Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Оптимизация диагностики и лечения скрытых первичных опухолей головы и шеи у больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах

На правах рукописи

Фролова Ольга Сергеевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СКРЫТЫХ ПЕРВИЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВЫ И ШЕИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ В РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Специальность: 14.01.12 - онкология

31 2013

005536362

Санкт-Петербург 2013

005536362

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Михнин Александр Евгеньевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, руководитель отделения общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Гафтон Георгий Иванович

Доктор медицинских наук, заведующая дневным стационаром ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России

Сокуренко Валентина Петровна

Ведущее научное учреждение:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации

Защита диссертации состоится «¿(f » ноября 2013г. в ff часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (1977S8, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д. 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России по адресу 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д. 68.

Автореферат разослан » октября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Бахидзе Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Успехи молекулярной биологии позволили по-новому взглянуть на проблему скрытых первичных опухолей головы и шеи, которые оказались тесно ассоциированы с онкогенными вирусами [Кондратова В.Н. и др., 2012; Licitra L. et al., 2008; Goldenberg D. et al., 2009; Fischer C.A. et al., 2010; Joseph A.W. et al., 2011]. Выявлены существенные различия в патогенетических механизмах химического, радиационного и вирусного канцерогенеза [Leemans C.R. et al., 2011; Anghel I. et al., 2012]. Тем не менее, эта проблема и сегодня не утратила своей актуальности, поскольку не существует единого мнения относительно алгоритмов обследования больных, методов хирургического и комбинированного лечения, включая воздействие на предполагаемый источник метастазирования [Iganej S. et al., 2002; Jereczek-Fossa B.A. et al., 2004]. До настоящего времени не разработаны схемы лечения, которые учитывали бы присутствие вируса в опухолевой ткани и особенности клинического течения вирус-ассоциированных карцином.

Своевременная диагностика первичной опухоли у больных с метастазами в лимфатических узлах шеи имеет большую практическую значимость, поскольку успех лечения определяется возможностью эффективного устранения первичного очага и радикальной санации вовлеченных в процесс лимфатических коллекторов [Registrar M. et al., 1997; Waltonen J.D. et al., 2009]. Трудности выявления первичной опухоли связаны как с «неудобной» для инструментального осмотра локализацией новообразования, так и с малыми его размерами, которые могут находиться за пределами разрешающей способности используемых методов диагностики. Несмотря на постоянное совершенствование технологий визуализации, доля карцином с невыявленной первичной локализацией среди опухолей головы и шеи многие годы остается неизменной и составляет около 3% [Комаров И.Г., Комов Д.В., Гуртовая И.Б., 2005; Федорова Н.В., 2010].

Несомненный практический интерес представляет исследование эффективности различных комбинаций применяемых диагностических методик для создания алгоритма поиска скрытых первичных опухолей [Комаров И.Г. и др., 2005; Федорова Н.В., 2010]. Решение этой задачи сопряжено с рядом проблем, обусловленных гетерогенностью патологии, проявляющейся метастазами на шее, отсутствием сопоставимых данных о чувствительности и специфичности методов диагностики в зависимости от локализации первичной опухоли, субъективностью интерпретации результатов исследований, связанной с опытом и квалификацией специалистов [AAssar O.S. et al., 1999; Rusthoven K.E. et al., 2004; Miller F.R. et al., 2007; Nabili Y. et al., 2007; Deron P.B. et al., 2011; Keller F. et. al., 2011].

Цель работы

Оптимизация диагностики и лечения больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах при скрытой локализации первичной опухоли головы и шеи.

Задачи исследования

1. Определить клинико-патоморфологические особенности опухолевого процесса у больных с метастазами в лимфатических узлах шеи без выявленного первичного очага.

2. Оценить эффективность различных комбинаций последовательно применяемых методов аппаратной и инструментальной диагностики в зависимости от локализации первичной опухоли.

3. Исследовать присутствие онкогенных штаммов вирусов папилломы человека (HPV) и Эпштейна-Барр (EBV) в ткани метастатических лимфатических узлов, полученных от пациентов с опухолями выявленной и скрытой локализации.

4. Разработать алгоритм поиска первичной опухоли головы и шеи у больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах с учетом их локализации, результатов морфологического исследования, а также данных о наличии вирусов папилломы человека и Эпштейна-Барр в опухолевой ткани.

5. Оценить возможность прицельного хирургического или лучевого лечения зон вероятной локализации скрытого первичного очага с использованием разработанного алгоритма.

Научная новизна

Впервые исследована эффективность комбинаций применяемых в клинической практике методов выявления первичных опухолей головы и шеи. Впервые для поиска скрытой первичной опухоли головы и шеи использованы данные о наличии в опухолевой ткани онкогенных штаммов HPV и EBV. Разработан лечебно-диагностический алгоритм, позволяющий уменьшить границы поиска скрытой первичной опухоли головы и шеи, а также проводить прицельное хирургическое или лучевое лечение зоны вероятной локализации первичного очага.

Практическая значимость работы

В настоящем исследовании определена оптимальная последовательность диагностических методов, направленная на выявление первичной опухоли головы и шеи у больных с метастазами в регионарном лимфатическом коллекторе. Разработан лечебно-диагностический алгоритм, позволяющий уменьшить зону облучения слизистых оболочек при

невыявленном первичном очаге, что снижает тяжесть осложнений лучевой терапии и улучшает качество жизни больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Больные с метастазами в лимфатических узлах шеи без выявленного первичного очага представляют собой особую группу пациентов, характеризующуюся большими размерами метастазов, меньшим уровнем инфицированности онкогенным штаммами HPV, меньшим уровнем инфицированности EBV, большей частотой низкодифференцированных карцином.

2. Базовое обследование больных, обратившихся по поводу увеличения лимфатических узлов шеи, помимо клинической оценки должно включать УЗИ мягких тканей шеи и щитовидной железы, тонкоигольную аспирационную биопсию метастатического узла, KT органов грудной и брюшной полости, ФГДС. Стандартом дальнейшего обследования должны являться JIOP-осмотр, ФЛС и МРТ головы и мягких тканей шеи с контрастным усилением.

3. Для больных раком ротоглотки, гортаноглотки и гортани характерен высокий уровень инфицированности онкогенными штаммами вируса папилломы человека. При назофарингеалыюм раке более чем у половины пациентов выявляется вирус Эпштейна-Барр.

4. При обследовании больных с метастазами в лимфатических узлах шеи без выявленного первичного очага целесообразно определять наличие онкогенных вирусов HPV и EBV в опухолевой ткани, что позволит уменьшить зону поиска первичной опухоли и размеры полей облучения слизистых оболочек.

5. Больные с не выявленным после всестороннего обследования первичным очагом, получившие лечение по поводу метастазов в лимфатических узлах шеи, нуждаются в регулярном наблюдении ЛОР-онколога для своевременного обнаружения первичной опухоли.

Апробация диссертации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, 4 из них в журналах, входящих в Перечень российских рецензируемых научных изданий, утвержденных ВАК.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и указателя литературы, содержащего 137 источников, в том числе 21 отечественный и 116 зарубежных. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Материал исследования

Материалом исследования послужили данные медицинской документации 147 пациентов (109 мужчин и 38 женщин), которые получали лечение в клинике НИИ онкологии им. H.H. Петрова и Ленинградского областного онкологического диспансера по поводу метастазов в лимфатических узлах шеи в период с 2000 по 2013 г. Возрастное и тендерное распределение больных представлено в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Тендерное распределение больных

Локализация опухоли Оба пола Мужчины Женщины

Выявлена 109 79 (72,5±4,3%) 30 (27,5±4,3%)

Не выявлена 38 30 (79,0±6,7%) 8 (21,046,7%)

ВСЕГО 147 109 38

Таблица 2

Средний возраст больных (М±т, годы) __

Локализация опухоли Оба пола Мужчины Женщины

Выявлена 55,7±14,2 57,9±12,4 49,9±17,1

Не выявлена 62,6±11,4 62,8±9,4 61,5±17,8

ВСЕГО 57,5±13,8 59,3±11,8 52,3±17,5

Все больные прошли комплексное обследование с целью уточнения стадии заболевания и исключения первичной опухоли вне головы и шеи.

Для определения уровня метастатического поражения шейного лимфатического коллектора применяли классификацию шейных лимфатических узлов AJCC 2002 года: I уровень - подчелюстные и подподбородочные, II уровень - верхние яремные, III уровень - средние яремные, IV уровень - нижние яремные, V уровень - боковой треугольник шеи, VI уровень - предгортанные, претрахеальные и паратрахеальные лимфатические узлы. Большинство случаев как выявленной, так и скрытой

6

локализации первичной опухоли было представлено метастатическим поражением лимфатических узлов III уровня. У 6 пациентов размер узла составил более 10 см, что не позволяло точно определить его отношение к какой-либо области. У 19 больных данные об уровне метастатических лимфатических узлов шеи отсутствовали.

У 109 пациентов (79 мужчин и 30 женщин) к моменту начала лечения локализация первичной опухоли была установлена: у 22 больных это была небная миндалина, у 31 - гортань и гортаноглотка, у 19 — носоглотка, у 7 -щитовидная железа, у 6 - корень языка, у 9 - другие отделы ротоглотки, у 1 -околоушная слюнная железа. У 4 больных диагностирован бранхиогенный рак и у 6 — лимфома с поражением шейных лимфатических узлов. По одному случаю были отмечены метастазы апокринного рака из придатков кожи, параганглиома и дерматофибросаркома мягких тканей шеи, рак нижней губы. У 21 (19,3±3,8%) больного локализация первичной опухоли была установлена только в специализированном онкологическом учреждении после безрезультатного обследования в других ЛПУ. Ещё у 6 пациентов (4,3±1,7%) первичная опухоль проявилась в процессе лечения и наблюдения в сроки от 1 до 10 лет. У 38 больных первичная опухоль не была определена, они получали лечение по поводу метастатической болезни.

Плоскоклеточный рак значительно чаще встречался при выявленной локализации первичной опухоли (Рхмф=0,053), в то время как метастазы низкодифференцированных опухолей и меланомы — при ОСПЛ (РТМф=0,041).

Методы обследования пациентов

Кроме клинического обследования все пациенты были подвергнуты JIOP-осмотру с обследованием ротовой полости. УЗИ мягких тканей шеи было выполнено 103 больным, (70,1±3,8%), МРТ мягких тканей шеи - 68 (46,3±4,1%), КТ органов грудной клетки - 54 (36,7±4,0%), КТ органов брюшной полости - 40 (27,2±3,7%), фиброфаринголарингоскопия (ФПС) - 38 (25,9±3,6%), КТ мягких тканей шеи - 32 (21,8±3,4%), остеосцинтиграфия - 31 (21,1 ±3,4%), ФГДС - 29 (19,7±3,3%), фибробронхоскопия (ФБС) - 23 (15,6±3,0%), рентгеновская томография глотки и гортани - 23 (15,6±3,0%), МРТ головного мозга - 21 (14,3±2,9%), позитивная сцинтиграфия с 99тТс - 14 (9,5*2,4%), фиброколоноскопия (ФКС) - 11 (7,5±2,3%), ПЭТ с 18F-FDG - 8 (5,4±1,9%).

Основную часть обследования проводили на базе отделений лучевой диагностики (рук. отделения — проф. И.И. Семенов), эндоскопии (рук. отделения - проф. A.M. Щербаков), радиационной онкологии и радионуклидной диагностики (рук. отделения - проф. C.B. Канаев) ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. ПЭТ с 18F-FDG выполняли в отделении лучевой диагностики ФГБУ «Российского научного центра радиологии и хирургических технологий» Минздрава России на томографах Siemens «ЕСАТ ЕХАСТ-47» и «ЕСАТ HR+».

Определение онкогенных штаммов вирусов папилломы человека, вируса Эппггейна-Барр, протеина р53 и маркера пролиферативной активности Ki-67 в регионарных метастазах рака головы и шеи

Определение онкогенных штаммов HPV, EBV, р53 и Ki-67 в регионарных метастазах рака головы и шеи проводилось в лаборатории патоморфологии ФГБУ «Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России (зав. лабораторией - д.м.н. В.Н. Эллиниди) имуногистохимическим методом в фиксированной формалином опухолевой ткани, полученной от 56 больных (42 мужчины и 14 женщин). В качестве маркера инфицированное™ онкогенными штаммами HPV использовали уровень экспрессии вирусного онкопротеина р16 — облигатного показателя активации онкогенов HPV высокого риска. Исследование выполняли методом EnVision с применением полимерной системы DAKO REAL™ EnVision™ Detection System и использованием соответствующих моноклональных мышиных антител. Результат оценивали с использованием светооптического микроскопа (Leica) при увеличении 200 и 400 полуколичественным способом. Процентное содержание окрашенных опухолевых клеток рассчитывали в 5-ти полях зрения (на 500 клеток). Положительным результатом являлось коричневое цитоплазматическое и ядерное окрашивание.

Статистическая обработка данных

Статистический анализ проводился с использованием программного пакета STATISTICA 6.0 StatSoft, Inc. Статистическую значимость различий оценивали точным методом Фишера. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05. Помимо показателя чувствительности использовали показатель выявления DR (detection rate), который представляет собой долю положительных результатов, дополнительно полученных в последнем тесте, по отношению ко всем положительным результатам во всех проведенных тестах [Altman D.G. et al., 1994; Rusthoven K.E. et al., 2004; De Bree R., 2010]. Очевидно, что этот показатель зависит не только от чувствительности изучаемого метода, но и от чувствительности ранее проведенных тестов. При использовании двух последовательных методов с чувствительностью Si и S2 соответственно, показатель выявления определяется как DR = (S2-Si)/S2 = I-S1/S2.

Результаты исследования

Оценка эффективности методов выявления первичных опухолей головы и шеи

При JIOP-осмотре и исследовании ротовой полости, которые являлись следующим после базового этапом обследования всех больных, обратившихся по поводу увеличения лимфатических узлов шеи, у 60 из 147

8

(40,8±4,1%) пациентов удалось найти первичную опухоль. При осмотре ротовой полости было выявлено 4 опухоли: 2 - на боковой поверхности языка, и по одной - на губе и в области дна полости рта. Эти опухоли не вызывали каких-либо диагностических затруднений, в связи с чем из дальнейшего анализа были исключены.

У 105 больных в ходе комплексного обследования удалось выявить первичную опухоль, при этом чувствительность ЛОР-осмотра как стартового метода диагностики для всех локализаций составила 53,3% (табл. 3). Следует отметить, что, несмотря на доступность небных миндалин, часть карцином этой локализации все же не удается обнаружить при осмотре, выполняемом квалифицированным ЛОР-онкологом. Существенно ниже процент выявления опухолей гортани и корня языка, а наибольшие затруднения на этом этапе диагностики вызывают новообразования носоглотки.

Таблица 3

Эффективность выявления первичной опухоли головы и шеи

при ЛОР-осмотре

Локализация опухоли Выявлено Чувствительность метода, %

всеми методами при ЛОР-осмотре

Небная миндалина 22 19 86,4±7,5

Другие отделы ротоглотки 6 5 83,3±16,7

Гортань 21 16 76,2±9,5

Корень языка 6 4 66,7±21,1

Гортаноглотка 10 6 60,0±16,3

Носоглотка 19 6 31,6±11,0

Щитовидная железа 7 0 -

Лимфома 6 0 -

Бранхиогенный рак 4 0 -

Другие опухоли 4 0 -

ВСЕГО 105 56 53,3±4,9%

До начала лечения 74 пациентам с выявленной первичной опухолью и 29 больным с неустановленной локализацией было выполнено УЗИ мягких тканей шеи. Примечательно, что средний объем наиболее крупного метастатического узла в случаях с установленной локализацией новообразования был значительно меньше, чем в группе больных с ОСПЛ (15,6 см3 и 56,0 см3 соответственно, р<0,05). У всех 7 пациентов, страдающих раком щитовидной железы, первичная опухоль была найдена при УЗИ шеи. Средний объем опухолевого узла в щитовидной железе, по данным УЗИ, составил 1,45 см3, а минимальный размер опухоли - 4 мм. Наши наблюдения подтверждают высокую разрешающую способность ультрасонографии для выявления карцином щитовидной железы. Проведение УЗИ шеи с

пункционной биопсией новообразования щитовидной железы и метастатических узлов, как правило, позволяет установить диагноз.

ФЛС была выполнена 38 пациентам. У 14 больных определялась первичная опухоль (у 7 - гортани, у 1 - ротоглотки, у 3 - гортаноглотки, у 3 -носоглотки). При этом для 3 пациентов ФЛС стала первым методом выявления опухоли в диагностической цепочке (1 — новообразование носоглотки, 1 - гортаноглотки, 1 - гортани). Ещё у 3 больных при ФЛС было подтверждено наличие выявленного на МРТ и КТ опухолевого очага после отрицательных результатов ЛОР-осмотра (табл. 4).

Таблица 4

Показатель выявления первичной опухоли (Detection Rate)

при фиброфаринголарингоскопии, выполняемой после JIOP-осмотра

Локализация опухоли Выявлено опухолей Показатель выявления DR, %

При первичном ЛОР-осмотре При ФЛС после отрицательных результатов ЛОР-осмотра

Носоглотка 6 2 25±16

Гортаноглотка 6 2 25±16

Гортань 16 2 11,1±7,6

ВСЕГО 28 6 17,6±6,6

При ФЛС удается выявить дополнительно около 25% случаев опухолей носоглотки и гортаноглотки и около 11% новообразований гортани.

МРТ мягких тканей шеи с контрастным усилением была выполнена 65 пациентам. У 62 больных подтверждено наличие метастазов. У 38 пациентов при исследовании определялась первичная опухоль (14 — новообразование носоглотки, 7 — небной миндалины, 8 — гортани, 3 — гортаноглотки, 3 — корня языка, 3 - других отделов ротоглотки). При этом для 14 больных (табл. 5) МРТ мягких тканей шеи стала первым методом выявления новообразования в цепочке обследования (8 — опухоль носоглотки, 2 — корня языка, 2 — небной миндалины, 1 - гортани, 1 - гортаноглотки).

Таблица 5

Показатель выявления первичной опухоли (Detection Rate) при МРТ мягких тканей шеи, выполняемой после ЛОР-осмотра__

Локализация Выявлено опухолей Показатель

опухоли При На МРТ при выявления

ЛОР-осмотре отрицательных результатах ЛОР-осмотра DR, %

Носоглотка 6 8 57,1±13,7

Гортаноглотка 6 1 14,3±14,3

Гортань 16 1 5,9±5,9

Небная миндалина 19 2 9,5±6,6

Корень языка 4 2 33,3±21,1

ВСЕГО 51 14 21,5±5,1

Показатель выявления первичной опухоли на МРТ в значительной степени зависит от локализации новообразования. МРТ мягких тканей шеи вносит наибольший вклад в выявление опухолей носоглотки (DR=57,1%) и корня языка (DR=33,3%) - зон, адекватный осмотр которых во многих случаях может быть затруднен. Меньшее значение исследование имеет для выявления новообразований гортаноглотки, ротоглотки, небной миндалины и гортани.

МРТ головного мозга была выполнена 21 пациенту. У 3 больных определялась первичная опухоль, которая была диагностирована ранее по сканам МРТ мягких тканей шеи (2 случая опухоли основной пазухи, 1 случай новообразования решетчатого лабиринта). У 1 пациентки определялось метастатическое поражение головного мозга.

КТ мягких тканей шеи с контрастным усилением была выполнена 32 пациентам. У 22 больных подтверждено наличие метастазов. В 15 случаях при исследовании, выполненном до начала лечения, определялась первичная опухоль области головы и шеи (в 7 — новообразование гортани, в 3 — небной миндалины, в 2 - гортаноглотки, в 2 - носоглотки, в 1 — ротоглотки). При этом для 5 пациентов (табл. 6) компьютерная томография мягких тканей шеи стала первым методом выявления опухолевого очага в диагностической цепочке: у 2 - гортани, у 2 - носоглотки, у 1 - ротоглотки.

Таблица 6

Показатель выявления первичной опухоли (Detection Rate) при КТ мягких тканей шеи, выполняемой после JIOP-осмотра_

Выявлено опухолей Показатель

Локализация При На КТ при отрицательных выявления

опухоли ЛОР-осмотре результатах ЛОР-осмотра DR, %

Носоглотка 6 2 25,0±16,4

Ротоглотка 5 1 16,7±16,7

Гортань 16 2 11,1±7,6

ВСЕГО 27 5 15,6±6,5

КТ мягких тканей шеи позволяет дополнительно выявить до 25% опухолей носоглотки, что существенно меньше в сравнении с МРТ (57,1%). Относительно других локализаций показатель выявления при КТ значимо не отличался от такового при МРТ.

ПЭТ с 18-FDG была выполнена 8 пациентам. Во всех 8 случаях определялось поражение шейных лимфатических узлов. Первичная опухоль обнаружена у 4 больных (у 1 - гортаноглотки, у 2 — ротоглотки, у 1 -решетчатого лабиринта). Для 2 пациентов ПЭТ стала первым методом выявления опухоли (у 1 - ротоглотки, у 1 - гортаноглотки). В обоих случаях это были пациенты, получавшие лечение по поводу метастазов в лимфатических узлах шеи. Первичная опухоль у них была выявлена в ходе лечения или последующего наблюдения, до ПЭТ производился только

периодический JIOP-осмотр. У оставшихся 2 пациентов опухоль решетчатого лабиринта подтверждалась при МРТ, опухоль ротоглотки - при ЛОР-осмотре, МРТ и ФЛС.

Кроме показателя выявления DR (Detection Rate) мы оценили чувствительность каждого использованного метода в отдельности (табл. 7).

Таблица 7

Чувствительность методов диагностики в зависимости от локализации опухоли

Локализация ЛОР-осмотр ФЛС МРТ КТ ПЭТ Всего

Небная миндалина 19/22 86±8% - 7/7 100% 3/5 60±24% - 22

Другие отделы ротоглотки 5/6 83±17% 1/1 3/3 100% 1/1 2/2 6

Гортань 16/21 76±10% 7/8 88±13% 8/9 89±11% 7/7 100% - 21

Корень языка 4/6 67±21% - 3/4 75±25% - - 6

Гортаноглотка 6/10 60±16% 3/3 100% 3/4 75±25% 2/2 1/1 10

Носоглотка 6/19 32±11% 3/7 43±20% 14/14 100% 2/5 40±25% 1/1 19

ВСЕГО 56/84 67±5% 14/19 74±10% 38/41 93±4% 15/20 75±10% 4/4 84

По нашим данным, наибольшей чувствительностью обладает МРТ мягких тканей шеи с контрастным усилением (93%), при опухолях носоглотки и небной миндалины этот показатель приближался к 100%. Несколько ниже была чувствительность МРТ при локализации образования в гортани, корне языка и гортаноглотке (89%, 75% и 75% соответственно).

Чувствительность КТ мягких тканей шеи составила 75%. Примечательно, что при опухолях гортани этот показатель достигал 100% против 89% при МРТ. Однако чувствительность метода была низкой в сравнении с МРТ при новообразованиях небной миндалины (60% против 100%) и носоглотки (40% против 100%).

Чувствительность ФЛС в выявлении первичных ОГШ незначительно уступала таковой при КТ мягких тканей шеи (74% и 75% соответственно). Для опухолей гортани показатель практически не отличался от МРТ (88% и 89% соответственно). При образованиях носоглотки чувствительность ФЛС была немного выше, чем при КТ (43% и 40% соответственно) и значимо ниже, чем при МРТ (43% и 100% соответственно). Все случаи опухолей рото-и гортаноглотки при ФЛС были подтверждены, однако для оценки

12

чувствительности метода при образованиях указанных локализаций в нашем исследовании недостаточно данных.

Рентгеновская томография глотки и гортани была выполнена 23 пациентам. У 7 больных определялось новообразование (у 3 - опухоль гортани, у 2 - носоглотки, у 1 - небной миндалины, у 1 - гортаноглотки). При этом в 5 случаях (71,4±18,4%) первичный очаг был выявлен при ЛОР-осмотре. Для одного пациента это исследование стало первым методом выявления опухоли носоглотки.

Позитивная сцинтиграфия с технетрилом была выполнена 14 пациентам. У 5 больных зафиксировано метастатическое поражение шейных лимфатических узлов. В 4 случаях определялась первичная опухоль (в 2 -небной миндалины, в 1 - гортани, в 1 - носоглотки).

КТ органов грудной полости была выполнена 54 пациентам. У 8 из них выявлено метастатическое поражение легких и внутригрудных лимфатических узлов (2 - лимфоэпителиальный рак носоглотки, по одному случаю плоскоклеточный рак ротоглотки, низкодифференцированный рак носоглотки, недифференцированная нейробластома носоглотки, плоскоклеточный рак небной миндалины, плоскоклеточный рак гортани, ОСПЛ). У 1 пациента, страдающего опухолью задней стенки ротоглотки, был выявлен рак пищевода как второе самостоятельное опухолевое заболевание. В 1 случае при лимфоэпителиальном раке носоглотки определялось метастатическое поражение грудных позвонков, ребер и лопатки. В 2 случаях у больных плоскоклеточным раком гортани и дна полости рта были выявлены периферические карциномы легкого как вторые самостоятельные опухоли.

КТ органов брюшной полости была выполнена 40 пациентам. Первичной опухоли указанной области в этих случаях обнаружено не было. У 3 больных было установлено метастатическое поражение печени (при низкодифференцированном и лимфоэпителиальном раке носоглотки, при плоскоклеточном раке гортани).

ФБС была выполнена 23 больным. Первичной опухоли в трахее и доступных визуальному осмотру бронхах у этих пациентов выявлено не было. В 1 случае при ОСПЛ было отмечено сдавление трахеи извне на протяжении 5 см и инфильтрация её стенки, опухолевая природа которого при последующем обследовании и наблюдении не подтвердилась.

ФГДС была выполнена 29 больным. У пациента с опухолью задней стенки ротоглотки обнаружен рак среднегрудного отдела пищевода как второе самостоятельное опухолевое заболевание. У другого пациента с опухолью гортаноглотки была выявлена муцинозная аденокарцинома желудка.

ФКС была выполнена 11 пациентам. Опухолей толстой кишки у этих больных найдено не было.

Остеосцинтиграфия была выполнена 31 пациенту. Метастатическое поражение костей скелета отмечено в 2 случаях при опухолях носоглотки

(низкодифференцированная аденокарцинома, недифференцированная нейробластома).

У 38 из 147 (25,9±3,6%) обследованных пациентов первичный очаг выявить не удалось, Ещё у 5 пациентов первичная опухоль проявилась во время лечения или последующего наблюдения в сроки от 1 года до 10 лет. Таким образом, к моменту начала лечения не удалось выявить первичную опухоль у 43 больных (29,3±3,8%).

Информативность тонкоигольной аспирационной биопсии

пораженных лимфатических узлов шеи

Результаты цитологического исследования материала, полученного при тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) метастатических лимфатических узлов шеи у 45 пациентов, представлены в таблице 8.

Таблица 8

Результаты цитологического исследования материала метастатических лимфатических узлов шеи__

Цитологическое заключение Количество исследований

Плоскоклеточный рак 16 35,6±7,2%

Аденокарцинома 1 2,2±2,2%

Низкодифференцированная опухоль 3 6,7±3,8%

Веретеноклеточная опухоль 1 2,2±2,2%

Меланома 1 2,2±2,2%

Лимфопролиферативное заболевание 1 2,2±2,2%

Опухолевые клетки 13 28,9±3,7%

Опухолевых клеток не найдено 4 8,9±4,3%

Материал не информативен 5 11,1±4,7%

ВСЕГО 45 100%

Таким образом, подтвердить опухолевое поражение лимфатических узлов шеи на этапе цитологического исследования удалось у 36 из 45 пациентов, то есть чувствительность метода составила 80,0±6,0%.

Роль гистологического исследования материала метастатических лимфатических узлов шеи в определении возможной локализации первичной опухоли

Эксцизионная, инцизионная или трепан-биопсия метастатических лимфатических узлов шеи была выполнена 38 пациентам (табл. 9), в том числе 22 с известной локализацией опухоли и 16 с ОСПЛ. В 66,7±8,0% случаев была выполнена эксцизионная или инцизионная биопсия, которая у всех больных оказалась информативной. У 33,3±8,0% пациентов производили трепан-биопсию, при которой в трети случаев полученный материал был неинформативным. Во всех 5 случаях (13,2%) метастазов

лимфоэпителиального рака далее была выявлена и гистологически подтверждена опухоль носоглотки. Среди больных с опухолью носоглотки в нашем наблюдении этот тип рака отмечен в 8 из 19 случаев (42,1±11,6%). Лимфопролиферативное заболевание диагностировано в 7,9% случаев. Таким образом, на этапе гистологического исследования биоптата метастатического лимфатического узла шеи диагноз был установлен в 21,1±6,7% случаев.

Таблица 9

Результаты гистологического исследования биопсийного и операционного материала метастатических лимфатических узлов шеи

Гистологический тип опухоли Биопсия лимфатического узла шеи Иссл опер мате] едование ационного риала

Плоскоклеточный рак 20 52,6±8,2% 42 56,8±5,8%

Аденокарцинома 2 5,3±3,7% 2 2,7±1,9%

Лимфо-эпителиальный рак 5 13,2±5,6% 5 6,8±2,9%

Низкодифференцированный рак 5 13,2±5,6% 5 6,8±2,9%

Веретеноклеточная опухоль - - 1 1,4±1,4%

Меланома 1 2,6±2,6% 2 2,7±1,9%

Лимфопролиферативное заболевание 3 7,9±4,4% 1 1,4±1,4%

Папиллярный рак - - 6 8,1±3,2%

Папиллярно-фолликулярный рак - - 1 1,4±1,4%

Светлоклеточный рак 1 2,6±2,6% - -

Нейроэндокринный рак 1 2,6±2,6% - -

Са in situ - - 1 1,4±1,4%

Бранхиогенный рак - - 4 5,4±2,7%

Другие опухоли - - 3 4,1±2,3%

ВСЕГО 38 100% 74 100%

При гистологическом исследовании операционного материала у 1 больного была диагностирована аденолимфома околоушной слюнной железы. В 5,4% случаев обнаружен бранхиогенный рак. По одному случаю имели место параганглиома и дерматофибросаркома мягких тканей шеи, апокринный рак из придатков кожи (4,1±2,3%). Таким образом, 10,9±3,6% составили случаи, при которых окончательный диагноз мог быть установлен только после гистологического исследования операционного материала.

Инфицированность онкогенными штаммами вирусов папилломы человека и Эпштейна-Барр и локализация первичной опухоли

Экспрессия вирусного онкопротеина р16 как маркера инфицированности онкогенными штаммами HPV в зависимости от локализации первичной опухоли области головы и шеи представлена в таблице 10.

Экспрессия вирусного онкопротеина р!6 и локализация опухоли

Локализация опухоли Число больных р16(+) Ртмф

Ротоглотка 20 18(90%) Ри=0,015

Носоглотка 9 4 (44%) Р2.з=0,110

Гортань и гортаноглотка 7 6 (86%) Рзл=0,455

ВСЕГО 36 28 (78%)

По нашим данным, 90% случаев орофарингеального рака и 86% карцином гортани и гортаноглотки экспрессируют вирусный онкопротеин р16, что указывает на высокую частоту их инфицированное™ онкогенными штаммами вируса папилломы человека. Достоверно реже этот маркер определялся при назофарингеальном раке (44%; р=0,015).

Экспрессия вируса Эпштейна-Барр в случаях установленной локализации первичной опухоли представлена в таблице 11.

Таблица 11

Экспрессия ЕВУ и локализация опухоли

Локализация опухоли Число больных ЕВУ(+) Ртмф

Ротоглотка 17 8 (47%) Р!.2=0,168

Носоглотка 9 6 (66%) Р2.з=0,078

Гортань и гортаноглотка 6 1 (17%) Рзл=0,178

ВСЕГО 32 15 (47%)

Вирус Эпштейна-Барр определялся в 66% случаев назофарингеального рака, в 47% орофарингеального рака и в 17% рака гортани и гортаноглотки.

Экспрессия маркеров р53 и Ю-67 была высокой во всех группах, что говорит о высокой пролиферативной активности большей части опухолевых образцов (табл. 12,13).

Таблица 12

Экспрессия протеина р53 и локализация опухоли

Локализация опухоли Число больных р53 > 40% Ртмф

Ротоглотка 20 16(80%) Ри=0,420

Носоглотка 7 6 (86%) Р2.З=0,538

Гортань и гортаноглотка 6 6 (100%) Р1.З=0,324

ВСЕГО 33 28 (85%)

Экспрессия Ki-67 и локализация опухоли

Локализация опухоли Число больных Ki-67>60% Ртмф

Ротоглотка 21 15 (71%) Р,.2=0,091

Носоглотка 9 9 (100%) Р2.3=0,063

Гортань и гортаноглотка 7 4(57%) Р 1,з=0,275

ВСЕГО 37 28 (76%)

В случаях невыявленной первичной опухоли вирусный онкопротеин р16 был определен нами в 50% случаев, в то время как ЕВУ был выявлен только в 5%. Экспрессия р53 и маркера Кл-67, как и в случаях с установленной первичной локализацией, была высокой (табл. 14).

Таблица 14

Экспрессия маркеров при не выявленной первичной опухоли

Показатель Число больных Высокая экспрессия

р16 18 9 (50%)

EBV 19 1 (5%)

р53 19 11 (58%)

Ki-67 19 19 (100%)

Экспрессия протеина р53 в зависимости от р16-статуса опухоли представлена в таблице 15.

Таблица 15

Локализация Pl6(+)

N р53>40% Ртмф

Орофарингеальный рак 16 16 Р,.2=0,013

Назофарингеальный рак 6 3 Р2.з=0,091

Рак гортани и гортаноглотки 6 6 РЗ,4=0Д15

Скрытая первичная опухоль 10 6 Р4.5=0,055

Выявленная первичная опухоль 28 25

ВСЕГО 38 31

Высокая экспрессия р53 чаще наблюдалась у больных с р16(+)-статусом опухоли (р=0,004), что свидетельствует о значительном уровне инфицированности онкогенными штаммами HPV и вероятном вирусном канцерогенезе. Указанная комбинация показателей была наиболее характерна для больных орофарингеапьным раком, что отличало эту локализацию от назофарингеальных карцином (р=0,013).

В нашем исследовании также было отмечено, что высокая экспрессия р53 часто сочеталась с ЕВУ(+)-статусом опухоли (р=0,016).

17

Экспрессия маркера пролиферативной активности Кл-67 не имела достоверной зависимости от р16-статуса опухоли, однако для адекватной оценки связи этих показателей в нашем исследовании количество наблюдений оказалось недостаточным.

Инфицированность онкогенными штаммами вирусов папилломы

человека и Эпштейна-Барр и гистологический тип опухоли

Нами исследована экспрессия маркеров вирусной инфицированности в зависимости от гистологического типа опухоли, который в значительной степени связан с её локализацией.

Маркер р16 наиболее часто встречался при низкодифференцированном раке, наиболее редко - в случаях лимфоэпителиального рака (табл. 16).

Таблица 16

Экспрессия р!б в зависимости от гистологического типа опухоли

Гистологический тип опухоли N Экспрессия р16 Р тмф

+ -

Плоскоклеточный рак 39 29 (74%) 10 Р 1.з=0,06

Аденокарцинома 2 1 (50%) 1

Лимфоэпителиальный рак 6 2 (33%) 4

Низкодифференцированный рак 6 5 (83%) 1

Нейроэндокринный рак 1 1 -

ВСЕГО 54 38 (70%) 16

Наличие EBV было определено в 60% образцов лимфоэпителиального рака и в 35% плоскоклеточного (табл. 17).

Экспрессия р53 и маркера Ki-67 была высокой при низкодифференцированном, плоскоклеточном и лимфоэпителиальном раке (табл. 18, 19).

Таблица 17

Экспрессия ЕВУ в зависимости от гистологического типа опухоли

Гистологический тип опухоли N Экспрессия EBV Р тмф

+ -

Плоскоклеточный рак 37 13 (35%) 24 Р 1.з=0,31

Аденокарцинома 2 - 2

Лимфоэпителиальный рак 5 3 (60%) 2

Низкодифференцированный рак 6 - 6

Нейроэндокринный рак 1 - 1

ВСЕГО 51 16(31%) 35

Экспрессия р53 в зависимости от гистологического типа опухоли

Гистологический тип опухоли N р53>40% Р тмф

+ -

Плоскоклеточный рак 38 32 (84%) 6 Pi.3=0,45

Аденокарцинома 2 - 2

Лимфоэпителиальный рак 5 5 (100%) -

Низкодифференцированный рак 6 4 (67%) 2

Нейроэндокринный рак 1 1 -

ВСЕГО 52 42 10

Экспрессия Ki-67 в зависимости от гистологического типа оп1 Таблица 19 роли

Гистологический тип опухоли N Ki-67>20% Р тмф

+ -

Плоскоклеточный рак 41 38 (93%) 3 Ри=0,66

Аденокарцинома 2 2 -

Лимфоэпителиальный рак 6 6 (100%) -

Низкодифференцированный рак 6 6 (100%) -

Нейроэндокринный рак 1 1 -

ВСЕГО 56 53 3

Выводы

1. Пациенты с опухолями головы и шеи при невыявленной первичной локализации по отношению к больным с известным первичным очагом характеризуются более крупными метастазами в лимфатических узлах шеи (56,0±17,8 см3 и 15,6±5,6 см3, р<0,05), меньшим уровнем инфицированности онкогенными штаммами HPV (50,0±12,1% и 78,0±7,0%, р=0,031), меньшим уровнем инфицированности EBV (5,3±5,3% и 46,9±9,0%, р=0,002), большей частотой низкодифференцированных карцином (13,2±5,6% и 3,7±1,8%, р=0,041).

2. JIOP-осмотр как первый метод обследования пациентов, обратившихся по поводу метастазов в шейных лимфатических узлах, позволяет обнаружить до 53,3±4,9% первичных опухолей головы и шеи. При отрицательном результате ЛОР-осмотра ФЛС выявляет дополнительно 17,6±6,6% первичных опухолей. МРТ головы и шеи с контрастным усилением для ОГШ обладает чувствительностью 92,7±4,1%. При отрицательных результатах ЛОР-осмотра МРТ способствует

19

дополнительному выявлению 21,5±5,1% первичных опухолей головы и шеи. КТ мягких тканей шеи следует применять при наличии противопоказаний к выполнению МРТ, как метод с чувствительностью 75,0±9,9% и показателем выявления 15,6±6,5%.

3. Экспрессия вирусного онкопротеина р16 при орофарингеальном раке (90,0±6,9%), карциномах гортани и гортаноглотки (85,7±14,3%) в сочетании с высоким уровнем протеина р53 (р=0,004) свидетельствует об инфицированности онкогенными штаммами HPV, что отличает эти локализации от назофарингеального рака (р=0,013). При назофарингеальных карциномах EBV выявляется у 66,7±16,7% пациентов и обычно сопровождается повышенной экспрессией р53 (р=0,016).

4. Предложенная последовательность диагностических методов позволяет дополнительно выявить до 19,3±3,8% первичных опухолей головы и шеи у больных, направленных без установленной локализации из учреждений общей лечебной сети.

5. Разработанный лечебно-диагностический алгоритм дает возможность осуществлять прицельное хирургическое или лучевое лечение зон вероятной локализации скрытого первичного очага.

Практические рекомендации

Алгоритм лечебно-диагностических процедур для пациентов с метастазами в лимфатических узлах шеи

На основании проведенного исследования мы рекомендуем следующую последовательность диагностических процедур, представленную на рисунке 1:

1. Базовое обследование: опрос и осмотр пациента, пункционная биопсия измененных лимфатических узлов, УЗИ шеи и щитовидной железы, КТ органов грудной и брюшной полости, ФГДС.

2. Осмотр JIOP-онколога.

3. Фиброфаринголарингоскопия.

4. МРТ головы и мягких тканей шеи с контрастным усилением, при наличии противопоказаний - КТ.

5. Позитронно-эмиссионная томография.

6. Шейная лимфатическая диссекция с тонзиллэктомией.

7. Исследование опухолевой ткани на р16, EBV и р53.

8. Лучевая терапия с учетом вероятной локализации скрытой первичной опухоли.

первичная опухоль

выявлена

вне головы и шеи

( клетки рака ЩЖ ) ( ракЩЖ ]

лечение первичного очага + шейная лимфатическая диссекция

(опухоль не выявлена] (опухоль »^выявлена)

(опухоль не выявлена)

Шейная лимфатическая диссекция + тонэиллэктомия —> первичная опухоль выявлена

1

(опухоль не выявлена)

ИГХ исследование Hap16.EBV.pS3

« г-

(Р16(-). ЕВУ(-), р53 (-)] ( Р16{+)Тр53(+) ] [

тотальная ЛТ на слизистые ГШ или м/ткани шеи

ЛТ на область ротоглотки, гортаноглотки, гортани

Рис. 1. Алгоритм лечебно-диагностических процедур для пациентов с метастазами в лимфатических узлах шеи

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Михнин А.Е., Тарков С.А., Фролова P.C. Меланома кожи головы и шеи: современное состояние проблемы // Вопросы онкологии.-

2012.- Т. 58.- №1.- С. 19-25.

2. Михнин А.Е., Фролова P.C. Рпухоли скрытой первичной локализации с изолированными метастазами в лимфатических узлах шеи: проблемные вопросы // Вопросы онкологии.- 2013.- Т. 59.- №2.- С. 27-33.

3. Тарков С.А., Михнин А.Е., Шелехова К.В., Фролова P.C., Нефедов А.О. Особенности течения меланом кожи головы и шеи и факторы, влияющие на выживаемость больных // Вопросы онкологии.-

2013.- Т. 59.- №1.- С. 114-117.

4. Фролова P.C. Эффективность выявления первичных опухолей головы и шеи у больных с метастазами в регионарном лимфатическом коллекторе // Medline.ru.- 2013.- Т. 14.- С. 390-399.

5. Фролова P.C.. Эллиниди В.Н., Михнин А.Е., Раджабова З.А. Экспрессия маркеров инфицированное™ HPV и EBV в регионарных метастазах рака головы и шеи // Проблемная комиссия «Опухоли головы и шеи» РАМН и МЗ РФ, 25.04.2013. Санкт-Петербург. Доклад.

6. Фролова P.C., Эллиниди В.Н., Михнин А.Е., Раджабова З.А. Экспрессия маркера инфицированности онкогенными штаммами вируса папилломы человека (р16), вируса Эпштейн-Барр, протеина р53 и маркера Ki-67 в регионарных метастазах рака головы и шеи // Вопросы онкологии.- 2013.- Т. 59.- Приложение к №3,- Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов,- С. 522-523.

7. Костромина Е.В., Бусько Е.А., Мищенко A.B., Фролова P.C. Возможности соноэластографии в диагностике метастатических поражений шейных лимфатических узлов // Вопросы онкологии,-2013.- Т. 59.- Приложение к №3,- Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов,- С. 484.

Подписано в печать 17.10.2013г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,3. Тираж 100 экз. Заказ № 3207.

Отпечатано в ООО «Издательство "ЛЕМА"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://www.lemaprint.ru