Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Редкие формы рака легкого

На потах коп

(си

и

У

СВИРИДОВ СТАНИСЛАВ ВЛАДИМИРОВИЧ

РЕДКИЕ ФОРМЫ РАКА ЛЕГКОГО

(14.00.14. — онкология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА —2008

003445237

Работа выполнена в ГУ Российский Онкологический научный центр им ННБлохина РАМН (директор — академик РАН и РАМН, проф М И Давыдов)

Научные руководители:

Д м н , профессор Б Е Полоцкий Д б н , профессор Е А Смирнова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мазурин В С доктор медицинских наук, профессор Ягубов А С

Ведущее учреяедение:

ГУ Российский Научный центр рентгено-радиологии МЗСР РФ

¿7 у) р

Защита диссертации состоится « ' . » 2008 г, в « » часов на заседании диссертационного совета Д 001 017 01 при ГУ Российский Онкологический научный центр им ННБлохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им ННБлохина РАМН

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Ю.В. Шишкин

Общая характеристика работы Актуальность темы

Рак легкого — крупная не только медицинская, но и социально-экономическая проблема Это заболевание включает в себя различные по гистогенезу опухоли, объединенные в одну группу по органной принадлежности Наиболее часто встречается плоскоклеточный рак (до 60-70%), аденокарци-нома (20-25%) и мелкоклеточный (20-25%) В пределах этих групп отмечаются морфологические варианты, редко встречающиеся в клинических наблюдениях Изучение их представляет не только теоретический, но и практический интерес Несмотря на применение традиционных методов обследования, таких, как рентгеновское исследование, компьютерная томография, ведущим в диагностике редких форм рака легкого является морфологическое исследование

Анализ литературы, посвященной электронно-микроскопическому изучению различных опухолей, свидетельствует, что ультраструктурные особенности опухолевых клеток (степень дифференцировки) могут указывать на характер течения заболевания Связь их ультраструктурных особенностей с клиническим течением и прогнозом заболевания изучена недостаточно, и сделать определенные выводы не представляется возможным В тоже время, в отношении некоторых вариантов рака легкого, например плоскоклеточного, известно, что тип ультраструктурной дифференцировки клеток, соотношение дифференцированных и недифференцированных клеток, количество десмо-сом тесно связаны со степенью злокачественности этого типа опухоли и прогнозом заболевания (Maureen F Zakowski 2005) Это дает основания предполагать, что ультраструктурные особенности бронхиоло-альвеолярного, крупноклеточного и железисто-плоскоклеточного рака легкого могут также отражать степень злокачественности новообразования

Поискам морфологических критериев, определяющих прогноз при редких формах рака легкого, посвящено значительное число работ, однако многое остается неясным, поскольку ряд вопросов невозможно решить на осно-_

вании только светооптической микроскопии Определенные ответы на них могут быть получены при электронно-микроскопическом исследовании, когда удается определить не только тип дифференцировки, но и степень зрелости опухолевых клеток, а также выраженность тех или иных ультраструктурных признаков Соотношение дифференцированных и недифференцированных клеток в пределах одного новообразования может быть различным, что имеет определенное прогностическое значение Знание ультраструктуры опухолевых клеток, основанное на гистогенезе опухоли, и анализ отдаленных результатов лечения позволит выявить электронно-микроскопические прогностические факторы (Смирнова Е А , Райхлин Н Т и др , 2006 )

То обстоятельство, что высокая биологическая агрессивность, и, как следствие, высокий риск прогрессирования при раке легкого является скорее правилом, чем исключением, создает предпосылки для глубокого изучения клинико-морфологических факторов прогноза этого заболевания в соответствии с отдаленными результатами лечения

Эти исследования могут явиться базовыми как для разработки адекватного алгоритма обследования больных, так и для оптимизации хирургической тактики На современном этапе с поиском новых эффективных способов комбинированного лечения, связана надежда на улучшение выживаемости больных раком легкого Хирургический метод остается сегодня главным и единственно радикальным при раке легкого, поскольку консервативное лечение малоэффективно

Все вышеизложенное свидетельствует о высокой практической значимости исследования ультраструктурных особенностей различных типов рака легкого, определяет актуальность исследования, его цели и задачи Цель и задачи исследования

Целью исследования является повышение эффективности прогнозирования и улучшение результатов лечения, редких форм рака легкого

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи

1 Провести анализ клинических, инструментальных и лабораторных методов диагностики редких форм рака легкого

2 На основании органо-, ткане- и цитоспецифических признаков провести анализ гистогенетической принадлежности и степени дифференцировки опухолевых клеток крупноклеточного, бронхиоло-альвеолярного и железисто-плоскоклеточного рака

3 Изучить отдаленные результаты хирургического лечения больных крупноклеточным, бронхиоло-альвеолярным и железисто-плоскоклеточным раком легкого с учетом локализации и распространенности процесса

4 Представить клинические, морфологические, и электронно-микроскопические критерии диагностики и прогноза редких форм рака легкого

Научно-практическая значимость исследования

Впервые на большом материале изучены клинические и морфологические особенности редких форм рака легкого Выявлены прогностические факторы и изучено их влияние на течение заболевания Показана высокая эффективность электронной микроскопии в дифференциальной диагностике рака легкого Выделены и определены морфологические факторы прогноза учетом отдаленных результатов лечения

Оптимизирован диагностический алгоритм и тактика лечения больных редкими формами рака легкого, показана прогностическая значимость степени дифференцировки и ультраструктурных особенностей опухолевых клеток

Проведен сравнительный анализ результатов хирургического лечения больных бронхиоло-альвеолярным, крупноклеточным и железисто-плоскоклеточным раком

Практическое значение работы

В результате проведенной работы оптимизирована диагностика редких форм рака легкого, выделены и оценены с клинических позиций их морфологические варианты

Подробно представлена клиническая характеристика и морфологические особенности редких гистологических форм рака легкого, которые могут быть использованы для проведения дифференциальной диагностики с другими морфологическими типами опухоли На основе анализа клинического материала описаны и разработаны современные подходы в хирургическом лечении больных и определены прогностические факторы, основанные на клини-ко-морфологической характеристике опухоли Предложенный диагностический алгоритм, а также выявленные прогностические факторы имеют важное клиническое значение в определении лечебной тактики у больных раком легкого

Апробация работы

Материалы диссертации и полученные результаты доложены и обсуждены 2 ноября 2007 года на совместной конференции отделений торако-абдоминального отдела, рентгенодиагностического отделения, отделения эндоскопии, хирургического отделения диагностики опухолей, отдела патологической анатомии НИИ КО ГУ РОНЦ им Н Н Блохина, кафедры онкологии ММА им И М Сеченова, лаборатории молекулярно-биологических исследований НИИ канцерогенеза

Публикации

По теме диссертации опубликовано 2 работы в отечественных печатных изданиях Материалы исследования представлены на Второй российско-японской научно-практической конференции по раку легкого г Токио, Япония в 2006 г и на X Российском онкологическом конгрессе, г Москва

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов и списка литературы Работа иллюстрирована 38 таблицами и 49 рисунками Указатель литературы содержит 71 отечественных и 180 зарубежных источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клинический материал и методы исследования

Работа основана на результатах наблюдения, обследования лечения 155 больных редкими формами рака легкого, получавших лечение в хирургическом отделении торако-абдоминальной онкологии НИИ КО ГУ РОНЦ им H H Блохина РАМН с 1969 по 2005 гг В зависимости от гистологического варианта опухоли все пациенты разделены на 3 группы Первую группу составили 47 больных бронхиоло-альвеолярным раком, вторую группу — 57 больных крупноклеточным раком легкого, в третью группу включено 51 пациент железисто-плоскоклеточным раком легкого

С целью установления морфологического диагноза, определения степени распространенности опухолевого процесса и оценки функционального статуса больных были применены общепринятые методы первичной и уточняющей диагностики клинический (изучение истории болезни), рентгенологический, бронхоскопический с морфологическим изучением взятого материала, трансторакальная пункционная биопсия, УЗКТ исследование, а также хирургические методы диагностики (парастернальная медиастинотомия, биопсия лимфатических узлов шеи и надключичной области, торакоскопия и диагностическая торакотомия)

Трансторакальная пункция была применена у больных с округлыми образованиями при отсутствии морфологического диагноза

Материалом для цитологического исследования служили мокрота, мазки-отпечатки, полученные при бронхоскопии, пунктаты опухоли, взятые при трансторакальной пункции, пунктаты внутригрудных лимфатических узлов, полученные при бронхоскопии, жидкость из плевральной полости

Гистологическое исследование проводили на биопсийном материале, полученном при бронхоскопии, видеоторакоскопии, парастернальной медиа-стинотомии и прескаленной биопсии Кроме этого, подробно исследовался удаленный в результате оперативного лечения макропрепарат Все гистоло-

гические препараты пересмотрены в процессе написания работы и приведены в соответствие с современной морфологической классификацией опухолей человека ВОЗ (2004 г)

Электронная микроскопия выполнена на материале 45 больных брон-хиоло-альвеолярным раком, 28 больных крупноклеточным и 9 больным железисто-плоскоклеточным раком

Подготовка материала для исследования в электронном микроскопе проводилась стандартным способом фиксация в 2,5% глютаральдегиде с до-фиксацией в осмиевой кислоте, с последующим обезвоживанием в спиртах восходящей концентрации (ЭПОН-812) Ультратонкие срезы готовили на ультратоме ЬКВ-Ш (Швеция), контрастировали ураны ацетатом свинца Все исследования выполнены на электронном микроскопе 1ЕМ-1200 ЕХII

Для объективизации полученных результатов при определении прогностического значения ультраструктурных особенностей бронхиоло-альвеолярного, крупноклеточного и железисто-плоскоклеточного рака легкого был использован математический многофакторный метод Результаты исследования заносились в специально разработанный кодификатор, содержащий список всех 123 изучаемых факторов, включая клинические, морфологические и ультраструктурные При электронно-микроскопическом исследовании определялось количество дифференцированных (с ультраструктурными органо-, ткане- и цитоспецифическими признаками) и недифференцированных клеток Прогностическая роль факторов оценивалась при сопоставлении соотношения дифференцированных и недифференцированных клеток с отдаленными результатами

Бронхиоло-альвеолярный рак (БАР) является редкой формой рака легкого (9,5% из 496 оперированных больных аденокарциномой легкого и 2,1% от 2275 оперированных больных в торакальном отделении РОНЦ с 1969 г по 2005г) Мужчин было 23 (48,9%), женщин 24 (51,6%) (табл 1) Среди больных встречались представители всех возрастных групп, однако риск развития заболевания резко увеличивается после 40

Распределение больных БАР по полу и возрасту

Возраст больных Мужчины Женщины Всего

абс % абс % абс %

До 45 лет 1 2,1 3 6,4 4 8,5

46-60 лет 17 36,2 15 32 32 68,1

Старше 60 лет 5 10,6 6 12,8 11 23,4

ВСЕГО 23 48,9 24 51,6 47 100,0

Опухоль чаще локализовалась в верхней доле — 26 (55,3%) В нижней и средней доле — 15 (32%) и 5 (10,6%) соответственно, и в 1 случае опухолевый процесс переходил на левый главный бронх Опухолевое поражение левого легкого отмечено у 16 (34%) пациентов, правого —у 31 (66%) Из общего числа всех операций, 41 (87,2%) составили резекции легкого различного объема и 6 (12,8%) — пневмонэктомии (табл 2)

Таблица 2

Распределение больных БАР по типу хирургического вмешательства

Вид операции БАР

абс %

Лобэктомия 37 78,7

Билобэктомия 1 2,1

Пневмонэктомия 6 12,8

Атипичная резекция 3 6,4

Всего 47 100,0

Всем больным выполнено радикальное хирургическое лечение Резек-табельность составила 100%

По нашим материалам из общего количества оперированных больных БАР легкого 10,6% пациентов (п=5) получили комбинированное лечение При этом 4,3% пациентов (п=2) получили адъювантную химиотерапию, 4,3% (п=2) — послеоперационную лучевую терапию и 1 (2,1%) — предоперационную лучевую терапию

Стандартный объем операции выполнен 59,6% больных (п=28), расширенный 36,2% (п=17) и расширенно-комбинированный 4,3% (п=2) (табл 3)

Распределение больных по объему хирургического вмешательства

Объем операции БАР

абс %

Стандартная 28 59,6

Расширенная 17 36,2

Расширенно-комбинированная 2 4,3

Всего 47 100,0

Комплексное обследование и последующее хирургическое лечение, с морфологическим исследованием удаленного препарата позволило распределить больных по распространенности и стадии заболевания, следующим образом (табл 4)

Таблица 4

Распределение больных БАР по стадии и распространенности заболевания

Стадия там Число больных (%) Число больных (%)

I Т,МоМо 23 (48,9) 31 (66,0)

ТзЫдМо 8(17)

II 7(14,9) 8 (17,0)

ТзИоМо 1 (2,1)

ША Т,.2*Г2Мо 2 (4,2) 5 (10,6)

Т-М.гМо 3 (6,4)

ШБ-1У Т^о-зМо 2 (4,2) 3 (6,4)

ТмЫмМ, 1 (2,1)

ВСЕГО 47 (100,0%) 47 (100,0%)

Из таблицы видно, что две трети больных бронхиоло-альвеолярным раком (66%) к моменту поступления в клинику имели первую стадию болезни По результатам динамического наблюдения в различные сроки после проведенного лечения (хирургического или комбинированного) прогрессирование заболевания было зарегистрировано у 46,8% (п=22) пациентов

Крупноклеточный рак

Было прооперировано 57 больных крупноклеточным раком легкого (2% от 2275 оперированных больных в торакальном отделении РОНЦ с 1967 по 2005 г) Среди них мужчин было 55 (96,5%), женщин — 2 (3,5%) Распределение больных по возрасту и полу представлено в табл 5

Таблица 5

Распределение больных крупноклеточным раком легких по полу и возрасту

Возраст больных Мужчины Женщины Всего

абс % абс % абс %

До 45 лет 2 3,5 1 1,75 3 5,3

46-60 лет 39 68,4 - 39 68,4

Старше 60 14 24,5 1 1,75 15 26,3

ВСЕГО 55 96,5 2 3,5 57 100,0

Чаще опухоль локализовалась в верхней доле легкого {39 (68,4%)}, в нижней и в средней — в 17 (29,8%) и 1 (1,8%) случае соответственно Причем в основном преобладал периферический рак (у 40 пациентов), а центральный имел место в 17 случаях

Крупноклеточный рак развивался в левом легком у 31 (54,4%) пациента, в правой половине у 26 (45,6%), т е почти в равном соотношении

Радикальное хирургическое лечение проведено 50 (87,7%) больным, паллиативное — 7 (12,3%) пациентам (табл 6)

Таблица 6

Распределение больных по характеру хирургического вмешательства

Крупноклеточный

Характер операции рак легкого

абс %

Радикальная 50 87,7

Паллиативная 4 7,0

Эксплоративная 3 5,3

Всего 57 100,0

Из общего числа всех операций, 34 (59,6%) составили различные по характеру резекции легкого, у 20 (35,1%) пациентов были выполнены пневмо-

нэктомии, у 3 (5,3%) больных — эксплоративные торакотомии Резектабель-ность составила 95% (табл 7)

Таблица 7

Распределение больных по типу операции

Крупноклеточный

Вид операции рак легкого

абс %

Лобэктомия 31 54,4

Билобэктомия 1 1,8

Пневмонэктомия 20 35,1

Атипичная резекция 2 3,5

Торакотомия 3 5,3

Всего 57 100,0

В 10 (17,5%) случаях пациентам после проведенной операции потребовалось дополнительное лечение Причем надо отметить, что у 6 (10,5%) пациентов была проведена химиотерапия в адъювантном режиме и так же у 6 (10,6%) больных — пред- и послеоперационная лучевая терапия, комплексного лечения ни один пациент не получил (табл 8)

Таблица 8

Распределение больных в зависимости от комбинаций проводимого лечения

Крупноклеточный

Вид лечения рак легкого

абс %

Хирургическое 45 78,9

Операция + ХТ 6 10,5

ЛТ + операция 5 8,8

Операция + ЛТ 1 1,8

ЛТ + операция + ХТ 0 0,0

Всего 57 100,0

Значительной части пациентов {34 (59,6%)} выполнены стандартные оперативные вмешательства, расширенные были выполнены 14 (24,6%) и расширенно-комбинированные — 7 (12,3%) больным (табл 9)

Распределение больных по объему операции

Объем операции Крупноклеточный рак легкого

абс %

Стандартная 35 61,4

Расширенная 15 26,3

Расширенно-комбинированная 7 12,3

Всего 57 100,0

Комплексное обследование и последующее хирургическое лечение с морфологическим исследованием удаленного препарата позволило больных распределить по распространенности и стадии заболевания, следующим образом (табл 10)

Таблица 10

Распределение больных крупноклеточным раком по стадии и распространенности заболевания

Стадия там Число больных (%) Число больных (%)

I Т^оМо 8 (14%) 26 (45,6%)

ТгЫоМо 18(31,6%)

II Т,.2М,М0 9(15,8%) 17 (29,8%)

Тз^Мо 8(14%)

ША Т,.2К2М0 5 (8,8%) 11 (19,3%)

ТзИ^Мо 6(10,5%)

ШБ-1У Т^зМо 2 (3,5%) 3 (5,25%)

T1.4N0.3M1 1 (1,75%)

ВСЕГО 57(100,0%) 57 (100,0%)

Как видно из таблицы 10, 45,6% больных крупноклеточным раком легкого во время хирургического лечения имеют заболевание в первой стадии. Наблюдение IV стадии (М]) относится к случаю, в котором операция была ограничена эксплоративной торакотомией из-за диссеминации опухоли по плевре

В результате динамического наблюдения после проведенного лечения (хирургического или комбинированного) было отмечено, что прогрессирова-ние заболевания наступило у 22 (38,6%) пациентов

Таким образом, по нашим наблюдениям можно сказать, что крупноклеточный рак легкого в основном поражает мужчин, причем наибольшая заболеваемость так же приходится на возраст от 46 до 60 лет В большинстве случаев (75,4%) на момент оперативного вмешательства стадия опухолевого процесса 1-Й, что, так же как и при БАР легкого, дает возможность выполнения радикальных операций без проведения дополнительного консервативного (химио- или лучевого) лечения

Железисто-плоскоклеточный рак

Из 51 больного железисто-плоскоклеточным раком легкого мужчин было 43 (84,3%), женщин 8 (15,7%) Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл 11

Таблица 11

Распределение больных железисто-плоскоклеточным раком по полу и возрасту

Возраст больных, годы Мужчины Женщины Всего

абс % абс % абс %

До 45 лет 5 9,8 - 5 9,8

46-60 лет 28 54,9 2 3,9 30 58,8

Старше 60 10 19,6 6 11,8 16 31,4

ВСЕГО 43 84,3 8 15,7 51 100,0

Чаще всего, железисто-плоскоклеточный рак развивался в верхней доле легкого — 27 (52,9%) случаях В 22 (43,1%) случаях опухоль локализовалась в нижней и у 1 (1,8%) пациента — в средней доле Переход на главный бронх отмечен у 1 пациента (табл 12) Опухолевый процесс поражал левое легкое у 21 (41,2%) пациента, правое легкое — у 30 (58,8%) пациентов

Радикальное хирургическое лечение проведено 39 (76,5%) больным, паллиативное (+ пробные операции) — 12 (23,5%) пациентам (табл 13)

Распределение больных по локализации опухолевого процесса

Локализация Железисто-плоскоклеточный рак

абс %

Верхняя доля 27 52,9

Нижняя доля 22 43,1

Средняя доля 1 2,0

Главный бронх 1 2,0

Всего 51 100,0

Таблица 13

Распределение больных по характеру хирургического вмешательства

Характер операции Железисто-плоскоклеточный

абс %

Радикальная 39 76,5

Паллиативная 9 17,6

Эксплоративная 3 5,9

Всего 51 100,0

Из общего числа всех операций, 27 (53%) составили различные по характеру резекции легкого, 21 (41,2%) пациенту были выполнены пневмонэк-томии, 3 (5,9%) больным — эксплоративные торакотомии Резектабельность составила 95% (табл 14)

Таблица 14

Распределение больных по типу операции

Вид операции Железисто-плоскоклеточный

абс %

Лобэктомия 18 35,3

Билобэктомия 6 11,8

Пневмонэктомия 21 41,2

Атипичная резекция 3 5,9

Торакотомия 3 5,9

Всего 51 100,0

В 8 (15,7%) случаях пациентам после проведенной операции потребовалось дополнительное лечение У 3 (5,9%) пациентов была проведена адъювантная химиотерапия, у 4 (7,9%) больных — пред- и

послеоперационная лучевая терапия, и один пациент получил комплексное лечение (табл 15)

Таблица 15

Распределение больных в зависимости от комбинации проводимого лечения

Вид лечения Железисто-плоскоклеточный

абс %

Хирургическое 43 84,3

Операция + ХТ 3 5,9

ЛТ + операция 1 2,0

Операция + ЛТ 3 5,9

ЛТ + операция + ХТ 1 2,0

Всего 51 100,0

Значительную часть {24 (47,1%)} составили расширенные оперативные вмешательства, стандартные были выполнены 18 (35,3%) больным, расширенно-комбинированные — 5 (9,8%)

Распределение больных по стадии заболевания и системе ТТММ представлено в табл 16

Таблица 16

Распределение больных железисто-плоскоклеточным раком по стадии и распространенности заболевания

Стадия там Число больных (%) Число больных (%)

I т,ы0м0 3 (5,9%) 17 (33,3%)

ТзИоМо 14(27,5%)

II Т,.2^Мо 11 (21,6%) 16(31,5%)

Т3МоМо 5 (9,8%)

ША ТмЫ2Мо 7(13,7%) 9(17,6%)

Т3М,.2Мо 2 (3,9%)

ШБЧУ Т4Мо.3Мо 8(15,7%) 9 (17,6%)

T1.4N0.3M] 1 (1,9%)

ВСЕГО 51 (100,0%) 51 (100,0%)

Как видно, только одна треть (34%) больных железисто-плоскоклеточным раком легкого во время хирургического лечения имеют заболевание в первой стадии

В результате динамического наблюдения после проведенного лечения (хирургического или комбинированного) было отмечено, что прогрессирова-ние заболевания наступило у 13 (25,5%) пациентов

Таким образом, можно сказать, что железисто-плоскоклеточный рак легкого в основном поражает мужчин, причем наибольшая заболеваемость так же приходится на возраст от 46 до 60 лет В нашей клинике при этой форме рака легкого чаще выполнялись пневмонэктомии с расширенной лим-фодиссекцией, что, в свою очередь, давало возможность ограничить лечение только операцией (84,3%) Почти в 65% случаев на момент оперативного вмешательства стадия опухолевого процесса I—II, что так же дает возможность выполнения радикальных операций без проведения дополнительного консервативного лечения На сегодняшний день живы 11 (21,6%) пациентов, из числа наблюдавшихся, умерло — 36 (70,6%) больных и 4 (7,8%) из числа прооперированных выбыли из-под наблюдения

Характеристика редких форм рака легкого и результаты собственных исследований

Бронхиоло-альвеолярный рак — это разновидность аденокарциномы легкого, в которой опухолевые клетки растут одним слоем по стенкам терминальных бронхиол и альвеол, а также формируют в просвете альвеол папиллярные и псевдопапиллярные структуры, не образуя собственной стромы, а используя в качестве последних альвеолярные перегородки (рис 1) БАР не проявляет стромальную, васкулярную или плевральную инвазию [David H, Carfileld M D , 2006]

Было проведено гистологическое исследование послеоперационного материала с использованием окраски гематоксилином и эозином, пикрофук-сином по Ван-Гизону, муцикармином на слизь и на эластические волокна

Макроскопически опухоль растет в виде одного узла или множественных очагов различной величины на разрезе серовато-белого цвета

Иногда БАР совершенно не похож на опухоль и трудно отличим от легочной паренхимы. В центре узла или под плеврой можно обнаружить плотный рубец черно-серого цвета.

Рис. 1. Бронхиоло-альвеолярный рак без слизеобразования. Окраска на эластические волокна. XI60. Эластический каркас предсуществующих альвеол

сохранен

Главными особенностями, которые отличают БАР от других форм рака легкого, является его периферическая локализация, тенденция к формированию множественных узлов в результате мультицентрического роста или аэрогенной диссеминации, возможность вовлечения в процесс всей доли или целого легкого, присутствие фиброзных изменений с формированием рубца в центральных отделах опухолевого узла. Бронхиоло-альвеолярный рак развивается из клеток альвеолярного и бронхиального эпителия. Это пневмоциты II порядка, клетки Клара и бокаловидные клетки. Принято выделять три варианта БАР: немуцинозный, состоящий из клеток Клара и/или пневмоцитов II порядка, муцинозный — из слизеобразующих бокаловидных клеток и смешанный — состоящий из участков немуцинозного и муцинозного строения.

При микроскопическом исследовании образцов, где опухоль состоит из клеток Клара, стенки альвеол выстланы цилиндрическим эпителием с бледной эозинофильной цитоплазмой. Ядра находятся преимущественно в апи-

кальной части клеток (рис 2) При электронно-микроскопическом исследовании в цитоплазме опухолевых клеток определяются округлые, гомогенного вида гранулы, характерные для клеток Клара

Бронхиоло-альвеолярный рак необходимо дифференцировать с высоко-дифференцированными формами аденокарциномы легких и метастазами железистого рака других органов

При электронно-микроскопическом исследовании была использована улы-раструктурная классификация опухолей человека, в основе которой лежит наличие двух групп клеток (дифференцированных и недифференцированных) [Ы Яа1к1т,Е Зтшюуа, 2001]

Первая группа — клетки с ультраструктурными органо-, ткане- и ци-тоспецифическими признаками (дифференцированные опухолевые клетки)

Вторая группа — опухолевые клетки без вышеперечисленных признаков (недифференцированные опухолевые клетки) Их количественное соотношение с дифференцированными клетками определяет степень злокачественности новообразований

Опухолевые клетки имеют разнообразное электронно-микроскопическое строение в зависимости от типа и степени ультраструктурной дифференцировки Недифференцированные клетки содержат, как правило, крупное ядро округлой, овальной или неправильной формы с диффузным или конденсированным хроматином В цитоплазме определяется большое количество рибосом, полисом, незначительное количество митохондрий и профилей шероховатого и гладкого эндоплазматического ретикулума Цитоплазматическая мембрана может быть ровной или фестончатой. Клетки плотно примыкают друг к другу Среди дифференцированных клеток БАР выделяют следующие типы пневмоциты II порядка, клетки Клара, бокаловидные (рис 2 и 3) Развитие специфических ультраструктурных признаков в различных клетках может варьировать в очень широких пределах

Рис. 2. Опухолевая клетка, дифференцированная по типу пневмоцита II порядка. ЭМ х8000. В цитоплазме видны осмиофильные пластинчатые тельца

Рис. 3. В цитоплазме опухолевых клеток содержатся осмиофильные пластинчатые тельца, э-м х15000

Ультраструктурной особенностью опухолевых клеток, дифференцированных по типу пневмоцитов II порядка, является наличие в цитоплазме осмио-фильных пластинчатых телец, продуцирующих сурфактант. Количество других органелл колеблется в зависимости от степени ультраструктурной дифференци-ровки.

Для опухолевых клеток, дифференцированных по типу клеток Клара, характерным является наличие в цитоплазме округлых гранул гомогенного или зернистого вида. Располагаются они в апикальной части клетки. Клетки, диффе-

ренцированные по типу бокаловидных, содержат в цитоплазме различное количество мелкозернистых секреторных гранул

В группе больных бронхиоло-альвеолярным раком (п=45) немуциноз-ный вариант опухоли выявлен в 35% (п=16) При ультраструктурном анализе в 6 случаях опухоль состояла из пневмоцитов II порядка, в 10 из клеток Клара У 6 больных в цитоплазме опухолевых клеток были выявлены вакуоли с мелкозернистым содержимым, что свидетельствовало о бокаловидной природе клеток (слизеобразующих)

Третий морфологический вариант бронхиоло-альвеолярного рака выявлен в 51% случаев (п=23), где в различном соотношении в пределах одного наблюдения имеются как клетки, дифференцированные по типу клеток Клара и пневмоцитов II порядка, так и по типу бокаловидных

Распределение больных по гистологическому варианту БАР с учетом стадии заболевания и отдаленных результатов

• Немуцинозный без слизеобразования, состоит из клеток Клара и пневмоцитов II порядка — 16 больных

о 5-летняя выживаемость — 92,9% (Т]_3Мо — 13, Т^И] — 3)

• Слизеобразующий или муцинозный, состоит из бокаловидных клеток — 6 (ТьзИо — 4, Т,^, — 2)

• Смешанный БАР — 23 больных (Т^оМо)

о 5-летняя выживаемость — 20%

Крупноклеточный рак легкого

Крупноклеточный рак относится к низкодифференцированным опухолям Диагноз ставится только в случае исключения признаков плоскоклеточной, железистой и нейроэндокринной дифференцировки Опухоль состоит из крупных полигональных клеток, формирующих железистые структуры с пузырьковидными ядрами и четкими нуклеолами Обычно выявляют минимально выраженные ультраструктурные признаки плоскоклеточной или железистой дифференцировки (рис 4,5)

Рис. 4. Крупноклеточный, светлокле-точный рак легкого, состоит из крупных полигональных клеток со светлой «водянистой» цитоплазмой. Окраска гематоксилин-эозин х200

Рис. 5. Крупноклеточный рак легкого с образованием железистоподобных структур. Окраска гематоксилин-эозин х200

Одним из вариантов этого типа опухоли является крупноклеточный нейроэндокринный рак, который характеризуется светооптическими признаками нейроэндокринной дифференцировки (гнездный или трабекулярный типы роста, формирование розеток и паписадообразное расположение ¡слеток по периферии комплексов опухоли).

Опухолевые клетки с умеренной или широкой цитоплазмой, в ядрах — четкое ядрышко. Число митозов — 11 и более (в среднем около 75) на 10 полей зрения при увеличении 400. Выражены некрозы. При иммуногиетохимиче-ском и электронно-микроскопическом исследовании опухоль положительна в реакциях с нейроэндокринными маркерами, а в цитоплазме выявляются нейро-эндокринные гранулы.

Комбинированный крупноклеточный нейроэндокринный рак — это сочетание аденокарциномы с плоскоклеточным, гигантоклеточным и/или верете-ноклеточным раком.

Светлоклеточный рак отличается тем, что состоит из крупных полигональной формы клеток со светлой «водянистой» или пенистой цитоплазмой с нали-

чием в ней гликогена Если в опухоли видны участки с признаками железистой или плоскоклеточной дифференцировки, опухоль классифицируется как светлоклеточный вариант плоскоклеточного рака или аденокарциномы

Электронно-микроскопическая характеристика крупноклеточных раков (табл 17, 18)

Таблица 17

Распределение больных крупноклеточным раком в зависимости от типа ультраструктурной дифференцировки

Тип ультраструктурной дифференцировки Число больных

Недифференцированный рак 10

С признаками плоскоклеточной дифференцировки 2

С признаками дифференцировки

по типу бокаловидных клеток 4

по типу пневмоцитов II порядка 2

по типу клеток Клара 4

С низкой степенью дифференцировки 2

Крупноклеточный рак с онкоцитарными признаками 3

Крупноклеточный рак с наличием гликогена 1

Всего 28

Таблица 18

Продолжительность жизни больных в зависимости от стадии и ультраструктуры крупноклеточного рака легкого

Тип ультраструктурной дифференцировки там

Крупноклеточный рак с признаками дифференцировки Больные, прожившие 5 лет

по типу бокаловидных клеток (п=2) Т1-2Ы0М0

по типу пневмоцитов II порядка (п=2)

С онкоцитарными признаками (п=3)

Крупноклеточный рак с наличием гликогена(п=1) ТЗЫОМО

Дифференцировка по типу клеток Клара (п=4)

Крупноклеточный рак с отдельными признаками бокаловидных клеток (п=2) тзыомо Больные, прожившие менее 3 лет

Крупноклеточный рак с низкой степенью дифференцировка (п=2) Т1-ЗИ1-2М0

С признаками плоскоклеточной дифференцировки (п=2)

Недифференцированные клетки (п=10)

Крупноклеточные раки состоят преимущественно из недифференцированных клеток (рис. 6, 7).

«ЯК шк -щеш

Шт

Ш

штт тш Шт РЧ <*

К

■......

I Щ^^туЩШ^'5 |

К: \>Ч- , 4 "V *!

1Ш...

'К " •' "«'

^гД-с-- *

Рис. 6. Опухолевые клетки низкой Рис. 7. Недифференцированные опу-

степени ультраструктурной диффе- холевые клетки со светлой цитоплаз-

ренцировки. Ядра с округлыми или мой. Ядро округлой формы с частич-

неправильными контурами. В цито- но конденсированным хроматином и

плазме содержится умеренное коли- единичными органеллами. Э-М х5000 чество обычных органелл. Э-М хбООО

В нашем материале из 28 изученных крупноклеточных раков в 10 опухоль состояла почти полностью из недифференцированных клеток с тенденцией к образованию мелких полостей из 3-4 клеток с микроворсинками, обращенными внутрь просвета, или внутриклеточных канальцев (рис. 8). В 2 случаях можно было видеть участки, где опухолевые клетки имели ультра- | структурные признаки плоскоклеточной дифференцировки (рис. 9): тонофиб-риллы, кератосомы, кератогиалин, цитоплазматические мостики, десмосомы. Клеточный матрикс может быть светлым и темным. Степень выраженности этих признаков колеблется в значительных пределах, как от случая к случаю, так и в отдельно взятом наблюдении.

Рис. 8. В цитоплазме опухолевой клетки определяется внутриклеточный каналец, хбООО

Рис. 9. Крупноклеточный рак легкого. Опухолевые клетки, дифференцированы по типу плоского эпителия, в цитоплазме определяются тонофила-менты. На границе клеток видны десмосомы э-м х20000

В 10 крупноклеточных раках были отмечены признаки аденокарцино-мы: в 4 наблюдениях определялись слизьсодержащие гранулы (бокаловидные клетки); в 2 — в цитоплазме опухолевых клеток имелись осмиофильные пластинчатые тельца (пневмоциты II порядка), в 4 случаях можно было видеть признаки дифференцировки по типу клеток Клара. Среди изученного материала встретились в 2 наблюдениях опухолевые клетки с эндокринной направленностью дифференцировки. Эти клетки, как правило, полигональной формы с круглыми ядрами, диффузным или частично конденсированным хроматином. В цитоплазме, кроме обычных органелл, в различном количестве имелись мелкие, округлые, гомогенного вида фанулы нейроэндокринного типа (рис. 10, 11).

В 3 наблюдениях светлоклеточного варианта крупноклеточного рака отмечались поля опухолевых клеток с онкоцитарными признаками — цитоплазма была полностью выполнена митохондриями (рис. 12) и в 1 наблюде-

нии с наличием гликогена в виде мелкозвездчатых структур, лежащих отдельными зонами (рис. 13).

Рис. 11. Крупноклеточный рак легкого. Опухолевая клетка с крупным нуклеолотемным ядрышком и умеренным количеством нейроэндок-ринных гранул э-м х 15000

Во всех изученных крупноклеточных раках имелись поля светлых клеток, с оптически "пустой" цитоплазмой (рис. 14).

В части всех изученных крупноклеточных раков легкого встречались единичные клетки с ресничками, характерными для мерцательного эпителия (рис. 15, 16). При анализе полученных результатов было выявлено, что результаты электронно-микроскопического исследования свидетельствует о том, что крупноклеточный рак легкого является низкодифференцированной опухолью с проявлениями ультраструктурного полиморфизма и тенденцией к дифференцировке по типу плоского эпителия, аденокарциномы и нейроэн-докринных клеток.

Рис. 10. Крупноклеточный рак легкого. В части опухолевых клеток имеются единичные нейроэндокринного типа гранулы э-м х5000

Рис.12. Крупноклеточный рак легко- Рис. 13. Крупно клеточный рак легкого. В цитоплазме опухолевой клетки го. Цитоплазма опухолевой клетки видны скопления гликогена полностью выполнена округлыми

э-мх 13000 митохондриями.

э-мх 10000

Рис. 14. Опухолевая клетка с оптически пустой цитоплазмой и нуклеоло-темным ядрышком, э-м х4000

При сопоставлении с клиническими данными было выявлено, что при одинаковой распространенности процесса отмечается разная выживаемость в

зависимости от ультраструктурных особенностей: так при Т3Ы0Мо из 6 больных: 2 больных крупноклеточным раком с признаками дифференцировки по типу клеток Клара прожили 10 и 14 лет; 2 больных с признаками онкоцитар-ной дифференцировки прожили более 5 лет; 2 больных крупноклеточным раком с признаками дифференцировки по типу бокаловидных клеток прожили менее 2 лет.

41

Рис. 15. Крупноклеточный рак легко- Рис. 16. Крупноклеточный рак легкого. Ядро опухолевой клетки с глубо- го. Опухолевая клетка, дифференци-кими инвагинациями. В цитоплазме рованная по типу реснитчатой э-м видны центриоли э-м х10000 х15000

Таки образом, прогноз крупноклеточного рака зависит не только от распространенности опухоли, по и от типа и степени ультраструктурной дифференцировки.

Железисто-плоскоклеточный рак

Железисто-плоскоклеточный рак состоит из двух компонентов: плоскоклеточного и аденокарциномы (рис. 17, 18).

плоскоклеточного рака и аденокарци-номы. Окраска гематоксилин-эозин х160

Рис. 18. Железисто-плоскоклеточный рак. В опухолевых клетках выявляется муцин. Окраска на слизь по Крей-бергу. х200

Рис. 17. Железисто-плоскоклеточный

рак. Состоит из двух компонентов:

Их части могут быть равными или один из компонентов может преобладать, но минимальная доля каждого из них должна быть не менее 10%. Обычно опухоль локализуется на периферии легкого и может иметь центральный рубец. Железисто-плоскоклеточный рак характеризуется высоким потенциалом лим-фогенного метастазирования. Степень дифференцировки каждого из компонентов варьирует в широких пределах. В случаях солидного типа строения адено-карциномы с образованием муцина диагноз может быть труден. Принято считать, что при наличии пяти слизеобразующих клеток в одном поле зрения, тип опухоли соответствует аденокарциноме.

Электронная микроскопия выполнена 9 железисто-плоскоклеточным раком. Во всех случаях были выявлены ультраструктурные признаки плоскоклеточной дифференцировки и аденокарциномы со всеми присущими им признаками, описанными выше.

Анализ результатов показал, что степень дифференцировки опухоли на све-тооптическом и ультраструктурном уровнях может быть различной. Эта осо-

бенность отмечена в аденокарциномах из железистых структур, образованных недифференцированными клетками Этот факт в определенной степени влияет на прогноз заболевания, что нашло свое отражение и в опухолях другой локализации

При сопоставлении результатов хирургического лечения с учетом пола, возраста, локализации и стадии заболевания, был проведен анализ отдаленных результатов и выявлены следующие ультраструктурные признаки, влияющие на прогноз заболевания

Все изученные в этой работе варианты рака легкого состоят из двух групп опухолевых клеток дифференцированных, в которых были выражены специфические ультраструктурные признаки различных типов дифференци-ровки опухолевых клеток и недифференцированных — без каких-либо специфических ультраструктурных признаков

Как показало наше исследование наиболее значимыми ультраструктурными признаками опухолей легкого, указывающим на степень злокачественности, является соотношение ультраструктурно дифференцированных и недифференцированных клеток Чем больше дифференцированных клеток, тем лучше прогноз и чем больше недифференцированных клеток, тем прогноз хуже

Таким образом, учитывая вышесказанное, следует считать, что наиболее информативным критерием злокачественности по данным электронно-микроскопического исследования является тип, степень ультраструктурной дифференцировки и соотношение ультраструктурно дифференцированных и недифференцированных опухолевых клеток Выводы

1 Клиническая картина, а так же результаты инструментальных и лабораторных методов диагностики редких форм рака легкого не имеют патогно-моничных признаков и мало отличаются от таковых при других новообразованиях этой локализации

2 Радикальное хирургическое лечение больных бронхиоло-альвеолярным, железисто-плоскоклеточным и крупноклеточным раком легкого позволяет добиться 5-летней выживаемости у 40,9%, 49,8% и 29,7% больных соответственно

3 Расширенные операции при редких формах рака легкого позволяют повысить 5-летнюю выживаемость до 48,4% и 35,1% при железисто-плоскоклеточном и крупноклеточном раке, в то время как при типичных операциях, она составила 38,8% и 29,2% соответственно (р > 0,05) В группе бронхиоло-альвеолярного рака легкого 5-летняя выживаемость достоверно выше при стандартных объемах оперативного вмешательства (49,8% против 27,8%)

4 Метастазы в лимфоузлах средостения (N2) являются неблагоприятным фактором прогноза, так как в этом случае показатели 5-летней выживаемости статистически достоверно ниже аналогичных показателей при N0 (БАР N0 - 55,7±9,7%, N2 - 0% ЖПР N0 - 51,8%, N2 - 15,3% Крупноклеточный рак N0 - 38,7%, N2 - 10%)

5 Бронхиоло-альвеолярный рак не имеет специфических гистогенети-ческих источников, отличных от аденокарциномы и является гетерогенной в гистогенетическом отношении группой аденокарцином легкого В бронхио-ло-альвеолярном раке обнаруживаются ультраструктурно недифференцированные и дифференцированные клетки типа пневмоцитов II, бокаловидных, цилиндрических, клеток Клара, нейроэндокринных

6 Степень гистологической дифференцировки опухоли не оказывает влияния на отдаленные результаты хирургического лечения больных брон-хиоло-альвеолярным раком при 1-П стадии Однако при III стадии заболевания, в зависимости от степени гистологической дифференцировки прогноз значительно хуже при высокодифференцированной форме более 5 лет после операции живут 15,5%, при умереннодифференцированной — 12,3% и при низкодифференцированной — 6,2%

7 Крупноклеточный рак легкого представляет собой гетерогенную группу опухолей различного гистогенеза Они могут иметь признаки плоскоклеточной дифференцировки, аденокарцином, нейроэндокринной с онкоци-тарными проявлениями

8 Наиболее благоприятным прогнозом обладают опухоли, дифференцированные клетки которых имеют ультраструктурные признаки клеток Клара, пневмоцитов II и реснитчатых Наличие бокаловидных клеток или клеток нескольких типов дифференцировки в одной опухоли, а также преобладание недифференцированных клеток свидетельствует о менее благоприятном прогнозе

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Морфологические критерии крупноклеточного рака легкого диагностика и прогноз //Вестник РОНЦ им Н Н Блохина РАМН, №3, 2008, стр (со-авт Е А Смирнова, А И Павловская, Н Т Райхлин, Б Е Полоцкий, К К Лактионов, С С Герасимов)

2 Особенности брохиоло-альвеолярного рака диагностика и прогноз // Вестник РГМУ, №5(64), 2008, стр 60-66

Подписано в печать 07 07 08 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Тираж 100 экз Заказ № 48б

---—--£---------ц д р _

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

115478, Москва, Каширское ш, 24

Актуальность темы

Рак легкого — крупная не только медицинская, но и социально-экономическая проблема. Это заболевание включает в себя различные по гистогенезу опухоли, объединенные в одну группу по органной принадлежности. Наиболее часто встречается плоскоклеточный рак (до 60-70%), адено-карцинома (20-25%) и мелкоклеточный (20-25%). В пределах этих групп отмечаются морфологические варианты, редко встречающиеся в клинических наблюдениях. Изучение их представляет не только теоретический, но и практический интерес. Несмотря на применение традиционных методов обследования, таких, как рентгеновское исследование, компьютерная томография, ведущим в диагностике редких форм рака легкого является морфологическое исследование.

Анализ литературы, посвященной электронно-микроскопическому изучению различных опухолей, свидетельствует, что ультраструктурные особенности опухолевых клеток (степень дифференцировки) могут указывать на характер течения заболевания. Связь их ультраструктурных особенностей с клиническим течением и прогнозом заболевания изучена недостаточно, и сделать определенные выводы не представляется возможным. В тоже время, в отношении некоторых вариантов рака легкого, например плоскоклеточного, известно, что тип ультраструктурной дифференцировки клеток, соотношение дифференцированных и недифференцированных клеток, количество десмосом тесно связаны со степенью злокачественности этого типа опухоли и прогнозом заболевания (Maureen F. Zakowski 2005). Это дает основания предполагать, что ультраструктурные особенности бронхиоло-альвеолярного, крупноклеточного и железисто-плоскоклеточного рака легкого могут также отражать степень злокачественности новообразования.

Поискам морфологических критериев, определяющих прогноз при редких формах рака легкого, посвящено значительное число работ, однако мноroe остается неясным, поскольку ряд вопросов невозможно решить на основании только светооптической микроскопии. Определенные ответы на них могут быть получены при электронно-микроскопическом исследовании, когда удается определить не только тип дифференцировки, но и степень зрелости опухолевых клеток, а также выраженность тех или иных ультраструктурных признаков. Соотношение дифференцированных и недифференцированных клеток в пределах одного новообразования может быть различным, что имеет определенное прогностическое значение. Знание ультраструктуры опухолевых клеток, основанное на гистогенезе опухоли, и анализ отдаленных результатов лечения позволит выявить электронно-микроскопические прогностические факторы. (Смирнова Е.А., Райхлин Н.Т. и др., 2006.)

То обстоятельство, что высокая биологическая агрессивность, и, как следствие, высокий риск прогрессирования при раке легкого является скорее правилом, чем исключением, создает предпосылки для глубокого изучения клинико-морфологических факторов прогноза этого заболевания в соответствии с отдаленными результатами лечения.

Эти исследования могут явиться базовыми как для разработки адекватного алгоритма обследования больных, так и для оптимизации хирургической тактики. На современном этапе с поиском новых эффективных способов комбинированного лечения, связана надежда на улучшение выживаемости больных раком легкого. Хирургический метод остается сегодня главным и единственно радикальным при раке легкого, поскольку консервативное лечение малоэффективно.

Все вышеизложенное свидетельствует о высокой практической значимости исследования ультраструктурных особенностей различных типов рака легкого, определяет актуальность исследования, его цели и задачи.

Цель и задачи исследования

Целью исследования является повышение эффективности прогнозирования и улучшение результатов лечения больных редкими формами рака легкого.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ клинических, инструментальных и лабораторных методов диагностики редких форм рака легкого.

2. На основании органо-, ткане- и дитоспецифических признаков провести анализ гистогенетической принадлежности и степени дифференциров-ки опухолевых клеток крупноклеточного, бронхиоло-альвеолярного и железисто-плоскоклеточного рака.

3. Изучить отдаленные результаты хирургического лечения больных крупноклеточным, бронхиоло-альвеолярным и железисто-плоскоклеточным раком легкого с учетом локализации и распространенности процесса.

4. Представить клинические, морфологические, и электронно-микроскопические критерии диагностики и прогноза редких форм рака легкого.

Научно-практическая значимость исследования

Впервые на большом материале изучены клинические и морфологические особенности редких форм рака легкого. Выявлены прогностические факторы и изучено их влияние на течение заболевания. Показана высокая эффективность электронной микроскопии в дифференциальной диагностике рака легкого. Выделены и определены морфологические факторы прогноза с учетом отдаленных результатов лечения.

Оптимизирован диагностический алгоритм и тактика лечения больных редкими формами рака легкого, показана прогностическая значимость степени дифференцировки и ультраструктурных особенностей опухолевых клеток.

Проведен сравнительный анализ результатов хирургического лечения больных бронхиоло-альвеолярным, крупноклеточным и железисто-плоскоклеточным раком.

Практическое значение работы

В результате проведенной работы оптимизирована диагностика редких форм рака легкого; выделены и оценены с клинических позиций их морфологические варианты.

Подробно представлена клиническая характеристика и морфологические особенности редких гистологических форм рака легкого, которые могут быть использованы для проведения дифференциальной диагностики с другими морфологическими типами опухоли. На основе анализа клинического материала описаны и разработаны современные подходы в хирургическом лечении больных и определены прогностические факторы, основанные на клини-ко-морфологической характеристике опухоли. Предложенный диагностический алгоритм, а также выявленные прогностические факторы имеют важное клиническое значение в определении лечебной тактики у больных раком легкого.

выводы

1. Клиническая картина, а так же результаты инструментальных и лабораторных методов диагностики редких форм рака легкого не имеют патог-номоничных признаков и мало отличаются от таковых при других новообразованиях этой локализации.

2. Радикальное хирургическое лечение больных бронхиоло-альвеолярным, железисто-плоскоклеточным и крупноклеточным раком легкого позволяет добиться 5-летней выживаемости у 40,9%, 49,8% и 29,7% больных соответственно.

3. Расширенные операции при редких формах рака легкого позволяют повысить 5-летнюю выживаемость до 48,4% и 35,1% при железисто-плоскоклеточном и крупноклеточном раке, в то время как при типичных операциях, она составила 38,8% и 29,2% соответственно (р > 0,05). В группе бронхиоло-альвеолярного рака легкого 5-летняя выживаемость достоверно выше при стандартных объемах оперативного вмешательства (49,8% против 27,8%).

4. Метастазы в лимфоузлах средостения (N2) являются неблагоприятным фактором прогноза, так как в этом случае показатели 5-летней выживаемости статистически достоверно ниже аналогичных показателей при N0 (БАР: N0 - 55,7±9,7%; N2 - 0%. ЖПР: N0 - 51,8%; N2 - 15,3%. Крупноклеточный рак: N0 - 38,7%; N2 - 10%)

5. Бронхиоло-альвеолярный рак не имеет специфических гистогенети-ческих источников, отличных от аденокарциномы и является гетерогенной в гистогенетическом отношении группой аденокарцином легкого. В бронхиоло-альвеолярном раке обнаруживаются ультраструктурно недифференцированные и дифференцированные клетки типа пневмоцитов II, бокаловидных, цилиндрических, клеток Клара, нейроэндокринных.

6. Степень гистологической дифференцировки опухоли не оказывает влияния на отдаленные результаты хирургического лечения больных бронхиоло-альвеолярным раком при 1-Й стадии. Однако при III стадии заболевания, в зависимости от степени гистологической дифференцировки прогноз значительно хуже: при высоко дифференцированной форме более 5 лет после операции живут 15,5%; при умереннодифференцированной — 12,3% и при низкодифференцированной — 6,2%.

7. Крупноклеточный рак легкого представляет собой гетерогенную группу опухолей различного гистогенеза. Они могут иметь признаки плоскоклеточной дифференцировки, аденокарцином, нейроэндокринной с онкоци-тарными проявлениями.

8. Наиболее благоприятным прогнозом обладают опухоли, дифференцированные клетки которых имеют ультраструктурные признаки клеток Клара, пневмоцитов II и реснитчатых. Наличие бокаловидных клеток или клеток нескольких типов дифференцировки в одной опухоли, а также преобладание недифференцированных клеток свидетельствует о менее благоприятном прогнозе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на определенный успех в совершенствовании способов диагностики и методик оперативного вмешательства, рак легкого в основном выявляется в III-IV стадии заболевания, а отдаленные результаты хирургического лечения остаются неудовлетворительными и не имеют явной тенденции к улучшению.

Клиническую картину рака легкого составляет совокупность факторов: темпы роста, инвазивность и метастазирование, а морфологическим выражением злокачественности является степень дифференцировки. Совокупность этих факторов отражает особенность течения заболевания и прогноз. В связи с этим становится актуальной разработка методов прогнозирования исхода заболевания. Существенное значение в решении этой проблемы приобретает определение типа дифференцировки и степень выраженности тех или иных ультраструктурных признаков рака легкого.

Данная работа основана на анализе клинических наблюдений 47 больных бронхиоло-альвеолярным раком, 57 больных крупноклеточным раком легкого и 51 больного железистоплоскоклеточным раком легкого.

По локализации, БАР чаще всего встречался в верхней доле в 55,3%, в нижней — в 32%, в средней доле — 10,6%, и лишь в одном случае опухолевый процесс переходил на левый главный бронх. Анализ показывает, что в 66% случаев БАР поражал правое и в 34% — левое легкое. В группе крупноклеточного рака, так же как и при бронхиоло-альвеолярном раке, опухоль встречалась чаще в верхней доле — 68,4%, в нижней — 29,8%, и в 1,8% — поражалась средняя доля. Чаще всего крупноклеточный рак развивался в левом легком - 54,4%. При железисто-плоскоклеточном раке отмечается та же тенденция: верхняя доля поражалась в 52,9% случаев, нижняя — в 43,1% и средняя доля — в 1,8%. Переход на главный бронх отмечен у одного пациента. Опухолевый процесс чаще поражал правое легкое — 58,8%.

Метастазирование рака легкого во внутригрудные лимфатические узлы происходит в известной последовательности, соответственно этапности оттока лимфы из легкого. Однако при некоторых обстоятельствах этапность метастазирования нарушается. Поэтому, отрицательный результат, полученный при исследовании отдельных внутригрудных лимфоузлов еще не исключает метастазирования в другие лимфатические узлы. Наличие прямых связей между отдельными участками регионарных лимфатических коллекторов, а также формирование коллатеральных сосудов в обход блокированных по ряду причин лимфоузлов приводит к атипичному, так называемому «скачущему» метастазированию т.е. изолированное поражение медиастинальных лимфатических узлов без поражения узлов предыдущих этапов.

Недооценка степени лимфогенного распространения рака легкого приводит к необоснованному уменьшению объема операции, ошибочному определению стадии заболевания и ухудшению отдаленных результатов лечения.

Анализ взаимосвязи клинико-анатомической формы опухоли с внутри-грудным лимфогенным метастазированием проводился ретроспективно на основании изучения протоколов операции и морфологических заключений.

Отсутствие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (N0) при железисто-плоскоклеточном раке встречается в 47,1% случаев, при крупноклеточном — 63,2%, а при БАР — 68,0%. Первые 3 этапа лимфоколлекторов (внутрилегочные, бронхопульмональные, корневые — N1) при железисто-плоскоклеточном раке поражались в 25,5%, что выше аналогичных показателей при БАР -17,0% и крупноклеточном раке — 19,3%. Не отмечено достоверных различий в частоте поражения медиастинальных лимфатических узлов (N2) при бронхиоло-альвеолярном и крупноклеточном раке — 12,8% и 17,5% соответственно, при железисто-плоскоклеточном раке этот показатель немного выше — 25,5%. Поражение лимфоколлектора уровня N3 наблюдалось лишь у двух пациентов с железисто-плоскоклеточным и бронхиоло-альвеолярным раком легкого.

Наиболее частыми симптомами при любой из трех редких форм рака легкого являются: кашель, боль в груди, повышение температуры тела, одышка, слабость, и кровохарканье. Нет ничего более недостоверного, чем жалобы больных с периферическим образованием легкого. На ранних стадиях опухоль развивается без каких-либо признаков. При бессимптомном течении, заболевание обычно выявляется при профилактической флюорографии или при рентгенологическом обследовании по поводу другой патологии. Следует подчеркнуть важность проведения профилактической флюорографии и рентгенологического исследования органов грудной клетки всех пациентов, госпитализирующихся в стационар независимо от профиля.

Наиболее частым симптомом при периферическом раке была боль в груди (41,2%). Боли носили тупой, ноющий характер, иногда возникали в момент глубокого вдоха, что мы связываем с реакцией плевральных листков при субплевральном расположении опухоли и с прорастанием грудной стенки.

Остальные клинические признаки, такие как кашель (32,6%), кровохарканье (14,5%), одышка (21,1%) появляются в более поздней стадии заболевания, когда опухоль распространяется на крупный бронх и суживает его просвет.

Таким образом, клиническая картина редких форм рака легкого не имеет патогномоничных признаков и мало отличается от таковой при других новообразованиях этой локализации.

Анализ полученных результатов свидетельствует, что вышеперечисленные методы обследования больных обеспечивают достаточно точную диагностику рака легкого, определение гистологического варианта, форму роста и распространенность процесса. Диагностика редких форм рака легкого возможна уже на начальной стадии процесса. Причиной поздней диагностики в одних случаях служило бессимптомное течение, в других — длительное лечение больных по поводу воспалительных заболеваний легких, в частности затяжной и рецидивирующей пневмонии, без применения инструментальных диагностических методов, неправомочное установление диагноза — хроническая пневмония.

Предоперационную диагностику, определение клинико-анатомической формы и распространенности обеспечивает, прежде всего, применение рентгенологических и бронхоскопических методов. Рентгенография грудной клетки позволяет выявить вторичные изменения в легких в виде гиповенти-ляции и ателектаза на почве обтурации бронхов без обнаружения тени опухоли у подавляющего большинства больных. Тень опухоли может определяться при раке легкого с преимущественно экзобронхиальным ростом и при периферической локализации.

Томография в большинстве случаев обеспечивает выявление частичной или полной обтурации бронха, тень экзобронхиально растущего новообразования.

Гистологическая структура, локализация и распространенность редких форм рака легкого предопределяет дальнейшую лечебную тактику, которая во многом зависит от приведенных выше факторов:

До настоящего времени хирургический метод является «золотым стандартом» в лечении рак легкого, определяя возможность выздоровления пациентов. Это положение справедливо как для чисто хирургического, так и для комбинированного методов лечения.

Всем больным БАР выполнено радикальное хирургическое лечение. Резектабельность составила 100%. Из общего количества оперированных больных БАР легкого 10,6% пациентов получили комбинированное лечение.

Радикальное хирургическое лечение по поводу крупноклеточного рака легкого проведено в 87,7%, паллиативное (+ пробные операции) - 12,3%. Резектабельность составила 95%. В 17,5% случаях пациентам после проведенной операции потребовалось дополнительное лечение

Радикальное хирургическое лечение у пациентов с железисто-плоскоклеточным раком было проведено в 76,5%, паллиативное (+ пробные операции) составили 23,5%. Резектабельность составила 95%. В 15,7% случаях пациентам после проведенной операции потребовалось дополнительное лечение.

Подготовку больных к операции проводили с учетом сопутствующей патологии одновременно с их обследованием, что в значительной мере сократило предоперационный период.

Предоперационная подготовка была направлена на уменьшение интоксикации и улучшение нарушенных функций жизненно важных органов и систем организма.

Тактика хирургического лечения рака легкого, техника выполнения оперативных вмешательств в различных клиниках имеет свои особенности. Необходимо подчеркнуть, что принципиальная позиция клиники торако-абдоминальной онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН состоит в том, что, только удалив полноценно клетчатку средостения с лимфатическими узлами, то есть, выполнив медиастинальную лимфодиссекцию, можно объективно оценить внутригрудное распространение опухоли и в последующем сформировать группы, максимально приближенные друг к другу по основному прогностическому критерию — ее распространенности. На наш взгляд, отсутствие равноценных по радикальности альтернативных методов лечения оправдывает выполнение расширенных и комбинированных вмешательств.

Значительную часть при бронхиоло-альвеолярном раке (59,6%) составили стандартные оперативные вмешательства, расширенные были проведены в 36,2% случаев и лишь 4,3% больных были выполнены расширенно-комбинированные операции.

При крупноклеточном раке отмечается та же тенденция: 59,6% составили стандартные оперативные вмешательства, расширенные были проведены в 24,6% случаев и лишь 12,3% выполненных операций были расширенно-комбинированными, что в свою очередь значительно больше, чем при БАР легкого.

При железисто-плоскоклеточном раке значительную часть составили расширенные оперативные вмешательства — 47,1%, в то время как стандартные составили 35,3%, а расширенно-комбинированные операции —9,8%.

Непосредственные результаты хирургического лечения зависят от многих факторов. Главными из них являются состояние кардиореспираторной системы, степень тяжести клинического (дооперационного) течения заболевания, характер гнойно-воспалительных изменений в легочной ткани, объем оперативного вмешательства и интраоперационные осложнения, распространенность опухолевого процесса и возраст больных.

Анализ показал, что частота осложнений после вмешательств на легких при бронхиоло-альвеолярном и крупноклеточном раке легкого достаточно высока — 19,1% и 19,6% соответственно, а при железисто-плоскоклеточном это число еще больше и составляет 21,1% (р<0,05).

Наиболее тяжелое «хирургическое» осложнение несостоятельность швов бронха (Н11ГБ) развилась лишь у одного пациента (2,0%) в группе крупноклеточного рака. Частота внутриплеврального кровотечения составила 4,3% при БАР, 3,9% — при крупноклеточном раке и 3,5% — при железисто-плоскоклеточном раке. Эмпиема плевры имела место у 1 (2,0%) больного из группы крупноклеточного рака легкого.

Из «нехирургических» осложнений острый инфаркт миокарда развился у одного (2,0%) пациента крупноклеточным и одного (1,8%) - железисто-плоскоклеточным раком легкого. Нарушение сердечного ритма были зарегистрированы у одного больного БАР (2,1%) и у двоих больных из группы крупноклеточного и железисто-плоскоклеточного рака — 3,9% и 3,5% соответственно.

Следует сказать, что расширение объема операции (расширенные, расширенно-комбинированные) не повлияло на характер и частоту послеоперационных осложнений.

Основным критерием эффективности хирургического лечения больных с редкими формами рака легкого является продолжительность жизни — 5-летняя выживаемость.

В целом 5-летняя выживаемость радикально оперированных больных бронхиоло-альвеолярным раком легкого составила 40,9%, 49,8% — при железисто-плоскоклеточном раке и 29,7% — при крупноклеточным раке легкого. Хотелось бы отметить, что 10-летняя выживаемость в большем количестве наблюдений зарегистрирована в группе БАР и составляет 23,7%, в то время как при крупноклеточном раке легкого она составляет 21,3%, а при железисто-плоскоклеточном раке — 20,9%,

Метастазы в лимфоузлах средостения (N2) являются неблагоприятным фактором прогноза, так как в этом случае показатели 5-летней выживаемости статистически достоверно ниже.

Общепринято мнение, что тип оперативного вмешательства (пневмо-нэктомия, лоб- и билобэктомия) при раке легкого влияет на отдаленные результаты хирургического лечения. Сравнительный анализ наших данных после радикальных операций при каждой из описанных форм показал, что в целом 5-летняя выживаемость после пневмонэктомии статистически ниже, чем после лоб- и билобэктомии.

Нами также была изучена выживаемость после радикального хирургического лечения больных редкими формами рака легкого в зависимости от объема операции (типичные, расширенные, расширенно-комбинированные).

Отдаленные результаты в целом после типичных операций оказались лучше по сравнению с расширенными и комбинированными вмешательствами лишь в группе бронхиоло-альвеолярного рака. Однако, чтобы восстановить истинную картину эффективности данных объемов оперативных вмешательств, следует внести некоторые уточнения в отношении сравниваемых групп. Как мы говорили выше, типичные радикальные операции производились тогда, когда не было макроскопически определяемых увеличенных лимфоузлов, либо они определялись максимум на уровне трахеобронхиальных групп. В отличие от типичных, расширенные операции выполнялись по вынужденным показаниям, когда гистологически доказано поражение лимфоузлов средостения. А комбинированные и расширенно-комбинированные операции также выполнялись в силу необходимости из-за большой распространенности опухолевого процесса. Хотя значительная часть их выполнялась при опухолях не истинно прорастающих в соседние органы, а интимно к ним предлежащих, так как во время вмешательства истинную инвазию оценить трудно.

При расширенных вмешательствах 5-летняя выживаемость в группах железисто-плоскоклеточного и крупноклеточного рака легкого составила 48,4% и 35,1%, в то время как типичные операции позволяют добиться выживаемости за тот же промежуток времени у 38,8% и 29,2% пациентов соответственно.

Традиционное изучение выживаемости после хирургического лечения, основанное на оценке распространенности, клинико-анатомической и гистологической формы опухоли, являясь наиболее приближенным к практическим нуждам, в настоящее время нельзя считать полноценным, поскольку при этом ускользают от внимания более тонкие молекулярно-биологические факторы.

В результате электронно-микроскопического исследования бронхиоло-альвеолярного, крупноклеточного и железисто-плоскоклеточного рака, в рамках поставленных задач, были разработаны принципы ультраструктурной диагностики с выявлением дифференциально-диагностических особенностей строения различных гистологических вариантов рака легкого и выявлены ультрастуктурные прогностические маркеры.

Анализ полученных результатов, свидетельствует о различном гистогенезе изученных гистологических форм рака легкого и их ультраструктурной гетерогенности строения, что имеет принципиальное значение при постановке диагноза и определении прогноза заболевания

Проведенное электронно-микроскопическое изучение данных форм рака легкого показало, что часть клеток опухолей в той или иной степени сохраняет специфическую ультраструктурную организацию, характерную для клеток нормального легкого (гомологичных для данной опухоли). Другая часть опухолевых клеток остается недифференцированной. Соответственно в исследованных раках легких было выделено две группы опухолевых клеток: I группа — дифференцированные (с органо-, ткане и цитоспецифическими признаками) и II группа — недифференцированные, без выше перечисленных признаков.

Соотношение клеток I и II группы в различных опухолях может быть различным. Встречаются опухоли, состоящие почти полностью из недифференцированных клеток. В нашей работе это имеет отношение в большей степени к крупноклеточным ракам. В других гистологических вариантах рака легкого (БАР и железисто-плоскоклеточный рак), кроме недифференцированных клеток имеются в различном количестве клетки с органо-, ткане- и цитоспецифическими признаками, характерными для легкого. Дифференцированные клетки различных типов ультраструктурной дифференцировки могут встречаться в пределах одного наблюдения в различном количестве. При этом, как показало наше исследование, чем больше типов различной дифференцировки представлено в одном наблюдении, чем хуже прогноз

Количественное соотношение дифференцированных и недифференцированных клеток значительно варьирует от опухоли к опухоли и в определенной степени влияет на прогноз заболевания, так как определяет степень зрелости. Более высокий злокачественный потенциал при большем количестве в опухоли недифференцированных клеток и наоборот, чем больше в опухоли дифференцированных клеток, тем прогноз лучше. Следовательно, для проведения дифференциальной диагностики и для уточнения степени злокачественности опухолей легкого может быть использована электронная микроскопия.

Следует подчеркнуть, что в отдельных случаях наблюдается несоответствие на гистологическом и ультраструктурном уровне. Например, на свето-оптическом уровне имеются определенные признаки дифференцировки, а на ультраструктурном — опухоль состоит из клеток, лишенных каких-либо ультраструктурных специфических признаков (недифференцированные клетки). И, наоборот, на светооптическом уровне опухоль расценивается как низкодифференцированная, а на ультраструктурном опухолевые клетки имеют специфические признаки одного, двух и более типов дифференцировки.

В целом, полученные результаты хирургического лечения и современных методов исследования опухоли позволяют рекомендовать необходимость выполнения радикальной операции при редких формах рака легкого с обязательным удалением медиастинальной клетчатки с лимфатическими узлами, независимо от их интраоперационной оценки. Такой подход позволяет, прежде всего, объективно определить местную распространенность опухоли и в последующем правильно стадировать процесс, а также реально повысить радикальность хирургического метода.

Современные возможности изучения индивидуальных биологических характеристик опухоли, используемые в клинической практике, позволяют вырабатывать лечебную программу и прогнозировать результаты лечения.