Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Синдромы гормонозависимых, вирусзависимых и радиоиндуцированных полинеоплазий

Р Г 6 од 1 О ЯНВ Кйз

на правах рукописи

РЫБИН Евгений Петрович

СИНДРОМЫ ГОРМОНОЗАВИСИМЫХ, ВИРУСЗАВИСИМЫХ И РАДИОИНДУЦИРОВАННЫХ ПОЛИНЕОПЛАЗИЙ

(патогенез, активное выявление и лечение)

Специальность 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 1995

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии им. проф. H.H. Петрова Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Я.В. Бохман

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В.П. Баскаков доктор медицинских наук, профессор Ф.Х. Кутушев доктор медицинских наук,профессор В.В. Мартынюк

Ведущее научное учреждение: Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт Минздрава и медпрома РФ

Защита диссертации состоится "_"_ 1996 г. в

_часов на заседании Специализированного совета (Д.074.38.01)

в НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова (189646, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68).

Автореферат разослан "_"_1995 г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова.

Ученый секретарь Специализированного совета, ■пен-корр. РАЕН, доктор мед. наук

В.В. Худолей

Актуальность_проблемы. Первично множественные

злокачественные опухоли (полинеоплазии) занимают особое и своеобразное место в клинической онкологии. Заметим прежде всего, что из многочисленных и часто противоречивых определений полинеоплазий от Billroth (1889) до наших дней, мы руководствовались классическими критериями Н.Н. Петрова (1958), согласно которым каждая из опухолей должна иметь ясную картину злокачественности, располагаться отдельно друг от друга и не являться метастазом.

Изучение полинеоплазий далеко выходит за рамки их статистики, диагностики и лечения. Помимо этих традиционно важных клинических аспектов, отвечающих на вопросы где, когда и как часто, не меньший интерес представляет вопрос почему возникают те или иные комбинации полинеоплазий?

Историю изучения первично множественных опухолей можно условно разделить на три этапа. В довоенные годы происходило накопление казуистических клинических наблюдений полинеоплазий, а их исключительное разнообразие в отношении места и времени клинических проявлений создавало обманчивое впечатление преобладания случайности над закономерностью (Warren, Gates, 1932; Цель Е.А., 1947; Петров Н.Н., 1958; Moertel, 1964; Слинчак С.М., 1968; Malnio, 1959; Воротилкин А.И., 1962; Майорова Р.Р., 1962). В 70-80 годы опубликованы результаты исследований, позволившие получить примерные представления о наиболее частых сочетаниях различных опухолей, их преимущественной локализации, особенностях синхронного и метахронного клинического проявления (Дмитрук И.М., 1980; Svendsen et al., 1981; Bolis et al., 1982; Rodrigues S.J., 1983; Extremera, 1980; Hoyer et al., 1981; Welsh, 1981; Наливкин А.И., Эктов B.H., 1981; Мусаев T.M., 1982; Evangelou, 1982; Lee et al., 1982). Наконец, в течение последнего десятилетия опубликованы данные, позволившие приблизиться к пониманию патогенеза полинеоплазий (Напалков Н.П., Бохман Я.В., Семиглазов В.Ф., 1987; Мерабишвили В.М., Рыбин Е.П., Максимов С.Я., 1987; Филатова Е.И.. Бохман Я.В.. 1987; Бохман Я.В., Рыбин Е.П., Дильман В.М., Берштейн JI.M., 1987; Вагнер Р.И. с соавт., 1987; Curtis et al., 1985; Storm et al.. 1985)

В литературе, посвященной полинеоплазиям, отмечается заметное преобладание среди различных сочетаний первично множественных опухолей гормонально зависимых новообразований (рак молочной железы, матки, яичников). Часто эти опухоли сочетаются с карциномами толстой кишки (Rudort J. et al., 1980; Erandstetter et al., 1981; Nishikava et al., 1981; Kalashe et al., 1982). Этот факт обосновывается рядом причин и обстоятельств. В экономически развитых странах Европы и Северной Америки так называемые болезни цивилизации (ановуляция, бесплодие, сахарный диабет, ожирение) привели за последние 15 лет к удвоению заболеваемости раком молочной железы и тела матки и к заметному росту заболеваемости раком яичников и толстой кишки. С другой стороны, усовершенствование методов диагностики и лечения указанных опухолей позволили существенно улучшить показатели 5- и 10-летней выживаемости, что само по себе увеличило возможность клинического проявления метахронных опухолей (Di Saia, Creasman, 1991).

Многие авторы отметили закономерное преобладание первично множественных опухолей органов репродуктивной система среди всех видов полинеоплазий у женщин (Слинчак С.М., 1968; Колесникова В.А., 1968; Артюк Г.Ф., 1972; Маслова М.Г., 1977; Weiss et al., 1981; Vyas, Dasai, 1981, Annegers, Malkasian, 1981). Относительно новым объектом исследования полинеоплазий стало изучение сочетаний опухолей органов репродуктивной системы с колоректальным раком (Федоров В.Д., 1979; Мельников P.A., Рыбин Е.П., 1987).

В последние годы обоснована роль вирусной инфекции, особенно вируса папилломы человека (HPV 16, 18, 31 генотипов) в этиологии рака шейки матки (Zur Hausen, 1985; Бохман Я.В., Лютра У.К., 1991). Недавно появились сообщения о возможном значении инфицированное™ HPV в возникновении рака влагалища, вульвы и - анальной карциномы (Dexeus et al., 1995; Kuppers et al., 1995). Эти представления, однако, не конкретизированы в отношении полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий.

Все изложенное диктует необходимость специального анализа полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки у женщин. Остаются ' неясными и спорными многие аспекты полинеоплазий указанных органов, среди которых наибольшие

теоретический интерес и практическое значение имеют уточнение патогенеза, частоты, кумулятивного риска, времени и причин их возникновения, возможностей активного, своевременного выявления и лечения. Решению этих задач и посвящено настоящее исследование.

Цель исследования состоит в обосновании синдромного подхода к уточнению патогенеза и усовершенствованию диагностики полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки у женщин.

Учитывая сложность и многоплановость этой проблемы, в настоящем исследовании поставлены следующие конкретные задачи:

l.Ha основании 35-летнего опыта НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова, охватывающего 18720 наблюдений солптарного рака шейки матки, тела матки, яичников, вульвы, молочной железы и толстой кишки установить частоту, локализацию и факторы, влияющие на возникновение синхронных и метахронных полинеоплазий.

2.Обосновать реальное клиническое значение трех основных синдромов полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки: гормонозависимых, HPV-зависимых и радиоиндуцированных.

3.Определить погодовые показатели относительного кумулятивного риска гормонозависимых и радиоиндуцированных опухолей.

4.Установить сходство и различия гормоно- и диетзависимых полинеоплазий на основании клинико-эвдокринолошческих сопоставлений.

5.Определить основные факторы, влияющие на частоту синхронных и метахронных гормонозависимых полинеоплазий с учетом их патогенетической неоднородности.

6.Изучить возможности активного выявления бессимптомного рака молочной железы у больных раком тела матки с помощью маммографии в трех раундах селективного скрининга .

7,Оценнть возможности выявления бессимптомных ракд эндометрия и яичников среди больных раком молочной железы с помощью цитологического метода и эхографии.

8.Установить особенности синдрома радиоиндуцированных полинеоплазий прямой кишки, влагалища и тела матки: времени

возникновения этих метахронных опухолей, их гистоструктуры и степени дифференцировки, глубины инвазии и метастазирования.

9.Определить относительный кумулятивный риск вторых радиоивдуцированных опухолей и факторы, влияющие на их возникновение.

Ю.Изучить особенности НРУ-зависимых полинеоплазий шейки матки, влагалища и вульвы с учетом времени возникновения интраэпителиальной неоплазии, шстоструктуры, возможностей раннего выявления и факторы риска.

11 .Определить особенности планирования лечения синхронных и метахронных полинеоплазий.

12.Сопоставить различное влияние основных синдромов полинеоплазий с показателями актуариальной выживаемости по сравнению с солитарными опухолями.

13.Представить практические рекомендации по своевременному выявлению и адекватному лечению полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки.

Научная новизна полученных результатов. В работе впервые: -установлена принадлежность более 80% полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки к одному из трех основных синдромов: гормонозависимых, вирусзависимых и

радиоивдуцированных первично множественных опухолей;

-определены частота, локализация, гистоструктура, кумулятивный и относительный риск полинеоплазий;.

-показано, что для клинического проявления гормонозависимых и вирусзависимых полинеоплазий характерен короткий интервал времени с тенденцией к синхронности, а для реализации канцерогенного эффекта облучения требуется более 10 лет;

-риск гормонозависимых опухолей возрастает при сочетании у больной солитарным раком тела матки, молочной железы и толстой кишки нарушений репродуктивного и энергетического гомеостатов; радиошщуцированного рака - при повышении оптимальных доз и возникновении поздних лучевых повреждений, а вирусзависимых опухолей - при промискуитете;

-патогенез рака различных отделов толстой кишки в составе полинеоплазий неоднороден: большинство опухолей ободочной кишки

относятся к гормоно- и диетзависимым, а прямой кишки - к радиоиндуцированным;

-при синдромах синхронных гормонозависимых и вирусзависимых полинеоплазий биологические свойства опухоли у большинства больных отличаются сравнительно благоприятным набором прогностических признаков, тогда как метахронные радиоиндуцированные опухоли характеризуются как прогностически сомнительные.

Научно-практическое значение работы состоит в следующем.

-Впервые доказано, что по отношению ко всем полинеоплазиям до 80% вторых опухолей укладываются в рамки трех клинических синдромов: гормоно- и диетзависимых; вирусзависимых и радиоиндуцированных. В основе этих синдромов находятся не случайные совпадения, а патогенетически гЛуепгтпенные закономерности;

-Установлено, что у каждой седьмой-восьмой больной солитарным раком тела матки, яичников, молочной железы и толстой кишки имеется опасность развития гормонозависимых полинеоплазий;

-Риск гормонозависимых и вирусзависимых полинеоплазий в теле матки, молочной железе, яичниках и дистальных отделах гениталий концентрируется в течение первого года наблюдения с тенденцией к синхронности, а радиоиндуцированных - спустя 6 и более лет после излечения рака матки с помощью сочетанной лучевой терапии;

-Обоснована целесообразность активного выявления гормонозависимых и вирусзависимых полинеоплазий, хронологически совпадающая с обнаружением солитарной опухоли, а радиоиндуцированных - в отдаленные сроки (6-30 лет) после сочетанного лучевого лечения рака шейки и тела матки;

-Активное выявление рака молочной железы у больных раком тела матки эффективно с помощью маммографии, а рака тела матки н яичников у больных раком молочной железы - с помощью эхографии органов малого таза и цитологического исследования мазков с поверхности экто- и эндоцервикса и эндометриальных аспиратов;

-При гормоно- и диетзависимых полинеоплазиях органов репродуктивной системы и толстой кишки в большинстве

клинических наблюдений осуществимо радикальное лечение без существенного ухудшения показателей 5-летней выживаемости;

-Адекватность лечения радиоиндуцированного рака прямой кишки, влагалища и тела матки у многих больных остается сомнительной из-за концентрации у них неблагоприятных прогностических признаков и трудностей проведения радикальных программ хирургического и повторного лучевого лечения;

-В связи с преобладанием при синдроме HPV-зависимых полинеоплазий шейки матки, влагалища и вульвы интраэпителиальной неоплазии своевременное органосохраняющее лечение направлено на предупреждение инвазивного рака.

Апробация диссертации и публикации. Материалы диссертации доложены на научных конференциях НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова, на IV Всесоюзном създе онкологов (Ленинград, 1986), Международном симпозиуме "Карцинома матки" (Тбилиси, 1990), Всесоюзных и российских симпозиумах по онкогинекологаи (Псков, 1985; Кострома, 1991; Новгород, 1994). По теме диссертации опубликовано 49 работ и три монографии: "Первично множественные злокачественные опухоли" - Л., 1987, 170 стр. (с соавт.), "Новые подходы к лечению гинекологического рака" - Спб., Гиппократ, 1993, 225 стр. (с соавт.) и "Клиническая онкология для семейного врача" -Спб, Гиппократ, 180 стр. (с соавт.) и 7 глав в монографиях.

Внедрение результатов исследования. Предложения автора о синдромном подходе к проблеме полинеоплазий, их диагностике и адекватного лечения внедрены в НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова, Санкт-Петербургском городском и областном онкологических диспансерах и включены в лекционный курс кафедры онкологии Медицинской Академии последипломного образования (Санкт-Петербург).

Основные положения, выносимые на защиту

1.Большинство (до 80%) всех первично множественных опухолей репродуктивной системы и толстой кишки не являются случайными совпадениями или казуистикой, а по своим патогенетическим особенностям входят в четко очерченные синдромы гормонозависимых, HPV-зависимых и радиоиндуцированных полинеоплазий.

2.Риск гормонозависимых и вирусзависимых полинеоплазий наиболее высок в течение первого года наблюдения, что определяет кажущуюся метахронность этих опухолей и аргументирует необходимость и реальные возможности активного выявления.

3.Поздние сроки клинического проявления радиоиндуцированных опухолей прямой кишки, тела матки и влагалища (6-30 лет) определяют необходимость диспансерного наблюдения после сочетанного лучевого лечения рака матки в течение всей жизни больной.

4.При адекватном лечении гормонозависимых опухолей показатели 5-летней выживаемости в целом не хуже, чем при соответствующих солитарных опухолях, входящих в этот синдром. Сомнительный прогноз радиоиндуцированных опухолей определяется их неблагсприлгньг:.;:! биологическими особенностями и трудностями проведения лечения по радикальной программе. Выявление и органосохраняющее лечение НРУ-зависимых интраэпителиальных полинеоплазий направлено на вторичную профилактику инвазивного плоскоклеточного рака дистальных отделов женских гениталий.

Структура диссертации. Диссертация изложена на — стр. машинописного текста и состоит из введения, семи глав, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 91 работу отечественных и 201 зарубежных авторов. Текст содержит 72 таблицы и 5 рисунков.

Аналитический обзор литературы приводится во всех главах. Чтобы избежать повторений, детализация материалов и методов приводится в отдельных главах.

Автор выражает сердечную благодарность научным консультантам: д.м.н. проф. Я.В. Бохману, д.м.н. проф. В.Ф. Семиглазову и д.м.н. Л.М. Берштейну за всестороннюю помощь при обсуждении результатов работы. Отдельные фрагменты работы выполнены совместно с д.м.н. О.Ф. Чепиком, д.м.н., В.И. Новиком, к.м.н. Е.И. Филатовой, к.м.н. Е.В. Цырлиной, к.м.н. Б.В. Мигуновой и д.м.н. С.Я. Максимовым, за что выражаю им свою признательность.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Особенности клинических наблюдений. Для решения намеченных задач нами анализируются два основных блока клинических наблюдений, которые можно условно обозначить как ретроспективный и проспективный. Первый из них касается 18800 больных злокачественными опухолями тела матки (2157), молочной железы (8167), шейки матки (3812), яичников (1992), толстой кишки (2072), вульвы (520) и влагалища (80), лечившихся в НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова за период с 1960 по 1994 годы (табл.1). В 714 случаях среди этого количества больных выявлена первичная множественность злокачественных опухолей (3,8%).

Были детально изучены истории болезни, протоколы операций, описания операционных макропрепаратов и гистологических заключений, поликлинических карт, отражающих результаты наблюдения за больными после проведенного лечения. Клинико-морфологические сопоставления проведены путем изучения распределения больных разных групп по определенным показателям с использованием метода многофакторноо анализа. Для последнего составлялись матрицы с абсолютными значениями функциональных показателей или с кодовыми цифровыми значениями качественных показателей. Эти и другие стастистические вычисления проведены на ЭВМ.

Из данных табл.1 видно,-1 что подавляющее число больных страдали раком молочной железы (44,9%), далее по частоте следовал рак шейки матки (20,9%), а затем рак тела матки (11,9%), рак толстой кишки (11,9%) и рак яичников (10,9%), что отражает общие тенденции заболеваемости злокачественными новообразованиями органов репродуктивной системы и толстой кишки у женщин но данным мировых канцер-регистров.

Распределение больных по стадиям заболевания представлено в табл. 2. Реклассификация осуществлена согласно единым международным правилам (FIGO, 1988 год).

Таблица 1

Распределение злокачественных опухолей органов репродуктивной системы и толстой кишки по локализациям

Локализация Число больных

опухоли п %

Тело матки 2157 11,9

Молочная железа 8167 44,9

Яичники 1992 10,9

Шейка матки 3812 20,9

Толстая кишка 2072 11,4

Всего 18200 100

1 аолица

Распределение больных злокачественными опухолями органов репродуктивной системы и толстой кишки по стадиям заболевания

Локализация опухоли

1ДИЯ тело матки молочная яичники шейка ободочная прямая

эле- железа матки кишка кишка

гия п % п % п % п % п % п %

II 1929 89,4 6436 78,8 516 25,9 2890 75,8 105 24,8 1153 69,9

II 228 10,6 1731 21,2 841 42,2 922 24,2 318 75,2 496 30,1

V - - - - 635 31,9 - - - - - -

его 2157 100 8167 100 1992 100 3812 100 423 100 1649 100

По гистотипу больные солитарными опухолями распределялись следующим образом:

-рак тела матки (РТМ): аденокарцннома различной степени дифференцировки - 91,8%, светлоклеточная (мезонефроидная) аденокарцннома - 1,0%, аденосквамозный (диморфный) рак - 2,0%, аденоакантома - 4,8%, недифференцированный рак - 0,4%;

-рак молочной железы (РМЖ): различные варианты аденокарциномы - 90%, из них протоковый преинвазивный рак (5%), преинвазивный дольковый рак (5%), инвазивный дольковый рак

(80%), а также особые формы (аденопапиллярный, медуллярный рак и слизистая аденокарцинома) - 4%, низкодифференцированный рак -4%, недифференцированный рак - 2%;

-рак яичников (РЯ): серозная цистаденокарцинома - 69,6%, муцинозная цистаденокарцинома - 6,5%, эндометриоидная цистаденокарцинома - 6,3%, неклассифицируемая

цистаденокарцинома -13,2%, смешанная цистаденокарцинома - 2,4%, тека-гранулезоклеточная опухоль - 1,8%, андробластома - 0,2%;

-рак шейки матки (РШМ): плоскоклеточный рак - 67,7%, аденокарцинома - 22,2%, низкодифференцированный рак - 10,1%;

-рак ободочной кишки: аденокарцинома различной степени дифференцировки - 94% и в 6% - недифференцированный рак, который по существу отражает потерю дифференцировки в результате прогресии аденокарциномы;

-рак прямой кишки: - аденокарцинома - 91,9%, недифференцированный рак - 4,1%, плоскоклеточный рак анального канала - 4,0%;

Установлено, что 75-80% всех полинеоплазий приходится на сочетание четырех аденокарцином: тела матки, яичников, молочной железы и толстой кишки, тогда как все многообразие других опухолей представлено единичными наблюдениями (табл. 3). Очевидно, что столь высокая частота сочетания указаных опухолей может объясняться лишь какой-то вполне определенной закономерностью, тогда как остальные комбинации имеют явно случайный характер. Хронология последовательностей возникновения различных полинеоплазий, включая синхронные опухоли, представлена в табл. 4.

Принципиальным методическим отличием настоящей работы является изучение всего массива (из 18800) первичных больных раком толстой кишки, тела и шейки матки, молочной железы, яичников, вульвы и влагалища, по отношению к которому и анализированы наблюдения полинеоплазий. Только такой подход позволил установить истинную частоту отдельных локализаций первично множественных опухолей у больных раком органов репродуктивной системы и толстой кишки. Более того, сравнение указанных данных с показателями заболеваемости женщин Российской Федерации раком толстой кишки, матки и молочной железы дало возможность выявить и математически

выразить величину относительного риска развития полинеоплазий. Не меньшее значение имеет рассмотрение всех первичных больных для поиска сходства и различий патогенеза гормонозависимых и радиоиндуцированных опухолей.

Проспективная часть работы посвящена клинико-эндокринологическому исследованию сходства и различий патогенеза гормоно- н диетзавнсимых опухолей и синдрому вирусзависимых плоскоклеточных полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий, а также активному выявлению полинеоплазий. С целью активного выявления рака молочной железы произведена маммография у 866 больных раком тела матки и у 2429 женщин контрольной группы. Для выявления рака тела матки и яичников у 909 больных раком молочной железы выполнены трансвапшальная эхография и цитологическое псследонание мазков с поверхности экто-, эндоцервикса и эндометриальных аспиратов. Такие же исследования проведены у 808 практически здоровых женщин, составивших контрольную группу.

Таблица 3

Распределение основных локализаций первично множественных злокачественных опухолей тела матки, молочной железы, яичников, шейкн матки и толстой кишки

Локали- Из них со второй опухолью

Ц1Н Число тело молочная яичники шейка толстая

первой больных матки железа матки кишка

опухоли п % п % п % п % п % п %

тело 258 100 - - 96 37,2 74 28,7 25 9,7 63 24,4

матки

молочная 251 100 96 38,3 - - 67 26,7 42 16,7 46 18,3

железа

яичники 155 100 74 47,8 67 43,2 - - 5 3,2 9 5,8

шейка 100 100 25 25 42 42 5 3,2 - - 28 28

матки

толстая 146 100 63 43,1 46 31,5 9 6,2 28 19,2 -

кишка

Таблица 4

Средние интервалы между выявлением первой и второй опухоли (в годах)

Локализация первой опухоли Локализация второй опухоли

тело матки молочная железа яичники шейка матки ободочная кишка прямая кишка

Тело матки - 2,1 - - 2,2 13,8

Молочная железа 3,0 - 8,2 7,1 6,7 9,4

Яичники - 3,2 - 11,4 - 9,8

Шейка матки 10,7 8,6 10,2 - - 18,3

Ободочная кишка 7,8 3,2 6,8 5,6 - -

Прямая кишка 6,7 6,2 7,3 12,1 - -

Клинико-статистические методы. Расчет относительного (RR) риска рака органов репродуктивной системы и толстой кишки проводился по методике Mantel, Haenshel (1959). Особенностью примененной нами методики является вычисление соотношения наблюдаемого риска развития второй опухоли и ожидаемой в популяции заболеваемости раком исследуемых органов (Филатов В.Н., 1990).

Наблюдаемые уровни определялись, исходя из методологии актуариалыюго подхода (Culter, Ederer, 1958), модифицированной в соответствии с поставленными в исследовании задачами (Березкин Д.П., Филатов В.Н., 1985). В качестве изучаемого события принимался факт возникновения второй опухоли, для которого рассчитывалась наблюдаемая внутригодовая вероятность.

Величины вероятностей прожить конкретный период оценивались из популяционных таблиц дожития (смертность населения бывшего СССР, 1974) для каждой десятилетней возрастной группы, начиная с

30 лет. Вероятности заболеть для здоровых женщин определены соответственно тем же возрастным интервалам на основе сведений о заболеваемости каждой из названных форм опухолей.

Статистическая достоверность клинических данных считалась равной 95%, определенной с помощью показателей t и ХИ-квадрат.

При расчете достоверности в эндокринологическом разделе работы использовался критерий Вилкоксона-Манна-Уитни.

Лабораторные исследования. Цитологическое исследование у всех больных проспективной группы предусматривало обязательное взятие мазков с поверхности экоцервикса, эндоцервикса и аспирацию эндометрия с помощью шприца Брауна или полиэтиленовых катетеров.

Особое внимание уделялось изучению признаков инфицированности больных вирусом папиллемн человека (HPV). Тот факт, что конлоциты являются патогномоничным признаком инфекции HPV, доказан результатами электронно-микроскопических и молекулярно-биологических исследований - у большинства больных РШМ с койлоцитозом в многослойном плоском эпителии при электронной микроскопии выявлены вирусные частицы, а их принадлежность к различным генотипам HPV доказана методом блот-габридизации (Zur Hausen, 1987).

Гистологическое_исследование проводилось в

патологоанатомической лаборатории НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова (рук. - проф. K.M. Пожарисский). Методика исследования операционных препаратов заключалась в одновременном исследовании опухоли, не вовлеченных в нее участков и удаленных лимфатических узлов.

Гистологические препараты окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван Гизону, муцикармином Манера, альциановым синим при pH -2,6, коллоидальным железом по Хайлу, кармином Беста. Проводили ШИК-реакцию по Хочкинсу с контролем диастазой, реакцию Фельгена, комбинированную окраску по Крайсбергу, импрегнацию серебром по Футу.

Эндокринологические исследования были выполнены у 733 женщин. ФСГ, ЛГ, пролактин и эстрадиол в сыворотке крови определялись радиоиммунолошческим методом с использованием

наборов фирмы "Sorin". Радиоактивность образцов измерялась в автоматической гамма-системе "Searle". Все метаболические показатели сыворотки крови (глюкоза, холестерин, тришицериды, бета-липопротеиды) определялись общепринятыми методами клинической биохимии.

Определение цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона проведено у 393 больных. Применялся 'угольдекстрановый метод с использованием конкурентного связывания гормонов, меченых тритием в присутствии тысячекратного избытка "холодного гормона". Для определения рецепторов эстрадиола применяли отечественный меченый эстрадиол, а прогестерона -меченый синтетический аналог прогестерона R-5020 фирмы "Nen".

Молекулярно-биолбгические исследования осуществлялись в рамках сотрудничества с Институтом Превентивной Онкологии (Нью-Дели, Индия) для определения последовательностей ДНК HPV 16 и 18 генотипов у 387 онкогинекологических больных и 45 здоровых женщин (контрольная группа). Применялись методы: выделение и мечение ДНК, точечная гибридизация, полимеразная цепная реакция.

Таким образом, особенности клинических наблюдений могут быть обобщены следующим образом. Клинико-статистическое исследование основано на 18800 первичных больных раком органов репродуктивной системы и толстой кишки, /среди которых у 714 (3,8%) верифицированы первично множественные опухоли. Из общего числа 714 больных с полинеоплазиями 355 (49,7%) могли быть с полным основанием отнесены к гормонозависимым, 122 (17,0%) - к радиоиндуцированным и 67 (9,4%) - к вирусзависимым. Следовательно, особенности 544 больных (76,2% по отношению к 714 полинеоплазиям) соответствовали трем изученным нами синдромам, а 170 (23,8%) были расценены как случайные совпадения. Это распределение в целом отражает частоту трех основных синдромов полинеоплазий. Необходимо все же иметь в виду, что изучение HPV-зависимых полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий началось только в последние 5 лет и их истинная частота выше регистрируемой.

Результаты и обсуждение

От клинических впечатлений - к выдвижению предварительной гипотезы. Чтобы составить более ясное клиническое впечатление о существе проблемы и обосновать постановку основных задач, мы начали исследование (1 глава) с детального клинического анализа редкого, но "концентрированного" проявления полинеоплазий, возникающих в трех и более органах.

Именно такой, максимально приближенный к реальной клинике подход сформировал впечатление об определенных особенностях полинеоплазий, которые делали представление о случайном, казуистическом характере указанных сочетаний невероятным. Одновременно удалось представить первые аргументы в пользу предварительной гипотезы трех основных с.тггдромсз полинеоплазий -гормоно- и диетзависимых, вирусзависимых и радиоиндуцированных.

Эту гипотезу, разумеется, было необходимо подтвердить или отвергнуть, уточнить и модифицировать в процессе выполнения основных этапов настоящего исследования.

Синдром гормонозависимых аденокарыином в составе полинеоплазий. Среди всего многообразия различных локализаций полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки у женщин по своей частоте и реальному клиническому значению безусловно выделяются гормоно- и диетзависимые злокачественные опухоли. Поэтому представилось уместным и целесообразным посвятить 3 главу работы обоснованию сходства и выявлению различий патогенеза указанных солитарных опухолей.

На основании детального анализа 733 клинических наблюдений (рак тела матки, яичников, молочной железы и толстой кишки) изучены нарушения в двух гомеостатах: репродуктивном и энергетическом. С этой целью анализировались частота ановуляции, бесплодия, проявлений хронической шперэстрогении, особенности секреции стероидных и гонадотропных гормонов, содержание в опухоли цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона, уровень липидов и их фракций, инсулинемии.

Установлено, что общими факторами риска гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы (рак тела матки, молочной

железы и яичников) является выраженная хроническая гиперэстрогения, что особенно характерно для больных раком тела матки. Высокое содержание рецепторов прогестерона, синтез которых стимулируется эстрогенами у больных РТМ, РМЖ и РЯ, является положительным прогностическим фактором, достоверно коррелирующим с более высокими показателями 5-летней выживаемости. Больные раком толстой кишки, по данным настоящего исследования, не имеют достоверных признаков эстрогенной зависимости.

По всей видимости, патогенетическая общность гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы и рака толстой кишки (и особенно рака ободочной кишки) объясняется эндокринными нарушениями метаболического характера.

Установлено сходство метаболических нарушений у больных раком тела матки, молочной железы и толстой кишки по таким параметрам, как величина избыточной массы тела (ожирение), липидемия, толерантность к глюкозе и инсулинемия. В этом заключается сходство указанных новообразований как в случае их солитарнош проявления, так и характерного синдрома "hormonal-diet related" полинеоплазий. Вместе с тем у больных раком яичников, у которых концентрируются многие проявления нарушений овуляции и гиперэстрогении, метаболические изменения выражены нечетко или вообще отсутствуют. Не найдено принципиальных отличий между направленностью нарушений репродуктивного и энергетического гомеостата у больных солитарными и первично множественными опухолями тех же локализаций, что позволяет утверждать, что возникновение гормонозависимых солитарных опухолей и их сочетаний в синдроме полинеоплазий происходит в соответствии с одними и теми же закономерностями. В целом проведенные клинико-эндокринологические исследования позволили приблизиться к пониманию особенностей патогенеза солитарных гормонозависимых опухолей и перейти в 4 главе к анализу указанного синдрома полинеоплазий.

Среди 2157 больных раком тела матки первично множественные опухоли верифицированы у 297 (13,8%). Первое ранговое место занимает рак молочной железы (32,3% по отношению к

полинеоплазиям), что подчеркивает наибольшее патогенетическое сходство этих двух опухолей в синдроме. При этом характерны выраженные нарушения как в репродуктивном, так и в энергетическом шмеостатах (табл. 5). В частности, отмечено преобладание I гормонозависимош типа РТМ (по классификации Я.В. Бохмана), надпочечникового и инволютивного типов РМЖ (по классификации В.Ф. Семиглазова).

Таблица 5

Патогенетический тип рака тела матки в сопоставлении с частотой первично множественного рака молочной железы и

яичников

Патогенети- Из них с карциномой Из них с карцино-

ческий тип п молочной ^сслезь! мой яичника

рака тела матки п %+т п %+т

I (гормоноза- 1456 84 5,8±2,5 64 4,4+2,6

висимый)

II (автономный) 701 12* 1,7±3,7 10* 1,4+3,7

Всего 2157 96 4,4±2,1 74 3,4±2,1

Примечание: * - различие достоверно по сравнению с I (гормонозависимым типом) рака тела матки, р<0,05.

Синхронные сочетания РТМ и РЯ, отмеченные в 74 наблюдениях (24,9%) характеризуются выраженными нарушениями в репродуктивной системе при отсутствии существенных изменений метаболизма.

Среди 8167 первичных больных раком молочной железы полиорганные первично множественные опухоли отмечены у 312 (3,8%). Как и у первичных больных РТМ, отмечается закономерное сочетание тех же опухолей - рака молочной железы, тела матки и толстой кишки - всего в 80,5% таких наблюдений. Для синдрома гормонозависимых полинеоплазий характерна либо синхронность, либо короткие интервалы (2-3 года) между клиническими проявлениями рака молочной железы, тела матки и яичников. Можно было предположить, что метахронность этих опухолей кажущаяся - в действительности они могут возникать синхронно, но

диагаостироваться с короткими интервалами в связи с неодинаковыми темпами роста различных опухолей, которые по своим патогенетическим особенностям образуют четко очерченный синдром.

Среди 1992 больных первичным раком яичников полинеоплазии морфологически верифицированы у 191 (9,6%). Характерное сочетание с аденокарциномами эндометрия (38,7% по отношению ко всем первично множественным опухолям), молочной железы (35,1%) и толстой кишки (4,7%) вместе составили 78,5%, тогда как частота всех других опухолей не превышала ожидаемую в общей популяции.

Исключительная агрессивность рака яичников обусловливает выявление этой опухоли, как правило, в III и IV стадиях (до 70%) и сомнительный прогноз. Поэтому в составе полинеоплазий РЯ либо выявляется как синхронная, либо как вторая опухоль. Отмечено частое сочетание эндометриоидной цистаденокарциномы яичников и рака эндометрия, что подчеркивает их патогенетическое сходство. Анализ сочетаний эндометриоидной цистаденокарциномы яичников и РТМ подтверждает положение, согласно которому различная локализация эндометрия (в слизистой оболочке полости матки или в гетеротопических зонах) не исключает сходства их биологического поведения, вплоть до возможности синхронной малигнизации под влиянием общих этиологических факторов. Неклассифицируемая цистаденокарцинома яичников чаще сочетается с карциномой молочной железы.

Таким образом, общим для трех опухолей - РТМ, РМЖ и РЯ -являются нарушение овуляции и хроническая гиперэстрогения (ановуляция у больных РТМ и РМЖ, гиперстимуляция овуляции у больных РЯ), бесплодие. Большинство указанных сочетаний приходится на шрмонозависимые патогенетические типы РМЖ и РТМ, что важно для обоснования факторов и формирования групп риска.

Многие авторы обращали внимание на нередкое сочетание различных локализаций гинекологического рака и новообразований толстой кишки, однако адекватного объяснения этого феномена не было представлено. Среди наблюдавшихся нами 2072 первичных больных раком толстой кишки (РТК) полиорганные первично множественные опухоли выявлены у 164 (7,9%). Удивительно, что в

подавляющем большинстве этих наблюдений (89,1%!) РТК сочетался с аденокарциномами матки, яичников и молочной железы. Все другие сочетания представлены единичными наблюдениями и несомненно имели характер случайного совпадения. Как это не покажется на первый взгляд странным, сочетание с карциномой желудка отмечено лишь в 1,8%.

Частота ожирения существенно возрастает при сочетании опухолей тела матки и молочной железы с карциномой ободочной кишки (81,8%), тоща как при сочетании с опухолями прямой кишки оно наблюдается в 47,8%, то есть в 1,7 раза реже (р<0,05).

Далее сопоставлены патогенетические типы РТМ с частотой его сочетания с карциномой ободочной или прямой кишки. При этом впервые выявлены особенности, касающиеся рака ободочной кишки: 65,8% его сочетаний приходится на гормонозависимый тип рака тела матки и лишь 34,2% - на автономный (р<0,05). Иными словами, у каждых 3 из 4 больных раком ободочной кишки, сочетавшегося с карциномой эндометрия, имел место характерный смптомокомплекс эндокринно-обменных нарушений в репродуктивном и энергетическом гомеостатах. Совсем другие соотношения установлены у больных раком прямой кишки в составе полинеоплазий: соотношение I (гормонозависимош) и II (автономного) типов РТМ выражается цифрами 40% и 60% (р<0,05). Следовательно, большинство больных раком прямой кишки не имело ановуляции, гиперэстрогении и эндокринно-обменных нарушений. Имеются веские основания для предположения о патогенетическом полиморфизме рака, возникающего в различных отделах толстой кишки. Совокупность полученных данных позволяет полагать, что большинство опухолей ободочной кишки гормонозависимы. Вместе с тем эта гипотеза не может быть аргументирована по отношению к патогенезу рака Прямой кишки.

При изучении- результатов лечения гормонозависимых полинеоплазий установлена на первый взгляд неожиданная, но практически исключительно важная особенность. Она имеет два основных аспекта. Во-первых, не только метахронное, но и синхронное выявление различных комбинаций рака тела матки, молочной железы, яичников и толстой кишки, как правило, не

препятствует проведению адекватного лечения каждой опухоли. Планирование лечения строится таким образом, чтобы основной акцент был сделан на радикальной программе лечения наиболее агрессивной и более распространенной опухоли. Так, например, при полинеоплазии рак тела матки + рак яичников целесообразна адекватная операция в сочетании с адьювантной гормонотерапией прогестагенами и антиэстрогенами, а в схемы полихимиотерапии включаются препараты, к которым наиболее чувствителен рак яичников. При синхронном раке тела матки и толстой кишки оправданы одномоментные радикальные операции. Если рак молочной железы сочетается с карциномой тела матки и/или яичников, лечение желательно начинать с гинекологической операции.

Во-вторых, если удается достаточно полно реализовать план адекватного лечения, то прогноз гормонозависимых полинеоплазий оказывается в целом не хуже, чем соответствующих солитарных опухолей тех же стадий. Этот впервые установленный факт, подчеркивающий важность своевременного выявления полинеоплазий и их адекватного лечения, может быть объяснен следующими обстоятельствами. Прежде всего, примечательна реальная возможность выявления некоторых опухолей, входящих в состав полинеоплазий (особенно рака яичников), в среднем в более ранней стадии, чем соответствующих солитарных новообразований. Другое объяснение заключается в патогенетических особенностях гормонозависимых полинеоплазий. Эндокринно-обменные нарушения у больных раком яичников, молочной железы и особенно раком тела матки могут играть двоякую и парадоксальную роль, хронологически меняющуюся от опухолевой трансформации до ее прогрессии. На этапе канцерогенеза симптомокомплекс нарушений репродуктивного и энергетического гомеостаза повышает риск рака тела матки, яичников и молочной железы. Вместе с тем на этапе профессии и метастазирования роль этого симптомокомплекса становится диаметрально противоположной, обусловливая большую гормонозависимость и гормоночувствительность как солитарных, так и первично множественных опухолей, и тем самым - их меньшую автономность и агрессивность.

В следующем разделе работы (5 глава) изучены относительный риск и возможности активного выявления опухолей, входящих в синдром гормонозависимых полинеоплазий. Относительный кумулятивный риск синхронных и метахронных первично множественных опухолей изучен среди 1111 больных раком тела матки и 3461 больных раком молочной железы, лечившихся в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова в 1970-1987 г.г.

Оценки относительной вероятности развития вторых опухолей (relative risk - RR), представляющие собой отношение кумулятивного наблюдаемого риска (observed risk - OR) в группе исследования к ожидаемой заболеваемости в популяции (expected risk - ER) за тот же период, определялись за 1, 5, 10 и 15 лет. Наблюдаемые уровни определялись, исходя из модифицированной методологии актуариального подхода. В качестве изучаемого события принимался факт выявления второй опухоли, для которого рассчитывалась наблюдаемая внутригодовая вероятность.

У больных раком тела матки относительный риск рака молочной железы составляет на первом году 13,6, на пятом - 5,3, на десятом -3,9, а на пятнадцатом -3,0. У больных раком молочной железы относительный риск рака тела матки составляет на первом году 9,0, на пятом - 2,4, на десятом - 2,2, и на пятнадцатом - 3,6. Следовательно, как у больных РМЖ, так и РТМ риск развития второй опухоли реализуется главным образом в первом году, то есть за счет синхронных полинеоплазий. В дальнейшем темпы роста наблюдаемой вероятности заболеть отстают от прироста ожидаемых величин, что сказывается на относительных уровнях. Тем не менее, на протяжении всех 15 лет превышение ожидаемой вероятности над наблюдаемой достоверно (р<0,05), что позволяет заключить о более высоком риске гормонозависимых полинеоплазий у больных РМЖ и РТМ по сравнению с риском у здоровой женщины. Иными словами, симптомокомплекс эндокринно-обменных нарушений определяет преимущественно синхронное возникновение РТМ и РМЖ. Этот же симптомокомплекс остается и после излечения одной из этих солитарных опухолей, обусловливая риск развития метахронной полинеоплазии.

Основные факторы риска развития гормонозависимых полинеоплазий - возраст 40-69 лет и ранняя стадия первой опухоли. Последнее обстоятельство находит простое объяснение в благоприятном прогнозе этих больных и длительном периоде их жизни, в течение которого успевает реализоваться риск метахронной опухоли. Каждый отдельно взятый фактор, характеризующий эндокринно-обменные нарушения, не повышает риск ни солитарных, ни первично множественных опухолей. Сочетание различных факторов создает реальный риск РТМ и РМЖ при- сочетании нарушений в репродуктивном и энергетическом гомеостатах. Три фактора в этих двух системах увеличивают риск солитарной опухоли, а 4-5 и более - синдрома гормонозависимых полинеоплазий. Вместе с тем при возникновении рака яичников в составе полинеоплазий основные нарушения концентрируются в репродуктивном гомеостате, а при сочетании с карциномой ободочной кишки - преобладают метаболические нарушения.

Уточнение патогенеза гормонозависимых полинеоплазий стало логическим обоснованием для специального проспективного исследования, направленного на их своевременное выявление. Установленная четкая тенденция к их синхронности диктует целесообразность применения специальных диагностических методов сразу после выявления солитарной опухоли.

Предметом исследования послужили 866 больных аденокарциномой тела матки и 909 больных раком молочной железы, лечившихся в НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова и Санкт-Петербургском горонкодиспансере с 1985 по 1993 г.г. У больных РТМ была произведена маммография, а у больных РМЖ - эхография органов малого таза с применением трансвагинального датчика и цитологическое исследование мазков с поверхности экто-, эндоцервикса и эндометриальных аспиратов.

Частота выявления синхронного РМЖ среди 866 больных раком тела матки составила 1,7%, что в 17 раз превышает результаты обнаружения РМЖ при проведении маммографического скрининга у 2429 женщин контрольной группы (р<0,001) (табл. 6). У большинства больных (12 из 15) синхронно с РТМ выявлены минимальные (до 1 см в диаметре), непальпируемые формы рака молочной железы, что

Таблица 6

Состояние эндометрия и яичников у больных раком молочной железы и в контрольной группе

Состояние Рак молочной Контрольная группа

эндометрия железы

и яичников п % п 7с Р

Без патоло-

гических 737 81.1 706 87,4 >0,05

изменений

эндометрия

Железистая

гиперплазия 146 16,1 94 11,6 >0,05

эндометрия

Преинвазив-ный и инва- 24 2,6 3 0,4 <0.05

зивный рак

эндометрия

Рак эндо- 2 0.2 2 0,3 >0,05

цервикса

ВСЕГО 909 100,0 808 100,0

Доброкачественные 19 2,1 2 0.5 <0,05

опухоли

яичников

Злокачес-

твенные 12 1,3 _ _

опухоли

яичников

позволило выполнить у них органосохраняющие операции. Вместе с тем существует широкий диапазон интервалов времени между выявлением РТМ и РМЖ - на дальнейших этапах наблюдения можно было ожидать не только уточнения подозрительных маммографических данных, но и выявления новых наблюдений рака молочной железы. Поэтому с интервалами в два года были проведены повторные маммографические исследования (через 2 и 4 года после лечения РТМ). Во втором раунде скрининга РМЖ был выявлен в 0,7%, а в третьем - в 0,5%. Особое внимание привлекает также выявление трех так называемых "интервальных" опухолей молочной железы между раундами скрининга, отличающихся быстрыми темпами роста и формированием регионарных метастазов при небольшой величине первичной опухоли.

Одновременно проводился другой этап исследования - выявление бессимптомных рака тела матки и яичников у 909 первичных больных РМЖ. С этой целью проводились трансвагинальная эхография органов малого таза и цитологическое исследование мазков с поверхности экто-, эндоцервикса и эндометриальных аспиратов. Синхронный преинвазивный рак и аденокарцинома эндометрия активно выявлены у 24 из 909 больных (2,6%), в 8 раз чаще, чем в контрольной группе (р<0,05), при этом минимальный рак эндометрия имелся у 11 больных. Доброкачественные опухоли яичников диагностированы в 2,1%, а злокачественные - в 1,3% (табл. 7).

Во втором раунде скрининга (через 2 года) рак эндометрия выявлен в 1%, а в третьем - таких находок не было, но выявлена 1 больная раком яичников. В целом при проведении селективного скрининга отмечено преобладание I стадии рака яичников (у 8 из 12 больных) в составе гормонозависимых полинеоплазий. Во время двухгодичных перерывов между раундами скрининга, однако, у 2 больных диагностированы неклассифицируемые аденокарциномы яичников III и IV стадии, что подтверждает представление об исключительной агрессивности так называемых "интервальных" опухолей.

Можно заключить, что система простых и доступных диагностических тестов, интегрированных в систему углубленного

обследования больных РМЖ и РТМ, позволяет своевременно выявить гормонозависимые полинеоплазии.

Таблица 7

Состояние молочных желез у 866 больных раком тела матки и в контрольной группе

Состояние Рак тела матки Контрольная группа

молочных п %±ш п %+т Р<

желез

Без патоло- 489 56,5 ± 3,0 1593 65,5 ± 1,6 0,05

гических

изменений

Фиброаде- 362 41,8 ± 3,3 832 34,3 ± 2,8 0,05

номатоз,

кисты, фи-

броаденома ■

Рак молоч- 15 1,7 ± 0,9 3 0,1 ± 0,1 0,001

ной железы

Всего 866 100,0 2429 100,0

Синдром радиоиндунированных полннеоплазий. В этом разделе работы (6 глава) рассмотрены метахронные полинеоплазии прямой кишки, влагалища и тела матки, возникшие через 5 и более лет после лучевого лечения рака шейки матки. По отношению к 3812 первичным больным РШМ, лечившимся в НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова, первично множественные опухоли выявлены у 192 (5,0%) больных. К радиоиндуцированным опухолям отнесены 24 наблюдения рака прямой кишки (12,5% по отношению ко всем полинеоплазиям), 24 - рака влагалища (12,5%), 25 - рака тела матки (13,0%) и 12 - саркомы тела матки (6,7%). Кроме того, в 15 наблюдениях рак прямой кишки был выявлен в отдаленные сроки после сочетанного лучевого лечения рака тела матки.

Прежде всего обращают на себя внимание длительные интервалы между окончанием лучевого лечения рака шейки матки и клиническими проявлениями метахронной опухоли: от 6 до 32 лет. Средний интервал для злокачественных новообразований тела матки

составил 12,8 лет, рака яичников - 11,4 лет, рака влагалища - 16,7 лет, рака прямой кишки - 18,3 лет, а между лучевым лечением рака тела матки и раком прямой кишки - 13,8 лет.

Гистотип радиоиндуцированной опухоли определялся ее локализацией. Опухоли прямой кишки имели строение аденокарциномы различной степени дифференцировки (вплоть до низкодифференцированного рака), опухоли влагалища представлены плоскоклеточным и низкодифференцированным раком, а опухоли тела матки - двумя вариантами: аденокарциномой или саркомой (смешанной мезодермальной опухолью). В связи с тем, что радиоиндуцированные опухоли влагалища имеют сходную гистоструктуру с карциномой шейки матки, их традиционно, но ошибочно расценивали как поздние метастазы РШМ. Детальное рассмотрение этих опухолей позволило отнести их к радиоиндуцированным полинеоплазиям. При этом, также как и для метахронных опухолей прямой кишки, установлены следующие характерные особенности:

-превышение оптимальных суммарных доз во влагалище и прямой кишке при сочеганном лучевом лечении РШМ;

-связанное с этим обстоятельством развитие поздних лучевых осложнений: язвенных ректитов и вагинитов;

-зависимость радиоиндуцированного рака от осложнений внутриполостного и сочетанного облучения;

-дистанционное облучение, проведенное до или после операции, заметно не повышает опасности радиоиндуцированных опухолей.

Расчет кумулятивного относительного риска вторых радиоиндуцированных опухолей в различные периоды наблюдения, как и при анализе гормонозависимых полинеоплазий, производился в результате деления наблюдаемого риска на показатель ожидаемой вероятности в популяции (табл. 8). Для радиоиндуцированного рака влагалища, прямой кишки и матки кумулятивный относительный риск на 6 году после облучения составил соответственно 37,5; 11,7 и 12,6; на 10 году - соответственно 93,4; 48,1; 44,8; на 20 году - 102,5; 188,2 и 72,6; на 30 году - 203,6; 104,2 и 116,8. В первые 10-15 лет риск радиоиндуцированных опухолей больше у больных молодого возраста.

В целом реальная возможность возникновения радиоиндуцированных опухолей служит, при прочих равных условиях, дополнительным

Таблица 8

Кумулятивный относительный риск развития рака влагалища, прямой кишки и тела матки после лучевого лечения рака шейки матки

Радиоиндуцирован-ные опухоли Период после лучевого лечения (годы)

6 20 20 30 в течение всей средней продолжительности жизни

Рак влагалища 37,5 93,4 102,5 203,6 202

Рак прямой кишки 11,7 48.1 88,2 104,2 1 ПП i 1 J

Рак тела матки 12,6 44,8 72,6 116.8 108

Примечание: Величина относительного риска рассчитана как отношение показателя наблюдаемого риска к показателю ожидаемого риска (при точности - х10"6).

аргументом в пользу проведения хирургического или комбинированного лечения перед сочетанным лучевым. Метахронные опухоли, входящие в синдром радиоиндуцированных полинеоплазий, независимо от их локализации (во влагалище, прямой кишке или теле матки) объединяет концентрация неблагоприятных прогностических признаков по сравнению с соответствующими солитарными новообразованиями. У больных радиоиндуцированными опухолями прямой кишки и тела матки методом выбора и по существу вторым шансом выжить является хирургическое лечение. У больных метахронным раком влагалища чаще всего приходится прибегать к внутрнполостному облучению, а в некоторых случаях - к задней экзентерации таза. Агрессивность радиоиндуцированных опухолей обусловлена снижением- степени их днфференцировки, глубокой инвазией. большой величиной и высокими потенциями к распространению за пределы органа. Предшествовавшая лучевая

терапия рака матки приводит к выраженному фиброзу и трофическим нарушениям окружающих тканей, что препятствует проведению хирургического и повторного лучевого лечения в радикальном объеме. В связи с этими обстоятельствами, показатели 5-летней выживаемости у больных всеми локализациями радиоиндуцированных опухолей оказываются на 15-20% ниже, чем соответствующих солитарных новообразований.

Прогноз прежде всего зависит от своевременности выявления второй опухоли. Поэтому диспансерное наблюдение за больными раком матки после сочетанного лучевого лечения должно регулярно проводиться в течение всей жизни больной.

Синдром вирусзависимых плоскоклеточных полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий. Прежде всего сопоставим некоторые общие особенности больных раком шейки матки, влагалища и вульвы. Такой системный подход к раку дистальных отделов женских гениталий определяется:

-общим эмбриогенезом и возникновением этих опухолей из плоского эпителия, производного эктодермы урогенитального синуса; -фоновыми процессами этих трех опухолей являются дискератозы; -предраковыми состояниями являются умеренная и тяжелая дисплазия;

-четко определяется фаза преинвазивного рака; -тремя возможностями биологического поведения нелеченой диплазии и Са in situ: спонтанная регрессия, стабилизация и прогрессия в инвазивный рак;

-отсутствием надежных данных о гормонозависимости этих трех опухолей;

-значением экзогенных факторов, среди которых особое внимание привлекают особенности сексуального поведения, вирусная инфекция и курение.

Изучение синдрома вирусзависимых полинеоплазий (7 глава) мы начали с сопоставления факторов риска рака вульвы (500 наблюдений), влагалища (п=64) и шейки матки (п=600). Контрольную группу составили 600 здоровых женщин, сопоставимых по возрасту, у которых при клинико-цитологическом обследовании не были выявлены патологические процессы органов репродуктивной системы.

Наиболее очевидным общим признаком, присущим больным плоскоклеточным раком шейки матки, влагалища и вульвы является отсутствие среди них девственниц. К общим факторам риска относятся: раннее начало половой жизни (до 16 лет), ранние первые роды (до 18 лет), промискуитет женщины и/или ее сексуального партнера. Следовательно, необходим определенный фактор, передающийся половым путем (вирусная инфекция?) для инициации канцерогенеза этих органов. Судя по особенностям возрастного распределения, хронология реализации этого фактора различна для этих трех опухолей. Если пик дисплазии и Са in situ шейки матки приходится на 28-32 года, то для рака влагалища и вульвы пик заболеваемости перемещается на седьмую декаду жизни. В результате в патогенезе рака влагалища и особенно вульвы принимают участие два фактора: отсроченный на несколько десятилетий эффект латентной вирусной инфекции и старение, проявляющееся инволюцией и дистрофией кожных и слизистых покровов.

Далее изучены полинеоплазии дистальных отделов женских гениталий. Среди 192 первично множественных опухолей (имевших место у 3812 больных РШМ), 22 наблюдения рака влагалища и 21 -рака вульвы не были связаны с лучевой терапией рака шейки матки. Если исключить из общего числа 192 больных РШМ с полинеоплазгими 93 наблюдения радиоиндуцированного рака, то из оставшихся 99 случаев "спонтанных" полинеоплазий 43 (43.3%) приходится на плоскоклеточные карциномы вульвы и влагалища. При таком подходе установленную частоту полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий следует признать клинически значимой, тем более, что солитарные опухоли влагалища и вульвы занимают не более 1-4% в структуре онкогинекологичёской заболеваемости. Из общего числа 43 полинеоплазий вульвы и влагалища 28 относятся к преинвазивному раку, что полностью исключает метастатические комбинации. Из остальных 15 наблюдений в 9 выявлены начальные формы рака на фоне дистрофии и дисплазии, что также свидетельствует о самостоятельном характере этих опухолей. Еще одна примечательная особенность 43 наблюдений вирусзависимых полинеоплазий - синхронное (у 21 больной) выявление с карциномой шейки матки или короткий интервал между этими опухолям:! (в

среднем - 1,8 года). Особняком находятся сочетания рака шейки матки и рака молочной железы, составившие 42,4% по отношению к "спонтанным" (нерадиоиндуцированным) полинеоплазиям. Одно из возможных объяснений заключается в стремительном нарастании заболеваемости РМЖ, который вышел на первое ранговое место в структуре онкологической заболеваемости у женщин (Напалков Н.П., 1989). Однако для патогенетического обоснования указанного вида полинеоплазий необходимы дальнейшие исследования.

Дополнительную информацию о первично множественных опухолях дистальных отделов женских гениталий дает анализ данных, касающихся 520 первичных больных раком вульвы. Полинеоплазии выявлены у 50 больных (9,6%). Среди них пре- и инвазивный рак шейки матки диагностирован в 52%, а пре- и инвазивный рак влагалища - в 24%. Остальные опухоли представлены единичными казуистическими наблюдениями. Кроме того, у больных раком вульвы отмечена высокая частота (20%) мультицентрического рака. В целом сопоставление полученных данных позволяет заключить, что плоский эпителий шейки матки, влагашща и вульвы представляет собой (пользуясь терминологией Willis, 1954) единое опухолевое поле, в котором под влиянием экзогенных факторов развиваются м>льтицентрические или полиорганные новообразования.

В отношении РШМ интенсивно изучается роль вирусной инфекции. Представлялось логичным провести поиск возможной роли эгого фактора в патогенезе рака вульвы и влагалища. Первый фрагмент этого исследования касался изучения инфицированности вирусом герпеса 2 серотипа. У больных дисплазией шейки матки частота обнаружения антител к HSV-2 в реакции связывания комплемента составила 71,4%, Ca in situ - 80,6%, инвазивным раком шейки матки - 93,6%, раком влагалища - 84,2%, раком вульвы -90,6%. На первый взгляд эти данные свидетельствуют об определенной роли HSV-2 в этиологии дисплазии и рака дистальных отделов женских гениталий. Однако примерно такая же частота (82%) серопозитивных данных отмечена в промискуитетной группе без клинически и цитологически определяемой гинекологической онкопатологии. Высокая частота инфицированности HSV-2 отмечается в общей популяции (44,8%) и реже у девственниц (39,3%).

В исследованиях, проведенных в рамках сотрудничества с Институтом превентивной онкологии (Нью-Дели), изучено биологическое поведение нелеченой дисплазии шейки матки. Установлено, что инфицированность HSV-2 играет роль в инициации дисплазии и препятствует ее регрессии, но не имеет значения в прогрессии дисплазии в пре- и инвазивный РШМ (Бохман Я.В., Лютра У.К., 1991). В последние годы на острие проблемы канцерогенеза рака шейки матки, влагалища и вульвы переместился вирус папилломы человека (HPV).

Остроконечные кондиломы вульвы и влагалища определяются при внимательном осмотре, а плоские и инвертированные папилломы шейки матки - при кольпоскопии. Морфологическим маркером HPV-инфекции является койлоцитоз, диагностируемый при цитологическом и гистологическом исследовании. ЧувстБптелшссть цитологического метода определения инфицированное™ HPV составляет около 50%, а субклинические и латентные формы этой инфекции уверенно диагностируются с помощью методов молекулярной гибридизации последовательностей ДНК HPV. Установлено, что 6 и 11 генотипы HPV ассоциированы с дисплазией, а16и18-с инвазивным раком шейки матки.

Проведенные нами морфологические исследования позволили установить закономерную ассоциацию койлоцитоза с дисплазией и раком вульвы. Так, у больных раком вульвы с умеренной дисплазией эпителия в окружающих опухоль тканях частота гистологических признаков койлоцитоза составила 32%, а с тяжелой дисплазией - 35%, что существенно выше, чем у больных контрольной группы и с дистрофическими заболеваниями вульвы.

Выявление в покровном многослойном эпителии вульвы койлоцитов в 1,6 раза повышает относительный риск развития рака по сравнению с частотой развития рака вульвы у женщин без признаков HPV-инфекции. Отсюда следует, что риск развития солитарных и первично множественных опухолей вульвы определяется не столько дистрофическими процессами (крауроз, лейкоплакия), сколько хронической HPV-инфекцией с развитием на ее фоне дисплазии и ее прогрессией в рак.

Практическая возможность своевременного выявления солитарных и полиорганных проявлений НРУ-инфекции была продемонстрирована в проспективном профилактическом обследовании (кольпоскопия, цитологическое исследование), проведенном среди 1247 практически здоровых женщин (I группа) и 604 пациенток (II группа), лечившихся по поводу гонореи или сифилиса в кожно-венерическом диспансере (промискуитетная группа) (табл. 9). Частота выявления плоских кондилом шейки матки составила в I группе 8,3%, а во второй -14,1%; плоских и остроконечных кондилом влагалища соответственно в 1,1% и 4,1%; остроконечных и плоских кондилом вульвы - в 1,4% и 7,9%.

Таблица 9

Сопоставление частоты выявления НРУ-инфекции шейки матки, влагалища и вульвы по данным кольпоскопии и цитологического исследования

Плоские Плоские и Остроконечные Полиорганны

Группы кондиломы остроконечные и плоские кондиломы

обследо- шейки кондиломы кондиломы

ванных матки влагалища вульвы

п % п % 11 % п %

Практиче-

ски 104 8,3 14 1Д 18 1,4 24 1,9

здоровые

п=1247

Промис-

куитетная 85 14,1 25 4,1 48 7,9 51 8,4

группа

п=604

Р< 0,05 0,05 0,05 0,05

Особого внимания заслуживают данные, согласно которым полиорганные кондиломы (в шейке матки, влагалище и/или вульве) были выявлены в общей популяции в 1,9%, а в промискуитетной группе - в 8,4% (!). При клинических, цитологических и кольпоскопических признаках НРУ-инфекции производилась

прицельная биопсия кондилом. Цервикальная интраэпителиальная пеоплазия (CIN) шейки матки в общей популяции выявлена в 0,8%, а в промискуитетной группе - в 4,8% (табл. 10).

Таблица 10

Сопоставление частоты выявления HPV-инфекции и начальной онкологической патологии дистальных отделов женских гениталий

Группы Признаки CIN CIN Микро- VAIN VIN

обследо- HPV II-III II-III инвазив- II-III II-III

ванных инфекции с без ный рак с

(КОНДИЛО- призна- призна- шейки призна-

МЫ,К01Ш0- ками ков матки ками

ци юз) UDV Л И . HPV HPV

п % п % п % п % n % n %

Практически

здоровые 104 8,3 10 0,8 2 0,2 - - 3 0,2 8 0,6

п=1247

Промискуи-

тетная 85 14,1 28 4,8 2 0,3 2 0,3 5 0,8 12 0,8

группа

п=604

Р <0,05 <0,05 >0,05 - <0,05 <0,05

Примечание: CIN-цервикальная интраэпителиальная неоплазия;

VAIN - интраэпителиальная неоплазия влагалища; VIN - интраэпителиальная неоплазия вульвы;

Два наблюдения микроинвазивного РШМ в промискуитетной группе, хотя и не могут быть поводом для обобщений, иллюстрируют положение, что раннее начало половой жизни, частая смена сексуальных партнеров (что по определению характеризовало промискуитетную группу) и инфицирование HPV повышают заболеваемость РШМ у женщин молодого возраста. Близкие по своей направленности сопоставления, проведенные у больных с кондиломами влагалища и вульвы, подтвердили их ассоциацию с дисплазией и преинвазивным раком. Представленные данные не

только являются новыми, но по существу могут рассматриваться как ключ к пониманию синдрома HPV-зависимьгх полинеоплазий.

Этот синдром, таким образом, характеризуется преимущественно синхронным возникновением дисплазии и начальных форм плоскоклеточного рака, развивающегося в едггном опухолевом поле. Своевременное выявление HPV-зависимьгх полинеоплазий обеспечивает возможггости применения у многих пациенток молодого возраста органосохраняющих методов лечения (конизация шейки матки, крио- или лазерная деструкцггя кондгшом влагалища и вульвы, сочетающихся с интраэпителиальной неоплазией). Следовательгго, понимание особенностей HPV-зависимьгх полинеоплазий приводит в движение систему их диагностики и лечения, которое во многих случаях может рассматриваться как реальная вторггчггая профгглактика плоскоклеточного рака дистальных отделов женских гениталий.

Этот раздел исследования завершает анализ результатов определения DNA HPV 16 и 18 генотипов, которые, по данным литературы, определяют потенции прогрессии нелеченой дисплазии шейки матки в рак (табл. 11). Применялись полимеразная цепная реакция (PCR) и молекулярная гибридизацггя (drop gybridisation DNA HPV). Результаты этого исследования можно рассматривать не более чем общую панораму возможной роли HPV в патогенезе гинекологических новообразований. Идентификация HPV 16 и/или 18 генотипов в контрольной группе ничтожно мала. Частота определения этих генотипов HPV при дисплазии (63,8%) и раке шейки маткгг (75,0%) вполне соответствует многочисленным данным литературы. Новые данные получены у больньгх раком вульвы, так как частота обнаружения у них HPV 16 и/или 18 генотипов (81,5%) оказалась выше, чем при любой локализации гинекологического рака. В связгг с редкостью рака влагалища данные о частоте HPV-инфекции недостаточны для обобщения, но они не противоречат полученным результатам определения койлоцитоза влагалища, часто сочетающегося с интраэпителиальной неоплазией.

Проведенное мультидисциплинарное исследование полинеоплазий может быть кратко обобщено следующим образом. Мы начали его с описания ярких наблюдений развития полинеоплазий в трех гг более органах. На основании этггх клинических . впечатлений

сформулирована предварительная гипотеза о неслучайности наблюдавшихся сочетаний и различных по своему патогенезу синдромах полинеоплазий. В проведенных затем исследованиях модифицирована и уточнена гипотеза о трех основных синдромах: гормонозависимых, радиоиндуцированных и HPV-зависимых полинеоплазиях. В результате удалось приблизиться к пониманию их патогенеза, определить частоту, время возникновения, относительный риск, возможности своевременного выявления и адекватного лечения.

Таблица 11

Результаты определения последовательностей HPV 16 и/или 18 в ДНК, выделенной из опухолей при различных локализациях гинекологического рака и у больных миомой матки

Локализация Число»- HPV (16и/или18)+ HPV (16и18)-

опухоли больных п % п %

Дисплазия шейки матки II-III 160 102 63,8 58 36,2

Плоскоклеточный 48 36 75,0 12 25,0

рак шейки матки

Плоскоклеточный 27 22 81,5 5 18,5

рак вульвы

Плоскоклеточный 12 8 66,7 4 33,3

рак влагалища

Контрольная группа(миома матки) эктоцервикс эндометрий яичники 45 1 1 2,2 2,2 44 45 44 97,8 100,0 97,8

ВЫВОДЫ

1 .Системный патогенетический подход, основанный на сопоставлении результатов клинико-морфологических, эндокринно-метаболических и молекулярно-биологических данных аргументирует существование трех основных синдромов, охватывающих более 80%

всех полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки: гормонозависимых, вирусзависимых и радиоиндуцированных.

2.По данньш госпитальной статистики НИИ Онкологии им. проф. H.H. Петрова, охватывающим 18800 клинических наблюдений солитарных опухолей за 35 лет, среди которых выявлены 714 полинеоплазий (3,8%), установлена частота синхронных и метахронных первично множественных опухолей для больных раком шейки матки - 5%, тела матки - 13,8%, яичников - 9,6%, молочной железы - 3,9%, толстой кишки - 7,9%, что определяет их реальное клиническое значение.

3.Синдром гормоно- и диетзависимых полинеоплазий определяется синхронным или метахронным сочетанием аденокарцином тела матки, яичников, молочной железы и ободочной кишки и характеризуется следующими особенностями:

-закономерным сочетанием (в 85%) аденокарцином указанных органов различной степени дифференцировки;

-преимущественным развитием у женщин, имеющих выраженные нарушения репродуктивного (ановуляция, бесплодие, хроническая пшерэстрогения) и энергетического (ожирение, инсулинонезависимый сахарный диабет) гомеостатов;

-синхронным возникновением или коротким интервалом между клиническими проявлениями указанных опухолей.

4.Эндокринно-обменные нарушения у больных раком яичников, ободочной кишки и особенно раком тела матки и молочной железы играют двоякую и парадоксальную роль, хронологически меняющуюся от опухолевой трансформации до ее профессии. На этапе канцерогенеза симптомокомплекс нарушений репродуктивного и энергетического гомеостатов повышает риск указанных солитарных и первично множественных опухолей. На этапах прогрессии и метастазирования, однако, значение этого симптомокомплекса становится диаметрально противоположным, обусловливая большую гормонозависимость и гормоночувствительность этих опухолей и тем самым - их меньшую автономность и агрессивность.

5.Относительный кумулятивный риск развития рака тела матки у больных раком молочной железы, определяемый как соотношение наблюдаемой и ожидаемой вероятности в популяции, составляет на

первом году 13,6 и определяется, главным образом, синхронными сочетаниями. Идентичные особенности установлены для относительного риска рака молочной железы у больных раком тела матки, составляющего на первом году 9,0. В дальнейшем показатели относительного риска снижаются, составляя к 20 году наблюдения соответственно 2,4 и 3,1, достоверно превышая популяционную вероятность. Риск указанных полинеоплазий возрастает у больных I стадией рака тела матки и рака молочной железы в возрасте 40-49 лет. Преобладание синхронных опухолей и коротких интервалов между выявлением рака тела матки и рака молочной железы свидетельствует, что метахронность указанных опухолей у многих больных может быть кажущейся и обусловлена различными темпами опухолевой прогрессии.

б.Активное выявление бессимптомного рака молочной железы у больных раком тела матки желательно осуществлять с помощью маммографии, которая выявляет начальные формы рака молочной железы - в 1,7%. Во 2 и 3 раундах такого селективного скрининга (с интервалами в 2 года) еще в 1,2% выявляется рак молочный железы. У больных раком молочной железы перед началом лечения рекомендуется эхография органов малого таза и цитологическое исследование мазков с поверхности экто-, эидоцервикса и эндометриальных аспиратов. При этом преинвазивный и инвазивный рак эндометрия выявляется в 2,6%, а рак яичников - в 1,3%; во 2 и 3 раундах соответственно в 1,0% и 0,4%. Необходимо считаться с возможностью проявления так называемых "интервальных" карцином молочной железы и яичников (между раундами скрининга), отличающихся аргессивным клиническим течением.

7.Особенности синдрома радиоиндуцированных Полинеоплазий, возникшего после сочетанного лучевого лечения больных раком шейки матки, определяются:

-преимущественным возникновением в прямой кишке (аденокарцинома), влагалище (плоскоклеточный рак) и теле матки (аденокарцинома или смешанная мезодермальная саркома)

-длительным интервалом между лучевым лечением рака шейки матки и клиническими проявлениями метахронной опухоли: для рака

прямой кишки - в среднем 18,5 лет; рака влагалища - 16,7 лет; злокачественной опухоли тела матки - 12,8 лет;

-развитием радиоицдуцированного рака прямой кишки и влагалища при превышении оптимальных доз при внутриполостном облучении, в зоне послелучевых язвенных ректитов и вагинитов;

-снижением степени дифференцировки, увеличением Шубины инвазии и частоты регионарных метастазов второй опухоли по сравнению с солитарным раком.

8.Относительный кумулятивный риск радиоиндуцированных злокачественных опухолей реализуется в отдаленные сроки после лучевого лечения и составляет на конец 30-летнего периода наблюдения для метахронного рака влагалища - 203,6; прямой кишки - 104,2; тела матки - 116,8. Это определяет необходимость тщательного мониторинга без снижения кратности обследований за больными раком матки, излеченными с помощью сочетанного лучевого лечения, в течение всей жизни.

9.0собенности вирусзависимых полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий определяются:

-локализацией в шейке матки, влагалище и вульве; -гистоструктурами преинвазивного и инвазивного плоскоклеточного рака;

-синхронностью или короткими интервалами выявления; -цитологическим и гистологическим маркером

инфицированности HPV - койлоцитозом эктоцервикса, влагалища и вульвы;

-выявлением молекулярно-биолошческих последовательностей ДНК вируса папилломы человека 16 и/или 18 генотипов.

Ю.Риск HPV-зависимых полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий определяется промискуитетом с присущим ему ранним началом половой жизни, частой сменой сексуальных партнеров и болезнями, передаваемыми половым путем.

11 .Гормонозависимые полинеоплазии тела матки и молочной железы отличаются сравнительно благоприятным клиническим течением, а при сочетании одной из этих опухолей с карциномой яичников и толстой кишки прогноз несколько ухудшается. Сомнительный прогноз радиоиндуцированных опухолей влагалища,

тела матки и прямой кишки, помимо сочетания неблагоприятных биологических особенностей опухоли, обусловлен трудностями проведения адекватного хирургического и лучевого лечения. Своевременное выявление и органосохраняющее лечение вирусзависимых полинеоплазий в фазе интраэпителиальной неоплазии открывает возможности вторичной профилактики рака шейки матки, влагалища и вульвы.

12.Новый синдромный подход к проблеме полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки дает возможность:

-уточнить спорные аспекты патогенеза солитарных и первично множественных опухолей;

-получить новую информацию, подтверждающую патогенетическую неоднородность рака тела матки, молочной железы, яичников и различных отделов толстой кишки;

-установить величину относительного риска гормонозависимых и радиоиндуцированных опухолей, обосновать тактику диспансерного наблюдения;

-аргументировать комплекс минимально необходимых обследований для своевременного выявления гормонозависимых и НРУ-зависимых полинеоплазий;

-планировать адекватное лечение полинеоплазий и предвидеть их прогноз.

ФОРМА ВНЕДРЕНИЯ (практические рекомендации)

1.Высокая частота синхронных и метахронных полинеоплазий органов репродуктивной системы и толсто!! кишки (у каждой седьмой-восьмой больной солитарныч раком) определяет реальное клиническое значение этой проблемы.

2.Указанные полинеоплазии не случайны, а закономерности их возникновения определяются патогенетическими особенностями трех основных синдромов полинеоплазий: гормонозависимых, вирусзависимых и радноиндупироваиных.

3.Рнск гормонозависимых и вирусзависимых полинеоплазий концентрируется в первом году после выявления солитарных

опухолей, что свидетельствует о тенденции к их синхронному возникновению. Это определяет целесообразность активного выявления указанных полинеоплазий перед началом лечения солитарного рака.

4.У больных раком тела матки первично множественный рак молочной железы надежно выявляется с помощью маммографии. У больных раком молочной железы полинеоплазии тела матки и яичников выявляются с помощью эхографии органов малого таза и цитологического исследования мазков с поверхности экто-, эндоцервикса и эндометриальных аспиратов.

5.Своевременное выявление вирусзависимых полинеоплазий обеспечивается с помощью цитологического исследования (койлоцитоз) и кольпоскопии, а при возможности - определения генотипов вируса папилломы человека.

6.Радикальное лечение гормонозависимых полинеоплазий в целом обеспечивает не худшие показатели 5-летней выживаемости, чем соответствующих солитарных опухолей; прогноз радиоиндуцированных опухолей сомнителен.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Два случая успешного применения длительного парентерального питания при комбинированном лечении рака желудка и пищевода //Вестн. хирургии им. Грекова. - 1982. - N8. - с. 148 (с соавт).

2.Кишечная непроходимость в раннем послеоперационном периоде у больных опухолями желудочно-кишечного тракта //Вестн. хирургии им. Грекова. - 1982. - N11. - с.56-59 (с соавт).

3.Диагностическое значение и лечение болевого синдрома при распространенных формах рака прямой кишки и женских половых органов // Вестн. хирургии им. Грекова. - 1983. - N4. - с.44-48 (с соавт).

4.Клинико-диагностические и прогностические особенности течения рака желудка //3-й Всесоюз. съезд онкологов: Тез. - Ташкент. - 1979. - с.289-290(с соавт).

5. Клинические обоснования активного выявления первично множественного рака эндометрия и молочной железы //4-й Всесоюз. съезд онкологов: Тез. - Л. - 1986. - с.349.

6. Комбинированные и расширенные операции при раке прямой кишки. //Гл. в кн.: Диагностика и лечение рака прямой кишки. - Л. -1983. - с. 101-106 (с соавт).

7.Комплексное рентгено-эндоскопическое исследование при опухолях толстой кишки //4-й Всесоюз. съезд онкологов: Тез. - Л. -1986. - с.345 (с соавт.).

8.Метахронный множественный рак прямой кишки и матки. //Актуальные проблемы диагностики и лечения рака прямой кишки. -Л. - 1984. - с.67 (с соавт.).

9.Метахронный рак толстой кишки после лучевого лечения рака шейки и тела матки //Гл. в кн.: Первично множественные злокачественные опухоли. -.Л. - 1987. - с. 120-123 (с соавт.).

10.Одномоментная радикальная операция по поводу первично множественного синхронного рака желудка и прямой кишки //Вести, хирург. - 1987. - N4. - с.55 (с соавт.).

11 .Особенности лечебной тактики при первично множественных опухолях шейки матки и толстой кишки //Вопр. онкол. -1984. - N12. -с.85-86 (с соавт.).

12.Особенности экскреции желчных кислот у больных раком толстой кишки //Там же. - 1990. - N5. - с.549-552 (с соавт.).

13.Относительный риск возникновения метахронных злокачественных опухолей толстой кишки, матки и молочной железы. Принципы диспансеризации //Онкол. аспекты диспансеризации населения. - Тбилиси. - 1986. - с.55-57 (с соавт.).

14.Патогенетические аспекты первично множественных опухолей толстой кишки, тела матки и молочной железы //Гл. в кн.: Первично множественные злокачественные опухоли. - Л. - 1987. - с.47-56.

15.Патогенетические особенности первично множественных опухолей толстой кишки, тела матки и молочной железы //4-й Всесоюз. съезд онкологов: Тез. - Л. - 1986. - с.349-350 (с соавт.).

16.Первично множественные гормонозависимые опухоли - модель для изучения патогенетических факторов риска //Конф. - Тбилиси. -1983. - с.45-47 (с соавт.).

П.Первично множественные злокачественные опухоли толстой кишки, матки и молочной железы //Вопр. онкол. -1986. - N9. - с.43-47 (с соавт.).

18.Первично множественные опухоли //Вопросы учета больных злокачественными опухолями: Тез. - М. - 1983. - с.92-94 (с соавт.).

19.Первично множественные опухоли толстой кишки, молочной железы и матки //7-й съезд онкологов УССР: Тез. - Киев. - 1985. -с.433-434.

20.Первично множественные полиорганные гормонозависимые и радиоиндуцированные опухоли //Патогенетические подходы к профилактике и лечению гормонозависимых опухолей - Л. - 1983. -с. 164-171 (с соавт.).

21.Первично множествееный рак прямой кишки и матки //Диагностика и лечение рака прямой кишки. - Л. - 1983. - с.46-59 (с соавт).

22.Популяционный риск заболеваемости первично множественными опухолями органов репродуктивной системы и толстой кишки //Гл. в кн.: Первично множественные злокачественные опухоли. - Л. - 1987. - с.57-63 (с соавт.).

23.Проблемы учета первично множественных злокачественных опухолей //Злокачественные новообразования в СССР. - Л. - 1983. -с. 103-109.

24.Радиогенный рак прямой кишки после лечения рака шейки и тела матки //Респ. научн. конф. молодых медиков Грузии. - Тез. -Тбилиси. - 1985 - с.97.

25.Радиогенные первично множественные опухоли влагалища, тела матки и прямой кишки после лучевой терапии больных раком шейки матки //Онкол. аспекты диспансеризации населения. - Тбилиси. - 1986. - с.49-51 (с соавт.).

26.Субтотальная колэктомия по поводу метахронной опухоли ободочной кишки с одновременной колопластикой по Дюамелю через 2 года после операции Гартмана //Вестн. хирургии им. Грекова. -1984. - N4. - с. 146 (с соавт).

27.Тактика лечения больных с местно-распространенными формами рака прямой кишки //Актуальные проблемы диагностики и лечения рака прямой кишки - Л. - 1984. - с.54-55 (с соавт.).

28.Техника комбинированных оперативных вмешательств при первично множественных опухолях толстой кишки и матки //Гл. в кн.: Первично множественные злокачественные опухоли. - Л. - 1987. -с.47-56 (с соавт.).

29.Функциональное- состояние илеоцекалыюго запирательного аппарата у больных раком толстой кишки //Вести, хирургии им. Грекова. - 1990. - N4. - с.21-23 (с соавт).

30.Хронический болевой синдром и его лечение у больных раком прямой кишки и женских половых органов в далеко зашедших стадиях //Вестн. хирургии им. Грекова. - 1983. - N8. - с.146-147 (с соавт).

31.Эндокринные изменения при раке прямой и ободочной кишки //Вопр. онкол. -1987. - N6. - с.12-22 (с соавт.).

32.Новые подходы к лечению гинекологического рака. - Спб.: Гиппократ, 1993. - 221 стр. (с соавт.).

33.Первично множественные опухоли у больных раком яичников //Гл. в кн.: Новые подходы к лечению гинекологического рака. - Спб.: Гиппократ, 1993. - с.24-32 (с соавт.).

34.Состояние лечебной помощи больным раком шейки матки //Гл. в кн.: Новые подходы к лечению гинекологического рака. - Спб.: Гиппократ, 1993. - с.114-126 (с соавт.).

35.Синдром гормонозависимых полинеоплазий четырех аденокарцином //Российский симпозиум с международным участием "Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака": Тез. - Новгород. - 1994. - с.15 (с соавт.).

36.Синдром НРУ-зависимых плоскоклеточных полинеоплазий шейки матки, влагалища и вульвы.- Там же. - Новгород. - 1994. - с. 16 (с соавт.).

37.Синдром радиоиндуцированных полинеоплазий у онкопгаекологических больных.- Там же. - Новгород. - 1994. - с. 17 (с соавт.).

38.Системный подход к массовому и селективному скринингу начального гинекологического рака.- Там же. - Новгород. - 1994. -с.29 (с соавт.).

39.Роль факторов риска и их сочетаний в скрининге солитарного и первично множественного рака эндометрия.- Там же. - Новгород. -1994. - с.37 (с соавт.).

40.Активное выявление синхронных полинеоплазий эндомет. , молочной железы и яичников.- Там же. - Новгород. - 1994. - с.39 (с соавт.).

41.Идентификация и лечение минимального рака эндометрия .Там же. - Новгород. - 1994. - с.54 (с соавт.).

42.Мультицентрический рост и оккультные лимфогенные метастазы при так называемом раннем гинекологическом раке .- Там же. - Новгород. - 1994. - с.56 (с соавт.).

43.0блучение таза как фактор риска развития сарком матки ..Там же. - Новгород. - 1994. - с.75 (с соавт.).

44.Рак шейки матки //Гл. в кн.: Клиническая онкология для" семейного врача. - Спб.: Гиппократ. - 1995. - с.56-61 (с соавт.).

45.Синдромы гормонозависимых и радиоиндуцированных полинеоплазий //Гл. в кн.: Клиническая онкология для семейного врача. - Спб.: Гиппократ. - 1995. - с. 127-135 (с соавт.).

46. Выявление солитарных и первично множественных гормонозависимых опухолей в женской репродуктивной системе на основе селективного скрининга //Метод, рекомендации. - Спб. - 1995. - 24 стр. (с соавт.).

47.Особенности метаболических нарушений у больных новообразованиями, образующими синдром "гормон-ассоциированных раков" //Вопр. онкол. -1996. - N3. - в печати (с соавт.).

48.0собенности нарушений в репродуктивной системе и гормоночувствительностн опухолей у больных новообразованиями, образующими синдром "гормон-ассоциированных раков" //Вопр. онкол. -1996. - N3. - в печати (с соавт.).

49.Клиническая онкология для семейного врача. - Спб.: Гиппократ. - 1995. - 182 стр. (с соавт.).