Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Редкие формы рака тела матки: клиническое течение и факторы прогноза

На правах рукописи

Абдуллаева Гульноза Мухудиновна

РЕДКИЕ ФОРМЫ РАКА ТЕЛА МАТКИ (клиническое течение и факторы прогноза)

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009 г.

003462086

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор Лактионов К.П.

ведущий научный сотрудник, кандидат медицинских наук Анурова O.A.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов В.В. кандидат медицинских наук Ежова Л.С.

Ведущее научное учреждение:

ГОУ ДПО Российской Медицинской Академии Последипломного Образования Росздрава

Защита диссертации состоится «t/lyCCt^lTU^lO^ г., в ¿Г часов на заседании диссертационного совета Д.001'017.01 при ГУ Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН.

Автореферат разослан « фС£Мл^Шт9 г.

7—7

Ученый секретарь диссертационного сове доктор медицинских наук, профессор

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Рак тела матки является морфологически гетерогенной опухолью и преимущественно (более 80%) представлен эндометриоидными формами, которым свойственно благоприятное течение с 5-летней выживаемостью после лечения достигающей 90%. В противоположность им, редкие эндометриальные опухоли, составляющие 15-20% от всех форм рака эндометрия (РЭ), характеризуются плохим прогнозом, что определяется высокой частотой рецидивов заболевания (50%) и 5-летней выживаемостью пациенток, не превышающей 40% (С. Trope, F.B. Kristensen, 2001; W.T. Creasman, M.F. Kohler, 2004).

Выделяют несколько морфологических типов редких форм рака тела матки (РФРТМ) (серозный папиллярный, светлоклеточный, муцинозный, плоскоклеточный, недифференцированный и смешанный), при этом все они характеризуются неблагоприятным течением с высокой потенцией к инвазивному росту и требуют агрессивной тактики лечения (P.B. Clement, R.H. Young, 2004; С.А. Hamilton, M.K. Cheung, 2006). Лечение больных редкими формами РЭ по данным многочисленных источников должно включать радикальное хирургическое вмешательство (А.Ф. Урманчеева, Е.А. Ульрих, 2002) с последующей адъювантной терапией. Между тем подходы и результаты неоднозначны (W.K. Huh, М. Powell, 2003; С.А. Hamilton, M.K. Cheung, 2006), что определяет необходимость разработки рациональной тактики лечения на основании использования современных диагностических и прогностических критериев.

В последние годы отмечается широкое внедрение в клиническую онкогинекологию молекулярно-биологических методов, призванных улучшить диагностику и прогноз при редких формах рака эндометрия. При этом особое значение придается индивидуализации тактики ведения, основанной на комплексном анализе факторов прогноза течения заболевания. Одним из высокоинформативных методов оценки прогноза при опухолях эндометрия является иммуногистохимическое исследование (K.M. Пожарисский, 2005).

Несмотря на большой теоретический интерес сведения об использовании иммуногистохимических маркеров при редких формах рака эндометрия крайне немногочисленны и, как правило, ограничиваются малым числом наблюдений (I.M. Stefansson, H.B. Salvensen, 2004).

Хотя имеется довольно обширная, преимущественно зарубежная литература, посвященная совершенствованию ведения пациенток РФРТМ и поиску прогностических критериев течения заболевания, многие вопросы, касающиеся этой группы пациенток, остаются неясными, а имеющиеся данные зачастую противоречивы. Это объясняется, как

правило, малым числом проанализированных наблюдений, что не позволяет сделать выводы по изучаемым вопросам с должной степенью достоверности. Все указанное определило необходимость проведения настоящей работы, в которой на основании анализа имеющегося в ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН обширного клинического материала изучить клинико-морфологические и иммуногистохимические параметры, особенности клинического течения РФРТМ и выявить факторы прогноза.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - установление клинико-морфологических и иммуногистохимических особенностей, присущих редким формам рака тела матки, их связь с клиническим течением и прогнозом заболевания.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить распространенность, особенности клинико-морфологической картины редких форм рака тела матки и их клинического течения.

2. Определить срок и частоту развития возврата болезни, локализацию рецидивов и метастазов в зависимости от клинико-морфологических параметров редких форм рака тела матки.

3. Исследовать специфику экспрессии молекул межклеточной адгезии (Е-кадхерина, а- и ß- катенинов), рецептора эпидермального фактора роста (Her-2/neu) с помощью иммуногистохимического метода и установить связь между нарушением экспрессии данных маркеров с клинико-морфологическими признаками и прогнозом при редких формах рака тела матки.

4. Изучить выживаемость пациенток редкими формами рака тела матки в зависимости от исследованных клинико-морфологических и иммуногистохимических параметров.

5. Выявить факторы прогноза при редких формах рака тела матки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в России на большом числе наблюдений (114 пациенток):

1. проведено комплексное изучение клинических и морфологических параметров

редких форм рака тела матки.

2. выявлены особенности клинического течения и варианты лечения редких форм

рака тела матки.

3. установлены крайне агрессивные морфологические типы редких форм рака тела матки (недифференцированный, серозный папиллярный и плоскоклеточный рак), связанные с высоким риском возврата болезни, и относительно благоприятные (муцинозная аденокарцинома и светлоклеточная карцинома), характеризующиеся низким риском рецидивирования.

4. продемонстрирована связь между экспрессией молекул межклеточной адгезии (Е-кадхерина, а- и /3-катенинов), рецептора эпидермального фактора роста (Her-2/neu) и степенью распространенности опухолевого процесса, стадией заболевания при редких формах рака тела матки.

5. установлено, что экспрессии Е-кадхерина, а- и /3-катенинов являются независимыми факторами прогноза при редких формах рака тела матки.

6. выделены прогностические факторы и разработана математическая модель прогноза риска возврата заболевания с помощью одновариантного и многофакторного анализов клинико-морфологических признаков РФРТМ.

7. определена 5-ти и 10-летняя общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от клинико-морфологических и иммуногистохимических параметров. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Предложенная нами модель оценки риска возврата болезни у пациенток РФРТМ позволяет определить прогноз, В зависимости от вклада каждого фактора в определении прогноза ему соответствует коэффициент веса со знаком (-) при его благоприятном влиянии, и со знаком (+) - при неблагоприятном влиянии. Значение суммарного коэффициента в диапазоне от +100 до -100 характеризует группу пациенток с высоким риском возврата болезни. Пациентки с таким суммарным коэффициентом требуют тщательного мониторирования.

Нами установлены клинико-морфологические и иммуногистохимические факторы прогноза. Изучение экспрессии Е-кадхерина может быть рекомендовано в качестве дополнительного метода для определения индивидуального прогноза у пациенток редкими формами рака тела матки. По прогностической ценности он не уступает таким классическим клинико-морфологическим факторам прогноза при редких формах рака тела матки, как стадия по классификации FIGO, гистологический тип опухоли, глубина инвазии миометрия.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 30 сентября 2008 года на совместной научной конференции сотрудников кафедры онкологии ММА им. И.М. Сеченова, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения гинекологического, отдела патологической анатомии опухолей человека с лабораторией

клинической цитологии, отделения радиохирургии, отделения комбинированных методов лечения НИИ КО ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ: материалы диссертации отражены в 4 научных печатных работах. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, семи глав (обзора литературы, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, указателя литературы, включающего 14 отечественных и 138 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 47 таблицами и 42 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положен ретроспективный анализ клинических наблюдений и операционного материала 114 больных редкими формами рака тела матки, проходивших обследование и лечение в период с 1985 по 2004 гт в Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина.

Диагноз редких форм рака эндометрия у всех пациенток был верифицирован морфологически при пересмотре готовых гистологических препаратов операционного материала. Препараты были пересмотрены ведущим научным сотрудником отдела патологической анатомии опухолей человека, к.м.н. Ануровой O.A.

Стадия РФРТМ определялась в соответствии с международной классификацией РТМ FIGO (1998 г.) и по системе TNM (2003 г.).

Морфологическая характеристика опухоли проводилась на основании совокупности макро- и микроскопических признаков, таких как локализация опухоли, размеры и характер роста опухоли, степень дифференцировки и атипии опухолевых клеток, количество митозов, наличие или отсутствие очагов некроза опухоли, глубина инвазии опухолью толщины миометрия, распространенность на шейку и придатки матки, степень выраженности лимфоплазмоцитарной инфильтрации.

Определение рецепторов стероидных гормонов проводилось в цитозолях быстрозамороженных образцов опухолевых тканей конкурентным радиолигандным методом с разделением свободного и связанного с рецептором гормона на активированном угле, покрытом декстраном.

Иммуногистохимическое исследование выполнено на 50 серийных парафиновых срезах ткани опухолей с помощью биотинстрептавидинового иммунопероксидазного метода с антителами к следующим белковым маркерам: молекулам межклеточной адгезии Е-кадхерин, а- катетин, ß -катенин и рецептору эпидермального фактора роста, Her-2/neu.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Доминирующим морфологическим типом явилась светлоклеточная карцинома, которая была выявлена у 44 (38,6%) пациенток. Серозный папиллярный рак и смешанная карцинома выявлялись с равной частотой (по 23 пациентки; 20,2%). Остальные морфологические варианты: плоскоклеточная карцинома - 12 (10,5%), недифференцированный рак - 7 (6,1%), муцинозная аденокарцинома - 5 (4,4%) встречались реже (рис. 1).

смешанная карцинома 20%

недифференцированный рак

6%

плоскоклеточная карцинома 11%

муцинозная карцинома 4%

светлоклеточная карцинома 39%

серозный

рак 20%

Рис. 1. Распределение пациенток по морфологическим типам РФРТМ

Возраст обследованных пациенток РФРТМ варьировал от 30 до 86 лет; средний возраст составил 62,3 ±1,1 лет.

Светлоклеточная карцинома (СКК) на ранних стадиях (ia-Ic) диагностировалась у 21 (47,7%) пациентки: 1а - 7 (15,9%), Ib - 10 (22,7%), Ic - (9,1%) пациенток. У 23 (52,3%) пациенток были установлены поздние стадии: по 5 пациенток (11,4%) со стадиями Па, lib и Ша, одна (2,3%) пациентка с Illb стадией, 3 (6,8%) пациентки с Шс стадией и 4 (9,1%) пациентки со стадией IVb.

При макроскопическом изучении удаленной матки в образцах СКК было установлено, что в 25,6% случаях опухоль располагалась в верхнем отделе тела матки, в 20,5% случаях - в нижнем, а в 17,9% случаях - в центральном отделе. Вся полость матки была выполнена опухолью в 12,8% случаях, в 23,1% случаях опухоль не имела топики и в 25,6% случаях - выявлялась за внутренним зевом.

Смешанная форма роста опухоли превалировала у пациенток СКК (46,2%). Экзофитный рост опухоли отмечался у 35,9% пациенток, эндофитный рост - у 17,9% пациенток. При этом рост опухоли в полипе выявлен у 23,1% пациенток.

Микроскопически: СКК чаще имеет низкую степень дифференцировки (72,7%), чем умеренную - (27,2%). Выраженная степень атипии ядер опухолевых клеток установлена в 70,5% случаев, тогда как умеренная - в 29,5% случаев.

При количественном определении митозов в 10-ти полях зрения: от 0 до 4 митозов отмечено у (10,3%) пациенток, от 5 до 10 митозов - у (35,9%) пациенток, более 10 митозов - у (53,8%) пациенток.

В 41,0% наблюдений опухоли содержали очаги некроза.

При исследовании рецепторного статуса выявлено, что во всех проанализированных образцах (п=10) были рецепторотрицательные опухоли по эстрадиолу (РЭ-) и прогестерону (РП-).

Более чем в половине (51,3%) случаев глубина прорастания опухолью миометрия составила менее Vi его толщины и практически с одинаковой частотой отмечен рост опухоли с глубиной инвазии превышающей половину толщины миометрия и в пределах эндометрия (25,6%) и (23,1%) соответственно. Прорастание опухолью серозной оболочки матки было выявлено в 12,8% случаях.

Распространение опухоли на шейку матки отмечалось у 35,9% пациенток, причем из них у 35,7% пациенток были поражены только эндоцервикальные железы, распространение на строму шейки матки установлено у 64,3% пациенток.

В 23,1% случаев были выявлены раковые эмболы в лимфатических щелях. Метастазы в яичниках были обнаружены у 10,2% пациенток. Метастазы в общих подвздошных лимфатических узлах отмечались у 15,4% пациенток. Метастазы во влагалище определялись у 2,3% пациенток. В 9,1% наблюдениях были выявлены отдаленные метастазы СКК.

Возврат заболевания был выявлен у 34,1% пациенток.

Серозный папиллярный рак эндометрия (СПР) у 39,1% пациенток был определен на ранних стадиях (Ia-Ic): 1а - 4 (17,4%), Ib - 3 (13,0%) и Ic - 2 (8,7%) пациенток. 60,9% пациенток имели поздние стадии (II-IV): по 2 (8,7%) пациентки IIa, Illa, Illb, IIIc стадии, одна (4,3%) пациентка со стадией IIb и 5 (21,7%) пациенток с IVb стадией.

В 16,7% наблюдениях опухоль располагалась в верхнем отделе тела матки, в 11,1% наблюдениях - в нижнем и в 16,7% случаях - в центральном отделе. Вся полость матки была выполнена опухолью в 22,2% случаях, в 33,3% случаях опухоль не имела топики и в 27,7% случаев - выявлялась за внутренним зевом.

Смешанная форма роста опухоли встречалась более чем в половине случаев (55,6%). Экзофитный рост опухоли отмечался в 27,7% случаях и эндофитный рост - в 16,7% случаев. Рост опухоли в полипе отмечен у 38,9% пациенток.

При данном морфологическом типе преобладали низкодифференцированные опухоли (73,9%), тогда как умереннодифференцированные опухоли наблюдались лишь у 26,1% пациенток. Умеренная степень атипии ядер опухолевых клеток была выявлена у 30,4% пациенток, выраженная - у 69,6% пациенток.

В основном СПР характеризовался высокой митотической активностью: у 88,9% пациенток более 10 митозов в 10-ти полях зрения и только у 11,1% пациенток от 5 до 10 митозов.

Во всех наблюдениях опухоль содержала очаги некроза.

При изучении опухоли на наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона во всех (п=10) случаях установлен негативный рецепторный статус.

В 33,3% случаев отмечался рост опухоли в пределах эндометрия. В 2 раза чаще определялись случаи с глубиной инвазии опухолью миометрия менее чем на половину его толщины, в сравнении со случаями с глубиной инвазии опухолью миометрия превышающей 'Л его толщины: (44,4%) в сравнении (22,2%). Прорастание опухолью серозной оболочки матки отмечено в 16,6% случаях.

Распространение на шейку матки отмечалось у 38,8% пациенток: у 11,1% пациенток были поражены только эндоцервикальные железы, у 27,7% пациенток опухоль эндометрия распространялась на строму шейки матки.

У 61,1% пациенток были выявлены раковые эмболы в лимфатических щелях. Метастазы в яичники были обнаружены у 5,5% пациенток, в лимфатических узлах - у 16,6% пациенток, а также метастазы во влагалище - у 8,7% пациенток. В 21,7% случаях были выявлены отдаленные метастазы СПР.

Возврат болезни был выявлен у 82,6% пациенток.

Муцинозная аденокарцинома (МАК) встретилась в 5 наблюдениях. В основном у пациенток с МАК опухолевой процесс был ограничен маткой: со стадиями 1а - один случай, 1Ь - 2 случая, 1с - один случай и только в одном наблюдении отмечена тяжелая стадия (1УЬ).

Расположение опухоли в верхнем отделе тела матки отмечено в 2 случаях и еще в 2 случаях опухоль располагалась в нижнем отделе тела матки, причем в одном из них отмечен рост опухоли за внутренним зевом; в одном случае - опухоль не имела топики.

При изучении формы роста опухоли у двух пациенток выявлена экзофитная форма роста, у одной пациентки - эндофитная и у двух - смешанная. Рост опухоли в полипе отмечен в одном наблюдении.

В основном (4 случая) опухоль имела высокую степень дифференцировки и лишь в одном случае - низкую. Слабая степень атипии ядер опухолевых клеток определялась в 4 наблюдениях, выраженная - в одном.

По количеству митозов в 10-ти полях зрения образцы МАК распределились следующим образом: от 0 до 4 митозов отмечено у одной пациентки, еще у одной пациентки - от 5 до 10 митозов, более 10 митозов - у трех пациенток.

Только в одном наблюдении опухоль содержала очаги некроза.

Рост опухоли в пределах эндометрия наблюдался в одном случае. Глубина прорастания опухолью миометрия менее чем на половину его толщины была выявлена у двух пациенток, еще у двух пациенток глубина инвазии миометрия опухолью превышала 'Л его толщины. Прорастание опухолью серозной оболочки матки также было выявлено у одной пациентки.

Распространение на строму шейку матки отмечалось у одной пациентки. Раковые эмболы в лимфатических сосудах выявились у одной пациентки. Метастазы в большом сальнике и печени были обнаружены у одной пациенток.

Возврат заболевания был выявлен у одной пациентки.

Плоскокеточный рак эндометрия (ПК) отмечен в 12 наблюдениях. В 75% случаев опухоль была диагностирована на поздних стадиях заболевания: стадия IIa у 2 (16,7%) пациенток, стадия IIb - у трех (25%) пациенток и стадия IVb - у 4 (33,3%) пациенток.

Расположение опухоли в верхнем отделе тела матки отмечено в трех случаях, в нижнем отделе - в одном случае, в центральном отделе - в трех случаях, в двух случаях опухоль не имела топики. В четырех случаях опухоль выявлялась за внутренним зевом.

Для ПК в основном характерна смешанная форма роста опухоли - семь случаев, тогда как экзофитная форма была выявлена лишь у одной пациентки. Рост опухоли в полипе определялся у одной пациентки.

При изучении степени дифференцировки умереннодифференцированная опухоль определялась в трех, низкодифференцированная - в девяти случаях.

Распределение опухолей в зависимости от степени выраженности атипии ядер опухолевых клеток выявило в четырех наблюдениях умеренную, а в восьми случаях -выраженную атипию ядер.

При определении митотической активности опухоли от 0 до 4 митозов и от 5 до 10 митозов отмечено по одному случаю, более 10 митозов - в шести случаях.

Во всех наблюдениях ПК имелись очаги некроза в опухоли. Рецепторный статус на наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли во всех проанализированных случаях (п=4 наблюдения) был негативным.

Рост опухоли в пределах эндометрия отмечен в двух наблюдениях. С одинаковой частотой (по три случая) отмечалась глубина инвазии опухолью менее 'Л толщины миометрия и более Vi толщины миометрия.

Распространение на шейку матки отмечалось у пяти пациенток, причем у двух пациенток были поражены только эндоцервикальные железы, а у трех пациенток опухоль эндометрия распространялась на строму шейки матки. В пяти наблюдениях были выявлены раковые эмболы в лимфатических сосудах. Метастазы в яичники были обнаружены у одной пациентки. У двух пациенток установлены метастазы в лимфатических узлах, еще у двух пациенток - метастазы во влагалище. В четырех наблюдениях были выявлены отдаленные метастазы ПК.

Возврат заболевания был выявлен у семи пациенток.

Для всех пациенток недифференцированным раком эндометрия (HP) были характерны поздние стадии (II-IV) заболевания: IIb - у одной (14,3%) пациентки, по 3 (42,8%) пациентки с 111с и IVb стадиями.

В трех случаях опухоль располагалась в нижнем отделе тела матки, в одном случае - в верхнем. В двух случаях полость матки была выполнена опухолью. Рост опухоли за внутренним зевом отмечен в трех случаях.

Во всех наблюдениях была выявлена смешанная форма роста опухоли.

Все образцы (п=7) опухоли были низкодифференцированными. В шести образцах отмечена выраженная степень атипии ядер опухолевых клеток и только в одном -умеренная.

При изучении количества митозов в 10-ти полях зрения во всех образцах определялось более 10 митозов.

Во всех случаях опухоль содержала очаги некроза.

В пяти случаях глубина инвазии опухолью толщины миометрия превышала более 'Л его толщины и только в одном случае менее половины толщины миометрия. Прорастание опухолью серозной оболочки матки было выявлено в трех случаях.

Распространение на строму шейки матки было отмечено у двух пациенток. Во всех наблюдениях были выявлены раковые эмболы в лимфатических щелях.

Метастазы в яичниках были обнаружены у одной пациентки, в лимфатических узлах - у пяти пациенток. Метастазы во влагалище определялись у одной пациентки. Отдаленные метастазы HP эндометрия были выявлены у трех пациенток.

У 6 пациенток был диагностирован возврат заболевания, в одном случае исход болезни неизвестен.

Смешанная кариинома (СК) эндометрия была выявлена у 23 (20,2%) пациенток.

1/3 пациенток имели ранние стадии заболевания: 1а- у одной (4,3%) пациентки, по 3 (13%) пациентки с Ib и 1с стадиями. У 69,6% пациенток опухоль диагностировалась на поздних стадиях: НЬ - 2 (8,7%) пациентки, Ша - 7 (30,4%) пациенток, Шс - 4 (17,4%) и lVb-3 (13%).

Локализация опухоли в верхнем отделе тела матки отмечалась в 31,8% случаях, в нижнем отделе - в 13,6% случаях, в центральном отделе - в 18,1% случаях. Вся полость матки была выполнена опухолью - в 22,7% случаях, в 13,6% случаях - опухоль не имела топики, в 18,1% случаях отмечен рост опухоли за внутренним зевом.

При изучении формы роста опухоли отмечено, что экзофитный и эндофитный рост составили по 9,1% случаев соответственно, смешанная форма определялась в 81,8% случаев. Опухоль в полипе определена у 4,5% пациенток.

Умеренная степень дифференцировки опухоли наблюдалась у 39,1% пациенток, низкодифференцированные — у 60,9% пациенток. По степени выраженности атипии ядер опухолевых клеток установлено, что слабая степень атипии - у 8,7% пациенток, умеренная - у (30,4%), выраженная - у 60,9% пациенток.

По количеству митозов в полях зрения пациентки СК распределились следующим образом: от 0 до 4 митозов отмечено у 18,2% пациенток, от 5 до 10 митозов - у 9,1% пациенток, более 10 митозов - у 72,7% пациенток.

В 72,7% случаев выявлены очаги некроза в опухоли. Во всех (10/43,5%) случаях опухоль имела негативный статус рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП).

Рост опухоли в пределах эндометрия отмечался в 13,6% случаях.

Глубина прорастания опухолью миометрия менее чем на половину его толщины была выявлена у 13,6% пациенток, у 40,9% пациенток глубина инвазии опухолью миометрия превышала половину его толщины. Прорастание опухолью серозной оболочки матки было выявлено в 31,8% случаях.

Распространение опухоли на строму шейку матки отмечалось у 18,2% пациенток. У 81,8% пациенток были выявлены раковые эмболы в лимфатических щелях. У 9,1% пациенток определялись метастазы в яичниках. Метастазы в лимфатических узлах выявлялись у 27,2% пациенток. Отдаленные метастазы СК были обнаружены у 13,0% пациенток (п=3): по одному случаю в большом сальнике, в прямой кишке и в брыжейке сигмовидной кишки.

Возврат заболевания был выявлен у 11 (47,8%) пациенток.

Таким образом, при анализе клинико-морфологических данных нами было установлено, что СПР, НР и ПК характеризуются, как правило, низкой степенью дифференцировки, выраженной атипией ядер опухолевых клеток, часто высокой митотической активностью опухоли, наличием опухолевых эмболов в кровеносных/лимфатических сосудах, наличием очагов некроза, отрицательным рецепторным статусом и поздними стадиями. Для СКК, МАК и СК характерны различная степень дифференцировки и атипии опухолевых клеток, отрицательный рецепторный статус, часто ранние стадии. Вместе с тем для всех них характерна высокая частота возврата болезни (47,8% - для СК, 58,3% - для ПК, 82,6% - для СПР, 85,7% - для НР), за исключением МАК (20%) и СКК (34,1%).

Варианты лечения пациенток РФРТМ

Выбор тактики лечения зависел от стадии заболевания и соматического статуса пациенток и по возможности был радикальным (рис. 2).

Только хирургическое лечение чаще проводилось пациенткам с 1а стадией в сравнении с пациентками с более тяжелыми стадиями, у которых преобладали различные варианты комбинированной терапии.

Основным объемом хирургического вмешательства явилась экстирпация матки с придатками (63,3%). Расширенная пангистерэктомия выполнялась в 2 раза реже (34,7%) в связи с возрастными ограничениями и сопутствующей патологией. Надвлагалищная ампутация матки с придатками выполнялась крайне редко (2,0%).

Лучевая терапия как этап комбинированного или комплексного лечения проведена у 78 пациенток. Большинство пациенток (п=41; 52,6%) получили сочетанную лучевую терапию, а дистанционная гамма терапия проведена 31 пациентке (39,7%) и 6 (7,7%) пациенткам - внутриполостная терапия. Химиотерапия была проведена 19 пациентам (16,7%), эндокринная - 15 (13,2%).

В хирургическое И комбинированное Нкомплексное □лучевая терапия Н химиотерапия

Рис. 2. Лечебная тактика у пациенток РФРТМ с разными стадиями заболевания

Таким образом, анализ данных лечения пациенток РФРТМ свидетельствует о том, по причине ряда объективных обстоятельств расширенные хирургические операции не всегда могут быть проведены пациенткам РФРТМ. В связи с этим можно предполагать, что для улучшения исходов при РФРТМ необходимо более широкое применение лучевой и химиотерапии.

Клинико-морфологические факторы риска прогрессирования

С целью выявления прогностически значимых клинико-морфологических признаков, ассоциированных с риском прогрессирования заболевания нам представилось целесообразным разделить всех пациенток на 3 группы в зависимости от времени развития возврата болезни. Две пациентки были исключены из данного анализа, так как умерли в раннем послеоперационном периоде от тромбоэмболии легочной артерии. Из анализа были исключены 15 пациенток, вследствие отсутствия данных по ним; 2 пациентки были исключены вследствие малого периода прослеженности (менее 3-х лет).

Из 95 пациенток РФРТМ рецидивы и метастазы были отмечены у 62 пациенток (65,3%).

В I группе (развитие возврата болезни в течение 12 месяцев после лечения) было 40 (64,5%) пациенток. Средний срок возврата заболевания в данной группе составил 7,0 ± 2,5 месяца. Из них у 40,0% пациенток возврат заболевания был отмечен в течение первых

6 месяцев после первичного лечения и расценивался нами как продолженный рост опухоли.

Во II группе (развитие возврата болезни более чем через 12 месяцев после лечения) было 22 (35,5%) пациентки. Средний срок до возврата заболевания в данной группе составил 29,4 ± 16,9 месяца.

В III группе (возврат болезни не был отмечен за весь период наблюдения, при условии, что минимальный период наблюдения составил 36 мес) было 33 (34,7%) пациентки. Средний период прослеженности пациенток III группы составил 93 ± 44,6 месяца.

Пациентки трех сравниваемых групп не различались по возрасту.

При изучении распределения пациенток I, II и III группы в зависимости от стадии заболевания было установлено, что среди пациенток I группы 10,0% (4/40) имели ранние стадии (Ia-с), тогда как во II группе у 59,1% (13/22) пациенток диагноз был установлен на поздних стадиях (IIa-IV6), разница статистически достоверна (р<0,05). У 2/3 (69,7%) пациенток III группы были диагностированы ранние стадии (рис. 3).

□ I группа ЕII группа Bill группа

Рис. 3. Стадии заболевания у пациенток РФРТМ I, II и III группы (* - р<0,05 между I и III группой; ** - р<0,05 между I и II группой)

Нами установлены статистически достоверные различия между пациентками трех групп при изучении морфологических признаков опухоли (рис. 4). Отмечена тенденция более частого выявления прогностически неблагоприятных признаков у пациенток с ранним возвратом болезни. Так, опухоль размером более 5 см в 4 раза чаще выявлялась у пациенток I группы в сравнении с пациентками III группы (40,5% и 9,1% соответственно) и в 3 раза чаще у пациенток с отсроченным возвратом болезни (II группа) в сравнении с пациентками без возврата болезни (III группа) (31,8% и 9,1% соответственно) (р<0,05).

Инфильтрация опухолью мышечной стенки более V4 толщины миометрия более чем в 2 и в 5 раз чаще выявлялась у пациенток 1 группы (59,5%) в сравнении с пациентками II (27,3%) и III группы (12,1%) соответственно (р<0,05). Смешанная форма роста опухоли, высокая митотическая активность и наличие опухолевых эмболов статически достоверно чаще выявлялись у пациенток I группы (62,2%, 75,7% и 72,7%) в сравнении с пациентками Ш группы (27,2%, 24,2% и 16,2%) (р<0,05).

опухолевые эмболы высокая митотическая активность смешанная форма роста выраженная атипия ядер низкая степень дифференцировки распространение на шейку матки инфильтрация мышечной стенки более 1/2 размер опухоли более 5 см

□ 72,7* 3 75,7*

27,2

160

354,5

□ 80 3 85

П 78.9 щ§§2 85,7

■12,1

27,3-

3 59,5#

3 35**

зэТт

□ I группа ВII группа Ш!II группа

20 40

60 80

100

Рис. 4. Частота выявления морфологических прогностически неблагоприятных признаков (*- р<0,05 между I и III группами; ** - р<0,05 между II и III группами; # - р<0,05 между I и II группами)

По нашим данным течение заболевания при разных морфологических вариантах РФРТМ неодинаково, что дает основания выделить гистологические типы с относительно благоприятным течением (поздним возвратом болезни) и крайне агрессивным течением (ранним возвратом болезни). Возврат заболевания в течение первого года после лечения наблюдался у всех пациенток НР, у 71,4% пациенток СПР и у 60,0% пациенток ПК. При СК возврат болезни наблюдался в более поздние сроки. Отсутствие возврата болезни как минимум в течение 3-х лет наблюдения отмечено у одной трети и у половины пациенток с СК и СКК соответственно.

При РФРТМ возврат болезни чаще выявлялся в верхней половине брюшной полости (печень, большой сальник, кишечник, брюшина) (41 случай), затем в малом тазу (28 случаев) и в легких (16 случаев).

Результаты иммуногистохимического анализа

Аберрантная экспрессия Е-кадхерина была выявлена в 37 (74,0%) образцах опухолей, а-катенина - в 22 (44,0%), 0-катенина - в 32(64,0%), Нег-2/пеи- в 15 (30,0%) (рис. 5).

□ аберрантная

□ нормальная

Рис. 5. Частота выявления нормальной и аберрантной экспрессии изучаемых маркеров

Нормальная экспрессия Е-кадхерина часто наблюдалась при СКК, МАК и не была отмечена ни в одном случае СПР, ПК и НР. При нормальной экспрессии Е-кадхерина доля СКК составила 69,2%, а МАК -23,1%. Аберрантная экспрессия Е-кадхерина выявлена во всех образцах СПР и НР. При аберрантной экспрессии Е-кадхерина СК встречалась в 4 раза чаще (29,4%), чем при нормальной экспрессии данного маркера (7,7%) (р=0,02).

При проведении корреляционного анализа по Спирману нами установлена связь между нормальной экспрессией Е-кахерина с высокодифференцированными опухолями, отсутствием инвазии опухолью миометрия, слабой атипией ядер опухолевых клеток, отсутствием опухолевых эмболов и отсутствием рецидива у пациенток. Также выявлены достоверные корреляции между аберрантной экспрессией Е-кадхерина с глубиной инвазии опухолью более половины толщины миометрия, поздними стадиями, смешанной формой роста опухоли, наличием опухолевых эмболов в кровеносных/лимфатических сосудах и возвратом заболевания у пациенток.

Нормальная экспрессия а-катенина чаще определялась при СКК (доля составила 42,9%), чем аберрантная. Аберрантная экспрессия а-катенина превалировала в образцах СПР, составив 45,4% по сравнению с нормальной (р<0,01). Доля НР при аберрантной экспрессии а-катенина составила 18,2%, а при нормальной - 3,6%.

Анализ по Спираману показал наличие достоверных корреляций между нормальной экспрессией о;-катенина с экзофитной формой роста опухоли и отсутствием рецидива у пациенток, а также между аберрантной экспрессией а-катенина с низкодифференцированными опухолями, глубиной инвазии опухолью более половины толщины миометрия, поздними стадиями, выраженной атипией опухолевых клеток, смешанной формой роста опухоли и возвратом заболевания.

Нормальная экспрессия /3-катенина при СКК отмечалась в 5,5 (р<0,01) раз чаще чем при аберрантной. Аберрантная экспрессия /3-катенина при СПР определялась почти в 7 раз чаще (р<0,01) чем нормальная экспрессия. При аберрантной экспрессии (3-катенина доля НР составила 15,6%, а при нормальной - 0%.

Нами установлены достоверные корреляции между нормальной экспрессией /3-катенина и ранними стадиями заболевания, экзофитной формой роста опухоли, отсутствием опухолевых эмболов, отсутствием рецидива заболевания у пациенток и между аберрантной экспрессией /3-катенина с глубиной инвазии опухолью более !4 толщины миометрия, поздними стадиями, смешанной формой роста опухоли, наличием опухолевых эмболов в кровеносных/лимфатических сосудах и возвратом заболевания.

Нормальная экспрессия в 3 раза чаще (40,0% и 13,3%; р=0,05) выявлялась при СКК, чем гиперэкспрессия. При гиперэкспрессии Нег-2/пеи доля СПР составила 33,3%, а НР - 26,7%. При этом достоверные различия были получены только для доли НР (26,7% в группе с гипер- и 0% в группе с нормальной экспрессией Нег-2/пеи; р=0,02).

При проведении анализа по Спирману нами выявлены следующие достоверные корреляции: между нормальной экспрессией Нег-2/пеи и низкодифференцированными опухолями, с глубиной инвазии опухолью менее 14 толщины миометрия, отсутствием опухолевых эмболов в кровеносных/лимфатических сосудах и с отсутствием рецидива у пациенток. А также корреляции между гиперэкспрессией Нег-2/пеи с опухолями с умеренной степенью дифференцировки, глубиной инвазии опухолью более половины толщины миометрия, поздними стадиями, смешанной формой роста опухоли, наличием опухолевых эмболов в кровеносных/лимфатических сосудах, высокой митотической активностью опухоли и возвратом заболевания у пациенток.

Учитывая патогенетическую связь между Е-кадхерином, а- и /3- катенинами нам представлялось целесообразным изучение ассоциации между различными комбинациями аберрантной и нормальной экспрессией маркеров межклеточной адгезии и клинико-морфологическими признаками.

При нормальной ко-экспрессии 2-х и 3-х маркеров наиболее часто встречались следующие морфологические типы СКК, МАК и совершенно не встречались морфологические типы, характеризующиеся неблагоприятным течением - НР и СПР. При аберрантной ко-экспрессии 2-х и 3-х маркеров, наоборот, доминировали морфологические типы с неблагоприятным прогнозом - СПР, НР. В отношении СК было установлено, что данный морфологический тип чаще встречался при аберрантной экспрессии чем при нормальной, что отражает широкую вариабельность течения в зависимости от компонентов, составляющих ее (рис. 6).

Е+/А+/В+

18,3

116,7

£

3W

19,1

J 47,6

■ CK

□ HP

□ ПК DMK

■ СПР □скк

172,7

О 10 20 30 40 50 60 70 80

%

[

Рис. 6. Ко-экспрессия молекул межклеточной адгезии при РФРТМ (Е - Е-кадхерин, А - о:-катенин, В - ß-катенин, «+» - нормальная экспрессия, «-» - аберратная экспрессия)

Анализ изменения экспрессии каждого маркера с клинико-морфологическими признаками показал, что наиболее значимые и выраженные корреляции с ними обнаружены для Е-кадхерина. Вместе с тем, учитывая патогенетическую связь, мы провели анализ корреляции между коэкспрессией и клинико-морфологическими признаками. Несмотря на повышение корреляционной связи, эта прибавка не была очень существенной. Это позволило нам заключить, что изучение экспрессии Е-кадхерина часто оказывается достаточным для определения прогноза заболевания.

Анализ выживаемости пациенток

Нами была проанализирована 5-ти и 10-летняя общая и безрецидивная выживаемость пациенток РФРТМ, а также проведен сравнительный анализ 5-ти и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от гистологического типа, стадии по классификации FIGO, срока развития рецидива и экспрессии иммуногистохимических маркеров межклеточной адгезии (Е - кадхерина, а- и ß-катенинов) и рецептора эпидермального фактора роста (Her-2/neu).

Средний срок наблюдения пациенток составил 53±47 месяцев.

Общая 5- и 10-летняя выживаемость пациенток РФРТМ составила 42,2±4,8%, 10-летняя - 30,4±5,1%. Пятилетняя безрецидивная выживаемость пациенток РФРТМ составила 29,5±4,9%, а 10-летняя 28,1 ±5,4% (рис. 7).

100 80

40 ■

20- | 0

0123456789 10 годы

—•—общая —■—безрецидивная

Рис. 7. 5-ти и 10-летняя общая и безрецидивная выживаемость пациенток РФРТМ

При анализе общей 5- и 10-летней выживаемости пациенток в зависимости от морфологического типа опухоли получены следующие данные. Так, наихудшая выживаемость отмечена у пациенток НР. 5-летний рубеж не пережила ни одна пациентка, 3-х летняя общая выживаемость у пациенток НР составила 14,2±10,2%, а безрецидивная -0%. Наименьшая общая и безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость была отмечена у пациенток СПР, что имело достоверное различие в сравнении с пациентками МАК, СКК, СКиПК (р<0,05) (табл.1).

Таблица 1.

5-ти и 10-летняя общая и безрецидивная выживаемость пациенток РФРТМ в _ зависимости от морфологического типа_

морфологический тип общая выживаемость безрецидивная выживаемость

5-летняя 10-летняя 5-летняя 10-летняя

СКК 60,4±7,8% 47,7±9,2% 58,4±7,9% 46,1 ±9,5%

СПР 15,3±7,8%* 5,1±3,9% 11,1±6,9% 5,0±3,9%

МАК 77,8±19,5% 38,9±19,6% 76,5±17,8% 38,9±19,6%

ПК 38,9±14,6% 32,7±10,5% 35,2±14,4% 18,8±11%

НР 0% 0% 0% 0%

CK 43,б±10,8% 32,7±10,5% 41,6±11,3% 27,7±11%

* Различия показателей выживаемости пациенток СПР статистически достоверны по сравнению с остальными морфологическими типами (р<0,05).

При анализе 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости пациенток в зависимости от стадии РТМ по классификации FIGO были отмечены следующие особенности (табл. 2). Пятилетняя общая выживаемость у пациенток 1а и 1в стадиями

была сопоставима и выше по сравнению с пациентками с 1с стадией, различия статистически недостоверны (р>0,05). 5-летняя общая выживаемость пациенток была наихудшей при Шс и IV6 стадиях (р<0,05), и значительно ниже в сравнении с пациентками описанных выше стадий (р<0,01). Все пациентки с Шб стадией умерли в течение 2-х лет (33,3%).

Таблица 2.

5-ти и 10-летняя общая и безрецидивная выживаемость пациенток РФРТМ в

зависимости от стадии заболевания

стадии общая выживаемость безрецидивная выживаемость

5-летняя 10-летняя 5-летняя 10-летняя

1а 74,7±12,6% 65,3±14,1% 74,7±12,6% 65,3±14,1%

Ib 76,1±10,4% 60,2±13,1% 75,6±10,2% 56,0±14,9%

Ic 52,3±14,2% 37,3±1б,2% 51,4±14,3% 31,4±16,6%

На 49,5±18,2% 29,7±18,8% 29,6±17,8% 22,4±17,9%

Hb 50±17,6% 25±19,7% 36±17,б% 25,0±19,7%

Illa 28,5±12,1% 0% 16,9±10,6% 0%

HIb 0% 0% 0% 0%

Шс 11,4±10,5% 0% 11,4±10,5% 0%

IVb 4,7±6,1% 0% 12,3±9 % 0%

Пятилетняя общая выживаемость составила 40,0± 11,1% у пациенток с отсроченным возвратом болезни (спустя год после проведенного первичного оперативного лечения); 92,7±7,4% у пациенток без возврата болезни. Следует отметить, что ни одна пациентка из группы с возвратом болезни в течение 12 месяцев после первичного оперативного лечения не прожила 5-ти лет и только 2,5±1,2% пациенток данной группы прожили 4 года. Десятилетняя общая выживаемость составила 17,1±8,8% у пациенток с отсроченным возвратом болезни и 84,8±9,9% у пациенток без развития рецидива заболевания (рис. 8).

Рис. 8. 5-ти и 10-летняя общая и безрецидивная выживаемость пациенток РФРТМ в зависимости от времени развития рецидива

5-летняя безрецидивная выживаемость была 20,4±10,7% у пациенток с отсроченным возвратом болезни. В группе пациенток с ранним возвратом болезни безрецидивный период составил 7±3 месяца. 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость по определению составила 100% у пациенток без рецидива заболевания.

При анализе 5-ти и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от экспрессии иммуногистохимических маркеров межклеточной адгезии (Е -кадхерина, а- и катенинов) и рецептора эпидермапьного фактора роста (Нег-2/пеи) были получены следующие данные, иллюстрированные на рисунках 9-12.

годы

^| —*—аберрантная —■—нормальная | [ —*—аберрантная —'—нереальная |

Рис. 9. Общая (А) и безрецидивная (В) выживаемость пациенток с нормальной и аберрантной экспрессией Е-кадхерина

При нормальной экспрессии Е-кадхерина 5-ти и 10-летняя общая выживаемость пациенток составила 76,9% и 69,2% соответственно, тогда как при аберрантной экспрессии - 32,4% и 24,3% соответственно (р<0,05) (рис. 9А).

5-летняя безрецидивная выживаемость при нормальной и аберрантной экспрессии Е-кадхерина составила 69,2% и 16,2% (р<0,01). 10-летняя безрецидивная выживаемость при нормальной и аберрантной экспрессии - 69,2% и 13,5% (р<0,01) (рис. 9В).

При изучении выживаемости от экспрессии а-катенина также выявлено снижение 5-ти и 10-летней общей выживаемости с 67,9% и 60,7% соответственно при нормальной экспрессии а-катенина до 36,4% и 31,8% при аберрантной экспрессии соответственно (р<0,05; р<0,01) (рис. 10А).

В нашем исследовании также установлена связь между аберрантной экспрессией а-катенина и 5-ти и 10-летней безрецидивной выживаемостью со снижением показателей с 53,6% и 42,9% соответственно до 22,7% и 9,1% соответственно (р<0,05; р<0,01) (рис. 10В).

0123456769 10 0123456769 10

годы годы

—»—нормальная —»— аберрантная"! |—*—нормальная —»—аберрантная^

Рис. 10. Общая (А) и безрецидивная (В) выживаемость пациенток с нормальной и аберрантной экспрессией а-катенина

Нарушение экспрессии /3-катенина связано со снижением 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости (рис. 11А и В). При нормальной экспрессии /3-катенина 5-ти и 10-летняя общая выживаемость составила 76,5% и 58,8% соответственно, а безрецидивная выживаемость - 64,7% и 63,8% соответственно. При аберрантной экспрессии /3-катенина 5-ти и 10-летняя общая выживаемость составила 54,8% и 35,5% соответственно, а безрецидивная - 16,1% и 9,7% соответственно (р<0,01; р<0,05).

01 23456789 10 0123456789 10

годы годы

I —♦— нормальная —»— аберрантная | |—♦— нормальная —»—аберрантная |

Рис. 11. Общая (А) и безрецидивная (В) выживаемость пациенток с нормальной и аберрантной экспрессией /3-катенина

Гиперэкспрессия Нег-2/пец связана со снижением выживаемости пациенток РФРТМ. Общая 5-ти летняя выживаемость при нормальной экспрессии Нег-2/пеи составила 54,5%, при гиперэкспрессии 40,0% (р>0,05). 10-летняя общая выживаемость при нормальной экспрессии Нег-2/пеи составила 45,5%, при гиперэкспресиии - 13,3% соответственно (р<0,05) (рис. 12А). 5-ти летняя безрецидивная выживаемость при нормальной и гиперэкспрессии составила - 48,5% и 33,3% соответственно (р>0,05). 10-летняя безрецидивная выживаемость при нормальной и гиперэкспрессии Нег-2/пеи составила - 45,5% и 26,7% соответственно (р>0,05) (рис. 12В).

0123456769 10 ГОДЫ

I—»—нормальная —■—повышенная I

-нормальная —■—повышенная

Рис. 12. Общая (А) и безрецидивная (В) выживаемость пациенток с нормальной и аберрантной экспрессией Нег-2/пеи

Таким образом, изучение 5-ти и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от стадий по классификации FIGO определило, что наихудшая 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость отмечается при Шс и IV6 стадиях, причем показатели достоверно различались как мевду собой, так и с более ранними стадиями (р<0,05). При Шб стадии была определена только 2-х летняя общая (33,3%) и безрецидивная выживаемость (0%). Ни одна пациентка с III-IV стадиями (Illa, Шб, Шс и IV6) стадиями не пережила 10 летний рубеж.

__ Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость у пациенток с ранним и отсроченным возвратом болезни имела статистически достоверные различия. Ни одна пациентка из группы с возвратом болезни в течение 12 месяцев после первичного оперативного лечения не дожила до 5 лет и только 2,5±1,2% пациенток данной группы прожили 4 года.

Десятилетняя общая выживаемость у пациенток с отсроченным возвратом болезни была в 3 раза ниже (17,1±8,8%) в сравнении с пациентками без развития рецидива заболевания (84,8±9,9%) (р<0,05). Десятилетняя безрецидивная выживаемость не была достигнута ни у одной пациентки с отсроченным возвратом болезни.

Снижение 5-ти и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости было отмечено при нарушении экспрессии иммуногистохимических маркеров. Статистически достоверные результаты по ухудшению показателей выживаемости получены при аберрантной экспрессии Е-кадхерина, а-, /3-катенинов в сравнении нормальной. При гиперэкспрессии Her-2/neu также отмечено снижение 5-ти и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости, но данные не всегда достоверно различались. Выраженное снижение 5-ти и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости установлено при аберрантной ко-экспрессии Е-кадхерина, а- и /3-катенинов.

Многофакторный анализ

Клинико-морфологические и иммуногистохимические данные были использованы для определения индивидуального прогноза заболевания. В результате многофакторного анализа из 37 признаков были отобраны 9 наиболее информативных факторов для пациенток РФРТМ (ло убывающей): стадия заболевания, морфологические типы, экспрессия Е-кадхерина, наличие опухолевых эмболов в просвете кровеносных/лимфатических сосудов, экспрессия /3-катенина, глубина инвазии миометрия, экспрессия а-катенина, форма роста опухоли, наличие очагов некроза (рис. 13).

стадия морфотип Е-кадхерин опухолевые эмбопы В-катенин глубина инвазии форма роста опухоли А-катенин очаги некроза

' 10.1В89

■ | 0.17в/

- •• | и.Г72Ь

"■' '" ) 0.1392

• ' • _| 0.1031

~ 10.073

_} 0.0565

-} 0.041

I 0.0324

( ) 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25

Рис. 13. Коэффициенты информативности прогностических признаков

Наиболее высокие коэффициенты веса были отмечены для стадии, морфологического типа и экспрессии Е-кадхерина.

Согласно нашей модели в зависимости от вклада каждого фактора в определении прогноза ему соответствовал коэффициент веса со знаком (-) при его благоприятном влиянии, и со знаком (+) - при неблагоприятном влиянии. Значение суммарного коэффициента в диапазоне от +100 до -100 характеризует группу пациенток с высоким риском возврата болезни. Пациентки с таким суммарным коэффициентом требуют тщательного мониторирования.

Таким образом, анализ указанных выше факторов позволяет с вероятностью 88,7% правильно предсказать развитие возврата болезни и с вероятностью 78,7% правильно предсказать отсутствие возврата болезни.

Выводы

1. Редкие формы рака тела матки составили 4,3% (114 пациенток) от всех случаев злокачественных опухолей тела матки зарегистрированных в РОНЦ за 20-ти летний период (1985-2004 гг.). Доминирующим морфологическим типом явилась СКК (38,6% пациенток). СПР и СК выявлялись с равной частотой по 20,2%. Доля ПК составила 10,5%, НР - 6,1%, МАК - 4,4%.

2. Серозный папиллярный, плоскоклеточный и недифференцированный рак являются агрессивными вариантами РФРТМ. Для них характерны поздние стадии (60,9%, 75%, 100% соответственно), ранний возврат болезни (в течение первого года после первичного хирургического лечения) (82,6%, 58,3%, 85,7% соответственно). Муцинозная и светлоклеточная карциномы характеризуются относительно благоприятным течением: ранние стадии - 20% и 47,7% соответственно и возврат заболевания - 20% и 34,1% наблюдений соответственно.

3. Рецидивы и метастазы выявлены у 65,3% пациенток. У пациенток с отсроченным возвратом болезни в 4 раза чаще (31,8%) отмечались локорегионарные рецидивы, чем у пациенток с ранним возвратом болезни (7,5%) (р<0,05). Отдаленные метастазы и смешанный рецидив чаще отмечались у пациенток с ранним возвратом болезни (60,0% и 32,5%, соответственно) по сравнению с пациентками с отсроченным возвратом болезни (45,5% и 22,7%, соответственно).

4. Пяти и 10 - летняя общая и безрецидивная выживаемость у пациенток редкими формами рака тела матки в общей группе составила 42,2±4,8% и 30,4±5,1% соответственно (медиана выживаемости - 52,5±4,3 месяцев) и 29,5±4,9% и 28,1±5,4% соответственно (медиана выживаемости - 22,1±6,3 месяцев). Наихудшая выживаемость отмечена у пациенток НР. 3-х летняя общая выживаемость у пациенток НР составила 14,2±10,2%, а безрецидивная - 0%. Наименьшая 5-ти и 10-летняя общая и безрецидивная выживаемость отмечена для СПР (15,4±7,8% и 5,6±3,9% соответственно (медиана выживаемости 15,6±1,9 месяцев) и 9,1±6,9% и 5,0±3,9% соответственно; медиана выживаемости не достигнута).

5. Е-кадхерин является прогностически наиболее значимым иммуногистохимическим маркером среди молекул межклеточной адгезии при редких формах рака тела матки. Для него получены самые высокие коэффициенты корреляции (р<0,01,) и веса в многофакторной модели. Пяти и 10 - летняя общая и безрецидивная выживаемость у пациенток РФРТМ коррелирует с нарушением экспрессии молекул межклеточной адгезии (Е-кадхерина, а,- и катенина). При нарушении экспрессии Е-кадхерина наблюдалось снижение 5-ти и 10-летней в 2 раза (76,9% и

69,2% при нормальной экспрессии и 32,4% и 24,3% соответственно при аберрантной (р<0,05), а также 5-ти и 10 - летней безрецидивной выживаемости с 69,2% и 16,2% соответственно при нормальной экспрессии до 69,2% и 13,5% соответственно при аберрантной (р<0,01).

6. Многофакторный анализ клинико-морфологических и иммуногистохимических признаков, позволил выявить 9 наиболее информативных факторов прогноза развития возврата заболевания из которых наиболее важными были: стадия заболевания, гистологический тип опухоли, экспрессия Е-кадхерина, опухолевые эмболы в кровеносных/лимфатических сосудах, экспрессия ß-катенина, глубина инвазии миометрия, экспрессия а-катенина, форма роста опухоли, очаги некроза (перечислены в порядке убывания коэффициента информативности). Применение данной модели с вероятностью 88,7% правильно предсказать развитие возврата болезни и с вероятностью 78,7% правильно предсказать отсутствие возврата болезни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Редкие формы рака тела матки: ретроспективный анализ клинико-морфологических данных за 20-летний период наболюдения./Абдуллаева Г.М., Лактионов К.П., Богатырев В.Н., Анурова O.A., Зотиков A.H.//V съезд онкологов и радиологов Содружества Независимых Государств, 14-16 мая 2008 г.- Ташкент. -С.372.

2. Роль метода предоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении. плоскоклеточного рака шейки матки (ПРШМ) 16 стадии./Зотиков А.И., Лактионов К.П., Беришвили А.И., Кержковская Н.С., Абдуллаева Г.М.//У съезд онкологов и радиологов Содружества Независимых Государств, 14-16 мая 2008 г.-Ташкент,-С.495.

3. Клинико-морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза редких форм рака тела матки ./Лактионов К.П., Абдуллаева Г.М., Анурова O.A.// Опухоли женской репродуктивной системы, Москва, № 2,2008, С.60-69.

4. Prognostic Impact of Alterations in Cell Adhesion Molecules in Patients with Nonendometrioid Cancer./Abdullaeva GM, Laktionov KP, Anurova OA, Zotikov AI, Kravetz OA.//12lh Biennial Meeting International Gynecologic Cancer Society. October 25-28,2008-Bangkok, Thailand - №1406 pdf.

Подписано в печать 03.02.09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

_Тираж 100 экз. Заказ № 137_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш„ 24

Актуальность темы. Рак тела матки является морфологически гетерогенной опухолью и преимущественно (более 80%) представлен эндометриоидными формами заболевания, которым свойственно благоприятное течение с 5-летней выживаемостью после лечения достигающей 90%. В противоположность им, редкие эндометриальные опухоли, составляющие 15-20% от всех форм рака эндометрия (РЭ), характеризуются плохим прогнозом, что определяется высокой частотой рецидивов заболевания (50%) и 5-летней выживаемостью больных не превышающей 40% [142, 38].

Выделяют несколько морфологических типов редких форм рака тела матки (РФРТМ) (серозный папиллярный, светлоклеточный, муцинозный, плоскоклеточный, недифференцированный и смешанный), при этом все они характеризуются неблагоприятным течением с высокой потенцией к инвазивному росту и требуют агрессивной тактики лечения [34, 61]. Лечение больных редкими формами РЭ по данным многочисленных источников должно включать радикальное хирургическое вмешательство [12], с последующей адъювантной терапией. Между тем подходы и результаты неоднозначны [66, 61], что определяет необходимость разработки рациональной тактики лечения на основании использования современных диагностических и прогностических критериев.

В последние годы отмечается широкое внедрение в клиническую онкогинекологию молекулярно-биологических методов, призванных улучшить диагностику и прогноз при редких формах рака эндометрия. При этом особое значение придается индивидуализации тактики ведения, основанной на комплексном анализе факторов прогноза течения заболевания и характеристик, позволяющих предсказать ответ опухоли на лечение.

Одним из высокоинформативных методов оценки прогноза при опухолях эндометрия является иммуногистохимическое исследование [9]. г 1 1

Несмотря на большой теоретический интерес сведения об использовании иммуногистохимических маркеров при редких формах рака эндометрия крайне немногочисленны и, как правило, ограничиваются малым числом наблюдений [136].

Хотя имеется довольно обширная, преимущественно зарубежная литература, посвященная улучшению ведения пациенток РФРТМ и прогностическим критериям течения заболевания, многие вопросы, касающиеся этой группы пациенток, остаются неясными, а имеющиеся данные зачастую противоречивы. Это объясняется, как правило, малым числом проанализированных наблюдений, что не позволяет сделать выводы по изучаемым вопросам с должной степенью достоверности. Это определило необходимость проведения настоящей работы, в которой на основании анализа имеющегося в ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН обширного клинического материала изучить клинико-морфологические и иммуногистохимические параметры, особенности клинического течения РФРТМ и выявить факторы прогноза. Все вышеизложенное обусловливает актуальность представленной проблемы в современной онкогинекологии.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего ' исследования явилось установление клинико-морфологических и иммуногистохимических особенностей, присущих редким формам рака тела матки, их связь с клиническим течением и прогнозом заболевания.

Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить распространенность, особенности клинико-морфологической картины редких форм рака тела матки и их клинического течения.

2. Определить срок и частоту развития возврата болезни, локализацию рецидивов и метастазов в зависимости от клинико-морфологических параметров редких форм рака тела матки.

3. Исследовать специфику экспрессии молекул межклеточной адгезии (Е-кадхерина, а- и катенинов), рецептора эпидермального фактора роста (Нег-2/пеи) с помощью иммуногистохимического метода и установить связь между нарушением экспрессии данных маркеров с клинико-морфологическими признаками и прогнозом при редких формах рака тела матки.

4. Изучить выживаемость пациенток редкими формами рака тела матки в зависимости от исследованных клинико-морфологических и иммуногистохимических параметров.

5. Выявить факторы прогноза при редких формах рака тела матки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые в России на большом числе наблюдений (114 пациенток):

1. проведено комплексное изучение клинических и морфологических параметров редких форм рака тела матки.

2. выявлены особенности клинического течения и варианты лечения редких форм рака тела матки.

3. установлены крайне агрессивные морфологические типы редких форм рака тела матки (недифференцированный, серозный папиллярный и плоскоклеточный рак), связанные с высоким риском возврата болезни и относительно благоприятные (муцинозная аденокарцинома и светлоклеточная карцинома), характеризующиеся низким риском рецидивирования.

4. продемонстрирована связь между экспрессией молекул межклеточной адгезии (Е-кадхерина, а- и р-катенинов), рецептора эпидермального фактора роста (Нег-2/пеи) и степенью распространенности опухолевого процесса, стадией заболевания при редких формах рака тела матки.

5. установлено, что экспрессии Е-кадхерина, а- и ß-катенинов являются независимыми факторами прогноза при редких формах рака тела матки.

6. выделены прогностические факторы и разработана математическая модель прогноза риска возврата заболевания с помощью одновариантного и многофакторного анализов клинико-морфологических признаков РФРТМ.

7. определена 5-ти и 10-летняя общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от клинико-морфологических и иммуногистохимических параметров.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Предложенная нами модель оценки риска возврата болезни у пациенток РФРТМ позволяет определить прогноз. В зависимости от вклада каждого фактора в определении прогноза ему соответствует коэффициент веса со знаком (-) при его благоприятном влиянии, и со знаком (+) — при неблагоприятном влиянии. Значение суммарного коэффициента в диапазоне от +100 до -100 характеризует группу пациенток с высоким риском возврата болезни. Пациентки с таким суммарным коэффициентом требуют тщательного мониторирования.

Нами установлены клинико-морфологические и иммуногистохимические факторы прогноза. Изучение экспрессии Е-кадхерина может быть рекомендовано в качестве дополнительного метода для определения индивидуального прогноза у пациенток редкими формами рака тела матки. По прогностической ценности он не уступает таким классическим клинико-морфологическим факторам прогноза при редких формах рака тела матки, как стадия по классификации FIGO, гистологический тип опухоли, глубина инвазии миометрия.

150 Выводы

1. Редкие формы рака тела матки составили 4,3% (114 пациенток) от всех случаев злокачественных опухолей тела матки зарегистрированных в РОНЦ за 20-ти летний период (1985-2004 гг.). Доминирующим морфологическим типом явилась светлоклеточная карцинома (38,6% пациенток). Серозный папиллярный рак и смешанная карцинома выявлялись с равной частотой по 20,2%. Доля плоскоклеточной карциномы составила 10,5%, недифференцированного рака — 6,1%, муцинозной аденокарциномы — 4,4%.

2. Серозный папиллярный, плоскоклеточный и недифференцированный рак являются агрессивными вариантами редких форм рака тела матки. Для них характерны поздние стадии (60,9%, 75%, 100% соответственно), ранний возврат болезни (в течение первого года после первичного хирургического лечения) (82,6%, 58,3%, 85,7% соответственно). Муцинозная и светлоклеточная карциномы характеризуются относительно благоприятным течением: ранние стадии - 80% и 47,7% соответственно и возврат заболевания - 20% и 34,1% наблюдений соответственно.

3. Рецидивы и метастазы выявлены у 65,3% пациенток. У пациенток с отсроченным возвратом болезни в 4 раза чаще (31,8%) отмечались локорегионарные рецидивы, чем у пациенток с ранним возвратом болезни (7,5%) (р<0,05). Отдаленные метастазы и смешанный рецидив чаще отмечались у пациенток с ранним возвратом болезни (60,0% и 32,5%, соответственно) по сравнению с пациентками с отсроченным возвратом болезни (45,5% и 22,7%, соответственно).

4. Пяти- и 10 - летняя общая и безрецидивная выживаемость у пациенток редкими формами рака тела матки в общей группе составила 42,2±4,8% и 30,4±5,1% соответственно (медиана общей выживаемости — 52,5±4,3 месяцев) и 29,5±4,9% и 28,1±5,4% соответственно (медиана безрецидивной выживаемости — 22,1±6,3 месяцев). Наихудшая выживаемость отмечена у пациенток недифференцированным раком. 3-х летняя общая выживаемость у пациенток недифференцированным раком составила 14,2±10,2%, а безрецидивная - 0%. Наименьшая 5-ти и 10 - летняя общая и безрецидивная выживаемость отмечена для серозного папиллярного рака (15,4±7,8% и 5,6±3,9% соответственно (медиана общей выживаемости 15,6±1,9 месяцев) и 9,1±6,9% и 5,0±3,9% соответственно; медиана безрецидивной выживаемости не достигнута).

5. Е-кадхерин является прогностически наиболее значимым иммуногистохимическим маркером среди молекул межклеточной адгезии при редких формах рака тела матки. Для него получены самые высокие коэффициенты корреляции (р<0,01,) и веса в многофакторной модели. Пяти-и 10 - летняя общая и безрецидивная выживаемость у пациенток редкими формами рака тела матки коррелирует с нарушением экспрессии молекул межклеточной адгезии (Е-кадхерина, а- и Р- катенинов). При нарушении экспрессии Е-кадхерина наблюдалось снижение 5-ти и 10 - летней общей выживаемости в 2 раза (76,9% и 69,2% при нормальной экспрессии и 32,4% и 24,3% соответственно при аберрантной (р<0,05), а также 5-ти и 10 - летней безрецидивной выживаемости с 69,2% и 69,2% соответственно при нормальной экспрессии до 16,2% и 13,5% соответственно при аберрантной (р<0,01).

6. Многофакторный анализ клинико-морфологических и иммуногистохимических признаков позволил выявить 9 наиболее информативных факторов прогноза развития возврата заболевания, из которых наиболее важными являются: стадия заболевания, гистологический тип опухоли, экспрессия Е-кадхерина, опухолевые эмболы в кровеносных/лимфатических сосудах, экспрессия (3-катенина, глубина инвазии миометрия, экспрессия а-катенина, форма роста опухоли, очаги некроза (факторы перечислены в порядке убывания коэффициента информативности). Применение данной модели с вероятностью 88,7% позволяет правильно прогнозировать развитие возврата болезни и с вероятностью 78,7% правильно прогнозировать отсутствие риска возврата болезни.

152

Заключение

Последние десятилетия рак тела матки занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женских половых органов и составляет 40,3-48,8% [142] с 5-летней выживаемостью достигающей 90% для эндометриоидных форм и низкой выживаемостью для неэндометриоидных форм [142].

В основу диссертационной работы положены данные 114 пациенток РФРТМ, находившихся на обследовании и лечении в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина за период с 1985 по 2004 годы. Это составило 4,3% от всех злокачественных опухолей тела матки зарегистрированных за этот период.

Согласно нашим данным доминирующим морфологическим типом была СКК, которая диагностирована у 44 (38,6%) пациенток, СПР и СК выявлялись с равной частотой по 23 (20,2%) пациентки, МАК была диагностирована у 5 (4,4%) пациенток, ПК была выявлена у 12 (10,5%) пациенток, НР - у 7 (6,1%) пациенток. Полученные результаты согласуются с данными, приводимыми в работе ЗПуегЬе^ Б. и соавт. (1992) [130], и расходятся с результатами других авторов [12, 37]. По данным ряда исследователей самым частым морфологическим типом РФРТМ является СПР [37, 11, 12,61].

Известно, что большая часть РФРТМ диагностируется в постменопаузальном периоде. По нашим данным средний возраст пациенток составил 62,4±10,2 лет, 98 (86,0%) пациенток находились в постменопаузе, из них у 86 (87,8%) пациенток длительность постменопаузального периода была свыше 5 лет, что совпадает с данными мировой литературы [11, 12].

По данным гинекологического анамнеза позднее менархе было выявлено у 35 (30,7%) пациенток. Ожирение наблюдалось у 45 (39,5%) пациенток, сахарный диабет - у 20 (17,5%) пациенток.

Таким образом, клиническое течение, частота выявления определенных симптомов поражения женских половых органов схожа у пациенток с разными морфологическими вариантами РФРТМ.

Опухоль чаще (25,5%; 25 случаев) располагалась в верхнем отделе тела матки, в нижнем отделе тела матки — 19 (19,4%) случаях, в центральном отделе тела матки — 17 (17,3%) случаях, вся полость матки была выполнена опухолью — 16 (16,3%) случаях, не имела топики — 21 (21,4%) случае и выявлялась за внутренним зевом — 27 (27,6%) случаях. Смешанная форма роста опухоли превалировала (62,2% случаев) над экзофитной и эндофитной (24,5% и 13,3% соответственно). Рост опухоли в полипе отмечался у 19,4% (19) пациенток, причем у 9 пациенток СКК и 7 пациенток СПР, по случаю при МАК, ПК и СК. Размер опухоли варьировал от 0,6 - 10,0 см.

Стадия заболевания оценивалась в соответствии с Международной классификацией БЮО. I стадия отмечена у 44 (38,6%) пациенток, II стадия — у 21 (18,4%) пациентки, III стадия - у 29 (25,4%) пациенток, IV стадия — у 20 (17,5%) пациенток. У 61,4% пациенток диагностированы поздние (П-1У) стадии РФРТМ, причем у 43,0% была Ш-1У стадия. Данные согласуются с данными литературы [5].

Обнаружена взаимосвязь гистологических форм рака со стадией заболевания. При СКК ранние стадии составили 47,7%, при МАК в 4 из 5 случаев отмечались ранние стадии, тогда как все пациентки НР (7 случаев) имели поздние стадии. Поздние стадии были диагностированы у 75,0%, 70,0% и 60,9% пациенток ПК, СК и СПР соответственно.

Для РФРТМ характерна низкая степень дифференцировки опухоли (70,2%), редко встречались высокодифференцированные - только у 3,5% пациенток. Выраженная степень атипии опухолевых клеток определялась чаще (66,7%), чем умеренная - 28,1% случаев и слабая — 5,3%.

Рост опухоли в пределах эндометрия был отмечен в 21,4% (21) случае, причем из них в 38,1% были выявлены метастазы за пределами малого таза (по 2 случая СКК, СПР, ПК, СК).

При определении количества митозов в 10 полях зрения более 10 митозов наблюдалось в 69,4% (68) образцах опухолей, от 5 до 10 митозов — в 20,4% (20) случаев и от 0 до 4 митозов - 10,2% (10) случаях. Таким образом, РФРТМ обладают большой митотической активностью.

Глубина прорастания опухолью миометрия менее/более чем на половину его толщины была выявлена практически с одинаковой частотой в 37,8%/40,8% наблюдениях, соответственно. Глубина инвазии опухолью миометрия более 1см определена почти 2 раза (32,7%) чаще, чем от 0,51 до 1см (17,3%) и практически с одинаковой частотой (28,6%) при глубине инвазии опухолью до 0,5см толщины миометрия.

Распространение опухоли на шейку матки отмечалось у 33 (33,7%), при этом поражение только эндоцервикальных желез определялось у 9 (27,3%) пациенток, инвазия опухолью стромы шейки матки — у 24 (72,7%) пациенток.

Прорастание опухолью серозной оболочки матки было выявлено в 19 (19,4%) случаях.

Более чем у половины (51,0%) пациенток наблюдались раковые эмболы в лимфатических щелях.

Для РФРТМ характерно отсутствие рецепторов эстрадиола (РЭ-) и прогестерона (РП-) в эндометрии. Все (34 случай) исследованные нами опухоли были отрицательными по обоим рецепторам. Полученные данные совпадают с данными литературы [60].

Метастазы в яичниках были обнаружены у 9,2% (9) пациенток. Метастазы в общих подвздошных лимфатических узлах отмечались у 8,8% (10) пациенток; в парааортальных лимфатических узлах — у 2,6% (3) пациенток; в парааортальных и общих подвздошных лимфатических узлах — у 6,1% (7) пациенток. Метастазы во влагалище определялись у 5,3% (6) пациенток.

Отдаленные метастазы встречались в 17,5% (20) случаях. Из РФРТМ отдаленные метастазы чаще 42,9% (3 случая) при НР, 33,3% (4 случая) при

ПК и 21,7% (5 случаев) выявлялись при СПР, и только 20% (один случай) МАК.

Таким образом, РФРТМ характеризуются серией неблагоприятных морфологических признаков, наличие которых позволяет объяснить агрессивность течения и неблагоприятный прогноз у пациенток с РФРТМ.

Лечение пациенток проводилось в соответствии со стадией заболевания. В 22 (19,3%) случаях применялось только хирургическое лечение, комбинированное - в 63 (55,3%) случаях и комплексное — в 20 (17,5%) случаях. Семи (6,1%) пациенткам с поздними стадиями заболевания (II-IV) было проведено только лучевое лечение и двум (1,8%) пациенткам с IVB стадией — только химиотерапия. Оперативное вмешательство было выполнено 98 (86,0%) пациенткам. Из них в 62 (63,3%) случаях была выполнена экстирпация матки с придатками, в 34 (34,7%) случаях — расширенная экстирпация матки с придатками и в 2 (2,0%) случаях — надвлагалищная ампутация матки с придатками и резекция большого сальника. Лучевое лечение проводилось на область малого таза. Наши данные по применению ЛТ у пациенток РФРТМ отличаются от данных мировой литературы. В исследованиях зарубежных авторов часто применяется облучение тазоабдоминальной области, и такой подход рассматривается в качестве предпочтительного режима облучения [45, 90, 137].

19 (16,7%) пациенткам с тяжелыми стадиями (IIa-IV6) проводилось химиотерапевтическое лечение, в основном применялась схема САР и реже (1 случай) — таксаны. В связи с тем, что было мало случаев проанализировать эффективность использования ХТ метода лечения у пациенток РФРТМ провести не удалось. Таким образом, можно заключить, что практически все пациентки были пролечены согласно стандартам терапии, применяющимся в настоящее время.

Рецидивы и метастазы были отмечены у 62 пациенток (65,3%). У 64,5% (40) пациенток возврат заболевания был отмечен в течение 12 месяцев после лечения, средний срок составил 7,0 ± 2,5 месяца. Из них у 40,0% (16) пациенток диагностирован продолженный рост опухоли (возврат заболевания в течение первых 6 месяцев после первичного оперативного лечения). Возврат заболевания более чем через 12 месяцев после лечения диагностирован у 35,5% (22) пациенток; средний срок составил 29,4 ± 16,9 месяца. Ранние рецидивы почти в 2 раза чаще (37,5%) наблюдались у пациенток СПР в сравнении с пациентками СКК (22,5%), в 2,5 раза чаще в сравнении с пациентками ПК (15,0%) и почти в 4 раза чаще в сравнении с пациентками CK (10,0%). У пациенток CK (45,5%) более чем в 2 раза чаще по сравнению с пациентками СКК (27,3%), СПР (18,2%) и более чем в 10 раз по сравнению с пациентками МАК (4,5%) и ПК (4,5%). Почти в 50,0% наблюдений СКК отсутствовал возврат заболевания, тогда как все пациентки с HP (6 случаев) рецидивировали в течение первого года после лечения.

По нашим данным у пациенток РФРТМ возврат болезни чаще выявлялся в верхней половине брюшной полости (печень, большой сальник, кишечник, брюшина) (41 случай), затем в.малом тазу (28 случаев) и в легких (16 случаев). В исследовании Stewart K.D. и соавт. (2002) за 10-летний период наблюдения рецидивы были выявлены у 31% женщин. Самой частой локализацией метастазов была брюшная полость и малый таз (38%), легкие (22%), эктраабдоминальные лимфатические узлы (19%), влагалище (16%) [137]. Аналогичные данные приводятся в работах других авторов [46, 16, 142].

Нами проанализированы данные 5-ти и 10-летней выживаемости пациенток РФРТМ в зависимости от стадии, гистологического типа и развития рецидива заболевания. В общей группе РФРТМ 5-летняя выживаемость составила 42,2±4,8%, 10-летняя — 30,4±5,1%. Пятилетняя безрецидивная выживаемость пациенток РФРТМ составила 29,5±4,9%, а 10-летняя 28,1±5,4%. Данные соответствуют представленным в литературе отечественным и зарубежным публикациям [130, 5]. Наиболее низкие показатели общей 5-ти и 10-летней выживаемости получены для СПР

1 Ii * * 1» 1 \

15,4±7,8% и 5,6±3,9% соответственно), а также 5-ти и 10-летней безрецидивной выживаемости — 9,1±6,9% и 5,0±3,9% соответственно. Следует принять во внимание, что при СПР 60,9% пациенток имели тяжелые стадии (IIa-IV6). Данные достоверно различались для МАК, СКК, СК и ПК (р<0,05 для всех групп). Наибольшая общая 5-ти и 10-летняя выживаемость отмечена для МАК (77,8±19,5% и 38,9±19,6% соответственно), а также безрецидивная 5-ти и 10-летняя выживаемость (76,5±17,8% и 38,9±19,6% соответственно).

Нами получены ожидаемые результаты в отношении влияния стадии на выживаемость. 5-летняя общая выживаемость для пациенток 1а составила 74,7±12,6%, 16 - 76,1±10,4%, 1с - 52,3±14,2%, Па - 49,5±18,2%, Пб -50±17,6%, Illa - 28,5±12,1%, Шс - 11,4±10,5% и IV6 - 4,7±6,1%. Пациентки с III6 стадией жили только 2 года (33,3%). 10-летняя общая выживаемость при 1а составила 65,3±14,1% , при 16 - 60,2±13,1%, при 1с - 37,3±16,2%, при Па -29,7±18,8%, при Пб - 25±19,7%. Ни одна пациентка с III-IV стадиями (Illa, Шб, Шс и IV6) стадиями не прожила 10 лет.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость была 74,7±12,6% при 1а, 75,6±10,2% - при 16, 51,4±14,3%- при 1с, 29,6±17,8% - при Па, 36±17,6% -при Пб, 16,9±10,6% - при Illa, 0± % - при III6, 11,4±10,5% - при Шс и 12,3±9% - при IV6 стадии.

Десятилетняя безрецидивная выживаемость была 65,3±14,1% при 1а, 56,0±14,9%— при 16, 31,4±16,6% — при 1с, при Па показатель составил 22,4±17,9%, при Пб - 25,0±19,7 % (р>0,05).

Нами показано, что наименьшая выживаемость характерна для пациенток с ранним возвратом заболевания (4-х летняя выживаемость составила 2,5±1,2%), тогда как 5-летняя общая выживаемость у пациенток с отсроченным возвратом болезни составила 40,0± 11,1% и 92,7% — у пациенток без возврата заболевания.

Общая 10-летняя выживаемость составила 17,1±8,8% у пациенток с отсроченным возвратом болезни и 84,8±9,9% у пациенток без возврата заболевания.

В группе пациенток с ранним возвратом болезни безрецидивный период составил 7±3 месяца. Пятилетняя безрецидивная выживаемость была 20,4±10,7% у пациенток с отсроченным возвратом болезни. Пяти- и десятилетняя безрецидивная выживаемость по определению составила 100% у пациенток без рецидива заболевания.

Ряд авторов считают, что причиной высокой летальности при РФРТМ является неэффективное прогнозирование течения болезни. Следует отметить, что в изучаемых случаях даже при сходных клинических и морфологических признаках РФРТМ исход заболевания был различным: одни пациентки жили 5 и более лет, другие — погибали в ранние сроки после операции от прогрессирования заболевания. Эти данные свидетельствуют о трудностях определения индивидуального прогноза пациенток РФРТМ и диктуют необходимость поиска дополнительных надежных факторов прогноза болезни. Основным требованием к ним является отражение биологических особенностей опухоли. Именно это, по мнению большинства авторов, позволяет определять индивидуальный прогноз, а также судить о риске прогрессирования при небольшой распространенности опухолевого процесса [8, 105, 114, 138, 147]. В последние годы в мировой литературе, посвященной изучению РФРТМ, широко изучается возможность применения молекулярно-биологических маркеров для предсказания течения заболевания.

По нашим данным изучение иммуногистохимических особенностей позволило выявить ряд закономерностей, определение которых вместе с клинико-морфологическими признаками позволяют более надежно и достоверно прогнозировать течение и исход болезни.

Результаты нашего исследования свидетельствуют, что возврат болезни при РФРТМ тесно связан с активностью и функциональным состоянием факторов межклеточной адгезии, среди которых наиболее важными являются молекулы Е-кадхерина, а- и р- катенинов и рецептора эпидермального фактора роста - Нег-2/пеи. Инвазивные свойства клеток во многом зависят от функции данных белков, вовлеченных в поддержание межклеточных воздействий в ткани опухолей.

Аберрантная экспрессия Е-кадхерина, а- и р- катенинов была выявлена у 74% , 64%, 44% и гиперэкспрессия Нег-2/пеи - 30% пациенток РФРТМ.

Нами установлены корреляции аберрантной экспрессии изучаемых факторов с рядом клинико-морфологических признаков: степень дифференцировки, глубина инвазии миометрия, стадия заболевания, атипия опухолевых клеток, форма роста опухоли, наличие опухолевых эмболов в кровеносных/лимфатических сосудах. Связь с высокой митотической активностью опухоли установлена только при гиперэкспрессии Нег-2/пеи.

Наиболее сильная корреляция между иммуногистохимическими маркерами и клинико-морфологическими факторами получена для Е-кадхерина. Полученные данные согласуются с данными литературы [76, 136].

Мы также провели анализ корреляций между ко-экспрессией молекул межклеточной адгезии и этими же клинико-морфологическими признаками. Несмотря на повышение корреляционной связи, эта прибавка не была существенной. Это позволило нам заключить, что изучение экспрессии Е-кадхерина часто оказывается достаточным для определения прогноза заболевания.

Аберрантная экспрессия Е-кадхерина, а- и Р- катенинов и гиперэкспрессия Нег-2/пеи связаны с уменьшением ОВ и БРВ [123, 76, 136, 131].

При нормальной экспрессии Е-кадхерина 5-ти и 10-летняя общая выживаемость пациенток составила 76,9% и 69,2% соответственно, тогда как при аберрантной экспрессии — 32,4% и 24,3% соответственно (р<0,05).

5-летняя безрецидивная выживаемость при нормальной и аберрантной экспрессии Е-кадхерина составила 69,2% и 16,2% (р<0,01). 10-летняя безрецидивная выживаемость при нормальной и аберрантной экспрессии — 69,2% и 13,5% (р<0,01).

При изучении выживаемости от экспрессии а-катенина также выявлено снижение 5-ти и 10-летней общей выживаемости с 67,9% и 60,7% соответственно при нормальной экспрессии а-катенина до 36,4% и 31,8% при аберрантной экспрессии соответственно (р<0,05; р<0,01). В нашем исследовании также установлено отрицательное влияние аберрантной экспрессии а-катенина на 5-ти и 10-летнюю безрецидивную выживаемость со снижением показателей с 53,6% до 42,9% соответственно и 22,7% до 9,1% соответственно (р<0,05; р<0,01).

При нормальной экспрессии р-катенина 5-ти и 10-летняя общая выживаемость составила 76,5% и 58,8% соответственно, а безрецидивная выживаемость - 64,7% и 63,8% соответственно. Тогда как при аберрантной экспрессии р-катенина 5-ти и 10-летняя общая выживаемость составила 54,8% и 35,5% соответственно, а безрецидивная — 16,1% и 9,7% соответственно (р<0,01; р<0,05).

Гиперэкспрессия Нег-2/пеи снижает выживаемость пациенток РФРТМ. 5-ти летняя общая выживаемость при нормальной экспрессии Нег-2/пеи составила 54,5% и 40,0%) - при гиперэкспрессии Нег-2/пеи (р>0,05). 10-летняя общая выживаемость при нормальной экспрессии составила 45,5% при гиперэкспресиии Нег-2/пеи - 13,3% соответственно (р<0,05). 10-летняя безрецидивная выживаемость при нормальной и гиперэкспрессии Нег-2/пеи составила - 45,5% и 26,7% соответственно (р>0,05).

При нормальной ко-экспрессии (Е-кадхерина, а- и р-катенинов) 5-ти и 10-летняя общая выживаемость составила 90,9% и 81,8% соответственно, а при аберрантной ко-экспрессии — 71,4% и 50% соответственно (р<0,05; р<0,05). Пяти и 10-летняя безрецидивная выживаемость при нормальной ко-экспрессии составила 81,8% и 81,8% и была резко снижена при аберрантной ко-экспрессии - 14,3% и 7,1% соответственно (р<0,01 и р<0,01). Полученные данные согласуются с данными литературы [76, 136].

С учетом большого числа факторов, влияющих на прогноз РФРТМ, нами проведен многофакторный анализ, который позволил установить 9 наиболее значимых факторов: стадия заболевания, морфологические типы, экспрессия Е-кадхерина, наличие опухолевых эмболов в просвете кровеносных/лимфатических сосудов, экспрессия {З-катенина, глубина инвазии миометрия, экспрессия а-катенина, форма роста опухоли, очаги некроза.

Предложенная модель оценки прогноза РФРТМ, основанная на изучении совокупности клинико-морфологических и иммуногистохимических (предпочтительно Е-кадхерина) позволяет с 88,7% вероятностью правильно определять прогноз развития рецидива с 11,3% частотой допускать ошибку в определении. Таким образом, применение предложенной модели по оценке прогноза РФРТМ позволяет улучшить выбор стратегии ведения пациенток РФРТМ.