Аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенным раком гортани

Мороко, Евгения Борисовна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенным раком гортани

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мороко, Евгения Борисовна Ростов-на-Дону 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенным раком гортани

На правах рукописи

МОРОКО Евгения Борисовна

АУТОМИЕЛОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ГОРТАНИ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидатамедицинских наук

г. Ростов-на-Дону 2004 г.

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ

ИНСТИТУТЕ МЗ РФ, ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА - АКАДЕМИК РАМН, ПРОФЕССОР Ю С. СИДОРЕНКО

Научный руководитель:

Научный консультант:

- академик РАМН, доктор медицинских наук профессор Ю.С. Сидоренко

- доктор биологических наук! Л.Е. Комарова

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Г.И. Чиж

- кандидат медицинских наук Л.Д. Сем

Ведущая организация:

Защита состоится

4Ук7

Волгоградский государственный медицинский университет

2004 г.

. в

часов на заседании диссер-

тационного совета Д 208.083.01. при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, 14 линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан

2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Г.А. Неродо

Актуальность темы исследования

Ежегодно в России раком гортани заболевают более 7,5 тыс. человек. Только 3,4% всех случаев рака гортани было выявлено при профилактических осмотрах (Ременник Л.В. и соавт., 2003). Несмотря на то, что заболеваемость раком гортани в России в настоящее время не имеет тенденцию к увеличению, показатель летальности на 1 -м году с момента установления диагноза повысился с 28,3 в 1990 году до 32,7 в 2000 году. Во многом это связано с тем, что в половине всех случаев по-прежнёму заболевание выявляется в III-IV сстадиях-- 50,9% в 1990г и 50,6% в 2002г. (Кочетков В.И., 2003; Фейгин Г.А., 2003). Следует отметить, что у 70-80% поражается вестибулярный отдел.

Рак гортаноглотки дает регионарные метастазы в 35-80% случаев (Гла-гольев Ю.М., 2002; Акопян Р.Л., 1998; Fletcher G.H., 1998).

Основным препятствием для успешного комбинированного лечения больных местно-распространенным раком гортани является высокая радиорезистентность, как первичной опухоли, так и метастатически измененных лимфоузлов (Ольшанский В.О., Трофимов П.Г., 2003).

Применение неоадъювантной химиотерапии с использованием химиопре-паратов, к которым чувствительны плоскоклеточные раки головы и шеи улучшило непосредственные результаты лечения за счет увеличения частоты объективных ответов до 19-48% (Константинова М.М., 2003; Adelstein D.J., 1999). Однако частота и выраженность побочных реакций, малая эффективность воздействия на первичную опухоль и метастатически измененные лимфоузлы, послужили поводом для поиска новых путей в химиотерапии рака гортани.

На современном этапе важным остается повышение туморотропности и снижения токсического действия химиопрепаратов.

I РОС национальная I I библиотека I

являются низкотоксичными, обеспечивают прямое цитотоксическое действие на опухоль, а также положительно влияют на компоненты противоопухолевой системы (Сидоренко Ю.С.,1982; Верховцева А.И. и соавт.,1990; Лазутин Ю.Н., 1996; Малейко М.Л., 1998; Попова И.Л., 1999; Владимирова Л.Ю., 2000; Аль-никин А.Б., 2000; Козель Ю.Ю., 2001; Николаева Н.В., 2003).

Применение костного мозга представляет особый интерес, так как последний является центральным звеном кроветворной системы, обладает не только гемостимулирующим действием, но также противоопухолевой активностью (Еремина Л.А. и соавт., 1989; Авдеев И.В. и соавт.,1995; Antin I.H.; Kolb

H.I. et al.,1995; Verdonck H.I. et al.,1996).

Уникальные возможности клеток костного мозга, в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте проводится разработка и исследование в клинике нового метода аутомиелохимиотерапии, предложенного академиком РАМН, профессором Сидоренко Ю.С. в 2001 году.

На основании объективных данных показано, что аутомиелохимиотера-пия является перспективным методом лечения больных злокачественными опухолями молочной железы с массивными метастатическими поражениями периферических лимфоузлов (Сидоренко Ю.С, Николаева Н.В., 2003).

Основным аргументом в пользу аутомиелохимиотерапии является: использование костно-мозговой взвеси в качестве компонента аутобиотерапии, позволяющего с одной стороны сохранить позитивные стороны химиотерапии на аутокрови и аутолимфе, с другой - усилить терапевтический эффект за счет поистине уникальных свойств кроветворных клеток костного мозга.

Цель исследования: улучшение непосредственных и ближайших результатов лечения больных местно-распространенным раком гортани, используя в качестве неоадъювантного компонента комплексного лечения метод ау-томиелохимиотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач

I. Разработать метод, показания к проведению и схемы аутомиелохимиоте-

рапии больных местно-распространенным раком гортани.

2. Изучить непосредственные и ближайшие клинические результаты лечения, характер и выраженность побочных токсических реакций при проведении аутомиелохимиотерапии.

3. Изучить иммунологические изменения у больных местно-распространенным раком гортани под влиянием аутомиелохимиотерапии.

4. Изучить лекарственный патоморфоз в тканях опухолей гортани под воздействием аутомиелохимиотерапии.

Научная новизна работы Впервые разработан и применен в комплексном лечении местно-распространенного рака гортани метод аутомиелохимиотерапии (патент РФ №2211042 «Способ лечения местно-распространенного рака гортани» от 27.08.2003).

Впервые изучена эффективность и токсичность метода аутомиелохи-миотерапии у больных местно-распространенным раком гортани, показана высокая противоопухолевая активность и более низкая токсичность аутомиело-химиотерапии по сравнению со стандартной полихимиотерапией.

Впервые показаны изменения ультразвуковой семиотики при раке гортани в периферических лимфоузлах в результате аутомиелохимиотерапии.

Впервые изучено состояние иммунной системы больных местно-распространенным раком гортани в процессе аутомиелохимиотерапии.

Впервые изучен лекарственный патоморфоз опухолей гортани под влиянием аутомиелохимиотерапии, показано уменьшение паренхиматозного и увеличение стромалыюго компонентов опухоли.

Практическая значимость работы Проведенные исследования позволяют рекомендовать применение ауто-миелохимиотерапии как первый этап комплексного лечения у больных местно-распространенным раком гортани с метастатическим поражением периферических лимфоузлов.

Аутомиелохимиотерапия позволяет уменьшить токсичность лечения, способствует улучшению общего состояния и продлевает жизнь пациентов.

Внедрение результатов исследования

Метод аутомиелохимиотерапии внедрен и применяется в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института (г.Ростов-на-Дону).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение неоадъювантной аутомиелохимиотерапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком гортани улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения, увеличивает общую и безрецидивную трехлетнюю выживаемость.

2. Аутомиелохимиотерапия обладает низкой токсичностью и не оказывает иммуносупрессивного действия.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 1.04.2004 на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, получен патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 123 отечественных и 72 зарубежных источников. Работа содержит 25 таблиц и 27 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу клинического исследования легли наблюдения за 80 пациентами местно-распространенным раком гортани, находившимися на лечении в от-

делении «Опухолей головы и шеи» Ростовского научно-исследовательского онкологического института с 1997 по 2003гг.

Для оценки результатов лечения различными методами неоадъювантной химиотерапии были исследованы две группы больных, основная и контрольная.

Основную группу составили 30 пациентов, которым проводилась не-оадъювантная аутомиелохимиотерапия по предложенной и разработанной академиком РАМН, профессором Сидоренко Ю.С. методике.

Контрольная группа была составлена по ретроспективным данным о 50 больных, получавших стандартную полихимиотерапию.

Основная и контрольная группы были представлены мужчинами, возраст которых колебался от 41 до 69 лет. Наибольшее количество пациентов 68 (85%) находились в возрастной группе 41-60 лет.

Наиболее часто встречалось поражение надскладково-складкового отдела гортани у 14 (46,6%) основной и 24 (48%) контрольной, реже опухоль локализовалась в складково-подскладковой области у 4 (13,4%) основной и 8 (16%) контрольной. У всех больных основной и контрольной группы имели место метастазы в регионарные лимфатические узлы.

Распространенность опухолевого процесса определялась по системе TNM в соответствии с классификацией Международного противоракового союза (1999). IVA T3-4N2M0 у 18 (60%) больных основной группы и 30 (60%) контрольной, IVB T3N3M0 12 (40%) и 20 (40%) соответственно.

Гистологическая структура опухоли у пациентов исследуемых групп была представлена плоскоклеточным раком. В большинстве 62% контрольной и 66,5% основной преобладал плоскоклеточный рак с ороговением или тенденцией к нему. При изучении характера роста опухоли выявлено преобладание эндофитной формы роста 46,6% в основной и 44% контрольной, имеющий не благоприятное течение, объясняющееся сравнительно ранним поражением регионарных лимфоузлов. По всем признакам группы были однородны (рис. 1-3).

Возраст (лет)

Рис. 1. Распределение больных по возрасту.

Рис. 2. Распределение по стадиям заболевания, степени распространенности процесса и локализации опухоли.

Рис. 3. Распределение по гистологической структуре опухолей.

Клинически определялись признаки, характеризующие локализацию опухоли, форму роста, наличие регионарных метастазов, выраженность болевого синдрома, сохранение акта глотания, дыхания и другие.

При исследовании клинических анализов крови и мочи, биохимических показателей крови до лечения, изменений выявлено не было.

Морфологическое исследование в виде забора ткани первичной опухоли и пункционной биопсии увеличенных лимфатических узлов, осуществляли до и после окончания лечения на основании цитологического и гистологического заключения биопсийного материала.

Для проведения аутомиелохимиотерапии (АМХТ) выполняли трепано -пункцию подвздошной кости в 1-й и 8-й дни лечения под местным обезболиванием проводили эксфузию 200 мл костно-мозговой взвеси в три разных флакона: в первый 100 мл, во второй и третий по 50 мл.

Химиотерапию проводили по следующей схеме:

в 1-й и 8-й дни после инкубации цисплатина 50 мг со 100 мл костномозговой взвеси в термостате при Т=37С° в течение 40 минут, вводили внутривенно капельно на фоне водной нагрузки;

во 2-й и 9-й дни в разных флаконах, содержащих по 50 мл костно-мозговой взвеси после предварительной инкубации при тех же условиях с метотрексатом 25 мг и блеомицином 25 мг вводили внутривенно капельно (рис. 4).

В основной и контрольной группе со стандартной химиотерапией (СХТ) использовалась одна и та же комбинация цитостатиков в одинаковых курсовых и разовых дозах. Суммарные дозы цитостатиков составили: цисплатина ЮОмг/м2, метотрексата 50 мг/м2, блеомицина 50 мг/м2.

Оценку непосредственных результатов лечения проводили через 2-3 недели после окончания химиотерапии согласно рекомендациям ВОЗ при солидных опухолях (Переводчикова Н.И., 1996).

Рис. 4. Схема проведения аутомиелохимиотерапии.

С целью регистрации объективных изменений локального статуса на различных этапах лечения всем больным проводили фиброларингоскопию на аппарате «Olympus» (Япония) ENF-T3 и для уточнения характера поражения лимфатических коллекторов шеи комплексное ультразвуковое обследование по разработанным и внедренным стандартизированным протоколам на аппарате HDI 1500 (ATL.USA), Logic 400 md (USA). Вторым этапом комплексного лечения больным выполнялась операция экстирпация гортани и фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи или операция Крайля.

В послеоперационном периоде согласно протоколу, больным с различной степенью манифестации местно-распространенного процесса было предусмотрено проведение лучевой терапии в режиме стандартного фракционирования.

В качестве оценки ближайших результатов лечения учитывалась продолжительность жизни в месяцах от даты верификации опухолевого процесса.

Влияние инкубации костно-мозговой взвеси с цисплатином на пролиферацию костно-мозговых клеток определяли в тестах колониеобразования в геле, а на пролиферативную активность лимфоцитов костно-мозговой взвеси в

реакции бласттрансформации (РБТЛ-спонтанной и ФГА-индуцированной).

Иммунологическое исследование крови проводили до лечения и через 3 недели после лечения с определением количества Т- и В-лимфоцитов, СД4+, СД8+, СД16+ клеток, больших гранулярных лимфоцитов и функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с Т-и В-митогенами.

Исследование и оценку состояния периферической крови проводили по данным общего анализа крови общепринятыми методами до начала лечения и в динамике лекарственной терапии. Изучение картины костного мозга проводили с использованием методики в модификации А.И.Воробьева и соавт (1985).

Для определения лекарственного патоморфоза опухоли было проведено исследование биопсийного материала опухоли гортани и цитологического материала конгломерата лимфатических узлов до лечения и через 2-3 недели после лечения проводили исследование послеоперационного материала опухоли гортани и лимфатических узлов.

Статистическая обработка клинических и лабораторных данных проводилась согласно общепринятым методикам (Урбах В.Ю., 1975) с использованием критерия достоверности Стьюдента и углового преобразователя Фишера (Гублер Е.В., 1978; Платонов А.Е., 2000). Расчет выживаемости проводили с помощью классического непараметрического метода Каплана-Мейера (1958). Достоверными считали различия при р<0,05.

Результаты исследований

Исследование пролиферативной активности клеток костного мозга показало, что после инкубации их с цисплатином уровень колониеобразования и количества кластеров не изменились. Пролиферативная активность лимфоцитов костно-мозговой взвеси (КМВ) по результатам спонтанной РБТЛ не изменилась после инкубации с цисплатином (табл.1).

Таблица 1

Влияние платины на пролиферативную активность лимфоидных и нелимфоидных клеток костномозговой взвеси.

Типы клеток КМВ Показатели Фон С платиной

Не лимфоидные клетки Ко лонии х 105клеток кластеры* 10'клеток колонии/кластеры 17,6± 1,6 27,4± 1,8 1/1,59 1б,7±0,9 29,9± 2,3 1/1,8

Лимфоидные клетки РБТЛ спонтанные (%) РБТЛ с ФГА (%) 28,7± 3,16 28,7± 3,16 30,8± 3,82» 31,1± 2,76*

Примечание: статистически значимые различия с исходными данными (р<0,05).

Вышеизложенное позволило предположить, что клетки костно-мозговой взвеси после их инкубации с цисплатином не будут терять своих функциональных свойств.

Для оценки эффективности АМХТ мы использовали объективные критерии, которыми служили: уменьшение опухоли в гортани, уменьшение и появление подвижности метастатических конгломератов лимфатических узлов на шее.

Контроль эффективности осуществляли с помощью фиброларингоско-пии и ультразвукового исследования конгломератов лимфоузлов.

Фиброларингоскопия была проведена 28 больным до лечения и через 14 дней после него. У 12 (42,8%) больных опухоль занимала надскладковый отдел гортани, поражая надгортанник, черпалонадгортанные складки и гортанные желудочки; 14 (50%) больных были с поражением двух отделов гортани (над-складкового и складкового) и 4 (14,2%) больных- с поражением трех отделов гортани.

Уменьшение размеров опухоли, соответствующее частичной регрессии, отмечено у 86,7% больных основной группы.

В таблице 2 представлены данные об изменении фиброларингоскопиче-ской картины в процессе аутомиелохимиотерапии.

Таблица 2

Данные фиброларингоскопии больных местно-распространенным раком гортани

в процессе АМХТ .

Число больных Размер голосовой щели Подвижность надгортанника Границы опухоли

Полностью занят опухолью До 4 мм 6 мм Неподвижн. Подвижн. Нечеткие Четкие

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

До АМХТ 28 22 78,5 6 21,4 0 0 21 75 7 25 28 100 0 0

После АМХТ 28 0 0 20 71,4 10 35,7 0 0 28 100 0 0 28 100

Из таблицы видно, что если до лечения у больных отмечались нечеткие границы опухоли 28 (100%), в 22 (78,5%) случаях опухоль занимала всю голосовую щель, надгортанник был неподвижен у 21 (75%), то после лечения у всех больных отмечались подвижность надгортанника, опухоль уменьшилась в размерах, что видно из увеличения размеров голосовой щели в 20 (71,4%) случаев наполовину и физиологических размеров - у 10 (35,7%) больных, и что наиболее важно: у всех больных после лечения были видны четкие границы опухоли.

По данным стандартизированного протокола ультразвукового исследования уменьшение периферических лимфоузлов при АМХТ составила 83,4% случаев, из них до границ физиологической нормы (0,5-1,0см) 23,4%, что достоверно отличало ее от группы сравнения, где данный признак не отмечен ни в одном случае.

Исследование непосредственных результатов лечения показало, что в основной группе процент частичных регрессий регистрировался у 86,7%, что достоверно выше, чем в контрольной 48%. Прогрессирование опухолевого процесса отмечено у 20% больных контрольной группы, а в основной группе этого не наблюдалось (рис. 5). Полная регрессия метастатических периферических лимфоузлов в основной группе отмечена у 23,4% больных, а в контрольной ни в одном случае.

I О О

5 О

частичная регрессия

стабилизация прогрессирование

| □ АМХТ

а схт

Рис. 5. Непосредственные результаты лечения больных местно-распространенным раком гортани в исследуемых группах (*- статистически значимые различия с СХТ, р<0,01).

Таким образом, непосредственный клинический эффект при проведении аутомиелохимиотерапии был лучше, чем при стандартной химиотерапии.

После проведенного лечения в резектабельное состояние переведено 100% больных основной группы. Через 2 недели после окончания АМХТ 22 (73,3%) больным выполнена экстирпация гортани и операция Крайля или фас-циально-футлярное удаление клетчатки шеи. 8 (26,7%) больных отказались от оперативного лечения.

В контрольной группе перевести в резектабельное состояние, а затем прооперировать удалось только 13 (26%) пациентов. Им выполнено операции в объеме операции Крайля с экстирпацией гортани - у 7 (14%), с резекцией гор-таноглотки и формированием плановой фарингостомы - у 6 (12%) больных (р<0,01).

Всем больным проведено лучевое лечение на зону первичного очага и пути лимфатического оттока. Суммарная очаговая доза составила 40Гр (ежедневно по 5 фракций в неделю, с разовой очаговой дозой 2 Гр).

У 10 (20%) пациентов контрольной группы после проведенного полного курса СХТ отмечено прогрессирование опухолевого процесса. Они были переведены на симптоматическое лечение.

Морфологическое исследование лечебного патоморфоза опухолей выявило, что применение АМХТ оказывает выраженное противоопухолевое воздействие, что приводит к сокращению площади паренхимы с 67,6% до лечения до 49,5% после и увеличению ее стромы с 20,2% до 46,7% соответственно (р<0,01) (табл. 3,4).

Таблица 3

Паренхиматозно-стромальное соотношение опухолей гортани до и после лечения

Показатели регрессии опухоли До лечения АМХТ,% После лечения АМХТ, %

Паренхима 67,6 ±4,1 49,5 ±6,3

Строма 20,2 ±2,03 46,7 ±6,1

Некроз 12,2± 2.2 1,2± 0,8

Таблица 4

Митотическая активность и дистрофические изменения опухолей рака гортани до и после лечения

Показатель регрессии опухоли До лечения АМХТ, Ко После лечения АМХТ, Ко

Митотическая активность 23,0±1,9 0,9±0,3

Дистрофические изменения клеток 79,8±5,1 283,7± 95,1

Примечание: различия показателей статистически достоверны (р<0,001).

В метастатически измененных конгломератах лимфоузлов больных основной группы были изменения в виде фиброза, гиалиноза, ткань узла была представлена стромальным компонентом, гиперплазированной лимфоидной тканью, дистрофически измененными раковыми клетками. Указанные изменения связаны с особенностями воздействия на опухолевую ткань клеток костномозговой взвеси, инкубированных с химиопрепаратами.

Анализ токсических осложнений показал значение метода аутомиелохи-миотерапии в снижении гематологической токсичности при отсутствии ее влияния на негематологические осложнения. Как было показано в исследованиях сотрудников Ростовского научно-исследовательского онкологического института, что развитие негематологической токсичности зависит от среды для введения цитостатиков. Так, проведение химиотерапии на костно-мозговой взвеси достоверно уменьшало (р<0,001) развитие таких побочных эффектов, как тошнота, рвота на 65,4%, стоматит на 44%, ототоксичность на 4%, нефро-токсичность на 16% по сравнению в введением цитостатиков на физиологическом растворе (рис. 6).

Анализ гематологической токсичности показал, что аутомиелохимиоте-рапия достоверно снижала частоту гематологических осложнений по сравнению со стандартной полихимиотерапией: лейкопений с 92% до 26,6%, нейтро-пений с 76% до 26,6% и анемий при АМХТ не отмечалось, при СХТ встречалось в 20% случаев (рис. 7).

Тошнота, Диарея Нафротоксичность

рвота

Степень токсичности (ВОЗ)

О I О II Ш III Ш IV

* ■ Ст81кстичбскм достоверно по отношению к ЛМХТ (р<0 001}

Рис. 6. Негематологическая токсичность в сравниваемых группах.

Рис. 7. Гематологическая токсичность в сравниваемых группах.

До лечения у больных местно-распространенным раком гортани выраженных изменений в костном мозге и периферической крови не наблюдалось. В процессе лечения по данным миелограмм было выявлено отсутствие угнетающего действия аутомиелохимиотерапии на гемопоэз, наоборот статистически достоверно повышался уровень элементов эритроидного ростка костного мозга, чего, по данным литературы, не отмечалось при стандартной полихимиотерапии (рис. 8).

Рис. 8. Динамика некоторых показателей миелограммы больных местно-

распространенным раком гортани в процессе аутомиелохимиотерапии.

Стимулирующее действие аутомиелохимиотерапии на эритропоэз оказывало влияние на показатели красной крови. В результате лечения произошло достоверное увеличение показателей гемоглобина, эритроцитов, цветового показателя до нормальных, соответствующих здоровым донорам (рис. 9).

Цветовой показатель 1

Гемоглобин |

---

Эритроциты 1

До После 1-й Поел« 2-й В конце

лечения эксфузии эксфуэии лечения

Рис. 9. Динамика показателей периферической крови у больных местно-распространенным раком гортани в процессе АМХТ

Таким образом, применяемый нами метод аутомиелохимиотерапии можно считать щадящим по отношению к костномозговому кроветворению и периферической крови.

Изучение иммунного статуса больных местно-распространенным раком гортани показало, что до лечения выявлено снижение общего количества Т- и В-лимфоцитов, преимущественно за счет субпопуляции CD4+, снижение им-мунорегуляторного индекса, угнетение функциональной активности Т- и В-лимфоцитов и NK звена, оцениваемого по уровню БГЛ (рис. 10).

Проведение аутомиелохимиотерапии способствовало развитию ряда позитивных изменений иммунного статуса. Отмечено статистически значимое повышение некоторых изученных показателей; особенно в пересчете на абсолютные значения. Так, содержание «общих» Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов после АМХТ статистически достоверно выше по сравнению с исходным фоном, повышение количества больших гранулярных лимфоцитов или натуральных киллеров, что свидетельствует об активации противоопухолевой защиты в организме.

Тл

ФГА

Рис. 10. Характеристика иммунного статуса больных местно-распространенным раком гортани.

Субпопуляционный состав Т-клеток, экспрессирутощих CD4+; CD8+ не дали достоверных отличий до, и после лечения. При оценки РБТЛ выявлено статистически достоверное повышение показателей митогенного ответа на ФГА (с 29,1±1,0 до 34,8± 1,58%, р< 0,05) и увеличение количества лимфоцитов отвечающих на ЛПС (с 32,4±1,06 до 36,0±1,5%, р<0,05), что свидетельствует о повышении функциональной активности Т- и В-лимфоцитов (рис. 11).

Рис. 11. Динамика иммунного статуса у больных местно-распространенным раком гортани в процессе АМХТ.

Таким образом, аутомиелохимиотерапия не оказывает иммуносупрес-

сивного действия на организм больных местно-распространенным раком гортани, напротив, индуцирует ряд положительных изменений иммунного статуса, повышая уровень цитотоксических лимфоцитов.

Трехлетняя безрецидивная выживаемость при аутомиелохимиотерапии была достоверно (р<0,01) выше и составила 63,3%, при стандартной полихимиотерапии 16% (рис. 12).

контрольной группы (р<0,001) Рис. 12. Показатели безрецидивной трехлетней выживаемости больных в исследуемых группах.

Общая выживаемость в основной группе составила 76,6%, в группе с СХТ- 44% (рис. 13), р<0,01.

* - статистически достоверные различия с показателями контрольной группы (р<0,001) Рис. 11. Показатели общей трехлетней выживаемости больных в исследуемых группах.

* - статистически достоверные различия с показателями

Таким образом, разработанный метод аутомиелохимиотерапии является эффективным в качестве неоадъювантного компонента комплексного лечения больных местно-распространенным раком гортани с метастатическим поражением периферических лимфоузлов, обладает низкой токсичностью, не оказывает иммуносупрессивного действия.

ВЫВОДЫ

1. Разработанный метод аутомиелохимиотерапии является эффективным и целесообразным компонентом в комплексном лечении больных мест-но-распространенным раком гортани, позволяющим достоверно увеличить частоту наступления частичной регрессии опухоли по сравнению со стандартной химиотерапией (86,8 и 48% соответственно), степень регрессии метастатических лимфатических узлов шеи при аутомиело-химиотерапии составила: полная - 23,4%, частичной - 63,3%.

2. Трехлетняя выживаемость при аутомиелохимиотерапии достигает 76,8%, что достоверно превышает результаты при проведении стандартной полихимиотерапии - 44% (р<0,01), трехлетняя безрецидивная выживаемость достоверно выше при аутомиелохимиотерапии и составляет 63,3% против 16% при стандартной химиотерапии (р<0,01).

3. Аутомиелохимиотерапия в сравнении со стандартной химиотерапией позволяет статистически достоверно (р<0,05) снизить частоту токсических осложнений, таких как лейкопения (26,6 и 92% соответственно), нейтропения (26,6 и 76% соответственно), анемия, нефротоксичность, гастроинтестинальные осложнения.

4. Аутомиелохимиотерапия у больных местно-распространенным раком гортани не обладает иммуносупрессивным действием, а, напротив, оказывает позитивное действие на иммунную систему больных с исходно сниженными показателями Т- и В-клеточного иммунитета.

5. Изучение лекарственного патоморфоза в опухолях гортани и метастатически измененных лимфоузлах, удаленных после проведения ауто-миелохимиотерапии, показало, что аутомиелохимиотерапия вызывает выраженное повреждение (р<0,05) первичной опухолевой ткани (сокращению площади паренхимы с 64,7 до 49,5%, увеличение площади стромы с 20,2 до 46,7%). В метастатических лимфоузлах после аутомие-лохимиотерапии наблюдался очаговый фиброз, гиалиноз, гиперплази-рованная лимфоидная ткань, при этом полная морфологическая регрессия лимфоузлов составила 23,4%.

Практические рекомендации

1. Проведенные исследования показали целесообразность применения аутомиелохимиотерапии в качестве первого этапа комплексного лечения больных местно-распространенным раком гортани с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов, что позволяет улучшить непосредственные результаты лечения и повысить показатели динамической выживаемости.

2. Для контроля эффективности неоадъювантной аутомиелохимиотера-пии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком гортани целесообразно применение протокола стандартизированного УЗ-исследования периферических лимфоузлов.

3. В связи с выраженным стимулирующим влиянием на кроветворение и гематологический статус метод аутомиелохимиотерапии может быть применен у больных местно-распространенным раком гортани с исходной анемией Щ степени.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Опыт применения аутомиелохимиотерапии в лечении больных с рецидивами и регионарными метастазами рака гортани // В сб. "Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы

онкологии". М., 2003. С. 254 (соавт. Ю.С. Сидоренко, Н.А. Чертова).

2. Применение нового метода аутомиелохимиотерапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком гортани ]// Паллиативная медицина и реабилитация. 2002. № 2-3. С.57 (соавт. Ю.С. Сидоренко, Н.А. Чертова).

3. Особенности взаимодействия клеток костного мозга с различными противоопухолевыми химиопрепаратами и иммуномодуляторамил// In-ternatioonal Jornal on immunorehabillitation. 2002. Vol.4. №1. P. 125 (соавт. Ю.С.Сидоренко, Е.Ю. Златник, Н.В. Николаева, Г.И. Закора, Н.А. Чертова).

4. Патент РФ №2211042 «Способ лечения местно-распространенного рака гортани», Бюл. №24 от 27.08.03 (соавт. Ю.С. Сидоренко, Н.А. Чертова).

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Таймс». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 139. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 47-34-88

Оглавление диссертации Мороко, Евгения Борисовна :: 2004 :: Ростов-на-Дону

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. обзор литературы.

ГЛАВА II. Клиническая характеристика материала и методов исследования.

ГЛАВА III. Методика аутомиелохимиотерапии.

ГЛАВА IV. Результаты аутомиелохимиотерапии.

4.1. Непосредственные результаты АМХТ.

4.2. Гематологическая токсичность АМХТ.

4.3. Особенности костномозгового кроветворения.

4.4. Особенности изменений в периферической крови в процессе АМХТ.

4.5. Негематологическая токсичность.

ГЛАВА V. Оценка иммунного статуса и морфологических изменений в раковых опухолях у больных местно-распространенным раком гортани под влиянием аутомиелохимиотерапии.

5.1. Влияние инкубации химиопрепарата на пролиферативную активность клеток КМ.

5.2. Влияние аутомиелохимиотерапии на иммунный статус больных местно-распространенным раком гортани.

5.3. Морфологические изменения в раковых опухолях гортани под влиянием АМХТ.

Введение диссертации по теме "Онкология", Мороко, Евгения Борисовна, автореферат

Актуальность темы Ежегодно в России раком гортани заболевают более 7,5 тыс. человек. Только 3,4% всех случаев рака гортани было выявлено при профилактических осмотрах (Ременник JI.B. с соавт., 2001). Несмотря на то, что заболеваемость раком гортани в России в настоящее время не имеет тенденцию к увеличению, показатель летальности на 1-м году с момента установления диагноза повысился с 28,3 в 1990 году до 32,7 в 2000 году. Во многом это связано с тем, что в половине всех случаев по-прежнему заболевание выявляется в ИМУстадиях -50,9% в 1990г и 50,6% в 2000г. (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001). К тому же следует отметить, что среди всех выявляемых больных раком гортани у 70-80% заболевших излюбленной локализацией является вестибулярный отдел.

Рак гортаноглотки дает регионарные метастазы в 35-80% случаев (Акопян Р.Л., Романова Т.П., 1998; Fletcher G.H., 1998).

Основным препятствием для успешного комбинированного лечения больных местно-распространенными формами рака гортани является высокая радиорезистентность как первичной опухоли, так и метастатически измененных лимфоузлов (Ольшанский В.О., Битюцкий П.Г., 1998).

Для улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения рака гортани представляет интерес изучение роли химиотерапии в комплексном лечении данного заболевания. Анализ данных литературы по использованию системной химиотерапии рака гортани не показывает обнадеживающих результатов. Выраженная токсичность применяемых химиопре-паратов, а также малая эффективность воздействия на опухоль и отсутствие эффекта на метастатически измененные лимфоузлы, послужили поводом для поиска новых путей в химиотерапии рака гортани. Возникла необходимость создания такого метода лечения, который позволил бы подвести большие концентрации цитостатиков непосредственно к опухоли и лимфатическим узлам, пораженным неопластическим процессом.

Клинический опыт применения в лечении злокачественных опухолей различных локализаций метода химиотерапии на основе естественных биологических сред организма (крови, плазмы, лимфы) позволяет сделать вывод о том, что химиопрепараты, введенные в кровяное русло на указанных средах, являются низкотоксичными, обеспечивают прямое цитотоксическое действие на опухоль, а также положительно влияют на компоненты противоопухолевой системы (Сидоренко Ю.С., 1982; Верховцева А.И. и соавт., 1990; ' Лазутин Ю.Н., 1996; Малейко М.Л., 1998; Попова И.Л., 1999; Владимирова Л.Ю., 2000; Альникин А.Б., 2000; Козель Ю.Ю., 2001).

Применение костного мозга (КМ) представляет особый интерес, так как последний является центральным звеном кроветворной системы, обладает не только гемостимулирующим действием, но также противоопухолевой активностью (Птушкин В.В., 1996; Багдасаров А.А., 1996; Adelstein D.I. et al., 1996; Shah I.F. et al., 1994).

Учитывая уникальные возможности клеток КМ, в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте (РНИОИ) поводится разработка и исследование в клинике нового метода - аутомиелохимиотерапии (АМХТ), предложенного академиком РАМН, профессором Сидоренко Ю.С. в 2001 году.

На основании объективных данных показано, что АМХТ является перспективным методом лечения больных злокачественными опухолями молочной железы с массивными метастатическими поражениями периферических лимфоузлов (Сидоренко Ю.С., Николаева Н.В., 2003).

Основным аргументом в пользу использования АМХТ является: использование КМВ в качестве компонента аутобиотерапии, позволяющего с одной стороны сохранить позитивные стороны химиотерапии на аутокрови и аутолимфе, с другой - усилить терапевтический эффект за счет поистине уникальных свойств кроветворных клеток костного мозга.

Цель исследования - улучшение непосредственных и ближайших результатов лечения больных местно-распространенным раком гортани, используя в качестве неоадъювантного компонента комплексного лечения метод аутомиелохимиотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать метод, показания к проведению и схемы аутомиелохимиотерапии больных местно-распространенным раком гортани.

4. Изучить лекарственный патоморфоз в тканях опухолей под воздействием аутомиелохимиотерапии.

Научная новизна работы

Впервые разработан и применен в комплексном лечении местно-распространенного рака гортани метод аутомиелохимиотерапии (патент РФ №2211042 «Способ лечения местно-распространенного рака гортани» от 27.08.2003).

Впервые изучена эффективность и токсичность метода аутомиелохимиотерапии у больных местно-распространенным раком гортани, показана высокая противоопухолевая активность и более низкая токсичность аутомиелохимиотерапии по сравнению со стандартной полихимиотерапией.

Впервые показаны изменения ультразвуковой семиотики при раке гортани в периферических лимфоузлах в результате аутомиелохимиотера-пии.

Впервые изучен лекарственный патоморфоз опухолей гортани под влиянием аутомиелохимиотерапии, показано уменьшение паренхиматозного и увеличение стромального компонентов опухоли.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования позволяют рекомендовать применение аутомиелохимиотерапии как первый этап комплексного лечения у больных ме-стно-распространенным раком гортани с метастатическим поражением периферических лимфоузлов.

Аутомиелохимиотерапия позволят уменьшить токсичность лечения, способствует улучшению общего состояния и продлевает жизнь пациентов.

Внедрение результатов исследования

Основные положения, выносимые на защиту

2. Аутомиелохимиотерапия обладает низкой токсичностью и не оказывает иммуносупрессивного действия.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 1.-4.2004 на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, получен патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенным раком гортани"

ВЫВОДЫ

1. Разработанный метод аутомиелохимиотерапии является эффективным и целесообразным компонентом в комплексном лечении больных местно-распространенным раком гортани, позволяющим достоверно увеличить частоту наступления частичной регрессии опухоли по сравнению со стандартной химиотерапией (86,8 и 48% соответственно), степень регрессии метастатических лимфатических узлов шеи при аутомиелохимиотерапии составила: полная- 23,4%, частичной- 63,3%.

2. Трехлетняя выживаемость при аутомиелохимиотерапии достигает 76,8%о, что достоверно превышает результаты при проведении стандартной полихимиотерапии (44%, р<0,01), трехлетняя безрецидивная выживаемость достоверно выше при аутомиелохимиотерапии и составляет 63,3% против 16% при стандартной химиотерапии (р<0,01).

3. Аутомиелохимиотерапия в сравнении со стандартной химиотерапией позволяет статистически достоверно (р<0,05) снизить частоту токсических осложнений, таких как лейкопения (26,6 и 92% соответственно), ней-тропения (26,6 и 76% соответственно), анемия, нефротоксичность, гастроин-тестинальные осложнения.

5. Изучение лекарственного патоморфоза в опухолях гортани и метастатически измененных лимфоузлах, удаленных после проведения аутомиелохимиотерапии, показало, что аутомиелохимиотерапия вызывает выраженное повреждение первичной опухолевой ткани (сокращению площади паренхимы с 64,7 до 49,5%, увеличение площади стромы с 20,2 до 46,7%). В метастатических лимфоузлах после аутомиелохимиотерапии наблюдался очаговый фиброз, гиалиноз, гиперплазированная лимфоидная ткань, при этом полная морфологическая регрессия лимфоузлов составила 23,4%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведенные исследования показали цесообразность применения аутомиелохимиотерапии в качестве первого этапа комплексного лечения больных местно-распространенным раком гортани с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов, что позволяет улучшить непосредственные результаты лечения и повысить показатели динамической выживаемости.

2. Для контроля эффективности неоадъювантной аутомиелохимиотерапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком гортани целесообразно применение протокола стандартизированного УЗ-исследования периферических лимфоузлов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Мороко, Евгения Борисовна

1. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии. -М., 1973.

2. Акопян Р.Л. Диагностика и лечение регионарных метастазов рака гортани : Дисс. д-ра мед. наук. М., 1994. - 311 с.

3. Акопян Р.Л., Романова Т.П. Метастазирование рака гортани после резекции гортани // Вестник оториноларингологии. -1998. -№ 3. -С. 52-54.

4. Алексеев С.И. Лучевое лечение рака гортани: Дисс. . канд.мед.наук. -М., 1977.

5. Альникин А.Б. Аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении мест-но-распросраненных форм рака органов полости рта и ротоглотки: Ав-тореф. дис. канд. мед. наук. -Ростов н/Д, 2001. -58с.

6. Андреев B.C., Оптимизация методов предоперационной лучевой терапии при комбинированном лечении больных распространенным радиорезистентным раком гортани // III Всероссийский съезд онкологов: Те-зиси докладов. -Ростов-на-Дону, 1986. -С. 365-367.

7. Асатиани В.В. Влияние трасплантации костного мозга на рост перевиваемых опухолей: Дис. канд. мед. наук. -Тбилиси, 1968. 193с.

8. Аху Л.А. Диагностика опухолей гортани //Материалы VIII Съезда отоларингологов СССР. -Суздаль, 1982. -С. 235.

9. Багдасаров А.А. Кроветворение при раковой болезни// М.Е. Дульцин, М.Я. Анншевиц и др.// Терапевтический архив. -1996. -№ 3. С.2-11.

10. Байбаков А.Б. Реабилитационные мероприятия в лечении больных опухолями головы и шеи // VII Съезд онкологов УССР. -Симферополь, 1985.-С. 659-661.

11. Байкова Т.К., Фейтин Г.А. Гистотопография рака гортани в определениивозможностей органосохраняющих операций на гортани // Вопросы функциональной хирургии гортани и трахеи. -Фрунзе. -1987. -С. 38-48.

12. Бедрин J1.M. Индивидуальное прогнозирование течения и исходов лечения у больных раком гортани: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1987. -23с.

13. Березкин Д.П. Изучение выживаемости и индивидуальный прогноз при злокачественных опухолях// Общая онкология. -JL, 1989. -С. 608-631.

14. Бирина JI.M. Регионарная внутриартериальная химиотерапия в комплексном лечении распространенных форм рака гортани: Автореф. ди-сю . канд. мед. наук. -Киев., 1982. -32с.

15. Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И. Врачебные ошибки в диагностики и лечении рака гортани и гортаноглотки // Медицинская консультация. -1999.-№2.-С. 40-47.

16. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М., 1984.-303 с.

17. Богданова Т.В. Наблюдение над ближайшими результатами лечения рака гортани дипином // Ж. ушн., нос. и горл. Бол., 1961. -№ 3. -С. 38-41.

18. Бойков В.П., Гладилина И.А., Павлюк Д.Ю., Струков И.Г. // Практич. онкол. -2003. Т. 4, №1. - С. 51-55.

19. Боровкова Т.С. Рак гортани в возрастном аспекте // Сборник научных трудов. -Л., 2001. -С. 18-22

20. Бронштейн Б.Л., Ходжаев В.Г. регионарная внутриартериальная XT при раке челюстно-лицевой локализации. //Вопросы онкологии. -1964. -№10. -С. 8-14.

21. Бычков А.Б., Волкова М.А., Горин A.M. Противоопухолевая химиотерапия / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1993. -С. 43-47, 191-206.I

22. Ваккер А.В. Сравнительная оценка эффективности лучевого, хирургического и комбинированного лечения рака гортани // Тезиси докладов V научной конференции онкологов БССР. -Минск, 1985. -С. 158-160.

23. Ванько JI.B., Ванько JI.B., Сухих Г.Т. Естественная цитотоксическая активность клеток костного мозга и селезенки мыши в процессе регенерации после воздействия циклофосфамида // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1903. -№12. С. 12-18.

24. Вержбицкий Г.В., Пачес А.И. Клинико-мофологические критерии для прогнозирования и обоснования тактики лечения регионарных метастазов // Опухоли головы и шеи. -Выпуск VI. -Томск, 1985. -С. 56-60.

25. Вержбицкий Г.В. Некоторые вопросы тактики и лечения больных раком гортани // Опухоли головы и шеи. -Выпуск VIII. -М., 1987. -С. 38-43.

26. Верховцева И.И. и соавт. Новое в решении проблем онкологии / Под. ред. Ю.С. Сидоренко. -1990. -С. 49-65.

27. Владимирова Л.Ю. Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Дис. канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2000. - 207с.

28. Волота Н.П., Хейфец Л.М. Цитохимическое исследование клеток костного мозга у здоровых //Вопросы теоретической и клинической иммунологии. -Петрозаводск, 1985. -С. 20-23. Межвузовский сборник М-17018.

29. Воробьев Ю.И., Гарбузов М.М., Джаратат И. Лучевая терапия и радиомодификация при распространенном раке головы и шеи // Опухоли головы и шеи. -М., 1991. -С. 35-37.

30. Гамбург Ю.Л. Рак гортаноглотки и шейного отдела пищевода. М., 1974.

31. Гамбург Ю.Л., Горбонидзе И.А., Джорджадзе Н.А. Профилактика регионарного метастазирования у больных раком гортани // Вопросы оториноларингологии. 1984. -№ 4. -С. 59-64.

32. Гарин A.M., Хлебанов А.В., Тагараби Д.З. Справочник по противоопухолевой лекарственной терапии. М., 1993. -199 с.

33. Гаспарян С.А., Островерхов Г.Е., Трапезников Н.Н. Регионарная длительная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей. -М., 1970.

34. Гаспарян С.А. Регионарная длительная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей. -1972. -186с.

35. Гершанович М.Л., Борисов В.И., Сидоренко Ю.С. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии // IV Все-рос. съезд онкологов « Проблемы современной онкологии»: Тез. докл. -Ростов н/Д, 1995. -С. 306-308.

36. Глаголев Ю.М. Закономерность развития раковых опухолей гортани //Вестник оториноларингологии. -1986. -№4. -С.63-67.

37. Головистиков Н.Н. Отмена аллогенной ингибиции стволовых кроветворных клеток путем обработки мышей-реципиентов циклофосфаном //Бюлллетень экспериментальной биологии и медицины. -1976. -№4. -С. 447.

38. Голубева Л.А. , Зайцева К.К., Бутомо. Подкожнок введение костного мозга при острой лучевой болезни // Мед. радиол. -№12. -1971.

39. Горбунова В.А., Любаев В.Л., Шатохин В.А. и др. Длительная внутривенная инфузия 5-фторурацила в сочетании с платидиамом при местно-распространенном плоскоклеточном раке гортани // Советская медицина.-1989. -№5. С. 92-94.

40. Гордиенко С.П. К вопросу о противоопухолевом иммунитете // Вопросы онкологии. -1987. T.XXXIII, №4. - С.87-105.

41. Дарьялова СЛ., Ольшанский В.О., Битюцкий П.Г. Лучевая терапия и комбинированное лечение больных раком гортани: Методические рекомендации. М., 1989. -12с.

42. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 2000 г. -М., 2001.

43. Дегтярева И.И. Механизм действия трансплантации костного мозга облученным животным. -Киев, 1973. -617.2, Д-26,1.

44. Демидов В.П., Максимов Н.А., Ольшанский В.О. Фиброларингоскопия в диагностике рака гортани: Методические рекомендации. -М., 1981. -13с.

45. Долматова O.K. Аутогемохимиотерапия далеко зашедшего рака яичников: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1995. -23с.

46. Дудницкая Т.К., Матякин Е.Г., Брюзгин В.В., Соколова О.Б. Диагностика внеорганных опухолей шеи // Проблемы современной онкологии: Тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов. -Ростов-на-Дону, 1995. -Т. 1.-С. 288-290.

47. Жуковский И.Л., Чекалин С.И. Зависимость между объемом пунктата и количеством миелокариоцитов при аспирации костного мозга // Проблемы гематологии и переливания крови. -1973. -№ 12. -С. 24-26.

48. Земплен Б. // Опухоли головы и шеи / Под. ред. А.И. Пачеса. -М., 1986. -С. 108-109.

49. Земцов Г.М. Рентгенологическое исследование гортани и гортаноглот-ки: Методические рекомендации. -М., 1984. Юс.

50. Зимонт Д.И. Злокачественные новообразования гортани. -Ростов-на-Дону, 1949.

51. Зубовский Г.А. Ультразвуковая диагностика и электроакупунктура. -М., 1990.-137 с.

52. Иванов М.И. Комплексное рентгенологическое исследование в уточняющей диагностике рака гортани: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1980.-16с.

53. Кисличко А.Г. Адъювантная химиотерапия в функционально-щадящем лечении больных злокачественными опухолями головы и шеи // Проблемы современной онкологии: Тез. докл. IV Всероссийск. съезда онкологов. -Ростов-на-Дону, 1995. -Т. 2. -С. 323-330.

54. Кицманюк З.Д., Чойнозов Е.Л. Оценка эффективности различных схем лечения больных раком органов головы и шеи // Стоматология. 1988. -№4. С.44-46.

55. Клочко А.В., Смотряева М.А. Изучение влияния некоторых противоопухолевых препаратов на популяцию стволовых кроветворных клеток // Известия Академии наук СССР. Серия биологическая. -1979. №3. -С. 448-450.

56. Клочихин А.Л., Виноградский Б.В. Опыт лечения больных раком гортани //Сборник научных трудов МНИОИ им. П.А. Герцева. -М., 1991. -С. 69-70.

57. Козель Ю.Ю. Лимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Ростов н/Д, 2001. 39с.

58. Коноплев О.И. Основные направления диагностики и хирургического лечения больных раком гортани // Сборник научных трудов 1-й Ленинградский медицинский институт им. И.П.Павлова. -Л., 1991. -С. 47-51.

59. Константинова М.М. Химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи// Практическая онкология. 2003 Т.4 № 1 с. 25-30

60. Кудрявский В.А. Новейшие противоопухолевые препараты в лечении рака гортани. // Вопросы патологии верхних дыхательных путей. -Уфа, 1962.-С. 167-175.

61. Кунцевич Г.И. Ультразвуковая диагностика в абдоминальной и сосудистой хирургии. Мн: Кавалерпаблишерз, 1999. -256 с.

62. Лавникова Г.А. Некоторые итоги и перспективы в изучении морфологии опухолей после лучевого лечение // Морфология злокачественных опухолей человека после лучевого и комплексного лечения. -Обнинск, 1974. -С. 11-16

63. Лаврик С.С. Хранение костного мозга человека при Т= 37С° на протяжении 6 лет// Материалы 5-й Всесоюзной Конфернции по пересадке органов и тканей. Горький, 1970. - С. 495.

64. Лазутин Ю.Н. Неоадъювантная аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Ростов-на-Дону, 1996. 24с.

65. Ларионов Л.Ф. О возможности клинического излечения злокачественных опухолей с помощью химиотерапии //Тр. 3 Всесоюз конф. онкол. -М., 1970. -С. 318-322.

66. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей на современном этапе и ее ближайшие задачи // Клинич. и экспер. исслед. в онкол. -Ростов н/Д, 1972. С. 147-149.

67. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. -М.: Реальное время, 1999. -279с.

68. Любаев В.Л. Оценка результатов химиотерапии метотрексатом некоторых злокачественных опухолей головы и шеи: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М, 1972. -23с.

69. Малейко М.Л. Аутогемохимиотерапия распространенных форм рака желудка : Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Ростов-на-Дону, 1998. -22с.

70. Матякин Е.Г. Клинические аспекты регионарного метастазирования рака языка и гортани: Автореф. дисс. .д-ра мед. наук. М.,1988. -29с.

71. Матякин Е.Г., Ольховская И.Г. Зависимость выживаемости больных раком гортани от некоторых клинических и морфологических факторов, характеризующих регионарные метастазы // Вестник оториноларингологии. -1998. -№ 5. -С. 57-60.

72. Мингалев Н.В. Клинические и иммуноморфологические особенности рака гортани в диагностике, прогнозировании течения заболевания и выборе метода лечения: Дисс. .д-ра мед. наук. -Новокузнецк, 1998. -256с.

73. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. -М.: Видар, 1997.-Т.4.

74. Моисеев С.И., Грицаев С.В., Гананиев А.А., Баланова В.А. Опыт заготовки костного мозга для аутотрансплантации. //Гематология и транс-фузиология.-1994. №3. -С. 33-36.

75. Мостовой С.И. Лечение больных с регионарными метастазами рака гортани. Киев, 1964.

76. Николаева Н.В. Неоадъювантная аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенными формами рака молочной железы: Дис. . канд.мед. наук. Ростов н/Д, 2003. -194с.

77. Нормантович В.А. Новые аспекты адоптивной иммунохимиотерапии распространенных форм рака// Вопросы онкологии. -1992. -Т. 38, № 6. -С. 682-687.

78. Огольцова Е.С., Матякин Е.Г. Диагностические и тактические ошибки при раке гортани. М., 1989. -222с.

79. Огольцова Е.С. Злокачественные опухоли верхних дыхательных путей. -М., 1998.-223с.

80. Ольшанский В.О., Битюцкий П.Г. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями: Руководство /Под редакцией В.И. Чиссова. -М.,1998. -С.162-180.

81. Ольшанский В.О., Битюцкий П.Г., Дарьялова С.Л. Современное состояние лечение рака гортани // Вопросы онкологии. -1987. -T.XXXIII, № 2. -С.41-48.

82. Панков А.К. Эндолимфатическая полихимиотерапия в лечении злокачественных опухолей // Эндолимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей. -М., 1985. -С. 38-53.

83. Пачес А.И., Ольшанский В.О., Любаев В.Л. Злокачественные опухолиполости рта, глотки и гортани. -М., 1988. -304 с.

84. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М., 2000. -368с.

85. Переводчикова Н.И. Применение препаратов группы хлорэтиламинов в онкологической клинике: Дисс. . д-ра. мед. наук. М., 1965.

86. Петров Н.Н. Руководство по общей онкологии. -М., 1958.

87. Петров Р.В. Иммунология. -М., 1992.

88. Платинский JI.B., Брюзкин В.В. Возможности химиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи в амбулаторных условиях // Актуальные вопросы лекарственной терапии злокачественных опухолей головы и шеи.- М., 2001.-С. 11-14.

89. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и медицинской био, логии.-М., 2000.-158с.

90. Погосов B.C., Триантафилиди И.Г. Доброкачественные и злокачественные опухоли гортани. М., 1987.

91. Погосов B.C. Материалы к распознаванию и лечению рака гортани: Дисс. . д-ра мед. наук. М., 1963.

92. Попова И.Л. Нетрадиционный способ введения химиопрепаратов в лечении лимфогранулематоза: Дис. . канд. мед. наук. -Ростов-на-Дону. 1999.

93. Птушкин В.В. Применение анологичных клеток-предшественников ге-мопоэза из периферической крови для восстановления гемопоэза после высокодозной химиотерапии // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. Москва, 3-6 декабря. -М.,1996. -Т. 2. -С. 552-553.

94. Разживин А.И. Проспидин в лечении рака гортани // Вестн. оторинолар. -1969.-№3.-С. 42-45.

95. Ременник J1.B. Злокачественные новообразования в Российской Федерации в 1998г.-М., 2001.

96. Светлаков М.И. Раковые опухоли гортани. Л., 1964.

97. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. -Ростов н/Д, 2002. 299с.

98. Сидоренко Ю.С. Клинико-эксперементальные аспекты эндолимфатиче-ской полихимиотерапии //Эндолимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей / Под ред. Ю.С. Сидоренко, А.К.Панкова. -М., 1985. -С.95-104.

99. Сидоренко Ю.С. Способ лечения рака: АС№940379 СССР. -1982

100. Сидоренко Ю.С., Златник Е.Ю., Закора Г.И. и др. Дозозависимые действия на иммунобиологические свойства лимфоцитов // Отечественная онкология. Основные пути развития. -М., 2001. -301 с.

101. Сорбун А., Армитэдж Дж., Гейл Р.П. Аутотрансплантация при лимфо-мах: является ли она эффективной // Гематология и трансфузиология. -1992.-№7-8.-С. 3-5.

102. Титиевская В.В. Регионарная внутриартериальная химиотерапия рака гортани: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1970.

103. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения СНГ в 1996году. М., 1997.-302с.

104. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ // Состояние онкологической помощи, заболеваемости и смертности. -М., 2001. -295с.

105. Трофимов Е.И. Профилактика послеоперационных гнойных осложнений при комбинированном лечении больных раком гортани: Авто-реф.дисс. . канд. мед. наук. -М., 1982. -29с.

106. Тюляндин С.А. Трансплантация костного мозга в онкологии // Вопросы онкологии. -1991. -Т.37,№3. -С. 259-265.

107. Усс A.JL, Миланович Н.Ф., Снигирь В.М. и др. Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток при ЛГМ // Вопросы онкологии. 1997. -Т.43, №2. -С.188-191.

108. Фейгин Г.А., Насыров В.А., Егоров В.И. Методические основы кормления больных с расстройством акта глотания, обусловленного хирургическим лечением рака гортани // Вестник оториноларингологии. 1979, № 1.-С. 41-44.

109. Фейгин Г.А., Джунушалиев К.К., Байков Т.К. Органосохраняющая хирургия рака надгортанника при распространении его на корень языка и гортаноглотку. //Новости оториноларингологии и логопатологии. -2000. -№1. -С. 96-100.

110. Цыганов А.И. Щадящие методы хирургического лечения рака гортани // ЖУНГБ. 1978. -№ 3. -С. 84-87.

111. Чиж Г.И. Методическое письмо по применению внутриартериальной химиотерапии (инфузии) при злокачественных опухолях JTOP-органов и смежных областей. -Ростов н/Д, 1969.

112. Чиж Г.И., Бирина Л.М., Ильдасов Б.Б. Роль артериосканирования в оценке эффективности регионарной внутриартериальной химиотерапиирака гортани. -Ростов н/Д , 1992. 7с.

113. Чойнозов ЕЛ., Кицманюк З.Д., Зобнина М.Н. и др. Влияние морфологических особенностей опухоли на клиническое течение и прогноз рака гортани // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. -1995. -№ 1. -С. 5-8.

114. Шантуров А.Г. К тактике лечения рака гортани // Вопросы клинической JIOP-онкологии. Чита, 1972. - С. 42-46.

115. Шантуров А.Г. Регионарная и системная химиотерапия в сочетании с экономными операциями у больных раком гортани // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. -1975. №5. - С. 75-80.

116. Шимкус Г.П. Применение цитостатиков при комплексном лечении рака гортани // Материалы VII онкологической конференции. -Вильнюс, 1964.-С. 61-62.

117. Шолохов В.Н. Ультразвуковая диагностика в онкологии. Новые направления и перспективы //Современная онкология. -2001. -Т. 2, №2. -С. 2431.

118. Шотемор Ш.Ш., Пурижанский И.И., Шевякова Т.В. Путеводитель по диагностическим изображениям.

119. Шуст В.Ф. О возможности усиления защитного действия экранирования участка костного мозга при облучении крыс и мышей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1968. -Т. 66, №11. -С. 55-57.

120. Юдов Н.Н. Наблюдения по применению химиотерапевтических препаратов при лечении больных раком гортани //Вестник оториноларингологии. 1962. -№3. - С. 57-63.

121. Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайсон А.А. Клиническая радиобиология. -М, 1992. -С. 30, 115-139.

122. Adelstein D.J. Induction chemotherapy in HNC //Hematol. Oncol. Clin. Noth. Amer. -1999. -Vol. 13. -P 689-696.

123. Al-Konzainy K., Kish J., Ensley J. et al.//Cancer (Ph: lad). -1978. -Vol. 59. -P.233-238.

124. Alonso I.M. La chirurgie physiologique du cancer du larynx son etat actuel // Rev. Med. -1968.-P. 575-578.

125. Ang K.K. Fractionation Effect in Clinical Practice // Textbook of Radiation oncology Philadelphia: W.B. Saunders company.- 1998 . -P. 26-42.

126. Aurer J. //Bone macrotransplantation. -1990. -Vol. 6. -P. 79-81 (Обработка костного мозга химиопрепаратами).

127. Bailey and Biller. Surgery of the larynx. -W.B. Sauders Compani. Philadelphia, London, Toronto, Mexico City, Riodejaneero, Sydney, Tokyo. 1985. -P. 459.

128. Benazzo M., Occhini A., Castelnuovo P. et al. // Acta Otorhinolaryngol. Ital. 2001. - Vol. 20, № 1. - P. 34-39.

129. Biller H.F., Back S. // Arch. Otolaryngol. 1981. - Vol. 23, № 6. -P.107-113.

130. Bottger Т., Bumb P., Dutkowski P. et al. // Eur. J. Surg. 1999. -Vol.165, №10.-P. 940-946.

131. Brasnu D. Mobilite de la corde vocale et de l'arytenoide dans les cancers du larynx et de l'hypopharynx.// H. Laccourcye. Ann. Otolaryngol. Chir. Cervi-cofac. 1988. -Vol.105, № 6. -P. 435-441.

132. Brizel D.M., Albers M.E., Fisber S.R. et al. Hyperfracconcurrent chemotherapy for locally advanced head and neck cancer// N. Engl. Med. -1998. -Vol.338.-P. 1798-1804.

133. Califano J.A., Sidransky N. Molecular biology of head and neck. Head and neck cancer. A mutidisciplinary approach. -New York, 1998. -P.3-15.

134. Carlson G.W., Batsakis J.G. Surgical margins in Squamous cell carcinomas // Ann. otology, rhinology and laringology. -1977. -Vol.97. -P. 213-214.

135. Chong H., Vile R.Gene therapy for cancer //Drugs Future. -1997. -Vol.22, №8ю -P.857-874.

136. Chu P.Y., Chang S.Y. // Head Neck. 2002. - Vol. 24, №10. -P. 933-939.

137. Coggins R.R., Radvin G.R., Eisman S. Clinical pharmocology and preliminary evaluation of Cytoxan (cyclophosphamide). // Cancer che mother. Rep. -1959.-№3.-P. 9-12.

138. Colevas A.D, Adak S., Amrein P.C. et al. A phase II trial of palliative docet-taxel +5-fluorouracil for squamous cell cancer of the head and neck // Ann. Oncol. - 2000.-Vol.11.-P.535-539.

139. Cordeiro P.G. General principal of reconstructive surgery for head and neck cancer. Amultidisciplinary approach. -New York, 1999. -P. 197-217.

140. Couch M.E. // Otolaryngol. Clin. N. Am. 2002. - Vol.35, №5. -P. 1097-1114.

141. Couteau et al. A phase II study of docetoxel in patients with metastaticsgu-mous cell carcinoma of the head and neck //Breits. Cancer -1999. -Vol.81. -P.457-462.

142. Danova et al. //International Journal of Cancer. 1995. - №63. - P.646-651.

143. Deleyiannis F.W., Weymuller E.A., Coltrera M.D., Futran N. // Head Neck. -1999. Vol. 21, № 4. - P. 319-324.

144. Fletcher G.H., Liberg R., Haberger A. et al. Reasons for irradiation failuro insquamous cell carcinoma of the laryng //Laryngoscope. -1975. -Vol. 85, № 6. -P. 987-1003.

145. Frei E., Cnellos G.P. Dose: a critical factor in cancer chemotherapy //Amer.J.Med. -1986. -Vol.69. -P.585-594.

146. Garcia-Tapia R., Verhulst A. Apport des optiques modernes dans l'examen du larynx et des corde vocals. // Otolar.,Rhinol. -1987. -Vol. 108, №1. -P.379-382.

147. Geddes A. S. Laryngeal and Hypolaryngeal Cancer //Clinical radiation oncology. -New York, 2000. -P.485-503.

148. Ghossein N.A., Bataini P. The role of radiotherapy in the treatment of neck metastases from head and neck cancer, in Wolf C.T. (ed) // Head and Neck Oncology. Boston: Martinus Ninjhoff. - 1984. - P. 169-197.

149. Goepfert H.,Barker Ch.J.L., Close l.g. et al. Head and neck cancer // Техас. Med. J.-1987.-Vol. 9.-P.4-17.

150. Gregor R. Framework invaision by lrryngeal carcinoma. // Amer.J. Surg. 1987. -Vol. 154, № 4. -P. 452-458.

151. Guerrier Y. Anatomie du larynx et chirurgie fonctionnelle du cancer du larynx// Cah. Otorhinolaryng. -1984. -Vol. 189, № 2. -P. 97-102.

152. Hassman-Posnausha E. Kicrunki rozpzestrenia sic raka krtani ich znaczenie kliniczne. // Otolar. Pol. -1987. -Vol. 41, № 1-2. -P. 115-126.

153. Helfrich G., Niskels M. et al.// Amer J. Surg. -1972. -Vol.124, №4. -P.559-562.

154. Hirano M. Technique for glottic reconstruction following vertical partial laryngectomy.// Ann. Otolar. -1976. -Vol. 85, № 1. -P. 25-31.

155. Holley R.W. A unifying concept concerning the nature of malignant growth //

156. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1972. - Vol. 69. - P.2840-2841.

157. Keidan R.D. Surgical Treatment of Head and Neck Tumors Grane and Stra-ton.-New York, 1992. P.81-112.

158. Keller A. //N. T. State J. med. 1980. - Vol. 80, № 8. - P. 1245-1250.

159. Klopp C.T., Bateman I., Berry W. Fractionated regional cancer chemotherapy.//Cancer Res. 1950.-Vol. 10, №11. - P.27-28.

160. Kotwall C.,Saako K., Razack M. et al. Metastasic pattens in Squamous cell cancer of the head and neck//Amer.J. Surg. 1987. -Vol.154. - P.439-442.

161. Laramore G.E.,Coltrera M.D.,Karen J.H. Tumors of Head and Neck // Clinical Oncology. -2001. -P.405-461.

162. Lefebvre J.L., Buisset E., Ton Van J. Et al. Les facteur prognostic chirurgi-caux. Impact des donnees histopathologiques //Facteurs prognostics des carcinomas des voies aero-digestives superieurs /Ed.Demard F., Masson. -Paris, 1997. -P.141-145.

163. Lohar Y., Rohima M., Shvili Y. et al. The controversial treatment of anterior commissure carcinoma of the larynx.// Lryngoscope. -1992. -Vol.102, № 2. -P. 67-77.

164. Mak-Kregar S., Hilgers F.J.M., Levendag P.C. et al. A nationwide study of the epidemiologist, treatment and survival of oropharyngeal carcinoma in the Netherlands // European Archives of Oto Rhino-Laryngology. -1995. -V.252, № 3. P.133-138.

165. Mathe G., Weiner R. Investigation and stimulation of immunity in cancer patients . -R.R.C.R., Heidelberg ,Springier Verlage, 1980. -Vol.47.

166. Nakayama M., Takahashi H., Yao K., Inagi K., Makoshi Т., Nagai H., Oka-moto M. Threedimensional analysis of supracriocoid hemilaryngopharyngec-tomized hypopharyngeal cancer // Acta Otolaryngol. 1984. - Suppl. 547. -P.35-40.

167. Ogura J.H., Marks J.S., Freeman R.B. Results of conservation surgery for cancer of the supreglorris and pyrifom sinus // Laryngoscope. -1980. -Vol.80, №4. -P. 591-600.

168. Pignon J.P., Bourbis J. et al. Chemotherapy added to locoregionel treatment for head and neck squamous cell carcinoma : three meta-analyses of updated individual date . MACH-NC Collaborative Group //Lancet. -2000. -Vol.355.-P.949-955.

169. Pinel J. Traitement des cancers de la vallecule et de epiglotte par la chirurgie susglottique. //Ann. Otolaryngol. -1982. Vol. 99, № 7-8. -P. 349-357.

170. Piquet J.J., Dany J.A., BerrierA. Les laryngectomies subtotales fonction-nelles avec oriconyoidopexie.Technique, indication, resultas // Ann. Oto-laryn. Chir. Cervico-fac. -1986. -Vol. 103, № 6. -P. 411-415.

171. Remacle M., Hamoire M. Interest in frozen section examination of margins and lymph nodes laryngeal surgery. // J. Laryngol. -1988. -Vol. 102, № 9. -P.818-821.

172. Renner C., Pfeundsschuh M. Tumor therapy by immune recruitment with bispecific antibodies //Immunol Rev. -1976. -№145. -P. 178-209.

173. Resta I., Santangelo A., Bufo P. Sullestensione del cancro laringeo alia commessura anteriore. // Otolaryn. -1985. -Vol. 35, № 3. P. 91-95.

174. Rosenberg S.A. The development of cancer vaccines // 8 Intern. Congress of Anti-Cancer Treatment 120, 1998.

175. Shinitzky M. Membrane fluidity in malignancy adwersative and recuperative //Biochim Biophys. Acta. -1984. Vol.738. - P.251-262.

176. Schuller D.E., Metch В., Stein D.W. et al. Preoperative chemotherapy in advanced respectable head and neck cancer // Final report of the Southwest Oncology Group. Laryngoscope. 1990. - №.98. -P.1205-1211.

177. Schusterman M.A., Sbstrik K., Devris E.I. et al. Reconstruction of the cervical esophagus : free jejunal tranfer or versus gastric pull-up //Plastic Re-constr. Surg. -1990. -Vol.85, №1. P. 16.

178. Sellei C., Echard S. Clinical observation with 1,6-bis (B-chloroethylamino-1,6-deoty-d-mannital dihydrochloride (BCM) in malignant diseases.// Ann. of the New York Acad, of Sciences. 1958.-Vol. 68, №3.-P. 1164-1180.

179. Semoru K.B., Klonovski S., Welento A. Laryngoscopia microskopowa: mik-rochirurgia indiagnostyce: leczeniu nowotoworowvch zapalnuch chorob kztani.// Otolar. Pol. -1984. -Vol. 38, № 5. -P. 366-368.

180. Shah J.F., Spire I.N., Shemen В., Strong E. // Ann. Otol. 1994. - Vol. 93, №4.-P. 318-321.

181. Skipper H.E. Criteria associated with destruction of leukemia and solid tumors cell in animals // Cancer Res. -1982. -№27. P.2636-2654.

182. Soba J.D., Obeid L.M., Hanuum J.H. Ceramide an intracellular mediator of apoptosis and growth suppression // Phil. Trous. Roy. Soc. London, 1996. -Vol.351, №336. - P. 233-241.

183. Stell P.M., Morton R.P., Singh S.D. //Clin. Oncol. -1985. -Vol.9, №2. -P.101-108

184. Stevenson J.M., Millard G.J., Selch M.T. Stages I and II epidermoid carcinoma of the glottic larynx: Involement of anterior commissure // Radiology. -1992. -Vol. 182, № 3. -P. 797-799.

185. Stuschre H., Thames H.D. Hyper-fractionated radiotherapy of human tumors : overview of the randomized clinical trials //Int. J. Radiat. Oncol. Biol.Phys. -1997. -Vol.37. -P.259-267.

186. Vikram В., Strong E.W., Shah J.P. et al. Failure in the neck following milti-nodulity treatment for advanced head and neck cancer // Head and Neck Surgery. 1984. - № 6. - P. 724-729.

187. Wbra H. Neue Wege der krebstherapieasblick. -Krebsarzt, 1969. -Vol. 24,5.-281-288.

188. Wendt T.G., Grabenbauer G.G., Rodel C.M. et al. Simultaneous radiochemo-therapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer : a randomized multicenter study // J.Oncol. -1998. Vol.16. -P.1318-1324.

189. Wong E.K., Eaves C., Klingemann H.G.//Bone Marrow Transplant, -1996. -V.18, №1. P.63-71.