Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Регионарная кислотно-протеолитическая активность желудка при язвенной болезни в ночное время и влияние на нее дигестивных и фармакологических факторов

Санкт-Петербургский медицинский институт им. акад. И. П. Павлова

На правах рукописи

МИРОВСКАЯ Марина Олеговна

РШОНАРНАЯ КИСЛОТНО-ПРСТЕОЖГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЖЕЛУДКА ПРИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ •В НОЧНОЕ ВРЕМЯ И ВЛИЯНИЕ НА НЕЕ ДИГЕСТИВНЫХ И ФАРМАКОЛОШЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

14.00.05 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степей» кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1992

Работа выполнена в Санкт-Петербургском санитарно-гигиен ческой медицинском институте.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор В.А. Горшков.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е.С.Рысс;

доктор медицинских наук, профессор Е.И.Ткаченко.

Ведущая организация: Санкт-Петербургский Государственны: институт усовершенствования врачей. '

Защита диссертации состоится "/¿Г" сг^пяЪря!992 г. в ■л? часов на заседании специализированного совета К 074.37.02 в Санкт-Петербургском медицинском институте им. акад. И.П.Павлова (197089, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 6/8, в зале заседания ученого совета - главное здание).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотека института.

Автореферат разослан " -// " сь^и^с^га- 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук,

профессор Э.Э.Ьвартау

Ч ■ Актуальность проблемы..Язвенная болезнь относится к наиболее распространенным заболеваниям пищеварительной системы, встречается у 2-3% взрослого населения (Василенко В.Х. и соавт.,1987; Комаров Ф.И., 1978). В последние годы в лечении язвенной болезни достигнуты существенные успехи. На основе представлений о кислот-но-пептическом генезе заболевания разработаны и широко внедрены в клиническую практику повые антисекреторныэ препараты: антагонисты ^-рецепторов гистамина, омепразо."', а также цитопротектив-ные средства (де-нол, сукралъфат, простагландины) (Григорьев П.Я., 1991; вашпапп и.о., 1990; Kummer а.г.et al. , 1992). Применение названных грепаратов позволяет добиться полного заживления язв у подавляющего большинства больных в более короткие сроки, чем прежде, что подтвервдает правильность существующих воззрений на ульцерогенез (Ильченко A.A. и соавт., 1991; Рысс Е.С., 1990; Bienchi Porra G., 1990; Lea У.1. et al., 1990).

Однако, по-прежнему, остаются не решенными вопросы порвич-_ ной и вторичной профилактики заболевания. Общепризнано, что через год после заживления рецидивируют 60-80% ягт, а через 2 года - около 100$ (Григорьев П.Я., 1988; Рысс E.G., 1990). Благодаря широкому использованию при язвенной болезни плацебо было доказано, что данное заболевание характеризуется не только периодичностью обострений, но и склонностью к спонтанным ремиссиям, которые наблюдаются у 30-40$ больных. Механизмы рецидивирования и ■ спонтанной ремиссии заболевания остаются не изученным!.

Успехи терапии, направленной на подавление кислотно-пепти-ческой агрессии и повышение сопротивляемости слизистой оболочки к переваривающему действию желудочного сока, подсказывают направления дальнейшего изучения механизмов язвообразэваннд в русле кислотно-пептической концепция. В данном отношении наибольший

интерес представляют расстройства желудочной секреции ночью. Данные литературы свидетельствуют о том, что ц указанное время суток у многих больных язвенной болезнью (особенно при дуоденальной локализации язвы) наблюдается чрезмерное отделение желудочного сока с высокой концентрацией НС£ (Комаров Ф.И., 1966; Capurso L., 1987; Thomson а.в.я, 1990). Предполагается, что увеличенный выход хлористоводородной кислоты в дуоденум является одной из главных причин развития язвенной болезни и ее хронического течения.

Данные литературы касаются, главным образом, кислотовыдели-тельной функции желудка. Исследованию кислотности в зоне ульце-рации мало уделяется внимания. Интенсивность протеолиза в желудке ночью систематически не изучалась-. Поэтому, представления о кис-лотно-пептическом генезе язвенной болезни остаются неполными. До сих пор дискутируется вопрос о целесообразности диетотерапии обсуждаемого заболевания. Это относится как к составу пищевых про дуктов, так и к режиму питания.

Все выше сказанное говорит о том, что дальнейшее изучение патогенеза и совершенствование способов лечения и профилактики язвенной болезни является одной из актуальных задач, решение которой необходимо для разработки научно-обоснованной теории ульце-рогенеза.

Целью работы является изучение особенностей регионарной кис-лотно-протеолитической активности в желудке ночью у больных язвенной болезнью и влияния на нее диетических и медикаментозных воздействий.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Определить уровень регионарной кислотно-протсолитичеокой активности в ночное врем® щи язвах разной локализации.

2. Исследовать влияние на тачную регионарную кислотно-про-тболитическую активность длительного воздержания от приема пищи, рационов преимущественно угянводастых, белковых и жировых.

3. Изучить влияние та ночнуп кислотно-протеолитическую активность желудка медикамшшгавнх средств, наиболее часто применяемых в лечении язвенной болезни: антагонистов Бд-рецепторов гистамина, гастроцепияа, да-шла.

Основные положение, выносшые на защиту:

1. Кяслотно-протеолатичесгая активность в желудке ночью у больвщх с дуоденальной язвой характеризуется наличием выраженного фундо-аятрального градиента: в антральном отделе концентрация ГОЙ составляет 56$, а протессттачеекая активность - 79$ по отношении к телу желудка.

2. Наиболее выражении® ддгестивные влияния на кислотно-протеолитическую активность желудка ночью у больннх с дуоденальной язвой проявляются в следувдегс

- 12-часовое воздержат® ог приема пищи нормализует кислотность в антропилорическои: сидела, не меняя ее уровня в теле желудка;

- принимаемая на ночь банковая пища подавляет интрагастраль-ный протеолиз, не оказывая; существенного антацидного действия;

- жир умеренно снижает гпгслогность (в среднем на 19^) ;

- в процессе переваривания в желудке белков и обогащенных растительной клетчаткой продуктов высвобождается наделенная свойствами органических растворителей субстанция, способная извлекать шгастифякатор-диактшЕфталаг из поливинилхлорадной трубки.

3. Угнетающее влияние Ь^-блокаторов (цйметидина и ранитиди-на) на протеолиз выражено в меньшей степени, чем на кислотность и выявляется при ее снижении не менее, чем на 60% от исходного уровня,

4. Угнетение протеолиза под влиянием ^-Олокаторов происходит только в проксимальной трети велудка. Протеолиз в дпсталышх отделах, аависящий как от пепсинов, так и от протеиназ поджелудочной железы характеризуется стабильностью показателей.

5. Феномен "рикошета" в первые сутки после отмены цииатиди-на у больных о дуоденальной язвой проявляется не только повышением киолотноотя (в диотальных отделах желудка), но и достоверным увеличением прогеолитической активности в теле желудка.

Научная новизна. Установлено, что кислотно-протеолитическая активность в желудке ночью у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки характеризуется наличием выраженного фундо-ант-рального градиента.

Показано, что под влиянием ^-блокаторов (циметидина, ранитидина) протеолитическая активность ночью подавляется в 2,5-3 раза меньше, чем киолотнооть. Ддя дооти&ения ингибирущего протеолиз аффекта требуется подавление киолотности не менее, чем на 60$ от исходного уровня,

Е^-блокаторы подавляют протеолиз только в проксимальной трети желудка. Протеолиз в диотальных отделах желудка, зависящий от пепсинов и протеиназ поджелудочной железы, характеризуется стабильностью показателей.

Впервые показано, что феномен "рикошета" в первые сутки после отмены циметидина у больных о дуоденальной язвой проявляется не только повышением кясло-нооти (в диотальных отделах желудка),

но и достоверным увеличением протеолитической активности в тело желудка»

В процессе переваривания в желудка белков и обогащенных растительной клетчаткой продуктов высвобовдается наделанная свойствами органических растворителей оуботанция, споообная извле -кать плаотификатор-даоктилфталат из ПВХ трубки при длительном еэ пребывании в желудке.

Научно-практическая ценность, ¿премированный способ исследования киолотно-протеолитической активности желудка ночью о использованием, суботрагной цепочки может быть приманен дал оценки эффективности назначаемых на ночь антацидкых п агтипаптических препаратов. Предложена наиболее рациональная схема лечения обо-отрэний гаотродуоденальных язв двмэтидином: в тачание первых двух недель лечения препарат назначать а максимальных дозах (по 0,4 г 4 раза в сутки) о последувдим переходом на подчеркивающую терапии 0,4 г на ночь во избегание фс нома на "рикошета". Дозы цимзтпдяна 0,4 г и 0,8 г на ночь действуют идентично на кислотность ц протаолатическую активность салу^ка, а такяе на

в

скорость за-нгалейия язвы, в связи о чем применение цямэгндина в дозе 0,8 г на ночь нецелесообразно.

Предусмотренное лечебным питанием кормление больных пород сном нецелесообразно, так как аитацидаоо действие принимаемой на ночь пища перекрывается ее симулирующим влиянием на желудочную секрецию. Протеолитическую активность в антродуодоняльной области необходимо изучать с использованием субстратов, избирательно реагирующих на протеазы аелудка и поджелудочной зелези, так как сум:,1арная протеолитическая активность в названной облаоти отличается высоким постоянством.

'Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседаниях гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского научно-практического общества терапевтов им. С.П.Боткина в 1991 г., 1992 г., на 4-ом Всесоюзном съезде гастроэнтерологов в 1990 г. По теме диссертации опубликовано три работы.

Внедрение в практику. Исследование регионарной кислотно-про-теолитической активности ночью с использованием диффузионного способа определения рН проводится в гастроэнтерологическом отделении кафедры пропедевтики внутренних болезней СПСГМЙ, в гастроэнтерологическом отделении Балтийской ЦББ им, Г.ЙЛудновского, в гастроцентре й I г.Санкт-Петербурга.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 159 страницах машинописи, из них 120 страниц основного текста. Диссертация содержит 29 таблиц и 15 рисунков, снабжена указателем литературы, включающим 210 источников. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 287 больных язвенной болезнью, из них 207 пациентов язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и 80 человек с язвой желу^да. Ыуачин было 246, женщин 41. Возраст обследованных колебался от 18 до 76 лет. Продолжительность заболевания от года до 30 лет. Превалировали больные с впервые выявленной язвой двенадцатиперстной кишки (46,8$) и желудка (47,5$). Диагноз язвенной болезни у всех больных верифицирован эндоскопически.

Кислотность и протеолитическая активность изучались на всем протяжении желудка от кардии до пилорического отдела с

использованием субстратной цепочки по В.А.Горшкову ('988). Интенсивность протеолиза определялась по количеству переваренного белка (в г) на единицу поверхности субстрата (I и?). Кислотность измерялась диффузионным способом и выражалась в ммоль/л свободной НС£. Величины кислотности и протеолиза от кардии до пилори-ческого отдела использовались для характеристики кислотно-протео-литического профиля желудка (КПП).

В соответствии с задачами работы КПП жетудка ночью изучался до и на фоне воздействия дигестивных и фармакологических факторов. Дигвотивные воздействия включали предшествующее исследованию 12-часовое воздаржани" от пищи и употребление на ночь дополнительных пищевых рационов: 200 г вареного говяжьего фарша, 100 мл растительного масла, 400 мл 6% крахмального киселя, 200 г яблок. Из фармакологических средств применяли циметидин в дозах 0,4 и 0,8 г на ночь, ранитидин 0,15 и 0,3 г на ночь, гастроцепин 50 мг и дз-нол 2 таблетки на ночь.

У части больных (132'человека) кислотно-протеолитическпй профиль желудка изучался в течение суток до и на фоне ..зчения разными дозами циметидина. Больные при этом находились на обычном пищевом рационе, предусмотренном диетой й' I.

Помимо определения кислотно-протеолитической активности (КПА) желудка проводились другие общепринятые исследования, в том числе анализ желудочного сока в базальных условиях и в ответ на стимуляцию гистамином (8 мкг/кг) или пентагастрином (6 мкг/кг), рентгеноскопия желудка, при необходимости гастро- и дуоденобиоп-сия. Через 2-3 недели от начала лечония проводилась контрольная гастродуоденоскопия.

В качестве контрольной группы были обследованы 16 человек (5 чин я 8 женщин) без гастродуодояальноЛ патологии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что по сравнению с контролем у больных с дуоденальной язвой повышены только показатели кислотности: в теле ■ ь 2,4 раза, в антропилорическом отделе - в 2,5 раза. При язвах желудка кислотность и протеолитическая активность не отличались от контрольных показателей.

В результате проведенных исследований установлено, что кислотность и протеолитическая активность в теле и антропилорическ! отделе желудка неодинаковы. У больных с дуоденальной язвой в фазе обострения кислотность в теле желудка в среднем за ночь составила 36,0+1,5 ммоль/л, а в антропилорическом отделе 20,0±1,7 тюль/л; протеолитическая активность соответственно 394±Ы и 312+9 г/м2. Полученные данные указывают на наличие выраженного фундо-антрального градиента по кислотности и интенсивности про-теолиза: в антральном отделе концентрация 1103 составляет 56$, а протеолитическая активность - 79$ по отношению к телу желудка. В контрольной группе и у больных язвенной болезнью желудка выяв лен только фундо-актральный градиент кислотности, которая в ант ропилорическом отделе была примерно в 2 раза ниже, чем в теле. С целью уточнения патогенетического значения хлористоводородной кислоты проводились сопоставления кислотности в зоне ульцерации при субкардиальной, препилорической и дуоденальной локализации язвы. Оказалось, что несмотря на выраженные различия в кислотности в теле желудка, кислотность вблизи зоны ульцерации при всех локализациях язвы существенно не различалась и варьировала от Н,0±2,3 ммоль/л до-18,0+1,7 ммоль/л. Аналогичные результаты получены в отношении протеолитической активности. Основываясь на этих данных, можно полагать, что гиперхлоргидрия не является

обязательным условием повреждения слизистой оболочки и язйообра-зования. Относительно невысокая концентрация НС £ в зоне ульце-рации при всех локализациях язвы свидетельствует о ее подсобной роли в ульцерогенезе, состоящей, по-видимому, в активизации агрессивных свойств пепсинов.

Наиболее существенные дигестивные влияния на кислотно-протео-литическую активность желудка ночью проявились в следующем: 12-часовое воздержание от-приела пищи у больных'с дуоденальной язвой не сопровождалось существенными изменениями КПА в теле желудка, но приводило к нормализации кислотности в дистальных отделах желудка (с 20 до 8 ммоль/л). Этот эффект был более резко выршхан у больных с исходно невысокими показателями концентрации НСЙ-(глвнее 30 ммоль/л) в теле желудка. Аналогичные сдвиги имели глее-то и у больных с желудочной локализацией язвы. Протеолитическая активность либо на менялась, либо повышалась. Ее увеличение было выражено более отчетливо у больных с дуоденальной язвой в антро-пилоричоском отделе (в 1,3 раза). Полученные данные позволяют считать, что наблюдаемая у больных с дуоденальной язвой ночная гиперсекреция желудочного сока обусловлена не столько гипертонусом блувдающего нерва и другими эндогенными влияниями, сколько ненормально высокой продолжительностью секре.торной реакции в ответ на принимаемую пищу.

Считается, что белки наделены высокой способностью связывать кислоту (Василенко В.Х. и соавт., IS87; Синцова Н.В., 1988; Bauerfeind p.7î.d. et al., 1990). Нам не удалось наблюдать анта-цидного действия принимаемой на ночь белковой пищи (200 г мясного фарша). Средняя кислотность за ночь в теле желудка у больных с дуоденальной язвой составила 30,0+6,0 ммоль/л до приема молотой вареной говядины и 33,0+6,0 ммолъ/л на фоне ее приема;

в ан-ропилоричезком отделе 19,0+4,5 ммоль/л и 16,0±5,9 шоль/л соответственно. Полученные данные говорят о том, что антацидный эффект белков перекрывается их стимулирующим влиянием на главные «елезы на более поздних этапах пищеварения. В итоге средняя кислотность за ночь остается неизменной. Протеолитическая активность э теле желудка под влиянием принимаемого на ночь мяса у больных с дуоденальной язвой заметно снижалась (с 394±2Э г/м2 до 307±28 г/м2, р<0,05). Снижение протеолиза в среднем составило 22$. Как показали специально проведенные исследования это обусловлено ингибирующим влиянием продуктов гидродиза белка на про-теазы желудка.

Прием на ночь 100 мл растительного масла вызывал небольшое, но статистически значимое снижение кислотности содержимого желудка у больных с дуоденальной язвой (на 19$). Однако выраженность этого эффекта оказалась недостаточной, чтобы рекомендовать обогащенный жиром ужин для коррекции гнперхяоргидрии.

В ответ на прием крахмального киселя у больных с дуоденальной язвой изменений КПА желудка ночью не выявлено. При проведении исследований с использованием субстратной цепочки обнаружено, что у некоторых больных сегменты поливинилхлоридной (ПВХ) трубки становились после пребывания в желудке более жесткими. Специально проведенные in vitro опыты показали, что умаш шение эластичности и повышение жесткости сегментов ПВХ трубки легко может быть воспроизведено ее инкубацией в органических растворителях (хлороформ, ацетон, эфир) и жирах. Еесткость трубки резко повышается за счет вымывания аз нее водонерастворимэго шгастификатора-диоктилфталата. Хлористоводородная кислота и пищеварительные соки (желудочное и дуоденальное содержимое) не влияют на эластичность трубки.

В специально проведенных исследованиях 1.п установлено, что ни гиперхлоргидрия, ни секреторная недостаточность желудка с ахлоргидрией не влияют на эластичность трубки, если исследование проводится натощак. Жесткость трубки повышается только в присутствии пищи, причем разные виды пищи по-разному влияют на эластичность трубки. Значительное повышение жесткости сегментов наблюдалось после употребления на ночь белковой (мясной фарш) и обогащенной растительной клетчаткой пищи (яблок). Меньшее действие оказывала жирная пища, а углеводы (крахмальный кисель) не меняли эластичность трубки.

Таким образом, можно полагать, что в желудке в процессе переваривания белка и обогащенных растительной клетчаткой продуктов освобождается неидентифицированная пока субстанция, наделенная свойствами органического растворителя, что и приводит к повышению жесткости сегментов трубки. В наибольшем количестве эта субстанция выявляется в дистальных отделах желудка, в метшем - в проксимальных и не обнаружена в пищеводе. В настоящее время трудно оценить значение данной субстанции для патологии желудка. Однако, есть все основания утверждать, что влияние пищи на свойства интрагастральной среда не исчерпывается изменениями кислотности и протеолитической активности.

Ка фоне однократного приема на ночь циметидина в дозе 0,4 и 0,8 г происходит резкое снижение кислотности на всем протяжении желудка, особенно Еыраяенное в верхней его трети. Удвоенная доза циметидина не приводила к существешюму увеличению эффекта по сравнению с одинарной. Изменения протеолитической активности в желудке носили менее выраженный характер: если кислотность в тело желудка снизилась на 56,-60%, то протеолитическая активность только на 20-21$.

/ больных о язвой желудка циметидин также оказывал выраженное угнетающее дейстгие на кислотность. При назначении препарата в дозе 0,4 г на ночь концентрация WS в тело желудка уменьшалась о 26,0±3,5 ммоль/л до 10,0±2,4 ммодь/л, а в антропилоричес-ком отделе о II,0±2,I до 9,0±1,8 ммоль/л. Циметидин в доае 0,8 г на ночь уменьшал кислотность о 18,0±3,2 до 8,0±1,8 ммоль/л и о 13,0±3,9 до 1,3±1,6 мюль/л соответственно. Протеолитическая активность в теле жалудка существенно не менялась на фоне действия препарата.

Влияние ранитидина изучено у 26 больных о дуодейальной язвой, 15 из которых получали ранитидин в до'зе 0,15 г и II - в дозе 0,3 г. Ранитидин в дозе 0,15 г на ночь приводил к более значительному снижению кислотности интрагастральной ореды по сравнению о цимэтидином (на 79,4$). Увеличение'дозы до 0,3 г сопровождалось еще более резким угнетением кислотности (на .93$). Пра этом в дистальных отделах желудка ночью свободная НС В вообще не обнаруживалась, а в теле желудка, несмотря на значительное снижение, сохранялась (при дозах ранитидина 0,15 в 0,3 г на ночь кислотность в среднем составила 9 и 3 ммоль/л соответственно). Исследование протеолитичеокого профиля на фоне ранитидина показало, что препарат резко подавляет и прохеолитичеокую активность в проксимальной трети желудка: при дозе 0,15 г на ночь на 26,3$ (р<0,05), при дозе 0,3 г на ночь - на 36,8$ (р<0,05). Существенных изменений протеолиза в дистальных отделах органа не наблюдалось. Ранитидин больше подавлял прохеолитичеокую активность в теле желудка, чем циметидин. Однако, оба препарата угнетшш протеолиз ночью в 2,5-3 раза меньше, чем кислотность. Специально проведенный нами анализ показал, что закономерное угнетение про-теолитической активности в теле желудка наблюдается лишь в том

случае, если кислотность в теле желудка подавляется не менее, чем на 60% от исходного уровня. При этом абсолютные показатели концентрации хлористоводородной кислоты оказывались нижа 10 ммоль/л (рН » 2 и более). Это говорит о том, что закономерное угнетение протеолиза на фоне лечения ^-блокаторами происходит лишь в.том случае, когда рН содержимого заметно сдвигается в нейтральную сторону от оптимума рН для пепсина. Установлена высокая стабильность показателей протеолиза в антропялорическом отделе. Как указывалось, в данном отделе протеолиз либо не менялся, либо повышался даже при лечении ранятидином и на фоне ахлоргидрии. Это объясняется тем, что в дистальных отделах желудка в переваривании белка принимают учаотие не только пепсины, но и забрасываемые в желудок протеиназы поджелудочной железы. В кислой среде работают пепсины, в нейтральной - триптазы, поддерживая протеолитическую активность на постоянном уровне при любых значениях рН. Поэтому для получения прямых доказательств' участия пепсинов в ульцерогенезе необходимы новые методические подходи, позволяющие дифференцированно изучать пепсиновую и триптазную активность в антродуоденальной области.

У 24 больных язвенной болезнью кислотно-протеолитическую' активность желудка повторно исследовали на следующие сутки после отмены цаметидина, который до этого больные получали в течение 10-12 дней в суточной дозе 1,0 г. У больных с дуоденальной язвой при отмене препарата наблюдалось достоверное повышение протеоли-тической активности в теле желудка на 15,4$ (р<0,05) и менее выраженное повышение кислотности только в дистальных отделах. 7 больных с медиогастральной язвой феномен "рикошета" отсутствовал.

При исследовании фармакодинамики де-Нола установлено, что препарат не оказывает ингибирующего влияния на кислотность, ни

на протеолитическую активность штрагастральной среда. У больных с язвой желудка и исходно невысокой протеолитической активностью в теле желудка интенсивность протеолиза на фоне лечения де-нолом даже возросла, достигнув нормального уровня, что вероятно объясняется местным благотворным действием препарата на сопутствующий обычно язвам желудка гастрит и улучшением в связи с этим функций главных желез.

При сопоставлении фармакодинамического и язвозаживлявщего эффекта разных доз циметидина в де-ноЛа у больных о дуоденально! язвой получены следующие результаты: посла двухнедельной терапш циметидином в суточной дозе 0,4; 0,8 и 1,'0 г частота заживления язв была примерно одинаковой и колебалась от 48$ до 57$. Следуе' подчеркнуть, что при назначении циметидина в.выше указанных дозах закономерных изменений протеолитическйй активности желудка за сутки на происходило, снижение кислотности в среднем состава ло 39-52$. Частота заживления язв существенно возрастала (до 86$, р<0,05) при дозе циштидина 1,6 г/ сутки. На этой жа дозе существенно подавлялась протеолитическая активность желудка (с 520 до 400±28 г/м2/24 час., р<0,05) и даблюдалось более рез кое снижение кислотности в теле жзлудка на 62,9$. На основании полученных данных можно полагать, что увеличение частоты заживл язв происходит в том случае, если имеется существенное снижение протеолиза. Последнее достигается назначением на короткое время (2 недели) высоких доз циметидина (по 0,4 г 4 раза в сутки) с последующим переходом на поддерживающую терапию во избежание фе номена "рилэшета". Судя по полученным данным, при таком подходе достигается наиболее быстрое заживление язв.

Достаточно выраженный язвозаживляющий эффект де-нола (7I$J не зависит от кислотно-протеолитической активности, на которую

названный препарат не влияет.

В заключение отметим, что при исследований кислотности интра-гастральной среды диффузионным способом как до, так и на фоне применения ингибиторов солянокислой секреции получены данные, хорошо согласующиеся с приводимым в литературе результатами интра-гастральной рН-метрИИ (.Damnann Н.G., 1987; Gledhill т., 1983; Merki H.s., 1988; Thomson a.b.R., 1990). Вместе с тем, данный способ является более экономичным и простым в применении, легко переносится пациентами. Все это позволяет рекомендовать его для изучения фармакодинамики антисекреторных и антацидных средств в ночное время.

ВЫВОДЫ

1. Кислотно-протеолитнческая активность в желудке ночью у больных с дуоденальной язвой характеризуется наличием выраженного фундо-антрального градиента: в антрадьном отделе концентрация НС£ составляет 56%, а протеолитическая активность - 79% по отношению к телу желудка. Кислотность в теле желудка в 2,4 раза, а

в антропилорическом отделе - в 2,5 раза превышает нормальные значения.

2. Наиболее выраженные дигестивные влияния на кислотно-про-теолитическую активность желудка ночью у больных с дуоденальной язвой состоят в следующем:

- 12-часовое воздержание от приема пищи нормализует кислотность в антропилорическом отделе, не меняя ее уровня в теле желудка;

- принимаемая на ночь белковая пища подавляет интрагастралъ-ный протеоляз, не оказывая существенного антацидного действия;

- жир умерынно снижает кислотность (в среднем на 19$), а углевода (крахмал) не влияют на кислотно-протеолитическую активность ночью;

3. В процессе переваривания в желудке белков и обогащенных растительной клетчаткой продуктов освобождается наделенная свойствами органических растворителей субстанция, способная извлекать пластификатор-диоктилфталат из ПВХ трубки.

4. Угнетающее влияние Е^-блокаторов (циметидина .и ранитиди-на) на протеолиз выражено в меньшей степени, чем на кислотность и выявляется при ее снижении не менее, чем на-60$ от'исходного уровня.

5. Угнетение протеолиза под влиянием ¡^-блокаторов происходи' только в проксимальной трети желудка. Протеолиз в дистальных отделах, зависящий как от пепсинов, так и от протеиназ поджелудочной железы, характеризуется стабильностью показателей.

6. Феномен "рикошета" в первые сутки после отмены циметидина у больных с дуоденальной язвой проявляется не только повышением кислотности в дистальных отделах желудка, но и достоверным увеличением протеолятической активности в теле желудка.

7. Отчетливо выраженное язвозакивляшцее действие де-нола сочетается с отсутствием кислотоподавляющего эффекта и умеренно

' выраженным стимулирующим влиянием на протеолитическую активность в теле желудка (у больных язвенной болезнью желудка).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. С целью подавления интрагастралыюй кислотности ночью цимотидин целесообразно назначать в дозе 0,4 г, так как более высокая доза препарата (0,8 г) не приводит к увеличению подавления кислотно-протеолитичэской активности и частоты заживления язв.

2. Для получения быстрого лечебного эффекта (заживление язвы) рекомендуется в течение 2-х недель назначать высокие дозы циметидина по 0,4 г 4 раза в сутки о последующим переходом на поддерживающую терапию 0,4 г на ночь во избежание феномена "ри- | кошета".

3. Предусмотренное лечебным питанием кормление больных перед сном нецелесообразно, так как антацидное действие принимаемой ' на ночь пищи перекрывается ее стимулирующим влиянием на желудочную секреция.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Циметидин: доза, фармакодинамический и язвозаживляющий ' эффект // Материалы 4-го Всесоюзного съезда гастроэнтерологов,- ;. Москва; Ленинград, 1990.- Том I.- 213 е./ Соавт. В.А.Горшков, Г.П.Кудряшова, Н.В.Насонова.

2. Патогенетические аспекты лечения язвенной болезни // Сб. научн, трудов ЛСГМИ: Возможности и перспективы патогенетической терапии заболеваний органов пищеварения.- Ленинград, 1991.-^,4-14 / Соавт. В.А.Горшков, Г.П.Кудряшова, В.А.Столярова.

3. Кислотно-протеолитическая активность желудка в ночное время в условиях длительного воздержания от -пищи у больных язвенной болезнью // Сб. научн. трудов ЛС1Ш: Возможности и перспективы патогенетической терапии заболеваний органов пищеварения. - Ленинград

С-П Ш1П э.205,т.100 2.07.92 Г.