Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Взаимоотношения желудочной секреции, интрагастрального и интрадуоденального протеолиза у больных хроническим гастритом, гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки

г к од

3 МАЙ 1938

На правах рукописи

МИРОНЕНКО Александр Николаевич

ВЗАИМООТНОШЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНОЙ СЕКРЕЦИИ, ИНТРАГАСТРАЛЬНОГО И ИНТРАДУОДЕНАЛЬНОГО

ПРОТЕОЛИЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГАСТРИТОМ, ГАСТРОДУОДЕНИТОМ И ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1936

Работа выполнена в Военно-медицинской академии.

Научный -руководитель: доктор медицинских наук доцент В. Ю. Голофеевскии.

Научный консультант: доктор медицинских наук профессор В. М. Успенский.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Ф. А. Колесник, доктор медицинских наук А. Е. Сосюкин.

Ведущее учреждение—Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова.

Защита диссертации состоится «-¿!23 » 1996 г.

в _часов на заседании диссертационного совета Д 106.03.02

Военно-медицинской академии (194175, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, Д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии.

Автореферат- »разослан апреля 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

В. А. Новицкий

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Патология желудка и двенадцатиперстной кишки в структуре заболеваний органов пищеварения продолжает занимать ведущее место. Примерно у 60-70% взрослых людей формирование язвенной болезни, хронического гастрита и дуоденита начинается в детском и подростковом возрасте, но наиболее часто проявляется в молодом возрасте и преимущественно у мужчин (Дорофеев Г.И., Успенский В.М.. 1984, Василенко В. X. и соавт., 1987). Частота осложнений язвенной болезни, ведущих к длительной и стойкой нетрудоспособности, колеблется от 26.5% до 42.3%. В частности, по данным Е.И.Ткаченко и соавт. (1995) только за последние 5 лет заболеваемость язвенной болезнью, в том числе осложненными формами, выросла в Санкт-Петербурге более, чем в 2 раза. Актуальна гастро-дуоденальная патология и для Вооруженных Сил: хронический гастрит, гастродуоденит и язвенная болезнь распространены среди военнослужащих и. нередко, ведут к увольнению из Вооруженных Сил (Дорофеев Г. И.. 1987).

В последние годы расширены представления о тонких механизмах патогенеза заболеваний системы пищеварения на органном, клеточном и молекулярном уровнях, но многие аспекты патогенеза доязвенной и язвенной патологии остаются недостаточно изученными, хотя наиболее признанной остается кислотно-пептическая теория улыдерогенеза (Дорофеев Г.И.. Успенский В.М., 1984, Григорьев П.Я., 1986).

Особое внимание многих исследователей продолжают привлекать взаимоотношения между основными функциями желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях патологии, в том числе на различных ее этапах. Особое место в этих взаимоотношениях занимают изучение пептической активности желудка и ее связи с воспалительной реакцией гастродуоденалыюй слизистой оболочки, особенно на ранних этапах формирования язвенной болезни, а также при ее тяжелом течении. С этой точки зрения привлекают внимание сведения о прямой роли воспаления, нейтрофильных гранулоцитов и лизосомальных про-теаз в морфогенезе язвообразования. которые, не исключено, могут реализовываться через поддержание высокой кислотно-пептической активности интрагастральной и интрадуоденальной среды (Успенский В.М., 1986. Голофеевский B.D.. 1994. АруинЛ. И., 1995). Многие эти вопросы нуждаются в глубоком анализе, с учетом чего сформулированы цель и задачи исследования.

- 2 -ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дать клинико-лабораторную характеристику взаимоотношений желудочной секреции, интрагастральной и интрадуоденальной протеоли-тической активности у больных хроническим гастритом, гастродуоде-нитом и язвенной болезнью,

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить активность интрагастрального и интрадуоденального протеолиза у больных хроническим гастритом, гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки;

2. Осуществить сравнительный анализ показателей традиционного исследования желудочной секреции у обследованных для уточнения значимости кислотной продукции для формирования язвенной болезни;

3. Оценить динамику протеолитической активности с учетом фаз течения гастродуоденальной патологии, их суточных колебаний и выраженности воспалительной реакции гастродуоденальной слизистой оболочки.

4. Оценить корреляционные связи желудочного кислотообразова-ния, полостной протеолитической активности, интенсивности секреции пепсиногена и гастрина-17 с желудочным соком.

5. Выделить критерии изучаемых показателей, характерных для хронического гастродуоденита с риском формирования язвенной болезни и ее неблагоприятного течения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые представлена комплексная клинико-лабораторная характеристика желудочной секреции, интрагастрального и интрадуоденального протеолиза у больных хроническим гастритом, гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с учетом фаз патологии, суточной динамики полостного протеолиза, секреции с желудочным соком пепсиногена и гастрина-17, а также морфологического состояния гастродуоденальной слизистой оболочки.

Установлена диагностическая значимость исследования полостного протеолиза и оценки протеолитического индекса (интегрального критерия кислотно-пептической активности желудка) для выявления риска ульцерогенеза у больных хроническим гастродуоденитом и неблагоприятного течения язвенной болезни. Этот риск характеризуется сочетанием высокой протеолитической активности с выраженной воспалительной реакции антропилоробульбарной слизистой оболочки, нейтрофильной инфильтрацией и нарушениями микроциркуляции. Пока-

зана относительная значимость изучения желудочной секреции традиционным (аспирационно-титрационным) способом и пепсиногена в желудочном соке радиоиммунологическим методом.

Впервые выявлено нарушение корреляционных связей секреции желудочного сока и HCL, концентрации в желудочном соке пепсиногена и гастрина-17 по сравнению со здоровыми людьми уже на этапе хронического гастродуоденита. что. у ряда больных, возможно, предопределяет риск формирования язвенной болезни.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Предложены критерии улучшения диагностики предъязвенного состояния у больных хроническим гастродуоденитом и оценки тяжести язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. В диагностических целях имеет значение как исследование полостного протеолиза, так и, особенно, расчет протеолитического индекса. Установлена высокая клиническая информативность полостной протеолитической активности при ее изучении в ночном 12-часовом (20-8 часов) интервале времени, что весьма удобно для практики гастроэнтерологических стационаров.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов. практических рекомендаций, списка цитированной литературы. Работа изложена на 147 страницах машинописи, иллюстрирована 15 таблицами, рисунками, микрофотографиями. Список литературы включает 211 отечественных и 63 зарубежных источников.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, получены удостоверения на 2 рационализаторских предложения, получено положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение "Способ диагностики предъязвенного состояния".

Материалы диссертации доложены на научных конференциях слушателей Военно-медицинской академии (1989.1990,1991), на научно-практической конференции 1 Военно-морского госпиталя (1990), на заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского научного терапевтического общества имени С. П. Боткина (1992), на научной конференции "Хроническое воспаление и заболевания органов пищеварения" (Харьков, 1991), на Пленуме ВНОГ (Смоленск. 1991), на научной конференции ВМедА "Актуальные вопросы клинической ди-

äi/J/6"

агностики" (СПб. 1993).

Результаты диссертации используются в материалах лекций и практических занятий на кафедрах Военно-медицинской академии. Рекомендации по исследованию полостного протеолиза внедрены в клиническую и научно-исследовательскую практику кафедр гастроэнтерологии и хирургии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии, пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургской медицинской академии имени И.И. Мечникова, гастроэнтерологических отделений 1 Военно-морского госпиталя, больницы святой преподоб-номученицы Елизаветы, диагностического центра г. Новгорода.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для больных хроническим гастродуоденитом с риском ульцеро-генеза показатели интрагастральной и интрадуоденальной протеоли-тической активности, а также протеолитического индекса свойственны таковым у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и существенно выше, чем у больных хроническим гастритом с нормальной или пониженной секреторной функцией желудка. Осложнения язвенной болезни характеризуются наиболее высокими показателями полостного протеолиза.

2. В различные фазы язвенной болезни двенадцатиперстной кишки или предьязвенного состояния уровни интрагастрального протеолиза практически не меняются, тогда как интрадуоденальная протеолити-ческая активность является динамичным показателем: при уменьшении воспалительной реакции и нейтрофильной инфильтрации слизистой оболочки, начале репарации и наступлении ремиссии ее показатели имеют тенденцию к нормализации. Протеолитическая активность максимальна в ночное время, тогда как в межпищеварительных периодах в дневное время существенных ее изменений не наблюдается.

3. Традиционное исследование желудочной секреции принципиального значения для характеристики предъязвенного состояния не имеет. Однако, имеет место изменение характера корреляционных связей между показателями кислотной продукции, концентрации пепсиногена в желудочном соке, интенсивностью полостного протеолиза и уровнями концентрации выделяемого с желудочным соком гастрина.

- 5 -

1. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 166 больных с различными вариантами гастродуоде-нальной патологии: 84 - язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки. 42 - хроническим гастритом с сохраненной и пониженной секреторной Функцией желудка и 40 - хроническим антральным гастритом и гастродуоденитом (антропилоро-бульбитом). Последние составили условную группу предъязвенного состояния в соответствии с критериями В.М.Успенского (1982) (молодой возраст, характерный болевой синдром, признаки гастродуоде-нальной дисмоторики. морфологические признаки гастродуоденита). Возраст больных неязвенной патологией был в пределах от 17 до 44 лет. а язвенной болезнью - от 17 до 55 лет (преимущественно 30-40 лет, 63 больных. 75.0%). Контрольную группу составили И здоровых мужчин 19-27 лет. 46 больных язвенной болезнью были с впервые диагностированным или неосложненным (благоприятным) заболеванием. 38 - с часторецидивирующим и осложненным течением.

Больным проводили общеклиническое, рентгенологическое и эндоскопическое (совместно с врачом-эндоскопистом высшей категории Г.М.Голубевой) исследования по традиционным методикам. Во время гастродуоденофиброскопии осуществляли биопсию из различных зон слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, края язвы для гистологического исследования.

Желудочную секрецию изучали методами непрерывной аспирации желудочного сока с оценкой базальных и стимулированных субмаксимальными дозами гистамина показателей по Ф.И.Комарову и В.П.Лебедеву (Дорофеев Г.И., Успенский В.М.,1984), а также интрагастраль-ной рН-метрии с помощью индикатора кислотности желудка йЮК-2.

Интрагастральная и интрадуоденальная протеолитическая активность изучена методом В.А.Горшкова и соавт.(1975) в течение 12-или 24-часовой экспозиции стандартного белкового субстрата в полости желудка и (или) двенадцатиперстной кишки больного. По истечении экспозиции расчитывали суммарную протеолитическую активность в полости желудка и (или) луковицы двенадцатиперстной кишки (в мг переваренного белкового субстрата на 1 кв.см площади слизистой оболочки), а также интегральное значение рН интрагастраль-ной среды по величине зоны обратимой коагуляции белка. После вычисления величин интрагастральной (интрадуоденальной) протеолити-

ческой активности и интрагастрального (интрадуоденального) рН по их соотношению расчитывали значение т.н. протеолитического индекса, как интегрального показателя агрессивности среды в полости желудка и двенадцатиперстной кишки. За показатели условной нормы принята интрагастральная и интрадуоденальная протеолитическая активность, равная 30-55 мг/см. У части больных изучена динамика интрагастрального и интрадуоденального протеолиза в течение суток во временные интервалы: 8-14 часов (6-часовое исследование); 8-20 часов (дневное 12-часовое исследование); 20-8 часов (ночное 12-часовое исследование)'.

С помощью наборов для радиоиммунного анализа фирмы "Бог1п" в базальном желудочном секрете определяли концентрацию иммунореак-тивного пепсиногена и рассчитывали его дебит-час. В желудочном соке определяли также концентрации иммунореактивного гастрина-17 с помощью наборов этой же фирмы (совместно с канд. мед. наук В. А. Карловым).

Результаты исследования обработаны на микроэвм "Электроника" МК-54 с помощью критериев Фишера, Стъюдента. парного корреляционного анализа по стандартным программам (Углов Б.А.. 1987).

У 56 больных хроническим гастритом и гастродуоденитом и 72 -язвенной болезнью изучен материал биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Биоптаты фиксировали в 10% нейтральном формалине по Лилли в течение 24 часов, проводили по спиртам, заливали в парафин. Гистологические срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином Кара-ци-водным эозином, ШИК-реакцией и по В. А. Самсонову (1975). Для выявления лизосомально-катионных белков препараты окрашивали 0.1% спиртовым раствором прочного зеленого при рН 8.2 по В. Е. Пигаревс-кому (1978) в модификации В. Ю,Голофеевского (1986). Изменения гастродуоденальной слизистой оболочки оценивали (совместно с В. Ю.Голофеевским) в соответствии с критериями Ц.Г.Масевича (1967) и Л.Б.Берлина и соавт. (1975).

Для объективной оценки воспаления слизистой оболочки нами разработан т.н. коэффициент выраженности воспаления (Квв). представляющий собой сумму баллов при оценке степени нейтрофильной инфильтрации, реакции микроциркуляторного русла и отека слизистой оболочки по формуле: Квв=Н+С+Г+0. Где: Н - содержание в строме

нейтрофилов при увеличении объектива микроскопа х40 (нет - О, единичные в поле зрения - 1, до 10- 20 - 2, более 21-3); С -капилляры (не изменены - 0, умеренно расширены - 1. значительно расширены, сладж-синдром - 2); Г - геморрагический компонент воспаления (отсутствует - 0. незначительный - 1, выраженный - 2); О - отек стромы (отсутствует - 0, умеренный - 1, выраженный - 2). Показатели Квв, равные 1-4 ед, оценивали как признак умеренно выраженной. а 5-9 усл.ед. - как выраженной воспалительной реакции.

2. ХАРАКТЕРИСТИКА СЕКРЕТОРНОЙ И ГАСТРИНПРОДУЦИРУЩЕЙ ФУНКЦИЙ ЖЕЛУДКА. ИНТРАГАСТРАЛЬНОГО И ИНТРАДУОДЕНАЛЬНОГО ПРОТЕОЛИЗА

Кислотная продукция и секреция желудочного сока. Установлено, что средние показатели кислотной продукции и объема секреции желудочного сока при традиционном исследовании имеют относительную информативность. Так. учитывая преднамеренный характер формирования групп больных хроническим гастритом и гастродуоденитом. сравнительный анализ желудочной секреции у них значения не имеет. В сравнении же со здоровыми можно говорить лишь о тенденции к более высокой частоте гиперсекреции желудочного сока и хлористоводородной кислоты у больных предъязвенным состоянием. В этой группе наиболее высокие показатели желудочной секреции и кислотной продукции обнаружены у 12 больных эрозивной формой антрального гастрита и антропилоробульбита (в базальную фазу - 8.4+0.5 ммоль/час. в стимулированную - 15.1+0.9 ммоль/час).

Вариабельность показателей желудочной секреции значительна, как у здоровых, так и у больных. Часовое напряжение желудочной секреции у больных язвенной болезнью вариабельно от 35 до 248 мл в базальную и от 66 до 304 мл в стимулированную фазы. Аналогична вариабельность валовой продукции HCl: 0.3-36.4 ммоль/час в базальную и 2.0- 50.4 ммоль/час в стимулированную фазы секреции.

Статистическая тенденция к высоким значениям показателей желудочной секреции обнаружена лишь у больных с осложненными язвами, особенно в ответ на субмаксимальную гистаминовую стимуляцию, что подтверждает интрагастральная рН-метрия. Менее выражена эта тенденция при частых рецидивах язвенной болезни,

Эти факты свидетельствуют об определенной патогенетической

роли высокой кислотности интрагастральной среды для тяжелых и осложненных вариантов заболевания и эрозивного гастродуоденита. Что касается иных вариантов, то роль кислотной продукции менее убедительна в связи с широкой вариабельностью показателей. Это не позволяет статистически разграничить больных и здоровых.

На основании данного анализа можно, во-первых, придти к выводу о недостаточной информативности традиционного исследования желудочной секреции для клинической оценки предъязвенного состояния и язвенной болезни и об отсутствии существенного значения уровня кислотной продукции в их формировании. Во-вторых, возникает необходимость изучения иных возможных факторов интрагастральной и интрадуоденальной агрессии.

Пепсиноген желудочного сока. Его концентрация в желудочном соке изучена у 112 обследованных. Наиболее высокая концентрация обнаружена у здоровых людей (1275.5+145.6 пг/мл). У больных хроническим гастритом с сохраненной или пониженной концентрация пеп-синогена по сравнению со здоровыми в 2 раза ниже. Но у больных хроническим гастродуоденитом его концентрация находилась на еще более низком уровне (499.9+78.3 пг/мл, р<0.001).

У больных с вариантами течения язвенной болезнью показатели пепсиногена достоверно не различаются, но с тенденцией к более высоким значениям у больных с тяжелыми вариантами (до 671.3+58.9 пг/мл). Различия становятся достоверными при анализе часового напряжения желудочной секреции и расчета т.н. дебит-часа пепсиногена. У больных часторецидивирующими и осложненными язвами он равен 87.7+ 15.6 и 80.0+11.3 нг/час соответственно в сравнении с 40.6+ 5.2 нг/час у больных с неосложненным течением(р<0.001).

Полученные результаты при их противоречивости могут быть объяснены тем, что у здоровых и больных, возможно, имеется различная скорость потребления протеаз и активации пепсиногена в пепсин. Это подтверждается возрастанием активности интрагастраль-ного протеолиза у больных хроническим гастродуоденитом и увеличением корреляционной связи его (г=+0.64) со значениями полостного pH (у здоровых г=* +0.41). Этот анализ также показывает ослабление связи пепсиногена и полостного протеолиза у больных по сравнению со здоровыми, за исключением больных хроническим гастритом с сохраненной или пониженной секрецией. У последних имеется прочная

корреляционная связь пепсиногена желудочного сока и интрагаст-рального протеолиза (г=+0.88). Можно полагать, что радиоиммунологический анализ дает реальное представление о действительном уровне выделения пепсиногена только, у этих больных. В других же группах, особенно на фоне более высокой кислотности (или при наличии иных условий, например, воспаления), вероятно, возрастает скорость активации пепсиногена в пепсин, а возможность захвата пепсиногена радиоактивной меткой снижается.

Гастрин желудочного сока. Концентрации гастрина в желудочном соке значительно превышают таковые в сыворотке периферической крови (в норме и при гастродуоденальной патологии чаще в пределах 45-80 пг/мл), особенно у больных язвенной болезнью.

У здоровых людей средняя концентрация гастрина в базальном желудочном соке составила 85.9+29.4. а в стимулированном возросла на 70-80% (158.4+28.4 пг/мл. р<0.05). У больных язвенной болезнью базальное и стимулированное выделение гастрина выше, но с превышением стимулированных показателей на 40-45% (303.9+65.0,р>0.05).

У больных хроническим гастродуоденитом достоверные различия в сравнении со здоровыми отсутствуют, за исключением тенденции к более высокому уровню (118.0+16.1 пг/мл, р= 0.05). Расчет дебит-часа гастрина показывает, что у 13 из обследованных больных он достигает 20-22 мкг/час, что сопадает у них с высоким уровнем часового напряжения желудочной секреции (160-180 мл) и подтверждает роль гастринового механизма на этапе предъязвенного состояния. Это важно потому, что наиболее высокий уровень гастрина обнаружен у больных с первичными язвами луковицы двенадцатиперстной кишки. При частых рецидивах заболевания и, особенно, острых осложнениях он был значительно ниже.

Интрагастральная протеолитическая активность. У здоровых интенсивность протеолиза составила 59.3+7.2 мг/см2, проявляя положительную корреляционную связь с концентрацией в желудочном соке пепсиногена (r=0.62. t=2.02). У больных хроническим гастритом с сохраненной или пониженной секрецией интенсивность протеолиза составила 42.6+ 5.3 мг/см2, что достоверно ниже, чем у здоровых (р<0.05), но также с положительной корреляцией с пепсиногеном.

У больных хроническим гастродуоденитом показатели протеолиза (75.0+8.4 мг/см2) превышают таковые у здоровых, достигая еще бо-

лее высоких значений при эрозивном процессе в слизистой оболочке (83.2+7.6 мг/см2). Интересно, что у них наблюдали ослабление связи между пелсиногеном желудочного сока и интрагастральным протео-лизом (г= от 0.22 до -0.34). Однако усилена корреляционная связь между рН и протеолизом (г=0.75 по сравнению с 0.48 у здоровых) с • возрастанием величины протеолитического индекса до 42.3+5.1 и высокой степенью (р< 0.01-0.001).

При неосложненной язвенной болезни получены данные, аналогичные больным хроническим гастродуоденитом. Но при частых рецидивах появляется склонность к более высокому уровню протеолиза. достигая при осложненном течении 97.4+9.4 мг/см2.

Из полученных фактов очевидно, что показатели интрагастраль-ного протеолиза несут информацию о риске ульцерогенеза, однако, с учетом различных его уровней в группах Больных язвенной болезнью, можно допустить, что к непосредственным механизмам ульцерации слизистой оболочки имеют отношение и другие процессы.

Интрадуоденалькая протеолитическая активность. У здоровых и больных хроническим гастритом с сохраненной или пониженной секреторной функцией показатели интрадуоденального протеолиза достоверно не различаются. В группах больных хроническим гастродуоденитом с язвенноподобной клиникой и язвенной болезнью достоверные различия также отсутствуют, хотя и демонстрируют более высокий уровень. Это свидетельствует об определенной роли интрадуоденального протеолиза в ульцерогенезе.

Достоверные различия у больных с различными вариантами язвенной болезни отсутствуют, но замечена выраженная тенденция к более высокой частоте (66.7%) интрадуоденального протеолиза более 80 мг/см2 у больных с частыми рецидивами и осложнениями язвенной болезни. Это совпадает с высоким протеолитическим индексом (58.9+ 5.7 ед. при осложненных случаях язвенной болезни, р<0.05). Поэтому. очевидно, что оценка интрадуоденального протеолиза и расчет протеолитического индекса приобретают диагностическую и прогностическую значимость в выявлении риска ульцерогенеза и в определении степени тяжести язвенной болезни.

Суточная динамика интрагастральной и интрадуоденальной проте-олитической активности. Преобладание кислотной продукции при язвенной болезни в ночное время суток известно, но активность по-

- 11 -

лостного протеолиза с этой точки зрения менее изучена.

В группах больных показатели интрагастрального и интрадуоде-нального протеолиза в период времени с 8 до 14 часов были практически идентичными (12-13 мг/см2). Аналогичная картина имела место и при исследовании в дневном 12-часовом интервале времени (с 8 до. 20 часов). Но у больных хроническим гастродуоденитом с 14 до 20 часов наблюдается примерно 50%-й прирост уровня протеолиза. а у больных язвенной болезнью - еще более значительный рост, особенно дуоденального протеолиза (с 13.7+2.2 до 30.8+4.4 мг/см2).

Наиболее важный результат получен в ночном интервале времени с 20 до 8 часов. У больных хроническим гастритом с сохраненной или пониженной секрецией показатели интрагастрального и интрадуо-денального протеолиза не отличались от таковых в дневном периоде времени. Но у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью наблюдали однонаправленную динамику полостного протеолиза со значительным ростом его уровня в желудке и двенадцатиперстной кишке, в 2 раза превысив дневные показатели (до 49-55 мг/см2), что свидетельствует о своеобразной специфичности интрадуоденаль-ного протеолиза для формирования язвенной болезни.

3. ИНТРАГАСТРАЛЬНЫЙ И ИНТРАДУОДЕНАЛЬНЫЙ ПРОТЕОЛИЗ И ЕГО

ВЗАИМОСВЯЗИ С КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ И МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ

Взаимосвязи с некоторыми клиническими признаками гастродуоде-нальной патологии. Осуществлен анализ некоторых объективных клинических признаков: 1) возраст (до и более 30 лет); 2) фаза заболевания (обострение, редидив и наступающая ремиссия); 3) анамнез (первичная или рецидивирующая язвенная болезнь); 4) моторные нарушения желудка и двенадцатиперстной кишки (по наличию дуодено-гастрального рефлюкса).

Анализ показал отсутствие существенного влияния возраста пациентов на полостную протеолитическую активность, полостной рН и протеолитический индекс. В то же время обнаружена связь интрадуо-денального протеолиза с фазой хронического гастродуоденита и язвенной болезни. Показатели интрагастрального протеолиза и протео-литического индекса у них не меняются в фазу ремиссии заболева-

ния. Напротив, показатели интрадуоденального лротеолиза, рН и протеолитического индекса в этих группах в фазе ремиссии отличаются снижением активности протеолиза с 82.4+6.1 до 48.3+4.0 мг/см2 и с 83.3+8.3 до 49.7+5.7 мг/см2 соответственно, р< 0.001). Степень снижения составляет 40-41% от исходного. Аналогично изменяется протеолитический индекс, а рН имеет тенденцию к повышению, особенно при язвенной болезни.

Обнаружена также связь интенсивности полостного протеолиза с частотой рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Так, у больных с первичными язвами и редкими рецидивами язвенной болезни анализируемые показатели не различаются, но при частых (2 и более раз в году) рецидивах имеется тенденция к более высоким значениям полостного протеолиза и более низким - рН. особенно в луковице двенадцатиперстной кишки. Эта тенденция достоверна при расчете протеолитического индекса.

При оценке возможного влияния моторно-эвакуаторной дисфункции желудка и двенадцатиперстной кишки на полостной протеолиз не удалось получить убедительные факты об их взаимосвязи, как не замечено существенного влияния дуодено-гастрального рефлюкса на среднесуточный интрагастральный рН.

взаимосвязи желудочной секреции, полостного протеолиза и гастрина желудочного сока. У здоровых базальный гастрин желудочного сока имеет положительную достоверную корреляционную связь с базальной кислотной продукцией, пепсиногеном желудочного сока и интрагастральным протеолизом. Сравнение коэффициентов корреляции у здоровых и больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (преимущественно на этапе первичной диагностики) убеждает в изменении регуляторных эффектов гастрина на желудочную секрецию и пептическую активность желудка.

В частности, возрастает прочность корреляции с базальной и стимулированной кислотной продукцией, появляется положительная связь с объемом стимулированной секреции. Вместе с тем, обнаружено снижение корреляционной связи гастрина и пептической активности: с концентрацией пепсиногена и полостным протеолизом, что говорит об изменении регуляторной активности гастрина и "разобщении" его контролирующего влияния на кислотно-пептическую активность желудка у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной

болезнью. Возможно, что это"разобщение" повышает риск ульцероге-неза.

Важно, что на этапе первичного выявления язвенной болезни гастрин не проявляет достоверной связи с концентрацией пепсиноге-на (г= -0.17) и имеет отрицательную связь с интрагастральным про-теолизом (г= -0.16). Но при рецидивирующей язвенной болезни вновь появляется достоверная связь гастрина и пепсиногена желудочного сока (r=+0.56, t=2.21). но отрицательная связь с интрагастральным протеолизом сохраняется (г=~ 0.17). Эти данные позволяют полагать, что на разных этапах развития и течения хронического гаст-родуоденита и язвенной болезни роль гастрина в регуляции продукции HCL и пептической активности неоднозначна.

Взаимосвязи полостного протеолиза и воспаления гастродуоде-нальной слизистой оболочки. Общий гистологический анализ антраль-ной и бульбарной слизистой оболочки не обнаружил связи между изменениями эпителиальных структур и уровнями полостной пептической активности. Так, при наличии антрального гастрита без поражения желез и при гастрите с атрофией (субатрофией) желез не выявлено различий уровней интрагастрального протеолиза во всех группах, а уровни протеолитической активности соответствовали средним данным по каждой группе. Аналогичная ситуация обнаружена при оценке структурного состояния бульбарной слизистой оболочки и уровней интрадуоденального протеолиза.

Этот факт послужил причиной поиска связи полостного протеолиза с выраженностью воспалительной реакции слизистой оболочки. Очевидно, что эндоскопическое исследование характеризуется визуально-описательной оценкой воспаления, тогда как гистологическое - позволило ранжировать выраженность воспаления с помощью разработанного коэффициента:

Оказалось, что связь между выраженностью воспалительной реакции слизистой оболочки и протеолитической активностью в полости желудка действительно имеется, хотя и носит различный характер у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Так, у больных хроническим гастродуоденитом (как при эндоскопической, так и гистологической оценке воспаления антральной слизистой оболочки) уровни интрагастрального протеолиза и протеолитического индекса достоверно различаются (р<0.05-

0.01). Аналогичная связь прослежена при сопоставлении с выраженностью воспаления бульварной слизистой оболочки. Это свидетельствует о роли высокой пептической активности желудка в инициации (поддержании) процесса воспаления как в слизистой оболочке желудка. так и луковицы двенадцатиперстной кишки. Но. с другой стороны, не исключено и обратное воздействие факторов воспаления, в частности лизосомальных ферментов нейтрофильных гранулоцитов на формирование высокой протеолитической активности. Это предположение вытекает из представлений о протеазной активности лизосомальных ферментов.

У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки не обнаружено связи между эндоскопической выраженностью воспаления ант-ральной и бульварной слизистой оболочки и уровнями протеолиза в желудке, но эта связь обнаружена при гистологическом исследовании. Дальнейший анализ возможной связи интрадуоденальной протеолитической активности и выраженности воспалительной реакции слизистой оболочки показал отсутствие связи интрадуоденальной протеолитической активности и воспаления антральной слизистой оболочки. Эта связь обнаружена только у больных хроническим гастродуо-денитом при гистологической оценке воспаления бульбарной слизистой оболочки и интрадуоденального протеолиза.

В целом можно констатировать наличие связи высокой полостной протеолитической активности и характера воспаления гастродуоде-нальной слизистой оболочки. Эта связь наиболее ярко документируется при гистологическом исследовании и наиболее выражена у больных хроническим гастродуоденитом, т.е. на этапе предъязвенного состояния, с возможной активной ролью лизосомальных протеаз нейтрофильных гранулоцитов. Последние служат маркером выраженности воспалительной реакции и характеризуются высокой активностью при гистохимической реакции с прочным зеленым, что проявляется насыщенностью стромы слизистой оболочками гранулами лизосомально-ка-тионных белков.

Полученные данные позволили сделать важный практический вывод о том. что высокая полостная протеолитическая активность и выраженное воспаление антропилоробульбарной слизистой оболочки могут служить факторами высокого риска первичного ульцерогенеза. для подтверждения чего осуществлен анализ повторных госпитализаций 22

больных хроническим гастритом и гастродуоденитом на протяжении от 4 до 22 месяцев с момента их первичного обследования. В процессе обследования установлено, что у 8 из них сформировалась язвенная болезнь с локализацией в луковице двенадцатиперстной кишки.

Ранее к группе больных хроническим гастродуоденитом были отнесены 9 пациентов из 22 случаев повторной госпитализации (1 подгруппа). 13 из 22 пациентов относились к группе больных хроническим гастритом с сохраненной и сниженной секрецией (2 подгруппа) . В первой подгруппе дуоденальные язвы сформировались у 6 из 9 больных (66.7%), а во второй - у 2 из 13 больных (15.4%).

В первой подгруппе уровни интрагастрального и интрадуоденального протеолиза при первичной госпитализации были в пределах 6798 мг/см2 и 69-87 мг/см2 соответственно. При первичной верификации язвенной болезни у них уровни полостного протеолиза отличались несущественно (64-106 и 77-92 мг/см2 соответственно). Важным объединяющим признаком первичных и повторных случаев было наличие выраженного воспаления в антральной и бульбарной слизистой оболочке, подтвержденной эндоскопическим и гистологическим методами.

Во второй подгруппе уровни полостного протеолиза при первичном обследовании были в пределах 29-57 мг/см2, а при втором -34-63 мг/см2 соответственно, а выраженность воспалительной реакции слизистой оболочки была умеренной, за исключением двух больных язвенной болезнью, интенсивность воспалительной реакции слизистой оболочки у которых при повторном обследовании, т.е. на этапе диагностики язвенной болезни, приобрела черты выраженного.

Таким образом, риск язвообразования у больных хроническим гастродуоденитом достигает почти 67% при сочетании высоких показателей полостного протеолиза и выраженного воспаления антропило-робульбарной слизистой оболочки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В литературе до настоящего времени обсуждается вопрос о роли хлористоводородной кислоты, как повреждающего фактора, подвергаются анализу существующие методические аспекты изучения кислотной продукции при гастродуоденальной патологии. (Markiewicz К. a.al.. 1979. Andersen D.. 1982, Alblllos A. a.al., 1990, Коростовцев

С. Б. ,1987. Горшков В. А.. 1980,1988, Медведев В. Н. и соавт.. 1990).

Признается, что коррозионное воздействие HCL может наблюдаться лишь при высоких ее концентрациях в желудочном соке и pH. близком к 1.0, что на практике наблюдается чрезвычайно редко и фактически невозможно с патофизиологической точки зрения (Горшков В.А., Кудряшова Г.П., 1995). В несколько ином контексте оценивается значение хлористоводородной кислоты, как повреждающего фактора, при рассмотрении механизма обратной диффузии водородных ионов (Ивашкин В.Т., 1981, Дорофеев Г.И., Успенский В.М., 1984).

Безусловно то. что уровень секреции хлористоводородной кислоты, формирующий интрагастральный pH. может оказывать модулирующее воздействие на регуляторные механизмы, в частности, на интенсивность секреции гастрина, секретина, соматостатина, которые, в свою очередь, могут обеспечивать цепь последующих патофизиологических реакций (Климов П.К., Барашкова Г.М., 1991).

Таким образом, можно констатировать, что исследование желудочной секреции и кислотной продукции по традиционной методике имеет относительное диагностическое значение.

В процессе радиоиммунологического изучения концентраций пеп-синогена в желудочном соке установлено, что они являются недостаточно информативными и адекватно не отражают пептическую функцию желудка у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, учитывая наиболее высокие концентрации пепсиногена у здоровых людей. Как физиологический (патофизиологический) процесс этот феномен может быть объясним более высоким потреблением пепсиногена в пепсин (и более высокой скоростью этой реакции) в последних группах по сравнению с больными хроническим гастритом с сохраненной или пониженной секрецией. Однако. клинико-диагностическая значимость такого анализа в интересах практики, в настоящее время недостаточна.

Наиболее важные результаты получены при изучении интрагаст-рального и интрадуоденального протеолиза. Раннее многими авторами показан высокий уровень пептической функции желудка при язвенной болезни (Домарацкая Л.Н.. 1987. Григорьева И.Н., 1988, Ткаченко Е.И., 1988, Новик A.B., 1991), особенно при осложненных вариантах, что не дает оснований сомневаться в патогенетической роли полостной протеолитической активности.

Нами получены доказательства о наличии повышенной полостной протеолитической активности не только у больных язвенной болезнью, но и у больных хроническим гастродуоденитом с близкими количественными значениями. Эти факты потверждаются публикациями Богачева Р.С., Молчанова В.В. (1992), Шмырева Ю.Я. (1992). Кузнецова В. В. и соавт. (1995). в том числе у детей (Бандурина Т.Ю., 1993, Калядин С.Б., 1995, Аминова А.И., ЯлышеваГ.Т., 1995).

Повышение протеолитической активности у больных язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом преимущественно в ночное время согласуется с преобладанием у них ночной секреции (Мороз Е.В. и соавт., 1995). Следовательно, оценка полостной протеолитической активности в различное время суток приобретает диагностическую значимость.

Механизмы формирования и регуляции протеолитической активности интрагастральной и интрадуоденальной среды чрезвычайно сложны (МышВ. Г.. 1988, Ткаченко Е.И., 1988, Трубицина И.Е. и соавт.. 1990). Среди регуляторных факторов, несомненно, наибольшую роль играет гастрин и другие пептиды (Жернавкова Н.И.. Пархоменко Л.К.. 1995). Нами получены данные о нарушении регуляторных связей гастрина-17 с секрецией желудочного сока, пепсиногена и хлористоводородной кислоты, а также полостной протеолитической активностью. Эти нарушения выявлены не только у больных язвенной болезнью, но и хроническим гастродуоденитом. Можно полагать, что нарушения данных связей можно рассматривать как один из важных этапов патогенеза язвообразования.

Важными представляются взаимодействия полостной протеолитической активности и слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженностью процессов повреждения эпителия, характером синтеза и секреции желудочной слизи и бикарбонатов (Kontu-rekS., 1985. Albreciit R.. Novak W., 1989. Gamer A. a.al.. 1989, Бурчинский Г.И., Дегтярева И. И., 1987, Трубицина И. Е. и соавт.. 1990. Малов ¡0. С. и соавт.. 1994, Малов D. С., Куликов А.Н.. 1995). При этом возможна активная роль повышенной протеолитической активности в создании условий для повреждения слизистой оболочки и развития воспалительной реакции. Наличие этой зависимости нами подтверждено, при этом она наиболее ярко выражена у больных хроническим гастродуоденитом (предъязвенным состоянием) и у больных

с первичными дуоденальными язвами: интенсивность протеолиза прямо коррелировала со степенью нейрофильной инфильтрации антральной и дуоденальной слизистой оболочки. Однако, корреляции со степенью атрофии антральных желез, ворсинок и дуоденальных крипт не обнаружено.

В итоге, проведенное исследование обогащает практическую гастроэнтерологию новыми фактами и методическими возможностями оценки функционального состояния желудка в сочетании с гистологическим исследованием у больных хроническим гастритом и гастродуо-денитом с целью объективизации риска формирования у больных язвенной болезни. Это подтверждено нашими данными при анализе случаев первичного формирования дуоденальной язвы у больных хроническим гастродуоденитом при сочетании высокого полостного протеолиза и выраженной воспалительной реакции антропилоробульбарной слизистой оболочки.

ВЫВОДЫ

1. Больные хроническим гастродуоденитом с язвенноподобной клинической картиной проявляют активность интрагастрального и интрадуоденального протеолиза свойственную больным язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Активность полостного протеолиза существенно выше в сравнении с больными хроническим гастритом с нормальной или пониженной секреторной функцией желудка. Осложнения язвенной болезни характеризуются наиболее высоким уровнем полостной протеолитической активности.

2. Активность интрагастрального протеолиза не связана с фазами течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки или предъяз-венного состояния, тогда как интрадуоденальная протеолитическая. активность проявляет склонность к нормализации при уменьшении воспалительной реакции слизистой оболочки, репарации язв и ремиссии заболевания.

3. Атрофические изменения антральных желез, ворсинок и дуоденальных крипт не проявляют связи с характером интрагастрального и интрадуоденального протеолиза: однако, имеет место прямая связь полостной протеолитической активности, особенно интрадуоденальной, с выраженностью нейтрофильной инфильтрации антропилоробульбарной

слизистой оболочки.

4. Максимум протеолитической активности желудочного сока у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью приходится на ночное время суток. В межпищеварительных периодах в дневное время суток существенные колебания протеолитической активности не наблюдаются.

4. У больных хроническим гастродуоденитом с риском формирования язвенной болезни имеет место нарушение корреляционных связей между кислотной продукцией, концентрацией пепсиногена в желудочном соке, активностью полостного протеолиза и концентрацией в желудочном соке гастрина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Параллельное исследование полостного протеолиза и оценка воспалительной реакции антральной и (или) бульбарной слизистой оболочки целесообразны с целью улучшения диагностики предъязвен-ного состояния у больных хроническим гастродуоденитом, а также для уточнения степени тяжести язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в молодом возрасте. При сочетании активности интрагастраль-ного и интрадуоденального протеолиза более 70 мг/см2 и выраженного воспаления слизистой оболочки риск развития язвенной болезни значителен.

2. в диагностических целях наиболее оправдан расчет протеолитического индекса, представляющего частное от деления величины протеолитической активности на величину рН. как интегрального показателя кислотно-пептической активности желудка. Исследование полостной протеолитической активности в клинической практике наиболее информативно в 12-часовом интервале в ночное время.

3. Полученные данные целесообразно использовать при преподавании гастроэнтерологии на терапевтических и хирургических кафедрах медицинских ВУЗов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Интрагастральный протеолиз и гастрин желудочного сока у больных с предьязвенным состоянием и язвенной болезнью // Тезисы докладов итоговой науч.конф.слушателей I факультета. Л.: ВМедА,

1990. - С. 34-35 (соавтор Литвиненко В.Д.).

2. Суточные ритмы интрадуоденального и интрагастрального•про-теолиза у больных с гастродуоденальной патологией // Тезисы докладов итоговой науч.конф. слушателей I факультета. Л.: ВМедА,

1991. - С.

3. Интрагастральный и интрадуоденальный протеолиз у больных с предъязвенным состоянием и язвенной болезнью // Хроническое воспаление и заболевания органов пищеварения. Тезисы науч. конф. Харьков: 1991. ч. 1. - С. 60 (соавтор Голофеевский В.Ю.).

4. Материалы к совершенствованию диагностики и прогнозирования течения хронического гастрита, гастродуоденита и язвенной болезни //' Психолого-деонтологические аспекты и новые направления в гастроэнтерологии. Смоленск-М.: 1991. - С. 200-202 (соавтор Голофеевский В. Ю.).

5. Интрагастральный и интрадуоденальный протеолиз у больных с гастродуоденальной патологией в различные фазы заболевания // Тезисы науч.конф. молодых ученых академии. СПб: ВМедА, 1992. - С.

6. Изменения интенсивности интрадуоденального и интрагастрального протеолиза у больных с гастродуоденальной патологией в течение суток // Актуальные вопросы клинической диагностики. Тезисы науч. конф. СПб: ВМедА, 1993. - С. 162-163.

7. Интрагастральный протеолиз у больных с предъязвенным состоянием и язвенной болезнью // Актуальные вопросы клинической диагностики. Тезисы науч. конф. СПб: ВМедА, 1993. - С. 163 (соавтор Голофеевский В. Ю.).