Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Регионарное внутриартериальное применение рекомбинантного интерферона-альфа-2 при лечении опухолей головы и шеи

-----"Ч Н

На правах рукописи

СКРИПЧАК Виталий Григорьевич

РЕГИОНАРНОЕ ВНУТРИАРТЕРНАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА-АЛЬФА-2 ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВЫ И ШЕИ

14. 00.14 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Диссертация выполнена в Российском Онкологическом научном центре им. H.H. Блохина Российской Академии Медицинских Наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Е.Г. Матякин

доктор биологических наук В.Е. Шевченко

Официальные оппоненты :

доктор медицинских наук B.JI. Лгобаев . доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН Ф.И. Ершов

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена МЗ РФ

Защита состоится « 2 2 » jJjtzJjA ¿С/0<? года в /О часов на заседании диссертационного совета (К.001.017.01) РОНЦ им. H.H. Блохина (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Автореферат разослан « ^ f »

7

>£?U 2002 года.

Ученый секретарь

специального диссертационного совета

доктор медицинских наук Ю.А. Барсуков

Р6&3 , /с-5-3., о

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

1.1. Актуальность проблемы.

Наиболее сложным разделом в изучении опухолей головы и шеи (ОГШ) остается вопрос лечения больных раком языка, других локализаций слизистой оболочки полости рта, ротоглотки и верхнечелюстной пазухи. Большинство из указанных пациентов (60-80%) имеют III и IV стадии заболевания. До настоящего времени, эта проблема не нашла удовлетворительного разрешения, о чем говорят результаты низкой выживаемости больных ОГШ. Приоритетность радикального хирургического лечения больных с данной патологией не исключает возможности применения дополнительных видов комбинированного и комплексного лечения с использованием медикаментозного н лучевого воздействия на опухоль. Относительно низкие цифры выживаемости у больных ОГШ приводят к постоянному поиску новых методов и высоких технологий для более успешного решения указанной проблемы.

Лекарственная противоопухолевая терапия является компонентом комплексного лечения больных ОГШ. Повышение ее эффективности зависит от вида противоопухолевых препаратов, их комбинации и способов применения. Регионарная лекарственная терапия предусматривает локальное подведение противопухолевых агентов к опухоли. Регионарное внутриар-териальное (РВА) фракционное введение способствует усилению эффективности противоопухолевых препаратов при лечении больных ОГШ. Созданные в эксперименте модели позволили при РВА введении повысить концентрацию препарата в языке в 54, околоушной слюнной железе -в 17, гортани - в 30 и щитовидной железе - в 60 раз по сравнению с концентрацией при внутривенном введении. Современные литературные данные указывают на то, что, используя РВА химиотерапию, удаётся полу-

чить полную регрессию опухоли у 10% и частичную — у 52% больных с распространенными и рецидивными формами ОГШ.

В последнее десятилетие среди известных видов медикаментозного лечения онкологических больных успешно применяются методы иммунотерапии с использованием рекомбинантного интерферона-альфа-2 (рИФНаг), как компонента комплексных видов специального лечения. Активно используется в противоопухолевой иммунотерапии реаферон, ре-альдирон (рИФНа2а) и интрон А (рИФНа2ь)- Экспериментальные исследования доказали основной тройственный спектр активности интерферона-альфа-2: универсальный противовирусный, иммуномодулирующий и ан-типролиферативный (способность контролировать клеточный рост). Активируя В - клетки, макрофаги, №С - клетки, усиливая экспрессию антигенов класса II ГКГ, реаферон (РФН) оказывает и прямое цитостатическое действие на опухолевые клетки. Имеется зависимость эффекта лечения от способа применения РФН. Выраженные изменения системы интерферонов (ИФН) у больных различными формами злокачественных новообразований (ЗНО) указывают на актуальность ее коррекции у онкологических больных на различных этапах специального лечения. В настоящее время накоплен достаточный опыт применения ИФН в онкологии. В последние годы появились наблюдения по общему применению ИФН в сочетании с ПХТ при лечении больных ОГШ как с паллиативной целью, так и в комплексе с традиционными способами лечения. Наряду с общепринять» внутримышечным способом применения ИФН разрабатывают« различные варианты местного введения (внутритканевой, ингаляционный внутриполостной, ректальный). Данные о местном применении ИФН пр1 опухолях кожи головы и шеи, предопухолевых заболеваниях слизисто{ оболочки полости рта и гортани свидетельствуют о задержке рост! опухоли, снижении вероятности метастазирования и местного рецидива Не смотря на эффективность регионарного внутриартериального способа

в отечественной и зарубежной литературе отсутствуют данные по РВЛ применению рИФНаг при лечении больных опухолями головы и шеи, что делает актуальным исследование в этой области.

1.2. Цель и задачи исследования.

Целью данного исследования являлись разработка и оценка способа лечения больных опухолями головы и шеи с помощью регионарного внут-риартериального введения реаферона (рИФНаг) в сочетании с традиционными методами комплексного лечения.

В соответствии с поставленной целью предполагалось решить следующие экспериментальные задачи:

1. Разработать способ регионарного внутриартериалыюго введения реаферона при лечении больных опухолями головы и шеи.

2. Подобрать оптимальные дозы препарата, ритм его введения, изучив осложнения и сопутствующие реакции.

3. Провести оценку эффективности использования данного метода при лечении больных опухолями головы и шеи.

4. Оценить терапевтические возможности регионарного внутриартериаль-ного применения реаферона на различных этапах специального лечения больных опухолями головы и шеи.

5. Разработать рекомендации по использованию данной методики лечения больных опухолями головы и шеи.

1.3. Научная новизна.

Впервые разработана методика лечения больных опухолями головы и шеи с помощью РВЛ введения реаферона. Проведён подбор оптимальных доз препарата, ритма его введения. Изучены осложнения и сопутствующие реакции изучаемого способа терапии больных ОГШ. Оценены терапевти-

ческие возможности использования рИФНа2 с помощью указанной методики на различных этапах специального лечения пациентов ОГШ. Впервые оценена эффективность применения реаферона, реальдирона и нитрона А у 66 больных ОГШ при РВА фракционном введении.

Ыа основании полученных клинических данных способ РВА введения рИФНа2 позволил в течение 2-3 недель добиться непосредственной регрессии у большинства ОГШ до 30-40 %, а в ряде случаев до 70 - 90%. Отмечено улучшение общего самочувствия больных, нормализация иммунологических показателей, улучшение качества жизни пациентов в течение лечения. Разработаны рекомендации по использованию данной методики лечения больных опухолями головы и шеи.

1.4. Научно-практнчсскал значимость исследования

Проведенные исследования впервые показали возможность регионарного внутриартериалыюго применения рИФНа2а (реаферона, реальдирона) для лечения больных ОГШ. Метод дополнил общепринятые виды лечения больных опухолями слизистой оболочки полости рта, ротоглотки и верхнечелюстной пазухи. Его использование может найти применение в практической онкологии при более углубленном индивидуальном тестировании иммунологического статуса больных на этапах специального лечения больных ОГШ.

1.5. Апробация работы.

Диссертационная работа апробирована 01 марта 2001г. на совместной научной конференции хирургического отделения опухолей верхних дыхательных и пищеварительных путей, хирургического отделения опухолей головы и шеи, лаборатории клинической иммунологии НИИ клинической онкологии, кафедры онкологии ММА им. И.М. Сеченова, лаборатории мо-

лекулярно-биологическнх методов исследований РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Материалы работы были представлены на Международном симпозиуме Ассоциации Исследователей интерферонов «ИНТЕРФЕРОН-90», Ленинград, 1990 г., Всесоюзном симпозиуме «Современные аспекты применения интерферона и других иммуномодуляторов», Киев, 1991г. и научно-практической конференции Мурманского областного онкологического центра, 2001г. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 рационализаторских предложения.

1.6. Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов, изложения собственных результатов, заключения, выводов и списка литературы. Материалы диссертации изложены на 148 страницах машинописного текста и включает 17 рисунков, б иллюстраций, 26 таблиц, 1 схему, 2 диаграммы, 4 графика и список литературы из 178 источников.

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

2.1. Обзор литературы.

Обзор литературы посвящен обобщению известных данных заболеваемости, современных методов лечения, особенностей иммунологического статуса больных ОГШ, применения рИФНаг и РВА химиотерапии при лечении указанных больных.

2.2. Материалы и методы исследования.

Анализу подверглись 148 больных опухолями головы и шеи, получавших РВА терапию в Мурманском областном онкологическом центре

(МООнЦ) за период с 1979 по 1999 гг. (Табл.1). 122 больных (82, 4%) имели III - IV стадии заболевания.

Таблица 1. РЕГИОНАРНАЯ ВНУТРИАРТЕРИАЛЬНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ (ИТР) И ХИМИОТЕРАПИЯ (ХТР) ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ОГШ

нозоло гия ПРО ЧИЕ п стадия Ш стадия 1Y А стадия ВСЕГС

Т2 N0 МО ТЗ N0 МО T2-3N0-1 МО Т4 N0 МО T1-4NI-2 МО

ИТР ХТР ИТР ХТР ИТР ХТР ИТР ХТР ИТР ХТР ИТР ХТР ИТР XI

РСДПР - - 1 2 5 7 7 9 - 2 4 3 17 2:

РСПР - - - 1 5 3 7 6 2 3 1 2 15 1:

Р я - - 3 1 6 8 5 12 2 1 - - 16 2;

РРГ - - - - 2 3 3 5 1 2 - - 6 к

РВЧ - - - - 2 6 1 2 1 1 1 - 5 5

Опухоль Шминке 1 3 1 3

Эстезионей-робластома 1 1

Веррукозная лейкоплакия СПР 5 5 -

ВСЕГО ИТР к XTP 7 3 4 4 20 27 23 34 6 9 6 5 66 8

10 В 47 57 15 11 148

Пояснение к таблице 1. РСДПР - рак (Р) слизистой оболочки дна (Д) полости (П) рта (Р); РЯ- рак языка(Я); РСПР - рак слизистой оболочки полости рта других локализаций; РРГ- рак ротоглотки (РГ); РВЧ- рак верхней челюсти (ВЧ).

Работа основана на анализе непосредственных результатов РВА введения рИФНаг больным указанных локализаций ОГШ на этапах специального лечения. Метод РВА ИТР применён 66 больным преимущественно с НЫУА (T2.4N0.2M0) стадией заболевания. Соотношение М/Ж = 3,7 : 1, средний возраст составил 55 лет. Гистологически у 74% исследуемых пациентов выявлен плоскоклеточный рак (табл.2). Большинство больных имели осложнения, связанные с особенностями опухолевого развития, разной степени выраженности (табл.3). Рассмотрены особенности методик и техники катетеризации наружной сонной артерии и её ветвей для проведения РВА терапии больных указанными локализациями ОГШ.

Таблица 2. СООТНОШЕНИЕ ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ОПУХОЛЕЙ И ИХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧИВШИХ РВА рИФПа2

Гистология Прочие РСДПР РСПР РЯ РРГ РВЧ ВСЕГО

Л. ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ Плоскоклеточный ороговевагощий рак - 11 9 9 4 1 36

Плоскоклеточный нео-роговевагощий рак 4 5 6 2 1 13

Низкодифференцирован. - - - - - 2 2

Рак альвеолярного строения - - - - - 1 1

Анаплазнровапный рак 1 - - - - 1

Аденокарщшома - - - 1 - - 1

Б. НЕЭГОТТЕЛИАЛЬНЫЕ Ангиосаркома 1 1

Опухоль Шминке 1 - - - - - 4

Эстезионенробластома 1 - - - - - 1

Нейроэктодермальные - - 1 - - - 1

В. ПРЕДРАКОВЫЕ Веррукозная лейкоплакия 5 - - - - - 5

ВСЕГО 7 17 15 16 6 5 66

Произведена оценка осложнений, связанных с особенностями катетеризации и ухода за катетером у исследуемых больных. Разработан перечень противопоказаний для РВА терапии больных ОГШ:

1. Наличие медикаментозных противопоказаний общего плана;

2. Наличие гнойно-инфильтративного процесса в области предполагаемой катетеризации ветвей сонной артерии;

3. Субкомпенсированные хронические заболевания сосудов;

4. Признаки нарушений циркуляции черепно-мозговых сосудов;

5. Риск анестезиологического пособия перед катетеризацией ветвей сонной артерии выше 5 баллов по общесоматическим критериям;

6. Обширный опухолевый конгломерат в зоне катетеризации;

7. Возраст не более 75 лет;

8. Выраженная психолабильность, депрессивный синдром.

Таблица 3. ПЕРЕЧЕНЬ ИСХОДНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ У ИССЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ

НОЗОЛОГИЯ прочие П стадия Ш стадия 1Y А стадия ВСЕГО

Болевой с-м локальный 3 5 32 И 51

Болевые с-мы системные 1 1 5 3 10

Функциональные нарушения орофарингеальной области 5 6 31 11 53

Оростома на фоне местно-распространенной опухоли 3 3

Диффузная кровоточивость опухоли 3 2 26 7 38

Повышенное слюнотечение 4 б 39 9 58

Интоксикация 1 - 34 8 43

Алиментарная дистрофия 1 - 19 7 27

Сниженный аппетит 4 4 31 12 51

Общий атеросклероз б 6 32 8 52

Гипертоническая болезнь 4 3 24 8 39

Компенсированная полиорганная недостаточность 3 3 31 9 46

Психолабнлыюсть 2 2 17 6 27

ВСЕГО 37 38 321 102 498

Метод основан на регионарном внутриартериальном фракционном введении интерферонов - реаферона, реальдирона (рИФНага) и интрона А (рИФНа2ь), применяемых в онкологии в качестве неспецифических имму-номодуляторов и противоопухолевых препаратов. Показания к применению метода были следующие:

1. Наличие иноперабельных или местно распространенных ОГШ;

2. РВА терапия рИФНсХг как первый этап комплексного лечения;

3. Труднодоступная локализация, требующая удаления большого органо-комплекса орофарингеальной области;

4. Исчерпанность ранее проведенных видов химио-лучевого лечения.

Из 66 изученных больных реаферон применялся в 52 случаях. В 8 случаях применяли реальдирон и в 6-интрон А. В исследовании использовался реаферон производства НПО «ВЕКТОР» и интрон А фирмы «SCHERING PLOUGII» (США). Больные распределялись на 4 группы, соответственно суммарной курсовой дозы (СКД - 10 млн МЕ, 15 млн МЕ, 30 млн МЕ и 60 млн МЕ) и на 3 группы соответственно разовой дозы (РД - 1 млн МЕ, 3 млн МЕ и б млн МЕ) введения препаратов. Препарат вводился ежедневно при РД 1 млн МЕ в течение 10 и 15 дней. При РД - 3 или 6 млн МЕ через день до необходимых СКД. При введении препарата у одного больного в несколько катетеров разовая суточная доза делилась на равные части. Иммунологический статус оценивался до, во время и после РВА пн-терферонтерапии. Исследовались Т-обшие, Т-активные лимфоциты, 13-лнмфоциты, иммуноглобулины, фагоцитоз, лейкоциты и лимфоциты периферической крови. Количество Т-клеток определялось дисперсионным корреляционно-регрессивным методом (Милашсне 13.Э., 1990) и Т-нндекса по методу Антоненко В.Т., Скуратовский М.Ф.

Объективная оценка эффективности лечения проводилась согласно рекомендаций Комитета экспертов ВОЗ (1966), критериев клинического эффекта по признакам I-V. Оценка субъективного эффекта производилась по 5-бальной шкале EC0G-B03. Общее состояние оценивалось по шкале Карновского и EC0G-B03.

Осложнения и побочные явления, вызванные при РВА введении ре-комбинантпых пнтерферонов а2аи а2ь. делились на 3 группы;

1. Первая группа - осложнения, связанные с техником РВА терапии;

2. Вторая группа - объективные осложнения и побочные явления, вызванные токсичностью противоопухолевых препаратов (общие и местные). Использовались рекомендации ВОЗ и Международного противоракового Союза выборочно по шкале токсичности (критерии CTC-NCIC*);

3. Третья группа - осложнения общего характера. 2.3. Результаты исследования и их обсуждение.

2.3.1.Особенности катетеризации наружной сонной артерии и её ветвей для нроведедения РВА ИТРрИФНа

У 37,8% исследуемых больных катетеризировалось по 2 и более артериальных ветвей наружных сонных артерий с перевязкой одноименных • венозных ветвей, с учетом индивидуальных особенностей локализации опухоли (Табл.4).

Таблица 4. КОЛИЧЕСТВО КАТЕТЕРИЗАЦИИ У ИССЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ

СТАДИИ В С Е Г (

НОЗОЛОГИЯ Прочие П Ш 1У А Кате-тери- РВА ИТР

T2 N0 МО T1-3N0-1 МО Т1-4 N0-2 МО зац.

Р С Д П Р - 2 9 10 . 7 28 17

РСПР - - б 9 4 2 21 15

Р я - 3 7 6 4 - 20 16

РРГ - - 2 4 2 - 8 6

РВЧ - - 2 1 2 2 7 5

Опухоль Шминке 1 - - - - - 1 1

ЭстсзионеГфобластома 1 - - - - - 1 1

Прочие 5 - 5 5

Катетеризации 7 5 26 30 12 11 91

Всего РВА ИТР 7 4 20 23 6 6 66

* Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada

2.3.2. Распределение исследуемых больных соответсаенно разовым и курсовым дозам рИФНа.2.

Таблица 5. КУРСОВЫЕ И РАЗОВЫЕ ДОЗЫ РВЛ ВВЕДЕ11ИЯрИФПа2 КУРСОВАЯ ДОЗА 10 млн ME 15 млн ME 30 млн ME 60 млн ME ВСЕГО 1 млн ME 23 19 - 42

3 млн ME - 4 4 5 13

6 млн ME - - 7 4 11

ВСЕГО 23 23 11 9 66

СУТОЧНАЯ ДОЗА

2.3.3.Непосредственный эффект РВА введения рИФНа2 при лечении исследуемых больных ОГШ.

В результате РВЛ терапии рИФНа2 у 66 больных ОГШ наступило различной степени субъективное и объективное улучшение общего состояния. В большинстве своём исчезали болевой синдром в области опухоли и частично или полностью нарушение функции органов орофаринге-альной области. Через 12-36 часов от начала курса появлялся демаркационный отёк вокруг опухоли с последующим его уменьшением. С 3-5 суток отмечалось бурное очищение некротического дна опухоли. Спустя 1-2 недели после применения указанного метода усреднённый уровень опухолевой резорбции составлял 5 30 - 40%. В двух случаях резорбция опухоли составила 70 и 90% соответственно. Объективная оценка эффективности РВА с использованием рИФНш проводилась с использованием авторского измерительного инструментария.

Согласно рекомендаций ВОЗ (1966) по 4-м градациям эффекта, полученные данные, распределились по мере нарастания следующим образом: «1» -53,0% больных; «2» - 30,3%; «3» - 9,1% и «0» - 7,6% (Таб.6).

Таблица 6. РЕЗУЛЬТАТ ЭФФЕКТИВНОСТИ (0-3) РВА ВВЕДЕНИЯрИФНа

КУРСОВАЯ ДОЗА И ФИ

10 МЛН МЕ

15 млн МЕ 30 млн МЕ 60 млн МЕ

РАЗОВЫЕ ГРАДАЦИИ ЛОКАЛЬНОГО ЭФФЕКТА в% Д03Ы11ФН юо% (3) >50% (2) <50% (1) >25% (0)

1 млн МЕ 3 млн МЕ 6 млн МЕ 1 млн МЕ 3 млн МЕ 6 млн МЕ 1 млн МЕ 3 млн МЕ 6 млн МЕ 1 млн МЕ 3 млн МЕ 6 млн МЕ

12

12

ВСЕГО

23

19 4

ВСЕГО

20

35

66

Таким образом, непосредственный резорбтивный эффект по визуальным размерам опухоли от 50 до 100% был у 39,4% больных, от 25 до 50% у 53,0%. Оценка локальных проявлений опухолевого очага производилась по пяти признакам клинической эффективности (Табл.7).

Хороший непосредственный клинический эффект, по I и II (резорбтив-ным) признакам, был отмечен у 93,9% больных. При учете сочетания не менее 2-х других признаков хороший эффект отмечен у 100% исследуемой группы больных без учета чисто резорбтивной реакции. Так стабилизация процесса (III признак) отмечена у 6,1% больных; болевые локальные симптомы (IV признак), отмеченные у 77,3%, уменьшились или исчезли в 74,2% случаях; функциональные нарушения челюстно-лицевой и орофа-рипгсалыюй области (V признак), отмеченные у 80,3% больных частично

3

6

5

Таблица 7. КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ PDA ВВЕДЕНИЯ рИФНа2 I-V ПРИЗНАКАМ ОТНОСИТЕЛЬНО СУММАРНО КУРСОВОЙ (СКД) И РАЗОВОЙ ДОЗЫ (РД)

Клинический эффект PDA ИТР по признакам (I-V) Полная Частичная Стаби- Уменьш., Восстанов. функции

чел.-лип., орфарин- ВСЕГО геальноП обл. V

16 23

13 46

2 8

2 9

3 15

3 12

2 8

41 156

или полностью купировались у 62,1% пациентов (Табл.7). Анализ эффекта метода в зависимости от стадии заболевания показал, что основная часть пациентов имела регрессию опухолевого очага 1 и 2 градации. Частичная регрессия опухоли > 50 % отмечена у 30,3% больных. Стабилизация и регрессия опухоли < 50% у 60,6% больных. Полная регрессия отмечена у 6 больных (5 с веррукозной лейкоплакией, 1 с Опухолью Шминке). Про-грессированне с увеличением опухоли более 25% не отмечено. У 65,2%

СКД РД

1 млн 10 млн Змл ME 6 мл 1 млн 15 млн 3 млн ME б млн 1 млн 30 млн 3 млн ME 6 млн 1 млн 60 млн 3 млн ME 6 млн

регрессия регрессия

21

16 4

лиза-цня

III

исчезновение болей IV 19

14

2

ВСЕГО

56

49

п

2

больных с Ш (T1.3N0.1M0) стадией отмечена эффективность по 1 и 2 градациям (Табл.8).

Таблица 8. РЕЗУЛЬТАТ ЭФФЕКТИВНОСТИ (0-3) РВА ИТР ИССЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ ПО СТАДИЯМ ОГШ (рекомендации ВОЗ, 1966)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ по четырем градациям ПРОЧИЕ

Полная регрессия 100% 3 5

Частим, регресс £ 50 % 2 1

Стабилизация < 50 % 1 1 Прогрессирование,

увеличение размеров д опухоли £ 25 %

СТАДИИ

Ш

14

29

1У А

2 10

ВСЕГО РВА ИТР 6 20 40

ВСЕГО РВА ИТР

43

12

66

0

У бб пациентов отмечено 156 положительных признаков (г 2,4 признака на каждого из пациентов), указывающих на непосредственный положительный эффект проведенного метода лечения (Табл. 7,9).

I и II признаки хорошего клинического эффекта в сочетание с другими признаками имели 26 (39,4%) больных . Сочетание не менее двух из Ш - V признаков имели 40 (60,6%) больных, что указывало на хороший клинический эффект. Усреднённый показатель признаков эффективности лечения по стадиям распределился следующим образом: II (Т2Н0М0 ) -2,5 признака; III (Т,.3Ыо.|Мо)-2,6; IV А (T2.4N0.2M0 ) -2,0 (Табл.9).

У пациентов отмечено уменьшение общих и местных патологических симптомов на 77, 6 %. Так, локальные болевые и системные неврологические симптомы купировались у 80,3 % больных; частичное и полное

Таблица 9. КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПО ПРИЗНАКАМ 1-У И СТАДИЯМ ОГШ У ИССЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ

СТАДИ И

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРО-

ПО ПРИЗНАКАМ 1 и VI ЧИЕ

П Ш 1У А

Полная регрессия I 5 Т2 N0 МО 1 ТЗ N0 МО Т2-3 N0-1 МО Т4 N0 МО Т1-4Ж-2 МО 6

Частим, регресс, > 50 % 11 1 3 11 3 2 - 20

Стабилизация , < 50 % III 1 - 9 20 4 6 40

Уменьш., исчезн. болей IV 2 4 17 18 4 4 49

Восстановлен, функции орофарингеальноП обл. (частичное и полное) V - 2 16 19 3 1 41

В С Е Г О ПРИЗНАКОВ 9 10 53 60 13 11 156 ВСЕГО РВА ИТРрИФН 7 4 20 23 6 6 66

восстановление функции орофарпнгеальной и челгостно-лицевой области у 73,6%; диффузная кровоточивость области опухолевого очага исчезла у 86,8 %; интоксикация субкомпенсировалась у 72,1%; повышение аппетита выявлено у 86,3%; купирование алиментарной дистрофии у 59,3 %, купирование психолабильности у 77,8 % и т.д. (Граф.1).

Оценка общего состояния пациентов по 5-балыюй шкале ЕСОИ-ВОЗ указала на явные предпосылки улучшения качества жизни больных получавших рИФНа с «2,22 ± 0,11 до «1,41 ± 0,08 (на « 63,5%). Оценка общего состояния позволяла более дифференцированно подходить к применению метода РВА на этапах комплексного лечения, так как основная группа больных была в заведомо отягощенном состоянии (Граф.2).

График 1

Патологические симптомы, связанные с ОГШ, до и после лечения

70 60 -о 50

СО

0 40

ш

1 30 о * 20

10

о

Л58

53 / \ > 5

/ Х43 /

Л38 N. /

/ »27

-до ИФН -после ИФН

3 4 5 6 Осложнения

График 2

Сосотояние исследуемых больных по шкале ЕСОС-ВОЗ до и после курса ИФН

-После ИФН -ДоИФН

12 3 4

1 - прочие; 2 - II ст.; 3 - III ст.; 4 - IV ст.

7

2.3.4. Осложнения связанные с РВА терапией рИФНаз

Анализ токсических осложнений, связанных с применеием рИФНага и рИФНагь (реаферона, реальдирона и интрона А) при РВА лечении боль-

ных ОГШ показал, что 95,2% больных не имели токсических отклонений (критерий токсичности «О» при исследовании больных по 55 выборочным критериям СТС-ЬЮС). При применении интрона А наблюдались нарастающие побочные эффекты от проводимой терапии (Табл.10).

Таблица 10. КРИТЕРИИ ТОКСИЧНОСТИ СТС-ЫС1С РЕЛФЕРОНЛ и ИНТРОНА Л ПРИ РВА ПРИМЕНЕНИИ

Вид рИФНа КРИТЕРИИ ТОКСИЧНОСТИ СТС-НС1С в % ВСЕГО

"0" " 1 " "2" "3" "4" Критерии Больных

РЕАФЕРОН 96,43% 3,01% 0,47% 0,09% 0% 3420 60

ИНТРОН А 82,46% 14,32% 3,22% 0,57% 0% 342 6

ВСЕГО 95,16% 4,04% 0,72% 0,08% 0% 3762 66

Отмечено преобладание критериев токсичности интрона Л при СКД = 15 и 30 млн МБ в сравнении с подобными СКД реаферона. Из них наиболее выраженными были лихорадка (57,6%), потливость (39,4%) и озноб (12,1%). Перечисленные выше критерии наблюдались в первые 2-4 суток лечения и самостоятельно купировались без применения десенсибилизирующих и антипиретических препаратов.

2.3.5. Исследование иммунологического статуса

Исследование иммунологического статуса в течение проводимого лечения показало:

1. Уровни иммуноглобулинов Л, М, в оставались в пределах нормальных показателей;

2. Отмечено умеренное нарастание показателей С-3 и С-4 компонентов комплемента к концу курса и через 2 недели после лечения у 48,5% больных;

3. У 54 пациентов отмечен умеренный рост Т - общих, Т - активных лимфоцитов. В - лимфоциты оставались в норме;

4. Показатели лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови, используемые для определения Т-индекса, не менялись. У 44 больных до лечения усредненный Т-индекс был =0,84 (при норме 1,0-0,9). В течение лечения показатели Т- индекса нормализовались у 93,9% больных.

5. У 71,2% исследуемых больных ГЧЗТ перед лечением была слабополо-

жительная (папула =8,4 мм). При дальнейшем исследовании указанных больных после лечения ГЧЗТ у 43 стала умеренной (папулы =14 мм) и у 23 интенсивной (папула =16,6 мм).

6. У 10 больных до, во время и спустя 1 месяц после лечения реафероном выявлен рост показателей ИФН - статуса в сыворотке крови, спонтанной и вирус индуцированной реакции лейкоцитов.

Таблица 11. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ИФН-СТАТУСА ИССЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ ОГШ В ТЕЧЕНИЕ РВА ИТР РЕАФЕРОНОМ

ИНТЕРФЕРОН ПОКАЗАТЕЛИ ИНТЕРФЕРОНА (Ед/мл)

Перед РВА ИТР Во время РВА ИТР Через месяц РВА ИТР

В сыворотке крови 6,08 12,37* 9,64*

Спонтанная ИФН реакция лейкоцитов . 1,74* 3,67* 2,34* •

Внрус-ипдуцированная (ИФН-а) 786,28* 1397,64* 1186,39*

Примечание к таблице 11: * - р < 0,05

Пик роста по всем показателям ИФН-статуса приходился на 5 - 10 дни курса. Отмечена чёткая закономерность нарастания показателей ИФН - статуса с последующей стабилизацией нормализованных показателей в течение месяца.

3. выводы.

1. Впервые в комплексном лечении 66 больных ОГШ применён метод регионарного внутриартериалыюго фракционного введения рекомби-нантного интерферона ага и а2ь(реаферон, реальдирон, интрон А).

2. Предложенный метод введения реаферона и реальдирона при лечении больных раком органов слизистой оболочки полости рта, ротоглотки, верхней челюсти оказался эффективным.

3. Наибольший эффект регионарного использования реаферона и рельди-рона наблюдается при разовых дозах 1 и 3 млн МЕ и курсовых дозах 10 и 15 млн МЕ.

4. При внутриартериалыюм регионарном методе введения не выявлено усиления токсического действия рИФНа.2 и отмечена удовлетворительная переносимость его больными.

5. Отмечена повышенная токсичность Интрона А в сравнении с реаферо-ном и реальдироном.

6. Уровень опухолевой резорбции через 1-2 недели после применения указанного метода лечения составил s30-40%.

7. В результате использования вышеуказанного метода у большинства пациентов с III - IV А стадиями ОГШ отмечено субъективное и объективное улучшение общего состояния, уменьшение и исчезновение болей в области опухоли, частичное или полное восстановление функций органов.

8. В режиме указанной терапии отмечается улучшение некоторых показателей клеточного и гуморального иммунитета.

9. Регионарное внутриартериалыюе введение реаферона и реальдирона может быть использовано при комплексном лечении больных ОГШ при углублённом индивидуальном тестировании иммунологического статуса больных.

4. Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Малиновская В.В., Скрипчак В.Г. Непосредственные резуль таты применения реаферона при лечении больных опухолями голов! и шеи. Актуальные вопросы диагностики и лечения ЗНО головы i шеи. Сборник научных трудов, Москва, 1991, стр.52-54.

2. Малиновская В.В., Скрипчак В.Г. Опыт применения реаферо на в терапии больных опухолями головы и шеи. Сборник научны трудов ИНТЕРФЕРОН-92, Москва, 1992, стр.256-260.

3. Скрипчак В.Г. Отдалённые результаты комплексного лечени при местнораспространённом плоскоклеточном раке слизистой обе лочки полости рта с применением рекомбинантного генноинженер ного интерферона альфа-2. Актуальные вопросы онкологии, Саню Петербург, 1996, стр.23 8-240.

4. Скрипчак В.Г. Регионарная внутриартериальная иммупотер; пия опухолей головы и шеи с применением рекомбинантного альф! 2-интерферона. Ж., Здравоохранение Заполярья, Мурманск, 199' стр.50-55.

5. Буравченков A.A., Скрипчак В.Г. Линейное измерительнс устройство для новообразований полости рта. БРИЗ Мурманско! 030, Рац. предложение,Удостоверение № 44, 03.03.88.

6. Буравченков A.A., Скрипчак В.Г. Устройство для измереш новообразований полости рта. БРИЗ Мурманского 030, Рац. пре, ложение, Удостоверение № 49, 07.07.88.

7. Скрипчак В.Г. Способ иммунотерапии опухолей головы шеи регионарным внутриартериальным введением реоферона. БРР Мурманского 030, Рац. предложение, Удостоверение № 14 01.11.90.

Участок множительной техники POHL! им. H.H. Блохина РАМН Заказ 35 Тираж 100 экз.

1.0 Актуальность темы исследования

Наиболее сложным разделом в изучении опухолей головы и шеи (ОГШ) остается вопрос лечения больных раком языка (РЯ), слизистой оболочки полости рта и ротоглотки, в котором радикальные операции занимают ведущее место. 60-80 % указанных больных имеют третью и четвертую стадии заболевания [9, 45, 58]. До настоящего времени, эта проблема не нашла удовлетворительного разрешения, о чем говорят результаты низкой выживаемости указанной группы больных. Неоспоримая приоритетность радикального хирургического лечения указанной категории больных не исключает возможности применения дополнительных видов комбинированного и комплексного лечения с использованием медикаментозного и лучевого воздействия на опухоль. Число больных раком дна полости рта, подвергшихся лучевой терапии по радикальной программе, а также в предоперационном плане, на 1981 год составило 89,2% [45].

Не утешительны на сегодня и результаты системной и общей моно- и полихимиотерапии. Эффективность химиотерапии значительно возрастала при регионарном внутриартериальном введении [10, 54,133,134]. Созданные в эксперименте модели позволили при регионарном внутриартериальном введении препарата повысить его концентрацию в языке в 54 раза по сравнению с концентрацией при внутривенном введении [56]. Наибольший эффект указанного метода был при раке слизистой оболочки полости рта и нижней губы. Несмотря на определенные положительные результаты регионарной внутриартериальной химиотерапии опухолей головы и шеи она имеет весь спектр отрицательных реакций, связанных с действием цитостатиков.

Антиканцерогенное действие интерферонов (ИФН) показано впервые в 1971 году в опытах на бесплодных крысах, а также мышах линии BALB/c, C57w и AKJR. ИФН также обладает нормализующим действием на активность многоцелевых оксидаз печени (система Р-450) - этой важнейшей детоксикационной системы организма (A.JI. Воронцова, 1971).

Реаферон (РФН), рекомбинантный (генноинженерный) ИФНа2 (рИФНо2), активно используется в противоопухолевой иммунотерапии. Активируя В - клетки, макрофаги, NK -клетки, влияя на экспрессию МНС антигенов, реаферон (РФН) оказывает и прямое цитостатическое действие на опухолевые клетки. Работами А.А. Воробьёвой, В.И. Марченко (1988) доказано, что имеется зависимость эффекта лечения от способа применения РФН. Наличие выраженных изменений системы ИФН у больных различными формами злокачественных новообразований (ЗНО) указывает на актуальность коррекции ИФН-статуса у онкологических больных на различных этапах специального лечения. Последнее подтверждено положительными клиническими данными применения реафероновой терапии при лечении нефробластом, особенно при запущенных стадиях волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза у детей, диссеминированных формах меланомы, что дает возможность рассматривать реафероновую терапию как первую линию лечения, особенно при генерализованных процессах.

В доступных источниках отсутствуют четкие указания на использование регионарного внутриартериального (РВА) введения препаратов ИФН ряда. Существуют только единичные статьи о внутритканевом (интратуморальном) обкалывании ЗНО ОГШ (кожа, нижняя губа). В последние годы появились наблюдения по общему применению ИФН-ов в сочетании с ПХТ при ОГШ как с паллиативной целью, так и в комплексе с общепринятыми традиционными способами лечения.

С целью поиска эффективных дополнительных компонентов общепринятых комбинированных и комплексных видов лечения ОГШ, в ряде случаев химио- и радиорезистентных, особенно в запущенных стадиях, целесообразно разработать и применить способ иммунотерапии i опухолей указанной локализации с помощью регионарного внутриартериального введения реаферона. На основании полученного клинического опыта провести подбор оптимальных разовых и курсовых доз препарата, ритма его введения, изучить осложнения и сопутствующие реакции, а также оценить эффективность указанной терапии на различных этапах традиционного комплексного лечения. Освещению данных вопросов и посвящено это исследование.

2.0 Цель исследования.

Разработать и провести оценку способа лечения опухолей головы и шеи с помощью регионарного внутриартериального введения реаферона в комплексе с традиционными принципами комплексного лечения .

3.0. Задачи исследования.

3.1 . Разработать способ терапии реафероном при ОГШ с помощью регионарного внутриартериального введения препарата.

3.2. Разработать подбор оптимальных доз препарата, ритма его введения, изучив осложнения и сопутствующие реакции.

3.3. Оценить терапевтические возможности использования реаферона с помощью указанной методики у данной группы пациентов.

3.4. Провести оценку эффективности использования реаферона у больных ОГШ с помощью регионарного внутриартериального введения препарата.

3.5. Разработать рекомендации по использованию данной методики лечения больных опухолями головы и шеи.

4.0. Научная новизна работы.

4.1. Впервые разработана методика лечения больных опухолями головы и шеи реафероном с помощью регионарного внутриартериального введения препарата.

4.2. Разработан подбор оптимальных доз препарата, ритма его введения, изучены осложнения и сопутствующие реакции изучаемого способа терапии больных ОГШ.

4.3. Проведена оценка терапевтических возможностей использования РФН-а с помощью указанной методики у больных ОГШ.

4.4. Впервые оценена эффективности использования реаферона, реальдерона и интрона А у 66 больных ОГШ при регионарном внутриартериальном фракционном введении.

4.5. На основании полученных клинических данных разработанный способ РВА использования рИФНа2 позволил в предельно короткие сроки, 2-3 недели, добиться непосредственной средней регрессии большинства ОГШ до 3040 %, а в ряде случаев она составила 70-90%, при улучшении общего самочувствия больных, нормализации иммунологических показателей, улучшении качества жизни пациентов в течение лечения.

4.6. В результате проведенного исследования впервые разработаны рекомендации по использованию данной методики лечения больных опухолями головы и шеи.

5.0. Практическая значимость.

Проведенные исследования впервые обосновали возможность использования рИФНа2 (реаферона, реальдирона) для лечения больных опухолями головы и шеи при регионарном внутриартериальном фракционном введением данного препарата. Метод расширил возможности общепринятых видов лечения больных опухолями полости рта, ротоглотки, верхней челюсти. Использование метода может найти применение в практической онкологии при более углубленном индивидуальном тестировании иммунологического статуса больных на этапах специального лечения больных ОГШ.

ВЫВОДЫ

1. Впервые в комплексном лечении 66 больных ОГШ применён метод регионарного внутриартериального фракционного введения рекомбинантного интерферона <х2а и а2Ь (реаферон, реальдирон, интрон А).

2. Предложенный метод введения реаферона и реальдирона при лечении больных раком органов слизистой оболочки полости рта, ротоглотки, верхней челюсти оказался эффективным.

3. Наибольший эффект регионарного использования реаферона и рельдирона наблюдается при разовых дозах 1 и 3 млн ME и курсовых 10 и 15 млн ME.

4. При внутриартериальном регионарном методе введения не выявлено усиления токсического действия рИФНа2 и отмечена удовлетворительная переносимость его больными.

5. Отмечена повышенная токсичность Интрона А в сравнении с реафероном и реапьдироном.

6. Уровень опухолевой резорбции через 1-2 недели после применения указанного метода лечения составил £30-40%.

7. В результате использования вышеуказанного метода у большинства пациентов с Ш-1У А стадиями ОГШ отмечено субъективное и объективное улучшение общего состояния, уменьшение и исчезновение болей в области опухоли, частичное или полное восстановление функций органов.

8. В режиме указанной терапии отмечается улучшение некоторых показателей клеточного и гуморального иммунитета.

9. Регионарное внутриартериальное введение реаферона и реальдирона может быть использовано при комплексном лечении больных ОГШ при углублённом индивидуальном тестировании иммунологического статуса больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одним из наиболее сложных разделов современной онкологии является лечение больных с опухолями головы и шеи. В комплексном лечении больных раком языка, слизистой оболочки полости рта, ротоглотки и верхнечелюстной пазух радикальные операции занимают ведущее место. Большинство указанных больных имеют III и IV стадии заболевания. Результаты низкой выживаемости при лечении распространённых опухолей полости рта говорят о том, что эта проблема до настоящего времени не нашла удовлетворительного разрешения. Неутешительные результаты лечения ОГШ приводят к постоянному поиску новых методов и высоких технологий для более успешного решения указанной проблемы.

Лекарственная противоопухолевая терапия (моно- и полихимиотерапия) при лечении ОГШ является компонентом комплексного лечения. Повышение эффективности лекарственной терапии в онкологии достигается двумя способами: 1) комбинированием противоопухолевых агентов (комбинированная медикаментозная терапия), направленным на блокирование различных механизмов клеточного деления; 2) локальным подведением препаратов к опухоли (регионарная лекарственная терапия). В настоящее время в клинической онкологии широко применяются следующие способы регионарного введения химиотерапевтических препаратов: внутриопухолевое, внутриполостное, внутрилимфатическое и внутривенное.

Регионарное внутриартериальное фракционное введение способствует усилению эффективности противоопухолевых препаратов при лечении больных опухолями головы и шеи. Созданные в эксперименте модели позволили с помощью данного способа повысить концентрацию препаратов в языке в 54 раза, околоушной слюнной железе - в 17, гортани - в 30 и щитовидной железе - в 60 раз по сравнению с внутривенным методом. Современные данные литературы указывают на то, что используя регионарную внутриартериальную химиотерапию удаётся получить полную регрессию опухоли у 10% и частичную - у 52% больных с распространенными и рецидивными формами ОГШ.

За период 1979-1999 гг. в Мурманском областном онкологическом центре регионарная внутриартериальная (РВА) фракционная химиотерапия (ХТР) проведена 82 больным с ОГШ (РСДПР - 23, РСПР - 15, РЯ - 22, РРГ - 10, РВЧ - 9, опухоль Шминке - 3). Из них Ш (T|.3N0.iM0) стадия процесса была у 55 больных, 1У А (Т i-iNn^M,,) стадия у 14. В результате лечения не отмечено полной регрессии опухолей. Опухолевая резорбция более 50% была получена у 31% больных, 25- 50% - у 29% пациентов, менее 25% у 8,5% и без эффекта - 31,5%. Для проведения регионарной химиотерапии применялись сарколизин, проспидин, циклофосфан, тиофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил. Наиболее эффективными оказались сарколизин, тифосфамид, метотрексат при использовании их в лечении опухолей слизистой оболочки дна полости рта и нижней губы. Наименьший эффект оказался при верхней челюсти. Более низкий процент эффективности, по-видимому, связан с особенностями кровоснабжения и трудностями создания высокой концентрации препарата в опухоли. Эффективность РВА химиотерапии зависела от обоснованности и чёткости выполнения методики катетеризации ветвей системы наружных сонных артерий, противоопухолевого препарата, его дозы и режима введения. Смертельных исходов при использовании РВА химиотерапии не отмечено. Регионарная химиотерапия на различных этапах лечения ОГШ дополняет ведущие методы - хирургический и лучевой.

Последние десятилетия среди известных видов медикаментозного лечения опухолей различных локализаций успешно применяются методы иммунотерапии с использованием рИФНа2 как компонента традиционных комплексных видов специального лечения. Экспериментальные исследования доказали основной тройственный спектр активности ИФН: универсальный противовирусный, иммуномодулирующий и антипролиферативный (способность контролировать клеточный рост).

В настоящее время накоплен достаточно оптимистичный опыт применения ИФН в онкологии. Наряду с общепринятым внутримышечным способам применения ИФН в настоящее время разрабатываются различные варианты местного введения (местный внутритканевой, ингаляционный, внутриполостной, ректальный). Данные о местном применении ИФН при опухолях кожи головы и шеи, предопухолевых заболеваниях слизистой оболочки полости рта и гортани свидетельствуют о задержке роста опухоли, снижении вероятности метастазирования и местного рецидива.

Учитывая автономность регионарного кровоснабжения анатомических образований орофарингеальной области нами апробирован метод регионарного внутриартериального фракционного применения рИФНа2 Он применялся с целью максимального повышения концентрации препарата в опухоли и улучшения качества жизни больных за счет общих иммуномодулирующих эффектов рИФНа2. Ввиду отсутствия сведений о регионарном внутриартериальном способе применения рИФНа2 в отечественной и зарубежной литературе нами впервые разработаны методические подходы к его использованию при лечении ряда больных ОГШ.

Особый интерес и основную группу исследования представляли больные с III и IV (T|.3N0.|M0 и T2.4N0.2M0) стадией опухолей орофарингеальной области, лечение которых связано со значительными трудностями. Средний возраст исследуемых составлял 54,93 года, соотношение мужчин и женщин = 3,7 : 1. Состояние больных перед началом лечения по 5-бальной системе EC0G-B03 соответствовало значению s2,22+0,11, что также указывает на снижение качества жизни больных в запущенных стадиях.

В основ}' метода был положен способ регионарного внутриартериального фракционного введения противоопухолевых препаратов. Осложнения связанные с техникой катетеризации и дальнейшим уходом за канюлей были следующие: спазм катетеризируемого сосуда, разрывы и проколы стенок сосудов, парестезии области операции, нарушение функции катетера, кровотечение из системы наружной сонной артерии. В большинстве случаев осложнения напрямую были связаны с особенностями локального распространения опухоли. При введении рИФНа2 указанным методом дополнительных осложнений отмечено не было.

Одной из задач исследования было выбор оптимальных доз и режимов введения рИФНа2 с оценкой непосредственного клинического эффекта. За основу взяты стандартные дозы и режимы введения ИФН, используемые в онкологической практике. Как показали наши исследования малотоксичными и высокоэффективными оказались реаферон и реальдирон в разовых дозах 1-Змлн ME (вводимые ежедневно по 1млн либо через день по Змлн ME) и суммарных курсовых дозах 10, 15млн ME. Указанные разовые и курсовые дозы проведены соответственно у 63,6% и 69,7% больных.

В результате проведенного лечения у всех больных отмечалось субъективное и объективное улучшение общего состояния, в большинстве своём исчезали болевой синдром в области опухоли и частично или полностью нарушения функции органов орофарингеальной области. Через 12-36 часов от начала курса появлялся демаркационный отёк вокруг опухоли, с последующим его уменьшением. Начиная с 3-5 суток наступало бурное очищение раны от некротических изменений. Через 1-2 недели после проведенного курса РВА терапии рИФНа2 усреднённый уровень опухолевой резорбции составлял = 30 - 40 %. В двух случаях резорбция опухолей составила 70 и 90% соответственно. Для увеличения достоверности объективной визуальной оценки размеров опухоли использовались помимо рентгенологического, компьютерно-томографических, магнитно-резонансной томографии и ультрозвуковой томографии, два измерительных прибора для полости рта, изготовленные нами.

В результате лечения выраженный противоопухолевый эффект отмечен у 11% больных, получивших суммарную дозу рИФНаг 10, 15, 30 млн ME с ежедневным введением препаратов по 1млн ME либо по Змлн ME через день. Хороший эффект отмечен у 30% пациентов, умеренный у 53% больных и низкий у 6% (рекомендации ВОЗ, 1966). Хороший резорбтивный эффект (признаки клинической эффективности I-V) отмечен у 93,9% при усреднённом признаке = 2,4. При непосредственной оценке эффекта указанного метода отмечено уменьшение общих и местных изменений, связанных с особенностями опухолевого развития на 43,8% (с 498 до 218 признаков). Оценка объективных и субъективных критериев эффективности метода РВА терапии рИФНа2 указала на улучшение качества жизни исследуемых больных.

РВА применение интрона А при лечении ряда ОГШ рИФНа2 показало идентичное резорбтивное действие, но более токсичное. Анализ критериев токсичности CTC-NCIC показал преобладание токсичности интрона А по сравнению с реафероном в 4,9 раз. Наиболее частыми критериями токсичности при применении рИФНа2 были лихорадка - 38 случаев (57,6%), потливость - 26 (39,4%) и озноб - 8 (12,1%), которые в большинстве своем купировались самостоятельно без применения десенсибилизирующих средств и антипиретиков на 3-5 сутки от начала лечения. Гриппоподобные синдромы в виде сенной лихорадки были проходящими и наступали в 1-3 сутки при использовании реальдирона (5%) и интрона А в 33% случаев. Отмечено нарастание психолабильности (33%), усталости, недомогания (67%) и тошноты (33%) в течение курса лечения интроном А.

Ограниченные возможности периферических медицинских учреждений в оценке иммунологического статуса создают трудности для углубленного исследования больных, получающих иммунотерапию. Для оценки клеточного иммунитета нами исследовались показатели лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови, С-3 и С-4 компонентов комплемента, Т-общие , Т-активные и В - лимфоциты, иммуноглобулины А, М, G. На основании показателей лейкоцитов и лимфоцитов определялся Т-индекс. Гуморальный эффект оценивался по ГЧЗТ как тимусзависимый феномен.

Исследование иммунологического статуса больных, получавших рИФНа,., указало на нарастание показателей клеточного и гуморального иммунитета. Отмечено умеренное нарастание показателей С-3 и С-4 компонентов комплемента к концу и через 2 недели курса лечения в 48,5% случаев, рост Т-общих и Т-активных лимфоцитов во время и после лечения у 81,8% больных. Т-индекс, сниженный до лечения до 0,84, в 66,7% случаев нормализовался непосредственно и через 4 недели после лечения достигало 93,9%. ГЧЗТ (реакция Манту) слабоположительная и умеренная до лечения в 71,2% случаев, уменьшилась после лечения до 65,2%. Исследование ИФН-статуса у 10 больных выявило рост показателей. Пик роста по всем исследуемым показателям ИФН-статуса приходится на 510 дни лечения. Спустя месяц после лечения происходит умеренное снижение показателей до верхних границ нормы. При исследовании показателей иммуноглобулинов А, М, G, В-лимфоцитов и общего анализа крови существенной корреляции не отмечено.

Наши исследования показывают перспективность регионарного внутриартериального фракционного введения рИФНа2 как компонента традиционных методов комплексного лечения больных опухолями орофарингеальной области. К концу 10-15 дневных указанных курсов лечения значительно возрастает качество жизни больных с Ш - 1У A (T|.3N0.|Mo -T2-4N0-2M0) стадиями ОГШ, что повышает эффективность традиционного комплексного лечения на различных этапах. Большинство больных к концу курса проявляли уверенность в предстоящем многоэтапном комплексном лечении, включающем более агрессивные этапы.

Особый интерес представляет сравнение указанных больных с больными, получавшими на первом этапе системную химиотерапию или ТГТ по срокам лечения и токсическим реакциям методов.

У большинства больных, условно инкурабельных до лечения, создаются обнадеживающие показания для радикальных операций орофарингеальной и челюстно-лицевой области. Последнее вероятнее всего связано с неспецифической стабилизацией и стимуляцией общего иммунитета как компонента общего гомеостаза больных ОГШ. Психолабильность, отмечаемая до начала лечения у исследованных больных, купировалась к концу курса иммунотерапии в 77,8% случаев.

По нашему мнению метод РВА с использованием реаферона и реальдирона может быть рекомендован как дополнительный этап комплексного лечения больных ОГШ в III и IVA (TuNq.iMo - T2.4N0.2M0) стадиях. Учитывая перспективность клинического применения РВА с использованием рИФНа2 при лечении больных ОГШ данный метод требует более углубленного изучения параметров тестирования иммунологического и морфологического статуса на этапах интенсивной и поддерживающей иммунотерапии