Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Низкодифференцированный рак тела матки: клиника, диагностика, лечение

«о 9'Ш

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ П. А. ГЕРЦЕНА

На правах рукописи

КЛИМАЧЕВА Татьяна Борисовна

УДК: 618.14 — 006.6

НИЗКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ РАК ТЕЛА МАТКИ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

14.00.14 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 1991 г-

Работа выполнена в Московском ордена Трудового Красного Зттаме ни научно-исследовательской онкологическом институте им- П- А. Гер цена (директор — члеи-корреспопдепт АМН СССР, профессор В. И. Чпс-сюв).

Научные руководителя: доктор медицине кнх наук Е. Г- Новикова.

доктор медицинских наук, профессор Г. А. Франк

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Е. Т. Антошечкина, доктор медицинских паук А. П. Карссладзе.

Ведущее учреждение — Всесоюзный онкологический научный центр АМН СССР.

Защита состоится «_»_199 г. в_час- на

заседании специализированного совета Д 084.17 01 при Московском научно-исследовательском онкологическом институте им- П. А. Герцепа (125284, Москва, 2-й Боткинский пр., д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательского онкологического института им/ П. А. Герцепа.

Автореферат разослан « _» _1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор II. А. МАКСИМОВ

ьность проблемы. В последние годы наметилась я к росту гормонозависимых опухолей, в том рака тела матки, вышедшего на I место-в общей : новообразований женских половых органов. Из всего многообразия научных сообщений, обсуждающих в основном проблемы предраковых заболеваний эндометрия, малых и высокодифференцнрованных форм рака, лишь незначительная часть касается вопросов, относящихся к низкодифференцированным опухолям тела матки, встречающихся примерно в 20% случаев (Ашрафян JI. А., 1982; Короп Л. Г., 1982; Козаченко В. П., 1983; Нигай С. В., 1985; Giarelli L., 1987; Kauppila, 1983).

В литературе достаточно широко используется термин низкодифференцированный и недифференцированный рак эндометрия, однако сущность'эти?Г1ашя7ПП~галтсустс11-~раз— ными авторами весьма разноречиво. Так, Я. В. Бохман, 1989, используя термин низкодифференцированный рак, приводит схему деления аденокарциномы эндометрия на 4 вида:"" высокодифференцированная, умеренно дифференцированная, железисто-солидная и низкодифференцирован-ная. Классификация по системе TNM ( 1987) предусматривает деление по степени дифференцировки в соответствии с предложением Figo на G I, G 2, G 3-4. Международная гистологическая классификация опухолей матки (ВОЗ, 1981) предлагает классификацию аденокарциномы эндометрия на ' высокодиффсрснцированную, умеренно дифференцированную н малодифференцированную, выделяя, кроме того, недифференцированный рак. •

В связи с вышеизложенным мы сочли необходимым специально изучить своеобразные по кли- „ течению и обладающие неблагоприятным прогнозом варианты ма-лодифференцированной аденокарциномы и недифференцированного рака тела матки, объединив их в одну группу - низкодифференцированный рак.

При раке тела матки низкой степени дифференцировки глубокая нниазия опухоли в миометрий встречается в 3-4 раза, а метастазирование в регионарные лимфатические узлы в 8-16 раз чаще, чем в опухолях более высокой диф-

Лктуа; rcicicimi

^тде/!

кйиртКЦий

структура

ференцировки (Вншчевская Е. Е. и соавт., 1988; Нигай С. В., 1985; Rochet V., 1984).

5-летняя выживаемость больных низкодифференцирован-ным раком эндометрия составляет от 33 до 55,7%, тогда как при высокодифференцнрованных опухолях 88-91,5% (Ашрафян JI. А., 1989; Напалков Н. П., 1989; Tiitinen А., 1986). ' . . - -

Высокая злокачественность низкодифференцированного рака тела матки, неблагоприятный прогноз и неудовлетворительные результаты лечения вынуждают искать пути для своевременной диагностики, оптимизации методов лечения и прогноза этого заболевания.

Одним иэ основных критериев прогноза при низкодиф-ференцнрованном раке является изучение морфологической характеристики опухоли (Смирнов О. А. и соавт., 1985, .Gusberg S. В., 1986). В то же время нам не встретились .исследования, направленные на определение значимости основных компонентов низкодифференцированных опухолей, их выраженности и изменения в зависимости от локализации в матке и глубины инвазии в толщу ми-ометрия.

На современном этапе обследование больных, выявление распространенных форм рака тела матки, каким зачастую является низкодифференцированный рак, не представляется сложным. Однако отсутствие четких рекомендаций в этапности обследования больных и данных об эффективности каждого из методов диагностики оказывают влияние на тактику ведения больных. *

Лечение низкодифференцированного рака тела матки до настоящего времени остаётся трудной и во многих аспектах нерешенной задачей, поэтому возникла необходимость ■ поиска новых адекватных схем лечения с целью усиления терапевтического воздействия на опухоль.

В связи с изложенным ,мы поставили перед собой ЦЕЛЬ - установить зависимость клинического течения и прогноза от особенностей морфологической структуры и распространения низкодифференцированного рака тела матки.

Выполнение этой цели было связано с решением следующих конкретных ЗАДАЧ:

1. Установить особенности клинического течения низко-дифференцированных форм рака тела матки.

2. Изучить объем и последовательность различных методов обследования - гистерографии, гистероскопии, ультразвукового исследования, морфологического - в диагностике данной патологии.

3. Дать объективную оценку клинической значимости низкодифференцированного компонента ■ в раке эндометрия.

4. Определить место химиотерапии в комплексном лечении низкодифференцированного рака, в том числе на основании индивидуальной чувствительности опухоли к ци-тостатикам с помощью изучения степени и характера лекарственного патоморфоза.

5. Установить показания к различным методам лечения в зависимости от морфологической структуры опухоли и ее распространения.

Научная новизна работы. На достоверном обобщении результатов изыскания, проведенного в условиях кооперированного исследования, представлен анализ самого большого клинического материала. Дана клинико-морфологи-ческая характеристика низкодифференцированного рака тела матки. Определена диагностическая ценность различных методов обследования. Доказана прогностическая значимость наличия ,в опухоли солидных структур вне зависимости от присутствия и выраженности компонентов с высокой и умеренной дифференцировкой. Обоснована целесообразность выполнения расширенных объемов операций и проведения послеоперационной сочетанно-лучевой терапии. Определено место химиотерапии в комплексном лечении низкодифференцированного рака тела матки.

Практическая ценность работы. Выработаны комплекс и последовательность использования современных диагностических методов в выявлении низкодифференцированного рака тела матки.-Уточнена диагностическая ценность низ-кодифференцированных структур в прогнозе рака тела

матки. Показана целесообразность применения химиотерапии в комплексном .¡сменил данной патологии.

Внедрение в практику. Использование химиотерапии в комплексном лечении низкодпфференцированного рака тела матки внедрено в отделениях онкогинекологии МНИОИ им. П. А. Герцена и Алтайского краевого онкологического диспансера. Результаты морфологического исследования используются в отделениях патоморфологии этих же лечебных учреждений.

Апробация работы. Основные положения диссертации опубликованы в печати. Работа обсуждена на научной конференции в отделении онкогинекологии МНИОИ им. П. А. Герцена. Фрагмент работы доложен на рабочем совещании участников кооперированных научных исследовании онкологических учреждений Российской Федерации, Барнаул, 1990.

Диссертация апробирована на совместной научной конференции отделений онкогинекологии, патоморфологии, лучевой и химиотерапии МНИОИ им. П. А. Герцена 12 сентября 1991 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Библиографический указатель содержит 88 отечественных. и 52 иностранных источника. Диссертация изложена на^трани-цах машинописи, иллюстрирована 16 рисунками, 14 таблицами и 1 схемой.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В основу работы положены данные клинических наблюдений за 228 больными с низкодифференцированным раком тела матки. При этом 114 наблюдений - результаты рандомизированного лечения пациенток с низкодифференцированными опухолями эндометрия согласно кооперированному исследованию N 11-86 "Изучение роли химиотерапии в комплексном лечении

низ код ифферснци романного рака тела матки" с участием 14 лечебных учреждений республики под руководством МНИОИ им. П. А. Герцена. Другие 114 случаев отразили ретроспективный материал анализа историй болезни пациенток с низкодифференцированными формами рака тела матки в МНИОИ им. П. А. Герцена и Алтайском краевом онкологическом диспансере в период с 1960 по 1991 годы.

В качестве группы сравнения мы сочли возможным рассмотреть 51 наблюдение за больными с высокодифферен-цированным раком тела матки.

Комплексное обследование больных предусматривало выявление опухолевого процесса и определение степени "его распространения. Для этой цели были использованы следующие методы: цитологическое исследование аспиратов из матки, данные гистерографического и ультразвукового исследования, гистероскопия с прицельной биопсией эндометрия.

Морфологические особенности низкодифференцированно-го рака тела матки изучены на основании биопсийного материала, соскобов из полости матки и данных операционного материала. При этом учтены изменения морфологической структуры низкодифференцированных опухолей в процессе химиотерапии. Для определения чувствительности опухоли к проводимому лечению 57 больным в предоперационном периоде назначали цитостатики с последующим исследованием патоморфоза опухоли путем сравнения имеющейся гистологической картины в соскобе из матки и операционном материале.

Клинико-морфологические сопоставлг .... ^».исствляли с учетом анамнеза заболевания, возраста больных, состояния менструальной функции, эффективности различных методов диагностики, характера лечебных воздействий.

Весь клинический материал рассмотрен в соответствии с утвержденной МЗ СССР в 1985 году классификацией рака тела матки (табл. 1).

Наиболее многочисленной оказалась группа больных с 1 стадией' заболевания: 63,2% при низкодифференцирован-

ном раке и 68,6% при высокодифференцированных опухолях.

Таблица 1

Распределение больных по стадиям

( --

Высокодифферепци- Стадия Низкодифференци-

рованиый рак заболевания рованный рак

5 9,8% 1а 15 6,6%

21 41,2% 16 80 35,1%

9 17,7% 1 в 49 21,0%

16 31,3% • II 43 18,9%

- Ша 33 14,5%

- 1116 -

IVa 3 1,3%

- IV6 5 2,2%

51 100%

228 100%

В то же время, как видно из представленной таблицы, распространенный опухолевый процесс, выходящий за пределы'матки и малого таза (1П-1У стадии), отмечен у 18+6,0% больных низкодифференцированным раком тела матки. При высокодифференцированных опухолях тела матки такое распространение не выявлено ни в одном из случаев. ■

Варианты комплексного лечения включали в себя:

1. Хирургическое лечение -

2. Операция и послеоперационная лучевая терапия -

3. Оперативное лечение, послеоперационная лучевая терапия, гормонотерапия

4. Полихимиотерапию, операцию, послеоперационную лучевую терапию и 3 курса химиотерапии -

проведено 18 пациенткам основной группы.

использованы у 105 больных низко-дифференцированным и у 21 высо-кодифференнированным раком тела матки.

- у 48 больных основной группы и в 30 случаях с высокодиффсренци-роваппыми формами рака.

применяли у 57 больных низкодифференцированным раком тела.

Клиническое проявление низкодифференцированного рака тела матки. Рак тела матки считается болезнью пожилых, наибольшая частота заболевания падает на возраст 50 лет и старше.

Среди обследованных нами больных низкодифференци-рованным раком тела матки 86,4% составили пациентки старше 50 лет. Средний возраст больных этой группы достоверно выше на 5,3 года, чем при высокодифференци-рованном раке тела матки, и составил 59,5+4,2 против 54,2*1,2 года (Р,05). Эти данные иллюстрируют зависимость нарастания тяжести онкологической патологии эндометрия с увеличением возраста больных.

18,7+16,9% пациенток с низкодифференцированным раком тела матки страдали первичным бесплодием, у 37,7+6,1% отсутствовали в анамнезе роды. При высоко-дифференцированном раке данные показатели составили 27,9+12,9% и 23,4+12,8% соответственно. Это перекликается с известным мнением о нарушении генеративной функции у больных раком эндометрия в результате физиологического снижения гомеостаза стероидных гормонов.

Различий во времени наступления менархе и менопаузы в обследуемых группах не выявлено. Раннее менархе отмечено в 55,6+11,1% при высокодифференцированном раке и в 54,4+8,9% при низкоднфференцированном. Позднее наступление менопаузы (после 50 лет) в основной группе составило 76,7+3,2%, а в сравниваемой - 76,5+6,8% случаев.

Симптомокомплекс эндокринно-обменных нарушений, характерный для больных с опухолями тела матки, при низкоднфференцированном раке отмечен в 32,3+5,4% наблюдений, в то г! рем я как у пациенток с высокодиффе-ренцированными формами рака он проявлялся в 66,7+8,1% случаев (Е^01). Это не противоречит данным литературы о преимущественном выявлении низкодиффе-ренцированного рака эндометрия у женщин, относящихся ко второму патогенетическому варианту (Бохман Я. В., 1989).

В клиническом проявлении рака эндометрия многие исследователи стараются выделить жалобы, являющиеся па-тогномоничным выражением заболевания (Ашрафян Л. А., 1982; Лебедева А. А., 1986).

В нашем исследовании у 76+3,2% больных низкодиффе-ренцированным раком тела матки и у 68,7+7,8% пациенток с высокодифференцированнымй опухолями отмечены кровянистые выделения из половых путей на фоне менопаузы от 1 года до 32 лег.

' Характерны, но менее постоянны из жалоб - лейкорея и боли. Жалобы на боли внизу живота предъявляли 9,8+6,3%, на лейкорею 7,8+5,6% больных низкодифферен-цированным раком эндометрия. В то же время у пациенток с высокодифференцированным раком боли отмечены только в 5,9±3,6% случаев, а лейкорея не встретилась ни у одной больной (ЩЮ5).

От появления первых симптомов до обращения к врачу у половины больных с низкодифференцированным раком тела матки прошло не более 3-х месяцев,' однако уже в 55% случаев в последующем устанавливается распространенная стадия опухолевого процесса.

Диагностика. Выявление низкодифференцированного рака тела матки может быть произведено при помощи рутинных методов диагностики (цитологическое исследование аспиратов, гистологическое - соскобов и биопсийного материала), при этом достоверность диагноза достигает 94100%. /

Однако для низкодифференцированных опухолей матки важным моментом является не только сам факт выявления рака и установление степени его дифференцировки, но и определение внутри - внеорганного распространения процесса, что позволяет избрать правильную тактику лечения.

Использование таких современных методов диагностики, как гистероскопическое исследование с прицельной биопсией, ультразвуковая эхография и гистерография, обладающих высокой информативностью (81,6-91,7%), позволяет справиться с этими задачами и оказывает неоцени-

мую помощь в сост 1 в лен и и плана индивидуального прогноза.

Учитывая проведенный анализ эффективности различных методов диагностики, мы пришли к выводу о необходимости выделения :ггапов обследования больных (схема 1).

, . Схема 1

Этапы обследовании больных низкодифференцировапнмм раком тела матки

UFJU1

Установление диагноза низко-дифференцированного рака

I ЭТАП

Установление степени распространения процесса по органу II ЭТАП (площадь поражения, глубина -.инвазии)

Установление степени пиеор-

ганного распространения про- III ЭТАП

цесса

МЕТОДЫ цитологическое исс.чедова-» ние асниратов'из магки; гистологическое исследование биоптатов и соскобов;

гистероскопия с прицельной биопсией;

гистерография с двойным контрастированием;

ультразвуковое исследование; ультразвуковое исследование; лапароскопия; лимфография; компьютерная томография.

Этапы обследования больных низкодифференцированным раком тела матки должны включать в себя совокупность методов, направленных на решение поставленных задач. В то же время применение одного из методов, например, гистероскопии с прицельным забором материала, позволяет не только выявить процесс, но и определить степень его распространения по органу, взять биопсию для гистологического исследования (дать ответ на несколько целей).

Морфологические параметры низкодифференцированно-го рака тела матки и их прогностическая значимость

По своей морфологической структуре низкодифференци-рованный рак тела матки характеризуется значительной неоднородностью. Многообразие изменений структуры опу-

холи, отсутствие четких параметров се оценки приводят,' как правило; к "гипо- и гипердиагностике.

Так, при пересмотре Гистологических препаратов в МНИОИ им. П. А. Герцена, направленных участниками кооперированного исследования из лечебных учреждений. РСФСР, в 9-50% выявлены ошибки, связанные с оценкой степени диффережшровы: опухоли.

Учитывая все вышеизложенное, мы попытались уточнить морфологические параметры низкодифференцированного рака матки, установить прогностическую значимость отдельных его структур, локализации, инвазии в миометрий и дать объективную оценку наличия в опухоли солидного компонента. При этом, как выше было указано, в группу низкодифференцированного рака мы включали малодиф-ференцйрованную адснокарциному и недифференцированный рак (по классификации ВОЗ). ,

При анализе места расположения опухолевого очага у больных с высоко- и низкодифференциров{\нным раком тела матки мы не выявили существенных различий. У половины пациенток в обеих группах опухоль располагалась в верхней трети полости матки - в 52,9+4,8% при ннз-кодифференцированных и в 50,9±9,9% - при высокодиф-ференцированных. Переход на цервикальный канал отмечен у 25,5+5,8% и у 25,7+12,1% больных соответственно.

Таким образом, для опухолей низкой степени дифферен-цировки -не присуща какая-либо определенная локализация в матке.

В то же время частота рецидивов заболевания у пациенток с низкодифференцированным раком возрастает по мерс "приближения" опухоли к цервикальному каналу, особенно при поражении эндоцервикса (табл. 2).

Таблица 2

Зависимость частоты рецидивов от локализации низк лнифферепинрованного рака

Локализация опухолевом) Кол-но о-х Число рецидивов

процесса -------------------------------

аос. число, %+м

Опухоль расположена в 1)3 19 16,9+8,6*

верхней трети тела матки

О»;. I) ламичаст нею 52 20 38,5+10,9*

¡К1:::", 11

Переход на иервикальный

канал 57 30 52,6+9 ,.1*

* - прямолинейный тренд достоверности (1^01).

При относительно "благоприятном" расположении опухоли в верхней трети тела матки было установлено, что локализация опухоли в дне и в области трубных углов приводит к возникновению рецидивов на 17-25% чаще, чем в случае ее роста на боковых стенках.

Прослеживая зависимость расположения опухолевого очага в матке на прогноз заболевания, нами получены достоверные данные о том, что продолжительность жизни больных прямо пропорциональна локализации новообразования в матке. Так, 5-летняя выживаемость больных при выявлении опухоли в верхней трети тела матки в два раза выше по сравнению с тем, когда новообразование переходит на цервикальный канал и составила 56,1+7,8% и 23,1+8,4% соответственно. В группе с высокодифферснци-рованными опухолями этот показатель равнялся 87,5+7,2% и 40,0+24,5% <Р?01).

Для рака низкой степени дифференцировки в 75% случаев характерна смешанная форма роста. В связи с этим заслуживают внимания данные исследования прогноза заболевания от формы роста опухоли и глубины инвазии в ■миомехрий.

При смешанном характере роста низкодифференцирован-кых новообразований в 59,1+4,9% случаев было отмечено ыубокое прорастание миометрия, в то время как при эн-дофитном росте опухолевого очага чаще встречается неглубокая инфильтрация мышечного слоя (80,9+6,7%,).

5-летняя -выживаемость больных, при одной и той же глубине инвазии миометрия значительно выше у пациенток с эндофитным ростом новообразования. Так, при инвазии менее 1/3 миометрия продолжительность жизни больных со смешанной формой роста опухоли составила 38,5+13,4%, а при эндотной в 2,5 раза выше (83,3+15,2%). У больных с глубокой инфильтрацией миометрия при смешанном характере роста очага 5-летняя выживаемость была у 14,2+13,2%, в то время как при эндофитном росте с той же глубиной инвазии 33!,3+19,2% <1$05).

■ Неглубокая инвазия опухоли в миометрий вне зависимости от формы роста опухоли отмечена у половины больных с высоко- и низкодифференцированным раком (54,8% и 47,8% ). Однако прорастание серозного покрова матки в 10 раз чаще встретилось у пациенток с низкой степенью дифференцировки процесса и составило 11,4±6,2% против 1,9+0,9% при высокодифференцированном раке ($05).

Было установлено, что глубина инвазии миометрия опухолью оказывает непосредственное влияние на частоту рецидивов заболевания (табл. 3).

Таблица 3

Зависимость частоты рецидивов от глубины инвазии у больных с низкодифференцированным раком тела матки

Глубина инвазии миометрия Кол-во больных Число рецидивов абс. число, %+м

Менее 1 /3 миометрия 119 7 5,9+3,2*

Более 1/3 миометрия 83 50,6+7,7*

Прорастание серозы 26 20 76,9+9,4*

* - прямолинейный тренд достоверности (1).

Как видно из представленной таблицы, часюта рецилн-иов заболевания у больных нязколифференцированным раком" тела матки прямо пропсрщишульна глубннс ннфидь-трации миометрия опухолью.

Такие же достоверные результаты получены при изучении влияния глубины инвазии опухоли в миометрий на выживаемость больных (табл. 4).

Таблица 4

Злчн"1>•• ,! 5-.югиси выживаемости больных' <1 I луинны инвазии опухоли

(и.м'око.шфференпи- Пизкодифференци-[ч 'инпым рак ровлнмыр! рак

Кол-но б-х, %+м Кол-во б-х, %+м

Менее 1/3 , 28 (96.0+4,0*)' 11^8,2+8,2*,) миометрия

Более 1/3 • 22 (68,8+13,9*) 83(2,4,1+7,99 миометрия

Прорастание 1 - 26 (¡5,3+10,4^ серозы ^

* - прямолинейный тренд достоверности (1^05).

Из представленной таблицы видно, что 5-летняя выживаемость больных основной и сравниваемой групп зависит от глубины инвазии опухоли в миометрий. Если при неглубокой инфильтрации миометрия 5 лет удается прожить 96,0% больным с высокодифференцированным раком и 68,2% с низкоднффсрснцированным, то при инвазии более 1/3 миометрия 5-летняя продолжительность жизни боль-ных-снижается в 2-3 раза (68,8 и 28,1%).

Таким образом, для низкодиффсренцированного рака тела матки важными прогностическими факторами являются: форма роста опухоли, ее локализация в матке и глубина инвазии в миометрий.

Анализ морфологических параметров низкодиффсренцированного рака эндометрия показал, что в 93,0+1,6% слу-

Г;(Ъ5ина инпали'Т миометрия

чаев он состоял из солидных структур. Наряду с ними в 7,0+6,3% обнаружены опухоли с наличием железистых структур, причем в 27 3+22,3% желез отмечено слизеоб-разование. В то же вре ,я при высокодифферениированных новообразованиях секрсгорная активность проявилась в 3 .раза чаше (Р<?05).

Для опухолей с низкой степенью Дифференцировки в 91,7+1,9% случаев характерен полиморфизм клеток и ядер, причем количество крупных к мелких клеток представлено в равных пропорциях. В 62,2+6,2% наблюдений в этих новообразованиях выявлены митозы. Лимфоидная инфильтрация тканей, окружающих опухоль, встречающаяся чаще при распространенных процессах, присутствовала в 90,1+2,9% наблюдений.

При рассмотрении соотношения паренхимы и стромы в низкодифференцированных новообразованиях мы обратили внимание, что в 93,0+1,7% случаев количество стромы преобладало над паренхимой. Участки плоскоклеточной метаплазии отмечены в 20,0±5,9% наблюдений, а наличие в опухоли очагов некроза в 30,0+5,6% случаев, что в 2-3 раза выше, чем в опухолях с высокой степенью диффе-ренцировки. Раковые эмболы в лимфатических и кровеносных сосудах при низкодифференцированном раке выявлены в 41,6+5,1% наблюдений, причем у каждой четвертой больной они имели выраженный характер, в то время как при высокодиффсренцированных опухолях матки эмболия отмечена не более чем у 10,4+7,1% больных.

Особый интерес представляют данные об изменении структуры низкодифференцированного рака в зависимости от локализации очага и глубины прорастания опухоли в миометрий.

Было обнаружено, что для новообразований, локализующихся в верхней трети тела матки, характерно большее содержание железистых структур - 90,4%; в подавляющем большинстве они состояли из крупных клеток со светлыми ядрами (66,5 и 100%). Эмболия в этих случаях встречалась в два раза реже, а полиморфизм клеток и ядер - в

четыре раза, чем в новообразованиях.,' расположенных в нижней трети тела матки.

Опухоли, неглубоко прорастающие миометрий (до 1 /3), содержали одинаковое количество солидных и железистых структур, клетки и ядра в этих новообразованиях встречались более крупные (67.9 п 73.6%), а полиморфизм их был в два раза ниже, чем при глубокой инфильтрации миометрия. Слизеобразованне в железах в 80,3% случаев присуще опухолям с неглубоким прорастанием миометрия, в то время как плоскоклеточная метаплазия в 2 раза чаще встречалась при глубокой инвазии.

Все полученные данные имеют прямолинейный тренд достоверности (1$05).

Таким образом, можно говорить, что такие морфологические параметры низкодифференцированного рака, как количество солидных и железистых структур, размеры клеток и ядер, их полиморфизм, 'плоскоклето^ная метаплазия и эмболия зависят от глубины инфильтрации миометрия и локализации новообразования в теле матки.

С целью выяснения прогностической значимости отдельных компонентов низкодифференцированного рака мы изучили зависимость выживаемости больных от особенностей морфологического строения опухоли.

Нами не получены доказательства влияния на продолжительность жизни больных таких морфологических параметров опухоли, как полиморфизм клеток и ядер, количество митозов, гиперхромия ядер, выраженность слизсоб-разования в желЬзистых Структурах, степень развития стромы и лимфоидной инфильтрации, плоскоклеточной метаплазии.

В то же время нам удалось установить корреляцию между наличием раковых эмболов в кровеносных и лимфатических сосудах и выживаемостью больных низкодифферен-цированным раком тела матки. Так, 5-летняя выживаемость пациенток, у которых эмболия сосудов отсутствовала, составила 51,1+7,3%, в то время как при ее наличии суммарный показатель был равен 35,1+3,3%, а при выраженной эмболии всего 19,04+8,7% (12505).

Продолжительность жизни больных как в "чисто" недифференцированных опухолях, так и в новообразованиях, содержащих компоненты более высокой дифференцировки, значительно не отличалась и составила 38,2+10,6% и 50,1+12,7% (Р не имеет тенденции к достоверности).

Следовательно, в новообразованиях с низкой степенью дифференцировки одними из главных морфологических признаков, влияющими на прогноз заболевания, являются наличие н опухоли солидных структур и раковых эмболой г. лимфатических и кровеносных сосудах.

Непосредственные и отдаленные результаты лечения

Эффективность различных методов лечения проявляется в частоте рецидивов заболевания и его прогнозе. Именно под таким углом зрения мы рассмотрели значимость всех методов лечения низкодифференцированного рака, используемых в течение последних 30 лет.

Если в 60-е годы в лечении больных низкоаифференци-рованным раком эндометрия преобладал комбинированный метод, то с 70-х годов в лечении этих форм используется комплексный подход.

В нашем исследовании у 7,8% больных применен хирургический метод, при этом 5-летняя выживаемость составила 38,9+18,4%. Обращает на себя внимание тот факт, что среди пациенток, у которых хирургическое вмешательство заключалось в использовании расширенных объемов операций (операции Вертгейма, расширенная экстирпация матки с придатками и' подвздошной лимфаде-нэктомией), продолжительность жизни на 13,1% выше, чем при обычной экстирпации матки с придатками (Р имеет тенденцию к достоверности).

Лучевой компонент в комбинированном лечении заметно повышает эффективность лечения пациенток с низкодиф-ференцированным раком тела матки. В этом случае 5-летняя выживаемость равнялась 53,4+8,9%, что достоверно выше, чем при одном хирургическом методе (Р,01).

Использование сочетанно-лучевой терапии позволяет увеличить выживаемость больных по сравнению с дистан-

циошшй гамматерапией на 13.5% (Р имеет тенденцию к достоверности).

Включение в комплекс лечебных воздействий гормонотерапии не пало положительных результатов при низко-дифференцированном раке тела матки. 5-летняя продолжительность жизни больных составила 38,9+18,4%, что на 14,5% ниже, чем при комбинированном методе лечения. Однако в данном случае нельзя исключить тот факт, что в 56,3% наблюдений гормонотерапию проводили при распространен ноV опухолевом процессе, в то время как комбинированны* метод использован у 39% .больны4; с распространенным процессом (1в - IV ст.).

С целью системного воздействия на опухоль низкой сте-' пени дифференцировки, согласно кооперированному исследованию N 11-86, с 1986 года в комплекс лечебных воздействий стали включать цитостатики (5-фторурацил ОД-2,25 г и циклофосфан ОД-2,8 г на курс лечения).

3-летняя "продолжительность жизни больных, получавших химиотерапию в комплексном лечении, незначительно ниже, чем при других методах лечения, - 53,4+13,3%, (после хирургического метода - 72,2+12,4%, а при комбинированном - 69,1+6.1 % ). Результаты не имеют тенденции к достоверности.

До недавнего времени.активность противоопухолевой химиотерапии оценивали только по отдаленным результатам, при этом данные о чувствительности низкодифференциро-лаиного рака к цитостатикам не изучали. Мы попытались рассмотреть эффективность химиотерапии на основании изменения структуры самой опухоли и отдаленных результатов лечения.

Из 57 наблюдений, где в комплексном лечении использовали предоперационную химиотерапию", у 60% больных отмечено изменение морфологической структуры опухоли, что~было расценено как лекарственный патоморфоз.

Под действием цитостатиков в опухоли увеличивалось количество крупных клеток с оптически "пустой" цитогь лазмой, ядра приобретали гигантские размеры, становились полиморфными, появлялись гигантские многоядерные

клетки, увеличивалось количество стромы, нарастали оча^ ги некроза, лимфоидная инфильтрация.

Анализ зависимости продолжительности жизни больных с низкодифференцированным раком тела матки, получавших цитостатики в комплексном лечении, от наличия лекарственного патоморфоза в опухоли и глубины инвазии миометрия выявил ряд особенностей (табл. 5).

Таблица 5.

Зависимость 3-летней выживаемости больных низкодифференцированным раком тела матки от наличия нагоморфоза и глубины инвазии в миометрнй.

Глубина инвазии в Общее Паючорфоз в опухоли

мпометрмй кол-во ее гь отсутствует

■ больных чис б-х 10 | %+м I число •б-х %±м

Менее 1/3 миометрия 32 20 5,7+14,3 12 41,4+22,1

Более 1/3 миометрия 23 13 40,0+10,0 10 37,5+17,1

Всего: 55 33 66,7+13,6 22 38,5+3,5

Из представленной таблицы видно, что показатели 3-летней выживаемости имеют достоверные различия. При выявлении в опухоли патоморфоза 3 года прожили 66,7+13,6% больных, а при его отсутствии только 38,5+3,5% ($01).

Наличие лекарственного патоморфоза оказывает значительное влияние на г-г>должитсльность жизни больных при неглубокой инвази и в то время как при глубокой инфильтрации миометрия опухолью выживаемость не зависит от чувствительности опухоли к цитостатикам.

Таким образом, продолжительность жизни больных с низкодифференцированным раком эндометрия может быть увеличена путем использования адьювантной химиотерапии при неглубокой инвазии миометрия опухолью и вы-

явлении, признаков патоморфоза после проведения предоперационного курса полихимиотерапии.

На современном этапе лечение больных с низкодиффе-ренцированными новообразованиями необходимо проводить с использованием всего арсенала методов лечения в полном объеме.

Включение в комплекс лечебных воздействий химиотерапии оправдано при определении чувствительности опухоли к цитостатикам.

Вероятно, применение более активных химиотерапевти-ческих препаратов и схем лечения больных низкодиффе-ренцированным раком эндометрия принесут более ощутимые результаты.

Проведенное исследование показало, что низкодиффе-ренцированный рак тела матки составляет особую группу новообразований, имеющую характерные клинические признаки.

Агрессивное течение данной патологии и неудовлетворительный прогноз требуют необходимости в выработке этапного обследования больных и индивидуального лечения в максимальных объемах в зависимости от морфологической структуры, формы роста, локализации, глубины инвазии в миометрий и наличия патоморфоза в опухоли под действием лекарственных веществ.

ВЫВОДЫ

1. Низкодифференцированный рак тела матки представляет собой особую форму рака, отличающуюся относительно бессимптомным и агрессивным характером клинического течения. После появления первых симптомов спустя 1-3 месяц уже в 55% случаев устанавливается распространенная стадия заболевания.

2. Выявление низкодифференцированного рака эндометрия возможно при помощи рутинного метода исследования, "такого, как цитологический, позволяющего в 94% выявить или заподозрить опухолевый процесс.

3. Информативными методами уточняющей диагностики при выявлении степени внутриорганного распространения

следует считать гистерографаческое исследование^ особенно с использованием двойного контрастирования, гистероскопию с прицельной биопсией и УЗИ, информативность которых составляет 81,6 - 91,7%.

4. Глупым критерием в постановке морфологического диагноза является наличие солидных структур, независимо, от присутствия и выраженности в опухоли участков аде-нокарциномы с высокой и умеренной дифференцировкой.

5. Глубокая инвазия рака в миометрий, встречающаяся при низкодифференцированных формах в 47,4% случаев, большая площадь поражения тела матки (49,1%), эмболия сосудов (до 42,6%), частота рецидивов (62,3%) обуславливает необходимость использования комплекса лечебных мероприятий в максимальном объеме.

6. Методом выбора хирургического лечения при низко-дифференцированном раке тела матки необходимо считать проведение расширенных операций, улучшающих прогноз заболевания на 13,1%, по сравнению с простой экстирпацией матки.

7. Применение сочетанно-лучевой терапии в комплексе лечебных воздействий на низкодифференцированные карциномы позволяет увеличить продолжительность жизни больных на 14,5%, в зависимости от дистанционной гам-матсрапии.

8. Адьювантная химиотерапия показана при неглубокой инфильтрации опухоли в миометрий и выявлении признаков патоморфоза после проведения предоперационного курса полихимиотер . ,нш. 3-летняя выживаемость больных в этих случаях улучшается на 44,4% (Е^01).

9. Прогноз низко-.' реренцированного рака тела матки остается неудовлетворительным. 5-летняя выживаемость больных составляет 47,9% против 85,4% при высокодиф-ференцированных опухолях тела матки, что требует поиска новых схем и методов лечения данной патологии.

С Ш1СОК работ, опубликованных, по теме диссертации

1. Оценка комплексной диагностики ннзкодиффсрснцн-рованного рака эндометрия //Матер, симпоз,: Карцинома эндометрия. Батуми-Тбилиси. 1988. - С. 54-55 I соавт.X

2. Особенности клинического- течения'и диагностики низ-кодифференцированного рака эндометрия //!5 сб.: Первичная и уточняющая диагностика злокачсстг,синих новообразований. М., 1989. - С. 101-103.-

■ 3. Место низкодифференцированного рака эндометрия к структуре заболеваемости рака тела матки ¡5 Алтайском крае //Тез. докл. IV к рас вого^съезда акушера)- гинекологов: Пути оптимизации акушеро-гинекологического обслуживания жительниц Алтайского края. - Барнаул, 1989. -С. 118-119 (соавт.).

4. Использование гистероскопа фирмы "Штерн," в диагностике патологии эндометрия //В сб.: Актуальные поп-росы клинической медицины. - Барнаул, 1991. - С. 78-79 (соавт.).

5. Роль химиотерапии в комплексном лечении низкодифференцированного рака тела матки //Советская медицина. - 1991. - 11. - С. (соавт.).