Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Реакция мононуклеарных лейкоцитов крови при действии противотуберкулезных препаратов резервного ряда (исследование in vitro)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.03
Оглавление диссертации Кононова, Татьяна Евгеньевна :: 2010 :: Томск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Современные представления об иммунопатогенезе туберкулезной инфекции.
1.2. Роль противовоспалительных цитокинов в реализации противотуберкулезного иммунитета.
1.3. Особенности метаболизма лимфоцитов при туберкулезе легких.
1.4. Апоптоз и его роль в патогенезе туберкулезной инфекции.
1.4. Характеристика лекарственной устойчивости при туберкулезной инфекции.
1.5. Противотуберкулезные препараты резервного ряда. Побочное действие и иммуномодулирующие эффекты.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Кононова, Татьяна Евгеньевна, автореферат
Актуальность проблемы. Обзор данных литературы указывает, что конец XX века охарактеризовался не только ростом заболеваемости туберкулезом, но и активизацией борьбы с этой инфекцией на глобальном уровне. Однако, несмотря на активные противоэпидемические мероприятия, массовую вакцинацию, существование стандартных схем комбинированной химиотерапии, проблема туберкулеза по-прежнему сохраняет свою актуальность [Дмитриев В.А., 2008; Sutherland J.S. et al., 2010]. Особая роль в этом отводится эволюции лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis на основе генетически закрепленных мутаций [Маянский А.Н., 2001; Velayati А.А. et al., 2009].
В настоящее время одной из самых актуальных и сложных проблем фтизиатрии является химиотерапия больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-резистентными штаммами М. tuberculosis. Для этой категории пациентов принципиально важным является включение в схемы химиотерапии противотуберкулезных препаратов резервного ряда [Носова Е.Ю. и соавт., 2007; Мишин В.Ю. и соавт., 2009; Mitnick C.D. et al., 2009]. Однако, несмотря на огромные усилия по совершенствованию методов терапии и применение большого арсенала средств многоаспектной направленности, проблема лечения больных туберкулезом легких далека от окончательного разрешения. В ряду факторов, затрудняющих проведение полноценной химиотерапии, рассматривается наличие у больных туберкулезом нарушений иммунного статуса, а также побочное действие противотуберкулезных препаратов на клетки макроорганизма [Barcelos W. et al., 2006; Платонова И.Л. и соавт., 2008]. Так, многочисленными исследованиями было показано, что течение туберкулеза легких сопряжено с развитием Т-клеточной иммуносупрессии, выраженность которой во многом определяет риск неблагоприятного исхода заболевания. Вместе с тем, в основе формирования Т-клеточного дефицита при туберкулезе следует учитывать не только цитотоксическое действие М. tuberculosis, но и сопровождающее на протяжении всего курса терапии аналогичное влияние некоторых антимикобактериальных препаратов на иммунокомпетентные клетки крови [Мишин В.Ю. и соавт., 2004; Чуканов В.И. и соавт., 2004; Новицкий В.В. и соавт., 2006; Bhatia V., 2006; de Kantor I., Barrera L., 2007].
К сожалению, данные литературы о влиянии противотуберкулезных препаратов на клетки иммунной системы весьма немногочисленны и в основном представлены информацией, касающейся иммунотропного действия препаратов базовой терапии туберкулеза легких. Между тем, ряд авторов [Мишин В.Ю. и соавт., 2004; Чуканов В.И. и соавт., 2004] указывает на особенно выраженное увеличение частоты побочных реакций -у пациентов, страдающих лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, на этапе лечения препаратами резервного ряда вследствие их большей токсичности по сравнению с препаратами базовой химиотерапии.
Однако, предполагая иммуномодулирующие действие ПТП в условиях характерного для туберкулезного процесса вторичного иммунодефицита, без наличия соответствующих экспериментальных исследований нельзя с уверенностью сказать об их вкладе в развитие данного рода нарушений. Кроме того, необходимость использования в процессе лечения одновременно нескольких противотуберкулезных лекарственных средств приводит к ситуации, в которой трудно оценить, какой из используемых препаратов индуцирует нежелательный эффект.
В связи с вышеизложенным, изучение проблемы прямого влияния противотуберкулезных препаратов резервного ряда на иммунокомпетентные клетки периферической крови при туберкулезе легких представляет бесспорный научный интерес и имеет значимый практический потенциал.
Цель исследования: выявить особенности реактивности иммунокомпетентных клеток крови у больных туберкулезом легких при действии in vitro противотуберкулезных препаратов резервного ряда.
Задачи исследования: 1. Определить уровень секреции мононуклеарными лейкоцитами крови цитокинов с провоспалительной (TNF-a) и противовоспалительной (IL-4, IL
10, TGF-J3) активностью при действии in vitro противотуберкулезных препаратов резервного ряда (офлоксацина, парааминосалициловой кислоты, капреомицина) у больных с инфильтративным туберкулезом легких и у здоровых доноров.
2. Исследовать пролиферативную активность и апоптоз лимфоцитов крови у больных с инфильтративным лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких и у здоровых доноров при прямом (in vitro) действии офлоксацина, парааминосалициловой кислоты и капреомицина.
3. Оценить активность сукцинатдегидрогеназы и кислой фосфатазы в лимфоцитах крови у больных с инфильтративным лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких и у здоровых доноров при действии in vitro противотуберкулезных препаратов резервного ряда (офлоксацина, парааминосалициловой кислоты, капреомицина).
4. Провести сравнительную оценку прямого влияния офлоксацина, парааминосалициловой кислоты и капреомицина на мононуклеарные лейкоциты периферической крови у больных с инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от вида исследуемых препаратов и лекарственной чувствительности возбудителя.
Научная новизна. Дана комплексная оценка метаболизма, функциональной активности и апоптоза иммунокомпетентных клеток периферической крови у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких при прямом (in vitro) действии противотуберкулезных препаратов резервного ряда (офлоксацина, парааминосалициловой кислоты (ПАСК), капреомицина). При инкубации мононуклеарных лейкоцитов in vitro с резервными противотуберкулезными препаратами показано угнетение антиген-индуцированной секреции TNF-a (у больных лекарственно-резистентным туберкулезом легких при действии офлоксацина) в условиях антиген-опосредованной гиперпродукции цитокинов с противовоспалительной активностью (IL-4 у пациентов с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких при действии офлоксацина, IL-10 и TGF-P у пациентов лекарственно-устойчивым туберкулезом легких при действии офлоксацина, ПАСК и капреомицина). Наряду с этим, у больных туберкулезом легких установлено препарат-индуцированное подавление пролиферативного ответа лимфоцитарных клеток на антиген (BCG) и угнетение сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах (в условиях перераспределения популяции лимфоцитов периферической крови с увеличением доли низкоактивных клеток). Впервые продемонстрировано, что при этом повышаются активность кислой фосфатазы и апоптоз лимфоцитов. Получены новые данные, свидетельствующие о том, что мононуклеарные лейкоциты крови у больных инфильтративным туберкулезом легких in vitro более чувствительны к повреждающему действию офлоксацина, чем к ПАСК и капреомицину, что проявляется дисбалансом цитокинопродукции (повышением секреции IL-4 и снижением выработки TNF-а (в сравнении с ПАСК)), увеличением числа лимфоцитарных клеток с низкой активностью сукцинатдегидрогеназы и активацией апоптоза лимфоцитов крови.
Практическое и теоретическое значение работы. Получены новые данные фундаментального характера об особенностях нарушения антиген-индуцированной секреции цитокинов мононуклеарными лейкоцитами, пролиферации, апоптоза и метаболизма лимфоцитарных клеток крови у больных с инфильтративным лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких при прямом действии противотуберкулезных препаратов резервного ряда. Результаты исследования имеют важное практическое значение (прежде всего, для пациентов с лекарственно-резистентным туберкулезом легких), а также теоретически обосновывают целесообразность включения в стандартную схему лечения у больных туберкулезом легких иммунокорригирующих средств для" профилактики и лечения иммунодефицитных состояний, обусловленных влиянием не только возбудителя, но и противотуберкулезных препаратов. Основные положения и выводы диссертации используются в учебном процессе в ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава на кафедре патофизиологии в тематических разделах
Патофизиология клетки», «Патофизиология иммунитета» и кафедре фармакологии в лекционных и практических разделах по теме «Побочное действие антимикробных средств».
Положения, выносимые на защиту:
1. Изменения реактивности иммунокомпетентных клеток крови у больных инфильтративным туберкулезом легких и здоровых доноров при действии in vitro офлоксацина, парааминосалициловой кислоты и капреомицина проявляются модуляцией BCG-индуцированной секреции цитокинов с провоспалительной (TNF-a) и противовоспалительной (IL-4, IL-10, TGF-P) активностью мононуклеарными лейкоцитами, подавлением пролиферации и активацией апоптоза лимфоцитов с повышением в них активности кислой фосфатазы и угнетением активности сукцинатдегидрогеназы.
2. Апоптоз, угнетение пролиферативного ответа антигениндуцированных клеток, изменения активности сукцинатдегидрогеназы и кислой фосфатазы в лимфоцитах при действии in vitro противотуберкулезных препаратов резервного ряда более выражены у больных туберкулезом легких, чем у здоровых доноров.
3. Индуцированный» препаратами дисбаланс продукции IL-10 и TNF-a мононуклеарными лейкоцитами крови in vitro у больных с инфильтративным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких имеет более выраженный характер, чем при лекарственно-чувствительном варианте заболевания.
4. Мононуклеарные лейкоциты периферической крови у больных с инфильтративным туберкулезом легких более чувствительны к повреждающему влиянию in vitro офлоксацина в отношении секреции цитокинов, апоптоза и активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах, чем действию парааминосалициловой кислоты и капреомицина:
Реализация и апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на межгородских конференциях молодых учёных «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2009, 2010), X конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке»
Томск, 2009), Internationaler congress and fachmesse (Hannover, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» (Москва, 2008), II Архангельской международной медицинской конференции молодых ученых и студентов (Архангельск, 2009), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009), VIII Международной Российско-германской научно-практической конференции «Инновации в медицине. Социально значимые инфекции» (Новосибирск, 2009), Научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Санкт-Петербург, 2009), а также на научно-образовательных семинарах «Патофизиология системы крови и иммунитета» при Центре компетенции по проблеме инфекционных болезней им. И.И. Мечникова и Р. Коха ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск, 2009).
Работа выполнена при финансовой поддержке ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (ГК №02.512.11.2040; ГК №02.512.11.2112; ГК №02.512.11.0013) и Совета по грантам при Президенте РФ для поддержки ведущих научных школ РФ (НШ-4153.2006.7; НШ-2334.2008.7).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 10 таблицами. Библиографический указатель включает 352 источника, из которых 185 отечественных и 167 зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Реакция мононуклеарных лейкоцитов крови при действии противотуберкулезных препаратов резервного ряда (исследование in vitro)"
выводы
1. Изменения секреции цитокинов мононуклеарными лейкоцитами крови у больных туберкулезом легких при действии in vitro противотуберкулезных препаратов резервного ряда проявляются увеличением BCG-индуцированной секреции противовоспалительных цитокинов: IL-4 при действии офлоксацина (в случае лекарственно-чувствительного варианта заболевания), TGF-P при действии офлоксацина, парааминосалициловой кислоты, капреомицина и IL-10 при действии парааминосалициловой кислоты (в случае лекарственно-резистентного варианта инфекции). У здоровых доноров прямое действие резервных противотуберкулезных препаратов сопровождается угнетением BCG-индуцированной секреции TGF~p.
2. Наряду со стимуляцией секреции цитокинов с противовоспалительной активностью у больных с инфильтративным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких офлоксацин in vitro подавляет BCG-индуцированную секрецию TNF-a. У здоровых доноров угнетение продукции TNF-a in vitro вызывают офлоксацин, парааминосалициловая кислота и капреомицин.
3. Угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на антигенный стимул (BCG) in vitro у больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких при действии офлоксацина, парааминосалициловой кислоты и капреомицина, у пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких под влиянием парааминосалициловой кислоты и у здоровых доноров при действии офлоксацина свидетельствует о способности противотуберкулезных препаратов резервного ряда подавлять клональную экспансию антигенспецифических лимфоцитарных клеток.
4. Характерной реакцией лимфоцитов крови при действии in vitro офлоксацина (у больных туберкулезом легких и здоровых доноров) и парааминосалициловой кислоты (у пациентов с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких) является активация апоптоза, выражающаяся повышением количества annexin V-позитивных клеток.
5. Дисбаланс активности внутриклеточных ферментов при действии in vitro противотуберкулезных препаратов резервного ряда (офлоксацина, парааминосалициловой кислоты и капреомицина) у здоровых доноров и больных с инфильтративным туберкулезом легких характеризуется активацией кислой фосфатазы и угнетением сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах.
6. Иммуномодулирующие эффекты противотуберкулезных препаратов резервного ряда (офлоксацина, парааминосалициловой кислоты и капреомицина) in vitro более выражены у больных туберкулезом легких, чем у здоровых доноров, а также при лекарственно-устойчивом, чем при лекарственно-чувствительном варианте туберкулезной инфекции.
7. Мононуклеарные лейкоциты периферической крови наиболее чувствительны к действию in vitro офлоксацина, что у больных туберкулезом легких проявляется повышением BCG-индуцированной секреции IL-4 и угнетением продукции TNF-a, активацией апоптоза лимфоцитов, а также более значимым (чем при влиянии парааминосалициловой кислоты и капреомицина) увеличением числа лимфоцитарных клеток с низкой активностью фермента цикла трикарбоновых кислот (сукцинатдегидрогеназы).
Заключение
Таким образом, несмотря на ключевую роль М. tuberculosis в этиологии туберкулеза, важное значение в развитии и характере течения заболевания, в том числе на этапе специфического лечения, играет интенсивность метаболизма иммунокомпетентных клеток, состояние их рецепторного аппарата, пролиферативная и цитокинсекретирующая активность, а также апоптоз, формирующие основу иммунных реакций. При этом избыточная продукция противовоспалительных цитокинов, являющихся главными факторами иммуносупрессии, способствует снижению эффективности процессов иммунологического надзора.
Поскольку состояние факторов иммунологической защиты в значительной мере определяет течение и исход туберкулезной инфекции, а ПТП, избирательно поражая М. tuberculosis, способны оказывать существенное влияние на секрецию биологически активных веществ, ферментативную, пролиферативную активность и апоптоз лимфоцитов, актуальность изучения молекулярных механизмов цитопатического действия препаратов резервной химиотерапии туберкулеза не вызывает сомнений.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Характеристика больных туберкулезом легких
В основу данной работы положены результаты обследования 83 впервые выявленных больных (59 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст 38,5±1,4 года) с инфильтративным туберкулезом легких (ТЛ). Пациенты находились на стационарном лечении в Томской областной клинической туберкулезной больнице (гл. врач - к.м.н. Г.В. Янова) во фтизиотерапевтическом отделении №1 (и.о. зав. отд. - Е.П. Степанова).
Клинический осмотр пациентов, сбор анамнеза, физикальные методы обследования больных и постановку диагноза осуществляли врачи-фтизиатры Томской областной туберкулёзной клинической больницы: к.м.н. Филинюк О.В., к.м.н. Некрасов Е.В., к.м.н. Петрова Л.Е., Степанова Е.П., Мельникова Т.И., Янов A.A., Щегерцов Д.А.
Диагноз устанавливался на основании клинической картины заболевания, рентгенологического исследования легких, данных микроскопического и бактериологического исследования мокроты.
Клиническая картина ТЛ характеризовалась наличием синдрома воспалительной интоксикации (повышение температуры тела, ночные поты, озноб, повышенная утомляемость, слабость, снижение или отсутствие аппетита, потеря массы тела, тахикардия) и бронхолегочных симптомов (кашель более двух-трех недель, выделение мокроты, кровохарканье, одышка, боль в грудной клетке, связанная с дыханием). Бактериовыделение регистрировалось у 100% обследованных пациентов.
В зависимости от чувствительности возбудителя к основным противотуберкулезным препаратам были сформированы две группы обследованных лиц: первую группу составили 48 пациентов, выделяющих М. tuberculosis, чувствительные к основным противотуберкулезным препаратам, во вторую группу были включены 35 больных, выделяющих М. tuberculosis, устойчивые к противотуберкулезным препаратам основного ряда изониазиду, рифампицину, стрептомицину. Лекарственную чувствительность М. tuberculosis определяли традиционным методом абсолютных концентраций на среде Левенштейна-Йенсена. Исследования проводились в бактериологических лабораториях Томской областной туберкулезной клинической больницы и Томского областного противотуберкулезного диспансера.
В исследование не включались пациенты моложе 18 и старше 55 лет, инфицированные вирусами гепатита и ВИЧ, страдающие иными инфекциями в стадии обострения, аллергическими и аутоиммунными заболеваниями.
Контрольную группу составили 25 здоровых доноров с сопоставимыми характеристиками по полу и возрасту.
2.2. Материал исследования
Материалом для исследования служила венозная кровь, взятая из локтевой вены утром натощак в количестве 10 мл.
Исследование иммунологических показателей у пациентов контрольной группы проводили однократно, у больных туберкулезом легких - до начала специфической противотуберкулезной химиотерапии.
2.3. Методы исследования
2.3.1. Культивирование мононуклеарных лейкоцитов периферической крови in vitro
Выделение мононуклеарных лейкоцитов периферической крови осуществляли методом градиентного центрифугирования [Гольдберг Е.Д. и соавт., 1992].
Венозную гепаринизированную кровь (25 ЕД/мл) выдерживали при 37°С в течение 40-60 мин для отделения плазмы от эритроцитов. Полученную плазму наслаивали на градиент плотности фиколл-урографин (р=1077 кг/м ) в соотношении 1:2 и центрифугировали при 500 g в течение 20 мин. Образовавшееся интерфазное кольцо из клеток осторожно, через верхний слой плазмы собирали пипеткой, трижды отмывали средой RPMI-1640 (ЗАО
Вектор», Россия), дополненной 50 мкг/мл гентамицина и 5% инактивированной эмбриональной телячьей сыворотки (ООО «БиолоТ», Россия), последовательно ресуспендируя и центрифугируя каждый раз в течение 10 мин при 500 g.
Приготовление супернатантов. Для получения супернатантов выделенные мононуклеарные лейкоциты ресуспендировали в полной питательной среде, состоящей из 90% RPMI-1640 (ЗАО «Вектор», Россия), 10% инактивированной эмбриональной телячьей сыворотки (ООО «БиолоТ», Россия), 0,3 мг/мл L-глутамина, 50 мкг/мл гентамицина. Определение концентрации клеток в суспензии и их жизнеспособности проводили в счетной камере Горяева. Для этого 0,1 мл клеточной суспензии смешивали с равным объемом 0,5% раствора трипанового синего («Serva», США) и переносили в камеру. Жизнеспособность клеток оценивали по содержанию «мертвых» клеток, окрашенных в синий цвет (%). Количество клеток в суспензии стандартизировали до 2,5х106/мл.
Для индукции секреторной функции мононуклеарных лейкоцитов и пролиферации лимфоцитов в пробы вносили вакцинный штамм BCG (Bacillus Calmette-Guérin) (ФГУП «НПО Микроген», Россия) в дозе 50 мкг/мл.
Изучение влияния ПТП (офлоксацина, ПАСК, капреомицина) на секрецию цитокинов мононуклеарными лейкоцитами и пролиферацию лимфоцитов проводили на модели индуцированной секреции. Клетки культивировали в трех вариантах: в питательной среде (базальная); в питательной среде при добавлении вакцинного штамма BCG (антигениндуцированная); в питательной среде в присутствии препарата в комплексе с вакцинным штаммом BCG (антигениндуцированная в присутствии ПТП). Конечная концентрация исследуемых ПТП в культуральной среде составила для офлоксацина - 10 мкг/мл, ПАСК - 150 мкг/мл, капреомицина - 20 мкг/мл.
Дозы химиопрепаратов рассчитывали, исходя из приемов перерасчета, принятых в токсикологии, принимая суточную дозу препарата на 1 кг массы тела за концентрацию в 1 л инкубационной среды, с учетом их фармакокинетических параметров. Так, при стандартных режимах дозирования офлоксацин назначается в средней терапевтической дозе 7,5-15 мг/кг, ПАСК 140-180 мг/кг, капреомицин — не более 20 мг/кг [Борисов С.Е., Соколова Г.Б., 2001; Чуканов В.И. и соавт., 2005; Мишин В.Ю., 2007; Мирошнеченко И.И. и соавт., 2009]. Для тестирования использовались концентрации ближе к их верхнему пределу, поскольку распределение препаратов в жидкостных компартментах организма неодинаково. Субстанции химиопрепаратов («Sigma», США) были предоставлены бактериологической лабораторией Томского областного противотуберкулезного диспансера. В контрольные пробы вносили полную среду RPMI-1640. Для количественного определения концентраций цитокинов клеточные суспензии инкубировали в течение 24 ч при температуре 37°С и 5% ССЬ. После инкубации пробирки встряхивали, центрифугировали 10 мин при 500 g, супернатант собирали и использовали для количественного определения концентрации цитокинов.
2.3.2. Иммуноферментный анализ цитокинсекреторной активности мононуклеарных лейкоцитов периферической крови in vitro
Определение содержания интерлейкина (IL) 4, IL-10, трансформирующего фактора роста (TGF) ß и фактора некроза опухолей (TNF) а в супернатантах культуральных суспензий проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа, принцип которого заключается в применении двух моноклональных антител с различной эпитопной специфичностью к цитокину: один тип моноклональных антител иммобилизируется на твердой фазе, другой тип коньюгирован с ферментом.
На первой стадии анализа цитокин, присутствующий в калибровочных и исследуемых пробах, связывается с антителами, адсорбированными на внутренней поверхности лунок. На второй стадии анализа иммобилизированный цитокин взаимодействует с коньюгатом вторых моноклональных антител - фермент. Количество связавшегося конъюгата определяется цветной реакцией с использованием субстратного раствора.
Интенсивность окраски прямо пропорциональна концентрации цитокина, присутствующего в образцах. На основании калибровочной кривой, построенной с использованием стандартных растворов цитокинов с известной концентрацией, определялась концентрация цитокина в исследуемых образцах. Результаты выражали в пг/мл.
Процедуру выполнения ИФА проводили согласно инструкциям, предлагаемым производителями тест-систем (ЗАО «Вектор-Бест», Россия; ООО «Цитокин», Россия; ООО «Протеиновый контур», Россия; «Biosourse», Бельгия). Оптическую плотность планшета регистрировали на медицинском анализаторе Multiskan EX («Thermo electron corporation», Финляндия) при длине волны 450 нм.
2.3.3. МТТ—тест оценки пролиферативной активности лимфоцитов in vitro
Пролиферацию лимфоцитов определяли с помощью МТТ-теста [Carmichael J. et al., 1987], основанного на изменении цвета связывающегося с пролиферирующими клетками красителя 3-[4,5,-диметилтиазол-2ил]-2,5-дифенилтетразолиум бромида (МТТ, тиазолил синий) из желтого в синий.
Выделенные в стерильных условиях мононуклеарные лейкоциты (см. 2.3.1.) в концентрации 2,5х106/мл культивировали в 96-луночных кругло донных планшетах для иммунологических исследований в объеме 200 мкл. В лунки вносили суспензию клеток, а также среду RPMI-1640 (ЗАО «Вектор», Россия), дополненную 10% инактивированной эмбриональной телячьей сывороткой (ООО «Биолот», Россия), 0,3 мг/мл L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина. Для стимуляции пролиферации лимфоцитов в пробы вносили вакцинный штамм BCG в концентрации 50 мкг/мл. Для изучения иммунотропных эффектов ПТП (офлоксацина, ПАСК, капреомицина) к суспензии клеток добавляли офлоксацин в дозе 10 мкг/мл, ПАСК в дозе 150 мкг/мл, капреомицин в дозе 20 мкг/мл. Клетки культивировали в течение 4-х суток при температуре 37°С и 5% СОо.
После инкубации в каждую лунку вносили по 20 мкл [3-(4,5,-диметилтиазол-2ил)-2,5-дифенилтетразолиум бромид (МТТ)] (2 мг/мл) и инкубировали при 37°С и 5% ССЬ 4 ч. Затем супернатант удаляли, к осадку добавляли по 100 мкл диметилсульфоксида, ресуспендировали, переносили пробы в плоскодонный планшет для иммунологических исследований и проводили измерение оптической плотности на медицинском анализаторе Multiskan EX («Thermo electron corporation», Финляндия) при длине волны 540 нм. В качестве контроля («нулевой» пробы) использовали физиологический раствор NaCl (0,9%). Результаты теста выражали в единицах оптической плотности.
2.3.4. Оценка апоптоза лимфоцитов периферической крови
Для оценки апоптоза лимфоцитов периферической крови производили отделение моноцитов путем инкубации суспензии отмытых мононуклеарных лейкоцитов в ластиковых чашках Петри при 37°С в течение 1 ч. Затем содержимое чашки переносили в пробирку, центрифугировали 10 мин. при 500 g, к осадку добавляли 1 мл полной питательной среды, состоящей из 90% RPMI-1640 (ЗАО «Вектор», Россия), 10% инактивированной эмбриональной телячьей сыворотки (ООО «Биолот», Россия), 0,3 мг/мл L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина. Стандартизировали и оценивали жизнеспособность клеток. Количество клеток в суспензии составило 2,5x106/мл.
Для изучения влияния ПТП резервного ряда на апоптоз лимфоцитов, клеточные суспензии в количестве 1 мл инкубировали в присутствии офлоксацина, ПАСК и капреомицина (10 мкг/мл, 150 мкг/мл и 20 мкг/мл соответственно) в течение 20 ч. В контрольные пробы вносили полную среду RPMI-1640. После инкубации супернатант удаляли, а осадок клеток использовали в аннексиновом и лимфоцитотоксическом тестах.
2.3.4.1. Определение СБ95+-лимфоцитов периферической крови
Определение СБ95+-клеток производили лимфоцитотоксическим методом [Петров Н.В. и соавт., 1992] с использованием моноклонального антитела (НПО «Сорбент», Россия) к антигену CD95.
Принцип метода основан на способности специфических моноклональных антител (IgM и IgG) оказывать в присутствии комплемента цитотоксическое воздействие на соответствующие субпопуляции лимфоцитов. В основе лежит двустадийная процедура окрашивания антигенположительных клеток. На первой стадии происходит специфическое связывание моноклональных антител с соответствующими поверхностными антигенами клеток периферической крови. Вторая стадия - «проявление» реакции: в лимфоцитах, нагруженных моноклональными антителами, под действием сублитической концентрации сыворотки кролика, содержащей белки системы комплемента, образуются поры, через которые проникает 0,2% раствор эозина, окрашивая антигенположительные лимфоциты в розовый цвет. Регистрация результатов производится визуально методом световой микроскопии.
Полученный образец клеток (см. 2.3.4) дважды отмывали раствором Хенкса, ресуспендируя и центрифугируя каждый раз при 500 g в течение 5 мин. В пробирки вносили 40 мкл клеточной суспензии и 5 мкл моноклональных антител, ресуспендировали и инкубировали в течение 40 мин при комнатной температуре. После инкубации пробирки центрифугировали в течение 5 мин при 500 g. Надосадок в количестве 40 мкл аккуратно убирали пипеткой. К осадку добавляли 25 мкл сыворотки кролика, содержащей комплемент, ресуспендировали и инкубировали в течение 90 мин при комнатной температуре. Далее вносили 0,2% раствор эозина и подсчитывали 100 лимфоцитов, дифференцируя среди них окрашенные. Результаты выражали в процентах (к 100 подсчитанным клеткам).
2.3.4.2. Детекция апоптотических лимфоцитов периферической крови
Определение количества апоптотических лимфоцитов осуществляли с помощью набора ANNEXIN V FITC методом люминесцентной микроскопии [«Beckman Coulter», Франция]
Принцип метода основан на способности annexin V специфически связываться с фосфатидилсерином (PS) мембран клеток, что позволяет детектировать клетки, находящиеся в раннем апоптозе.
Образец клеток, полученный в п. 2.3.4, промывали охлажденным на льду фосфатно-солевым буфером, центрифугировали 5 мин при 4 С и 500 g. Удаляли супернатант и ресуспендировали остаток клеток в охлажденном на льду 10-кратно разбавленном связывающим буфере (содержащем ионы Са2+), доводя концентрацию до 5х10э - 5><106 клеток на 1 мл. Пробирки хранили на льду. Добавляли 1 мкл ANNEXIN V FITC раствора, осторожно перемешивали. Инкубировали на льду в темноте в течение 10 мин.
Далее добавляли 400 мкл охлажденного на льду 10-кратно разбавленного связывающего буфера, осторожно перемешивали.
Анализировали образец клеток с использованием флуоресцентного микроскопа Axiostar plus (Carl Zeiss, Германия). Вычисляли процент лимфоцитов, находившихся в апоптозе (зеленая флуоресценция клеток), при подсчете 200 клеток.
2.3.6. Цитохимический анализ лимфоцитов периферической крови 2.3.6.1. Определение активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах
Определение активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) в лимфоцитах оценивали по методу, описанному Нахласом в модификации Р.П. Нарциссова [1969].
Метод основан на способности п-нитротетразолия фиолетового образовывать в процессе ферментативной реакции нерастворимые в воде видимые гранулы диформазана синего цвета.
Рис. 1. Микрофотография аппехш V-презентирующих лимфоцитов периферической крови. Флуоресцентная микроскопия.
Венозную кровь инкубировали в течение 1 и 2 ч с офлоксацином (10 мкг/мл), ПАСК (150 мкг/мл) и капреомицином (20 мкг/мл). Полученные после инкубации мазки фиксировали в насыщенном трилоном Б 60% ацетоне в течение 30 с и промывали в дистиллированной воде. Затем инкубировали 1 ч при 37°С в среде следующего состава: 25 мл среды без субстрата (6,5 мг трилона Б, 6,5 мг паранитротетразолия фиолетового, 25 мл 1/15 М фосфатного буфера (рН 7,2-7,4)), 270 мг сукцинат натрия. После инкубации мазки промывали проточной водой, высушивали и докрашивали раствором азура II в течение 30 мин. Производили подсчет 100 клеток.
Для оценки цитохимической активности клеток рассчитывали средний цитохимический коэффициент (СЦК) по формуле 1: ттту колисество гранул
ЫДК -- (I). количество исследуемых клеток
Наряду с вычислением СЦК СДГ анализировали гистограмму распределения лимфоцитов по активности фермента. Было выделено 3 популяции лимфоцитов в зависимости от активности СДГ: клетки с высокой активностью (20 и более гранул диформазана на клетку), средней (10-19) и низкой (до 9 гранул).
2.3.6.2. Определение активности кислой фосфатазы в лимфоцитах
Определение ферментативной активности кислой фосфатазы в лимфоцитах производили по методу, описанному Ф.Г. Дж. Хэйхоу, Д. Кваглино [1983] с вычислением среднего цитохимического коэффициента.
Метод основан на способности кислой фосфатазы расщеплять нафтол-AS-фосфат с образованием а-нафтола, дающего при взаимодействии с солями диазония нерастворимый окрашенный в красный цвет осадок в местах локализации фермента.
Полученные после 1 и 2 ч инкубации венозной крови с офлоксацином (10 мкг/мл), ПАСК (150 мкг/мл) и капреомицином (20 мкг/мл) мазки фиксировали в парах формалина 30 с. Затем инкубировали 2 ч при 37°С в среде следующего состава: 20 мг нафтол-А8-фосфата; 0,5 мл диметилформамида; 40 мл 0,1 N уксуснокислого натрия (4,1 г уксуснокислого натрия, 500 мл дистиллированной воды); отдельно смешанные - 8 капель 4% парарозанилина (1г фуксина растворяли в 25 мл 2N HCl); 8 капель 4% азотистокислого Na (1 г NaN02, 25 мл Н20). После инкубации мазки промывали проточной водой 5-10 мин, высушивали и докрашивали 0,1% раствором азура II в течение 10 мин.
Производили подсчет 100 лимфоцитов. В зависимости от визуально определяемой степени интенсивности окраски (количеству гранул) клетки делили на 4 группы: 0 - отсутствие гранул в цитоплазме, 1 (+) - наличие в цитоплазме единичных окрашенных гранул, 2(++) - половина цитоплазмы заполнена 3(+++) - цитоплазма равномерно гранулами, рис 2. Микрофотография лимфоцитов периферической крови. Кислая фосфатаза визуализируется в цитоплазме лимфоцита в заполнена Гранулами, которые могут виде зернистости красного цвета. Световая микроскопия. быть и на ядре.
Активность кислой фосфатазы оценивали в условных единицах с вычислением среднего цитохимического коэффициента по формуле 2:
За + 26 + 1в + Ог
СЦК
2). количество исследуемых клеток где (0 - 3) — степени интенсивности окрашивания; а, б, в, г — количество однотипных клеток с определенной степенью окрашивания.
2.3.8. Статистическая обработка результатов
Статистический анализ полученных результатов осуществляли с помощью пакета прикладных программ «Statistica for Windows» (Version 6.0) фирмы «StatSoft Inc.» и «Microsoft Excel» (2003) корпорации «Microsoft». Проверку нормальности распределения количественных показателей проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка. Было показано, что все количественные признаки в группах сравнения не имели нормального распределения, в связи с этим результаты представляли в виде медианы (Ме), верхнего (75%) и нижнего (25%) квартилей (Ме (С21-С)3)). Для оценки достоверности различий выборок, не подчиняющихся критерию нормального распределения, использовали непараметрический критерий Вилкоксона для зависимых выборок и непараметрический критерий Манна-Уитни для независимых выборок. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.
Для оценки взаимосвязи между изучаемыми параметрами проводили корреляционный анализ путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г). Корреляцию считали значимой при р<0,05.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кононова, Татьяна Евгеньевна
1. Активность перекисного окисления липидов и апоптоза притуберкулезе легких / В.В. Новицкий, О.И. Уразова, А.К. Стрелис и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2005. — Т. 140, № 11.-С. 497—499.
2. Александрова, А.Е. Иммунотропная активность противомикробных средств, используемых во фтизиатрии / А.Е. Александрова, Т.И. Виноградова // Проблемы туберкулёза. 1996. - № 2. - С. 43-^-5.
3. Аллельный полиморфизм генов цитокинов при туберкулезе легких / И.О. Наследникова, О.И. Уразова, О.В. Воронкова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2009. Т. 148, № 8. — С. 137-142.
4. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы стимуляции Т-лимфоцитов / М.Ф. Никонова, М.М. Литвинова, М.И. Варфоломеева и др. // Иммунология. 1999. - № 2. - С.20-23.
5. Апоптоз лимфоцитов как возможный механизм нарушения антигенспецифического ответа при туберкулезе легких / H.A. Хонина, Л.В. Сахно, М.Н. Норкин и др. // Медицинская иммунология. 2001. -Т. 3, № 1.-С. 51-59.
6. Апоптоз, микро- и макроэлементный состав лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких / Т.А. Шилько, О.И. Уразова, В.В. Новицкий, А.К. Стрелис // Клиническая лабораторная диагностика. -2008.-№8.-С. 24-26.
7. Апт, A.C. Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу / A.C. Апт // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 7. - С. 65-68.
8. Бадлеева, М.В. Характеристика микобактериальной популяции у больных впервые выявленным туберкулезом легких / М.В. Бадлеева, И.П. Убеева // Сборник научных трудов «Естествознание и гуманизм». 2006. - Т. 3, № 3. - С. 9-11.
9. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии. 2001. — № 1. — С. 51-59.
10. Борисов, С.Е. Этиотропное лечение туберкулеза при лекарственной устойчивости M.tuberculosis: взгляды и рекомендации международных организаций / С.Е. Борисов, Г.Б. Соколова // Consilium Medicum. -2001. Т. 3, № 12. - С. 595-602.
11. Бойчук, С.В. Fas-рецептор и его роль при атопических заболеваниях / С.В. Бойчук, И.Г. Мустафин // Иммунология. 2001. - № 3. - С. 24-29.
12. Бойчук, С.В. Изучение механизмов апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных инфильтративным туберкулезом легких / С.В. Бойчук, М. В. Яушев, И.Г. Мустафин // Проблемы туберкулеза. 2003. - № 6 - С. 36-39.
13. Булгакова, В.А. Клиническое значение изучения маркеров активации и апоптоза иммунокомпетентных клеток при атопической бронхиальной астме у детей / В.А. Булгакова // Педиатрия. — 2009. Т. 87, № 2. - С. 12-18.
14. Васильева, О.А. Особенности иммунотоксического действия противотуберкулезных химиопрепаратов / О.А. Васильева, О.И. Уразова, О.В. Воронкова // Медицинская иммунология. 2007. - Т. 9. -№2-3.-С. 217-218.
15. Вакцинопрофилактика туберкулеза: значение и проблемы / В.А. Аксенова, Д.Т. Леви, Е.В. Фонина, Н.Н. Вундцеттель // Проблемы туберкулеза. 2009. - № 1. - С. 10-16.
16. Владимирская, Е.Б. Апоптоз и его роль в регуляции клеточного равновесия (лекция) / Е.Б. Владимирская // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - № 11. - С. 25-32.
17. Волкова, Т.О. Функциональное перераспределение активностей каспаз в клетках К562, индуцированных к дифференцировке и апоптозу производными тиазофосфола / Т.О. Волкова, H.H. Немова // Биомедицинская химия. 2008. - Т. 54, № 6. - С. 643-648.
18. Воронина, Т.А. Эндогенные олигопептиды и иммунная регуляция / Т.А. Воронина, A.A. Замятнин // Нейрохимия. 2001. - Т. 18. - № 3. -С. 163-181.
19. Воронкова, О.В. Иммунопатология туберкулеза легких / О.В. Воронкова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий, А.К. Стрелис. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2007. - 194с.
20. Гельцер, Б. И. Применение цитокинов в комплексном лечении болезней органов дыхания / Б.И. Гельцер, Е.В. Просекова, Н.М. Кондрашова // Клиническая медицина. 2004. - № 9. - С. 13-19.
21. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, JI.A. Тиунов. JL: Медицина, 1986. 280 с.
22. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.П. Шахов. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1992. -264 с.
23. Гордеева, A.B. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция / A.B. Гордеева, Ю.А. Лабас, P.A. Звягильская // Биохимия.2004. Т. 69, № ю. - С. 1301-1313.
24. Григорьев, М.Ю. Апоптоз в норме и патологии / М.Ю. Григорьев, E.H. Имянитов, К.П. Хансон // Медицинский академический журнал. 2003. - Т.З, № 3. - С. 3-11.
25. Дисфункции макрофагов, генерированных из моноцитов крови больных туберкулезом легких / JI.B. Сахно, М.А. Тихонова, С.Д. Никонов и др. // Бюллетень СО РАМН. 2010. - Т. 30, № 2. - Р. 101— 108.
26. Дмитриев, В.А. Глобальная проблема туберкулеза и современная стратегия ВОЗ борьбы с ним / В.А. Дмитриев // Антибиотики и химиотерапия. 2008. - Т. 53, № 5-6. - С. 3-6.
27. Долговременная регуляция Na+,K+-Hacoca в лимфоцитах человека: роль JAK/STAT- и МАР-киназных сигнальных путей / H.A. Карицкая, Н.Д. Аксенов, И.О. Васильева и др. // Цитология. 2008. - Т. 50, № 4. -С. 329-337.
28. Егоров, A.M. Молекулярные и клеточные механизмы иммуномодулирующего действия фторхинолонов / A.M. Егоров, A.B. Никитин // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - Т. 48, № 1. - С. 4144.
29. Елькин, A.B. Комплексное лечение прогрессирующего туберкулёза лёгких с применением Ронколейкина / A.B. Елькин, Б.Е. Кноринг, JI.A. Иванова и др. СПб.: Изд. С.-Петерб. ун-та, 2002. - 103 с.
30. Еремеев, В.В. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию / В.В. Еремеев, К.Б. Майоров // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 3. - С. 54-57.
31. Ерохин, В.В. Современные представления о туберкулезном воспалении /В.В. Ерохин, З.С. Земскова // Проблемы туберкулеза. -2003.-№3.-С. 11-21.
32. Ерохин, В.В. О некоторых механизмах патогенеза туберкулеза / Е.Е. Ерохин // Проблемы туберкулеза. 2009. - № 11. - С. 3-8.
33. Жандарев, B.B. Синтез и противомикробная активность тетрагидрохинолин-8-олов / В.В. Жандарев, М.Е. Гошин, Ю.М. Кострова // Химико-фармацевтический журнал. 2006. - Т.40, № 10. -С. 34-36.
34. Жукова, О.Б. Апоптоз и вирусная инфекция / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2006. - 142 с.
35. Зубова, С.Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухоли а и трансформирующего фактора роста ß в процессе ответа макрофага на активацию / С.Г. Зубова, В.Б. Окулов // Иммунология. -2001.-№5.-С. 18-22.
36. Изучение лекарственной чувствительности M.tuberculosis к фторхинолонам путем выявления мутаций в гене GYRA / Е.Ю. Носова, К.Ю. Галкина, О.В. Маркова и др. // Проблемы туберкулеза. 2007. -№ 10.-С. 57-60.
37. Иммунитет при туберкулезе и аспергиллезе (обзор) / Свирщевская Е.В., Митрофанов B.C., Шендерова Р.И., Чужова Н.М. // Проблемы медицинской микологии. 2005. - Т. 7,№ 1. - С.З—13.
38. Иммуногенетические аспекты течения и лечения туберкулеза легких / Л.И. Арчакова, Л.А. Скворцова, Б.Е. Кноринг и др. // Проблемы туберкулеза. 2008. - № 12. - С. 34-37.
39. Иммунологическая реактивность детей, инфицированных микобактериями туберкулеза / A.C. Позднякова, М.В. Белевцев, Н.С. Шпаковская, P.A. Гуз // Медицинский журнал. 2009. - 2. - С. 45^49.
40. Иммунный статус больных инфильтративным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких на фоне противотуберкулезнойтерапии / B.B. Новицкий, A.K. Стрелис, В.А. Серебрякова и др. // Иммунология. 2007. - Т. 28, № 1. - С. 27-30.
41. Иммунный статус больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, страдающих частой респираторной вирусной инфекцией / Ю.Г. Суховей, С.А. Петров, A.B. Попов и др. // Проблемы туберкулеза. 2004. - № 5. - С. 28-31.
42. Каминская, Г.О. Некоторые метаболические характеристики циркулирующих фагоцитов у больных с разными вариантами течения туберкулеза легких / Г.О. Каминская, Р.Ю. Абдуллаев // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 3. - С. 38^2.
43. Карачунский, М.А. Туберкулез в наши дни / М.А. Карачунский // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9. - № 21. - С. 951-953.
44. Карицкая, И.А., Регулируемая интерлейкином-2 экспрессия Na+K+-АТФ-азы в активированных лимфоцитах человека / И.А. Карицкая, Н.Д. Аксенов, Т.А. Виноградова // Цитология. 2005. - Т.47, № 1. - С. 28-37.
45. Кашкин, К.П. Иммунная реактивность организма и антибиотическая терапия / К.П. Кашкин, З.О. Караев — JL: Медицина, 1984. 212 с.
46. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клиническая и лабораторная диагностика. 1998. - № 11. - С. 21-32.
47. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - Р. 30^8.
48. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. -СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. 552 с.
49. Кисина, Т.Е. Особенности специфического иммунного ответа у отдельных больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких / Т.Е. Кисина, И.С. Фрейдлин, Б.Е. Кноринг и др. // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8, № 4. - С. 501-510.
50. Клетки крови — современные технологии их анализа / Г.И. Козинец,
51. B.М. Погорелов, Д.А. Шмаров и др. М.: «Триада-фарм», 2002. - 200 с.
52. Коваленко, Л.П. Особенности оценки иммунотоксичности препаратов разных групп фармакотерапевтических средств / Л.П. Коваленко // Токсикологический вестник. 2004. - № 3. - С. 13-19.
53. Комисарова, О.Г. Обширная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза глобальная угроза для человечества / О.Г. Комисарова, P.A. Абдуллаев, В.В. Ерохин // Врач. - 2010. - № 5. - С. 25-27.
54. Комплексное влияние химио- и озонотерапии на иммунный статус больных деструктивным туберкулезом легких / И.Л. Платонова, Г.А. Иванов, Е.И. Писаренко и др. // Проблемы туберкулеза. 2008. - № 2. -С. 20-23.
55. Краснов, В.А. Бактерицидная терапия больных туберкулезом / В.А. Краснов, И.Г. Урсов // Проблемы туберкулеза. 2004. - № 3. - С. 21— 26.
56. Лазарева, Н.Б. Роль респираторных фторхинолонов в лечении туберкулеза легких при неэффективности препаратов первой линии / Н.Б. Лазарева, Т.Ю. Хайменова, А .Я. Хайменов // Антибиотики и химиотерапия. 2008. - Т. 53, № 5-6. - С. 14-20.
57. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом легких / Т.А. Худушина, Е.П. Волошина, Н.В. Адамович и др. // Проблемы туберкулеза. 2005. - № 12. - С. 37-39.
58. Логинов, А.Г. Состояние энергетического метаболизма лимфоцитов регионарного лимфатического узла при имплантации никелида титана / А.Г. Логинов // Бюллетень СО РАМН. 2005. - № 2. - С. 139-142.
59. Луговская, С.А. Структура и функции моноцитов и макрофагов / С.А. Луговская // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. — № 9. — С. 10-16.
60. Луценко, Г.В. О влиянии дефицита аутокринных факторов в культуре на протекание апоптоза в цитотоксических Т-клетках / Г.В. Луценко, М.В. Гречихина, Л.Г. Дьячкова // Иммунология. 2009. - Т. 30, № 1. -С. 4-7.
61. Лядова, И.В. Реакции Т-клеточного иммунитета при туберкулезе: экспериментальные и клинические исследования / И.В. Лядова, В.Я. Гергерт // Туберкулез и болезни легких. 2009. - № 11. — С. 9-18.
62. Ляшенко, В.А. Макрофаги в инфекционном процессе / В.А. Ляшенко // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 49-53.
63. Маянский, А.Н. Туберкулез (Микробиологические и иммунопатологические аспекты) / А.Н. Маянский // Иммунология. — 2001,-№2.-С. 53-63.
64. Мельникова, H.H. Исследование резистентности к рифампицину L-форм микобактерий туберкулеза на основе анализа мутаций в гене гроВ / Н. Н. Мельникова, Н. В. Мокроусов // Проблемы туберкулеза. — 2006. -№ И.-С. 22-24.
65. Меркурьева, Р.В. Медико-биологические исследования в гигиене / Р.В. Меркурьева, К.В. Судаков, Т.И. Бонашевская. М., 1986. - 269 с.
66. Мирошниченко, И.И. Клиническая фармакокинетика таблеток парааминосалициловой кислоты / И.И. Мирошниченко И.И., Г.Б.
67. Соколова, JI.B. Мохирева // Антибиотики и химиотерапия. — 2009. — Т. 54, № 1-2.-С. 20-24.
68. Митинская, JI.A. Вакцинация BCG (настоящее и будущее) / JI.A. Митинская // Проблемы туберкулеза. 1995. - № 3. - С. 54-59.
69. Митинская, JI.A. 80 лет применения вакцины BCG / JI.A. Митинская // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. — С. 51-53.
70. Митинская, JI.A. Название // Проблемы туберкулеза. 2003. - № 1. -С. 19-25.
71. Мишин, В.Ю. Ферменты лимфоцитов, активность процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных туберкулёзом лёгких / В.Ю. Мишин, Е.Г. Круглова // Проблемы туберкулёза. 1992. - № 9/10. - С. 38-41.
72. Мишин, В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: клиника, диагностика и лечение / В.Ю. Мишин // Consilium medicum. 2002. - Т. 4, № 12. - С. 645-650.
73. Мишин, В.Ю. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблема лекарственной устойчивости / В.Ю. Мишин, Н.Э. Степанян // Русский медицинский журнал. 2000. - №5. - С. 496-500.
74. Мишин, В.Ю. Лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких комбинированными таблетками с фиксированной дозировкой / В.Ю. Мишин, Ю.Г. Григорьев, А.Е. Дитятков // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 364-369.
75. Мишин, В.Ю. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, И.А. Васильева // Проблемы туберкулеза. -2002.-№ 12.-С. 18-21. .
76. Мишин, В.Ю. Эффективность офлоксацина (Заноцина) при лечении полирезистентного туберкулеза легких / В.Ю. Мишин, И.А. Васильева // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - Т. 48, № 8. - С. 7-10.
77. Мишин, В.Ю. К проблеме оптимизации и доказательности современных режимов химиотерапии туберкулеза легких / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, И.А. Васильева // Проблемы туберкулеза. -2004.-№8. -С. 7-15.
78. Мишин, В.Ю. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуальных режимах химиотерапии / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, Ю.Г. Григорьев. -М.: Компьютербург, 2004. -205 с.
79. Мишин, В.Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулёза лёгких. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 248 с.
80. Мишин, В.Ю. Химиотерапия туберкулеза легких / В.Ю. Мишин // Пульмонология. 2008. - № 3. - С. 5-14.
81. Мишин, В.Ю. Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя / В.Ю. Мишин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 208 с.
82. Многоликая аллергия / Н.В. Васильев, Ю.Л. Волянский, В.А. Адо и др. // Провизор. 1998. - № 8. - С. 53-55.
83. Модулирующее влияние изониазида и рифампицина на секрецию цитокинов in virto при туберкулезе легких / В.А. Серебрякова, O.A. Васильева, О.И. Уразова и др. // Туберкулез и болезни легких. 2009. -№ 7. - С. 58-64.
84. Модуляция течения экспериментального туберкулеза у мышей введением in vivo моноклональных антител к интерлейкину-2, у-интерферону и интерлейкину-4 / В.В. Еремеев, В.Г. Авдиенко, И.В. Бочарова и др. // Вестник РАМН. 1995. - № 7. - С. 38-39.
85. Мойбенко, A.A. Ферментативные механизмы апоптоза / A.A. Мойбенко, В.Е. Досенко, B.C. Нагибин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2005. - № 3. — С. 17-26.
86. Мокеева, A.B. Генетический полиморфизм клинических штаммов микобактерий туберкулеза, циркулирующих на территории
87. Новосибирской области / А.В. Мокеева, С.Ф. Орешкова, А.Г. Попова // Вестник РАМН. 2005. - № 1. - С. 20-23.
88. Молекулярно-генетические аспекты прогнозирования и иммунотерапии туберкулезной инфекции / В.В. Новицкий, О.В. Воронкова, О.И. Уразова и др. // Успехи физиологических наук. 2009. - Т. 40, № 2. - С. 40-46.
89. Молекулярно-генетические механизмы туберкулезной инфекции / Ю. И. Бажора, В. И. Кресюн, Ю. И. Фещенко и др. Одесса: Одес. гос. мед ун-т, 2005.-296 с.
90. Молекулярная медицина и лечение туберкулеза / М.И. Перельман, Ю.Н. Хомяков, В.И. Киселев и др. // Проблемы туберкулеза. 2001. — №5. - С. 5-7.
91. Молекулярно-генетические методы выявления рифампииицин-резистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis / О.И. Скотникова, А.Ю. Соболев, В.М. Михайлович и др. // Вестник РАМН. 2002. - № 2. -С. 36-39.
92. Молекулярно-генетическая характеристика устойчивых к рифампицину изолятов Mycobacterium tuberculosis, выделенных в Новосибирске / О.В. Норкина, M.JI. Филиппенко, А.А. Никонова и др. // Проблемы туберкулеза. 2003. - № 12. - С. 22-25.
93. Мононуклеарные клетки периферической крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких / В.В. Новицкий, О.И. Уразова, А.К. Стрелис и др. // Вестник Российской АМН. 2006. - № 2. - С. 30-35.
94. Москалева, Е.Ю. Возможные механизмы адаптации клетки к повреждениям, индуцирующим программированную гибель. Связь с патологией / Е.Ю. Москалева,' С.Е. Северин 7/ Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006. - № 2. - С. 2-16.
95. Нарциссов, Р.П. Применение п-нитротетразолия фиолетового для количественной цитохимии дегидрогеназ лимфоцитов человека / Р.П.
96. Нарциссов // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1969. — № 5.-С. 85-91.
97. Нарциссов, Р.П. Цитохимическое исследование окислительно-восстановительных ферментов лейкоцитов в прогнозе и диагностике заболеваний / Р.П. Нарциссов // Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма: сб. статей. — Пущено, 1975. С. 50-52.
98. Нечаева, О.Б. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Свердловской области / О.Б. Нечаева, Е.И. Скачкова, Н.И. Фомина // Проблемы туберкулеза. — 2002. — № 9. С. 8—11.
99. Никитин, A.A. Направления адьювантной патогенетической терапии инфекционных и аутоиммунных заболеваний / A.A. Никитин // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - № 12. - С. 17-22.
100. J 103. Новые возможности цитохимического анализа в оценке состояния здоровья ребенка и прогнозе его развития / В.М. Шищенко, C.B. Петричук, З.Н. Духова, В.В. Крепец // Педиатрия. 1998. - № 4. - С. 96-101.
101. Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. — М.: Медицина, 2002. 608 с.
102. Общая токсикология / Под ред. А.О. Лойта. СП.: ЭЛБИ - СПб., 2006.-224 с.
103. О побочных нейротоксических реакциях при химиотерапии туберкулеза и их лечении / A.B. Лысов, A.B. Мордык, В.А. Затворницкий, A.B. Кондря // Проблемы туберкулеза. 2006. - № 9. -С. 45-48.
104. Основы клинической иммунологии / Э. Чепель, М. Хейни, С. Мисбах и др. Перевод с англ. - 5-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 416 е.:1. ИЛ. "" ~
105. Особенности иммунного дисбаланса при различных клинико-патогенетических вариантах остропрогрессирующего туберкулезалегких / O.B. Вороикова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий и др. // Бюллетень сибирской медицины. 2010. - № 3. - С. 42-50.
106. Особенности функциональной активности лимфоцитов крови у больных туберкулезом / В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова, О.В. Воронкова и др. // Иммунология. 2006. - Т. 27, № 2. - С. 76-79.
107. Особенности иммунитета у больных с различными формами туберкулеза легких / H.A. Хонина, С.Д. Никонов, C.B. Шпилевский и др. // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 1. - С. 30-32.
108. Особенности иммунологических показателей у больных с различными формами туберкулеза легких / Е.Э. Комогорова, Е.В. Костенко, В.А. Стаханов и др. // Иммунология. 2005. — № 1. — С. 4549.
109. Особенности поверхностной архитектоники лимфоцитов периферической крови у больных туберкулезом легких / В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - № 10. — С. 3-6.
110. Оценка иммунологического статуса человека при массовых обследованиях. Методические рекомендации для научных работников и врачей практического здравоохранения / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин и др. // Иммунология. 1992. - № 6. - С. 51-62.
111. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких / И.П. Зиновьев, H.A. Эсаулова, В.Г. Новиков и др. // Проблемы туберкулеза. 2009. - № 4. - С. 37-38.
112. Перельман, М. И. Фтизиатрия: Учебник. 3-е изд., перераб. и доп. / М. И. Перельман, В. А. Корякин, И.В. Богадельникова. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. - 520 с.
113. Петрухина, М.И. Эпидемиологический надзор за туберкулезом в современных условиях / М.И. Петрухина, Е.В. Русакова, Г.В. Ющенко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - №5. - С. 93-96.
114. Пичугин, A.B. Апоптоз клеток иммунной системы при туберкулезной инфекции / A.B. Пичугин, A.C. Апт // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 12. - С. 3-7.
115. Показатели иммунитета и биологические свойства микобактерий при инфильтративном туберкулёзе лёгких / И .Я. Сахарова, Б.М. Ариэль, JI.A. Скворцова и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. -2005. -№ 11.-С. 14-17.
116. Полиморфизм генов IL-2 и IL-4 при инфильтративном туберкулезе легких / И.О. Наследникова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий и др. // Иммунология. 2009. - Т. 30, № 2. - С. 88-92.
117. Попов, А. В. Клинико-иммунологические особенности манифестации инфильтративного туберкулеза легких в условиях пенитенциарного учреждения: Автореф. дис. . канд. мед. наук / А. В. Попов. Тюмень, 2003.-31 с.
118. Потапнев, М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П. Потапнев // Иммунология. 2002. - №4. - С. 237243.
119. Признаки апоптоза иммунокомпетентных клеток у больных депрессией / С. А. Иванова, В. Я. Семке, Т. П. Ветлугина и др. //
120. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2006. — № 5. -С. 49-51.
121. Применение автоматизированной системы МВ/ВасТ для определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза / O.A. Иртуганова, Н.С. Смирнова, О.И. Речкин и др. // Российский медицинский журнал. 2002. - № 1. — С. 39-41.
122. Программируемая клеточная гибель / Под ред. B.C. Новикова. — СПб: Наука, 1996.-276 с.
123. Рекомбинантный белок HSP70 М. Tuberculosis как основа для субъединичной противотуберкулезной вакцины: получение, изучение свойств / O.A. Шарапова, A.C. Калюкина, М.С. Юркова и др. // Иммунология. 2009. - № 2. - С. 108-111.
124. Робинсон, М.В. Морфология и метаболизм лимфоцитов / М.В. Робинсон, Л.Б. Топоркова, В.А. Труфакин. — Новосибирск: Наука, 1986. 128 с.
125. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. Перевод с англ. - М.: Мир, 2000. - 592 е.: ил.
126. Роль нарушения продукции ФНОа мононуклеарами крови в механизмах модуляции апоптоза при гепатите С / В.В. Новицкий, Н.В.
127. Рязанцева, О.Б. Жукова и др. // Медицинская иммунология. — 2005. — Т. 7, №4.-С. 417-420.
128. Салина Т.Ю. Особенности продукции фактора некроза опухоли а при туберкулезе легких и внелегочных локализаций / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова//Цитокины и воспаление. 2010. - Том. 9, № 1. — С.45^18.
129. Самойлова, А.Г. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза актуальная проблема фтизиатрии (обзор литературы) / А.Г. Самойлова, А.О. Марьяндышев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005. — № 7. - С. 3-8.
130. Симбирцев, A.C. название / A.C. Симбирцев // Иммунология. 1998. -№ 6. - С. 3-8.
131. Симбирцев, A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. -Т. 1, № 1.-С. 9-16.
132. Симбирцев, A.C. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы / A.C. Симбирцев // Физиология и патология иммунной системы. 2004. - Т. 8, № 10. - С. 3-10.
133. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2.-С. 16-21.
134. Смолкина,Т.В. Система доклинического иммунофармакологического изучения химиотерапевтических препаратов: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1993. - 26 с.
135. Соколов, В.В. Цитохимия ферментов в профпатологии / В.В. Соколов, Р.П. Нарциссов, Л.А. Иванова. М.: Медицина, 1975. - 119 с.
136. Соколова, Г.Б. Клинико-рентгенологические и бактериологические особенности лекарственно-резистентного туберкулеза / Г.Б. Соколова, И.В. Богадельникова, М.Г. Бирон // Проблемы туберкулеза. 2006. - № 12. - С. 16-20.
137. Сравнительное исследование апоптоза лимфоцитов и вентиляционных нарушений у больных туберкулезом легких / М.В. Яушев, C.B. Бойчук, A.A. Визель, Т.Н. Садыкова // Проблемы туберкулеза. 2004. - №5 - С. 10-13.
138. Субпопуляционная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апоптозу у больных туберкулезом легких / Е.Р. Черных, JI.B. Сахно, М.Н. Хонина и др. // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 7. - С. 43-47.
139. Суханова, Г.А. Апоптоз / Г.А. Суханова, O.E. Акбашева. Томск: Изд-во ТПУ. - 2006. - 172 с.
140. Т-клеточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких / JI.B. Сахно, М.А. Тихонова, Е.В. Курганова и др. // Проблемы туберкулеза. 2004. - № 5. - С. 23-28.
141. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. - 231 с.
142. Туберкулез. Патогенез, защита, контроль: перевод с англ. / под ред. Барри Р. Блума. М.: Медицина, 2002. - 696 с.
143. Тунгусова, О.С. Молекулярные механизмы формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (Обзор литературы) / О.С. Тунгусова, А.О. Марьяндышев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2001. № 6. — С. 48-49.
144. Тюлькова, Т.Е. Особенности функционирования иммунной системы при туберкулезной инфекции / Т.Е. Тюлькова, Ю.П. Чугаев, Э.А.- Кашуба // Проблемы туберкулеза. 2008. - № 11.- С.48-55.
145. Уровень СОЗ+-лимфоцитов, содержащих интерферон-у, у больных туберкулезом легких и его изменение после включения в комплексную терапию полиоксидония / Е.Э. Комогорова, Е.В. Костенко, В.А. Стаханов и др. // Иммунология. 2004. - № 4. - С. 210-213.
146. Участие системы Fas/Fas-лиганд в регуляции гомеостаза и функционировании клеток иммунной системы / A.A. Фильченков,
147. Ю.М. Степанов, В.М. Липкин и др. // Аллергология и иммунология. — 2002.-№ 1.-С. 24-35.
148. Фенотипическая и функциональная характеристика моноцитов у больных туберкулезом легких / Л.В. Сахно, М.А. Тихонова, B.C. Кожевников и др. // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7, № 1. -С. 49-56.
149. Фисенко, В. Противотуберкулезные средства: принципы действия, побочные эффекты и перспективы создания новых лекарственных препаратов / В. Фисенко // Врач. 2006. - № 12. - С. 30-35.
150. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1995. - № 3. — С. 44-48.
151. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. — 2001.-№5.-С. 4-7.
152. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы / И.С. Фрейдлин, A.A. Тотолян. СПб.: Наука, 2001. - 390 с.
153. Фтизиатрия: национальное руководство / под ред. М.Н. Перельмана. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 512 с.
154. Функциональная активность альвеолярных макрофагов при обострении туберкулеза легких / О.П. Макарова, Л.Н. Шишкина, А.П. Огиренко и др. // Проблемы туберкулеза. 2003. - № 11. - С. 29-32.
155. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 432 с.
156. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин //Иммунология. 2000. - №1. -С.61-64.
157. Характеристика гуморального иммунного ответа у больных туберкулезом легких до и в динамике противотуберкулезнойхимиотерапии / О.В. Воронкова, В.В. Новицкий, О.И. Уразова и др. // Иммунология. 2008. - Т. 29, № 5. - С. 281-284.
158. Характеристика механизмов защиты у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких / Б.М. Малиев, Р.П. Селицкая, М.П. Грачева и др. // Проблемы туберкулеза. — 2005. № 6. - С. 33-35.
159. Характеристика Т-лимфоцитов у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые Mycobacterium tuberculosis / С.С. Гнида и др. // Материалы VII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня». М., 2003. - С. 42.
160. Хафизов, А.Б. Изучение состояния неспецифической резистентности организма при туберкулезе легких / А.Б. Хафизов // Современные наукоемкие технологии. 2005. - № 8. - Р. 73-74.
161. Хоменко, А.Г. Современные представления о патогенезе туберкулеза / А.Г. Хоменко // Русский медицинский журнал. 1998. — Т. 6, № 17. — С. 1126-1128.
162. Хонина, Н. А. Т-клеточная анергия у больных туберкулезом легких / Н. А. Хонина, JI. В. Сахно, М. Н Норкин // Медицинская иммунология. -2001. -Т.З, № 1.-С. 51-59.
163. Хэйхоу, Дж. Ф.Г. Гематологическая цитохимия / Ф.Г. Дж. Хэйхоу, Д. Кваглино. М.: Медицина, 1983. - 320 с.
164. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. М.: Анархист, 2003. - 96 с.
165. Цитокиновый профиль при гранулематозных болезнях легких / Л.Д. Гунтупова, С.Е. Борисов, Е.А. Купавцева и др. // Проблемы туберкулеза. 2006. - № 6. - С. 10-13.
166. Цитокинпродуцирующая активность мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулезом легких до лечения и на фоне химиотерапии / В. В. Новицкий, В. А. Синицына, О. В. Воронкова и др. // Проблемы туберкулеза. 2005. - № 6. - С. 39^-2.
167. Цитохимическая и микробицидная активность фагоцитов крови у больных туберкулезом легких / О. В. Филинюк, Н. А. Земляная, А. К. Стрелис и др. // Бюллетень Сибирской медицины. 2007. - Т. 6, № 1. -С. 62-66.
168. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Медицинская иммунология. — 2001. — Т. 3. — № З.-С. 361-368.
169. Черний, В.И. Нарушения иммунитета при критических состояниях: особенности диагностики / В.И. Черний, А.Н. Нестеренко // Внутршня медицина. 2007. - № 4. - С. 12-23.
170. Чернушенко, Е.Ф. Особенности формирования иммунного ответа при вакцинации и ревакцинации BCG в эксперименте / Е.Ф. Чернушенко, И.Ф. Круглова, C.B. Демидов //Журн. АМН Укршни.- 1995. Т. 1, № 2. - С. 329-337.
171. Чуканов, В.И. Состояние иммунитета у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза / В.И. Чуканов, Н.В. Кузьмина // Проблемы туберкулеза. -1996.-№ 1.-С. 17-19.
172. Чуканов, В.И. Полирезистентный туберкулез проблемы выявления и лечения / В.И. Чуканов, В.Ю. Мишин, И.А. Васильева // Бюллетень СО РАМН. - 2000. - № 1. - С. 56-62.
173. Чуканов, Частота и характер побочных реакций при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда / В.И. Чуканов, Г.О. Каминская, Э. Ливчане // Проблемы туберкулеза. 2004. - № 10. - С. 6-9.
174. Чуканов, В.И. Фторхинолоны в лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких / В.И. Чуканов, И.А. Васильева, Э.В. Ваниев // Consilium medicum. 2005. - Т. 7, № 10. - С. 854-856.
175. Чучалин, А.Г. Новые данные иммунных реакций при туберкулезе /
176. A.Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12, № 2. - С. 88-90.
177. Шичкин, В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой / антицитокиновой терапии / В.П. Шичкин // Иммунология. 1998. - № 2. - С. 9-13.
178. Яковлев, В.П. Место офлоксацина в амбулаторной практике: опыт 15-летнего применения / В.П. Яковлев // Consilium medicum. 2000. -Т. 2, №5.-С. 154-156.
179. Яковлев, В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов /
180. B.П. Яковлев // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 1. - С. 35-41.
181. Ярилин, A.A. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и патологии / A.A. Ярилин // Иммунология. — 1997. № 5. - С. 7-14.
182. Ярилин, A.A. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии / A.A. Ярилин // Актуальные проблемы патофизиологии. — 2001.-С. 13-56.
183. Absence of a prominent ТН2 cytokine response in human tuberculosis / Y. Lin, M. Zhang, F.M. Hofman et al. // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64. -P. 135-146.
184. A caspase-independent pathway mediates macrophage cell death in response to Mycobacterium tuberculosis infection / M.P. O'Sullivan, S. O'Leary, D.M. Kelly, J. Keane // Infect Immun. 2007. - Vol. 75, № 4. - P. 1984-1993.
185. Activation of SAPK/JNK by TNF Receptor 1 Through a Noncytotoxic TRAF2-Dependent Pathway / G. Natoli, A. Costanzo, A. Ianni et al. // Science. 1997. - Vol. 275, № 5297. - P. 200-203.
186. A critical review of fluoroquinolones. Focus on respiratory tract infection / G.C. Zhanel, K. Ennis, L. Vercaigne et al. // Drugs. 2002. - Vol. 62, № 1. -P. 13-59.
187. Analysis for a limited number of gene codons can predict drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in a hight-incidence community / A. Van Rie, R. Warren, I. Mshanga et al. // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39, № 2.-P. 636-641.
188. Antibiotic-induced apoptosis in human activated peripheral lymphocytes / J. Kadota, S. Mizunoe, K. Kishi et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2005. -Vol. 25, №3,-P. 216-220.
189. Apoptosis and T cell hyporesponsiveness in pulmonary tuberculosis / C.S. Hirsch, Z. Toossi, G. Vanham et al. // The Journal of Infectious Dieseases. 1999. - Vol. 179. - P. 945- 953.
190. Apoptosis in mycobacterium tuberculosis infection in mice exhibiting varied immunopathology / V.E. Watson, L.L. Hill, L.B. Owen-Schaub et al. // J. Pathol. 2000. - Vol. 190. - P. 211-220.
191. Armant, M. IL-2 and IL-7 but not IL-12 protect natural killer cells from death by apoptosis and up-regulate bcl-2 expression / M. Armant, G. Delespesse, M. Sarfati // Immunology. 1995. - Vol. 85. - P. 331-337.
192. Autret, A. Bcl-2 family proteins and mitochondrial fission/fusion dynamics / A. Autret, S. Martin // Cell Mol Life Sci. 2010. - Vol. 67, № 10.-P. 1599-1606.
193. Availability of second-line drugs and anti-tuberculosis drug susceptibility testing in China: a situational analysis / G.X. He, S. van den Hof, M.W. Borgdorff // Int J Tuberc Lung Dis. 2010. - Vol. 14, № 7. p. 884-889.
194. Barnes, P. Type 1 cytokines and the pathogenesis of tuberculosis / P. Barnes, B. Wizel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161, № 6. -P. 1773-1774.
195. BCG infection suppresses allergic sensitization and development of increased airway reactivity in an animal model / U. Herz, K. Gerhold, C. Griiber // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 102. - P. 867-874.
196. Bcl-2 family members as sentinels of cellular intergrity and role of mitochondrial intermembrane space proteins in apoptotic cell death / N. Festjens, M. Gurp, G. Loo et al. // Acta Haematologica. 2004. - Vol. 111. - P. 7-27.
197. Bellamy, R. Host genetic susceptibility to human tuberculosis / R. Bellamy, A. Hill // Novartis Foundation Symposium. 1998. - Vol. 217. -P. 3-23.
198. Bergan, T. Pharmacokinetics of the fluoroquinolones. In: The Quinolones 2nd ed., New York, London, Tokyo, Toronto. 1998. - P. 143-182.
199. Bermudez, L. Host defense against Mycobactetium avium does not have an absolute requirement for Major Histocompatibility Complex class I-restricted T-cells / L. Bermudez, M. Petrofsky // Infection and Immunity. -1999. Vol. 67, № 6. - P. 3108-3 111.
200. Berning, S. The role of fluoroquinolones in tuberculosis today / S. Berning//Drugs. -2001. -Vol. 61, № 1.-P. 9-18.
201. Berridge, M.J. Lymphocete activation in health and disease / M.J. Berridge // Crit. Rev. Immunol. 1997. - № 17. - P. 155-178.
202. Bhatia, V. TB and DOTS: a human rights perspective / V. Bhatia // Indian J Public Health. 2006. - Vol. 50, № 4. - P. 244-248.
203. Boldin, M. Involvement of MACH, a novel MORTl/FADD-interracting protease, in Fas/APOl and TNF receptor-induced cell death / M. Boldin, T. Goncharov, Y.V. Goltsev, D. Wallach // Cell. 1996. - Vol. 85, № 6. - P. 803-815.
204. Bredberg, A. Ciprofloxacin-induced inhibition of topoisomerase in human lymphoblastoid cells / A. Bredberg, M. Brant, M. Jezyk // Antimicrob Agents Chemother. 1991. - Vol. 35. - P. 448-450.
205. Bredesen, M.D. Key note lecture: toward a mechanistic taxonomy for cell death programs / M.D. Bredesen // Stroke. 2007. - Vol. 38. - P. 652660.
206. Budd, R. Death receptor couple both cell proliferation and apoptosis / R. Budd // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109. - P. 437-450.
207. Cell type specific involvement of death receptor and mitochondrial pathways in drug-induced apoptosis / S. Fulda, E. Meyer, C. Freesen et al. // Oncogene. 2001. - Vol. 20. - P. 1063-1075.
208. Characterization of CD4 and CD8 T cells producing IFN-y in human latent and active tuberculosis / C.M. Rueda, N.D. Marin, L.F. Garcia, M. Rojas//Tuberculosis.-2010.-Vol. 157-P. 1125-1137.
209. Cho, B.B. Caspase-independent 'programmed cell death following ischemic stroke / B.B. Cho, L.H. Toledo-Pereyra // J Invest Surg. 2008. -Vol. 21, №3.-P. 141-147.
210. Cole, S.T. Drug resistance in Mycobacterium tuberculosis / S.T. Cole, A. Telenti // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 20. - P. 701-713.
211. Comparative roles of levofloxacin and ofloxacin in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: preliminary results of a retrospective study from Hong Kong / W.W. Yew, C.K. Chan, C.C. Leung et al. // Chest. -2003.-Vol. 124, №4.-P. 1476-1481.
212. Comparative studies of modulatory effects to the function of rat peritoneal neutrophils treated with new quinolones / Y. Azuma, P.L. Wang, M.Shinohara et al. // Immunol Lett. 1999. - Vol. 69. - P. 321-327.
213. Cory, S. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch / S. Cory, J.M. Adams // Nature reviews. 2002. - Vol. 2. - P. 647-656.
214. Cytokines and acute phase serum proteins as markers of inflammatory regression during the treatment of pulmonary tuberculosis / E. Peresi, S.M. Silva, S.A. Calvi // Jornal Brasileiro de Pneumologia. 2008. - Vol. 34, N 11.-P. 942-949.
215. Cytosolic phospholipase A2 participates with TNF-alpha in the induction of apoptosis of human macrophages infected with Mycobacterium tuberculosis H37Ra / L. Duan, H. Gan, J. Arm, H.G. Remold // J. Immunol.-2001.-Vol. 166.-P. 7469-7476.
216. Danial, N.N. Cell death: critical control points / N.N. Danial, S.J. Korsmeyer// Cell. 2004. - Vol. 116. - P. 205-219.
217. Dendritic cells infected with Mycobacterium bovis bacillus Calmette Guerin activate CD8+ T cells with specificity for a novel mycobacterial epitope / C.G. Feng, C. Demangel, A.T. Kamath et al. // Immunology. -2001. Vol.13, № 4. - P. 451-458.
218. Depressed T-cell interferon-gamma responses in pulmonary tuberculosis: analysis of underlying mechanisms and modulation with therapy / C.S. Hirsch, Z. Tossi, C. Othieno et al. // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180, № 6. -P. 2069-2073.
219. Differential effects of three antibiotics on T helper cell cytokine expression / A.C. Williams, H.F. Galley, A.M. Watt, N.R. Webster // J. Antimicrob Chemother.- 2005. Vol. 56 (3). - P. 502-506.
220. Dissection of TNF receptor 1 effector functions: JNK activation is not linked to apoptosis while NF-kappaB activation prevents cell death / Z.G. Liu, H. Hsu, D.V. Goeddel, M. Karin // Cell. 1996. - Vol. 87, № 3. - P. 565-576.
221. Duman, N. The effects of rifampicin and fluoroquinolones on tubercle bacilli within human macrophages / N. Duman, A. Cevikbas, C. Jobanson //1.t. J. Antimicrob. Agents. 2004. - Vol. 23, № 1. - P. 84-87.
222. Effect of antituberculosis drugs on human polymorphonuclear leukocyte functions in vitro / B. Okuyan, F. V. Izzettin, M. Sancar et al. // International Immunopharmac. 2005. - Vol. 5. - P. 1337-1342.
223. Effect of ciprofloxacin on eucariotic pirimidine nucleotide biosynthesis and cell growth / A.A. Forsgren, A.B. Bredberg, S.F. Pardee et al. // Antimicrob Agents Chemother. 1987. - № 31. - P. 774-779.
224. Effect of moxifloxacin on production of proinflammatory cytokines from human peripheral blood mononuclear cells / Choi J.H., Song M.J., Kim S.H. et al. // Antimicrob Agents Chemother. 2003. - Vol. 47, № 12. - P. 37043707.
225. Elhasid, R. Major histocompatibility complex class 11 deficiency: a clinical review / R. Elhasid, A. Etzioni // Blood Rev. 1996. - Vol. 10, № 4. -P. 242-248.
226. Ellner, J.J. Regulation of the human immune response during tuberculosis / J.J. Ellner // J. Lab. Clin. Med. 1997. - Vol. 130, № 5. - P. 469-475.
227. Ellner, J.J. The Immune Response in Human Tuberculosis-Implications for Tuberculosis Control / J.J. Ellner // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 176. -P. 1351-1359.
228. Emergence of new forms of totally drug-resistant tuberculosis bacilli: super extensively drug-resistant tuberculosis or totally drug-resistant strains in iran / A.A. Velayati, M.R. Masjedi, P. Farnia et al. // Chest. 2009. -Vol. 136, №2.-P. 420^4-25.
229. Enhancement of intracellular growth of Mycobacterium tuberculosis in human monocytes by transforming growth factor-beta 1 / C.S. Hirsch, T. Yoneda, L. Averiii et al. // J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 170. - P. 12291237.
230. Enhance response to Mycobacterium tuberculosis antigens by human alveolar lymphocytes during active tuberculosis / S.K. Schwander, M. Torres, E. Sada et al.//J. Infect. Dis. 1998.-Vol. 178.-P. 1434-1445.
231. Enhanced T cell responsiveness to Mycobacterium bovis BCG r32-kDa Ag correlates with successful anti-tuberculosis treatment in humans / V. Hari Sai Priya, G. Suman Latha, S.E. Hasnain et al. // Cytokine. 2010. -Vol. 34-P. 357-364.
232. Evaluation of tetrazoliumbased semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing / J. Carmichael, W.Q. De Graff, A.F. Gazdar et al. // Canser research. 1987. - Vol. 47. - P. 936-942.
233. Examining a paradox in the pathogenesis of human pulmonary tuberculosis: immune activation and suppression/anergy / G. Vanham, Z. Toossi Z, C.S. Hirsch et al. // Tuber. Lung. Dis. 1997. - Vol. 78. - P. 145158.
234. Fiorentino, D. IL-10 acts on antigen-presenting cell to inhibit cytokine production by Thl cells / D. Fiorentino, A. Zlotnik, P. Vi era // J. Immunol. -1991.-Vol. 146.-P. 3444—3451.
235. Flynn, J.L. Immune responses in tuberculosis / J.L. Flynn, J.D. Ernst // Current Opinion in Immunology. 2000. - Vol. 12, № 4. - P. 432^136.
236. Flynn, J.L. Immunology of tuberculosis / J.L. Flynn, J. Chan // Annu. Rev. Immunol. 2001. - Vol. 19. - P. 93-129.
237. Forsgren, A.A. 4-Quinolone drugs affect cell cycle progression and function of human lymphocytes in vitro / A.A. Forsgren, Schlossman S.F.,
238. Tedder T.F. // Antimicrob Agents Chemother. 1987. - Vol. 31, № 5. - P. 768-773.
239. Foster, K. Chronic lung infection in children / K. Foster, H. Alton // Paediatr. Respir. Rev. 2003. - Vol. 4, № 3. - P. 225-229.
240. FOXP3 gene exspression in a tuberculosis case contact study / S. Burl, P.C. Hill, D.J. Jeffries et al. // Clin. Exp. Immunol. 2007. - Vol. 149, № 1. -P. 117-122.
241. Fradelizi, D. Les cytokines: Facteurs solubles de communication intercellulaaire / D. Fradelizi // Med. Trop. 1998. - № 4. - P. 427^32.
242. Furlow, B. Tuberculosis: a review and update / B. Furlow // Radiol Technol. -2010. Vol. 82, № 1. - P. 33-52.
243. Fiirthauer, M. Endocytosis and mitosis: a two-way relationship / M. Furthauer, M. Gonzalez-Gaitan // Cell Cycle. 2009. - Vol. 8. - P. 33113318.
244. Garcia de Viedma, D. Rapid detection of resistance in Mycobacterium tuberculosis: a review discussing molecular approaches / D. Garcia de Viedma // Clin. Microbiol. Infect. 2003. - Vol. 9, № 5. - P. 349-359.
245. Ginsburg, A.S. Fluoroguinolones, tuberculosis, and the resistance / A.S. Ginsburg, J.H. Grosset, W.R. Bisbai // Lancet. Infect. Dis. 2003. - № 3. -P. 43-442.
246. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor contributes to enhanced monocyte survival in chronic atopic dermatitis / D.L. Bratton, Q. Hamid, M. Boguniewicz et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 211218.
247. Green, D.R. Mitochondria and apoptosis / D.R. Green, J.C. Reed // Science (Wash. DC). 1998. - Vol. 281. - P. 1309-1312.
248. Gross, A. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis / A. Gross, J.M. McDonnell, S.J. Korsmeyer // Genes & Development. — 1999. -Vol. 13.-P. 1899-1911.
249. Growth factors can enhance lymphocyte survival without committing thecell to undergo cell division / L.H. Boise, A.J. Minn, C.H. June et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 1995. Vol. 92. - P. 5491-5495.
250. Harris, J. How tumour necrosis factor blockers interfere with tuberculosis immunity / J. Harris, J. Keane // Clin Exp Immunol. 2010. - Vol. 161, № 1. -P. 1-9.
251. Herbein, G. Tumor necrosis factor (TNF) a and TNF receptors in viral pathogenesis / G. Herbein, W.A. O'Brein // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 2000. - Vol. 223. - P. 241-257.
252. Hertoghe, T. T cell activation, apoptosis and cytokine dysregulation in the (co)pathogenesis of HIV and pulmonary tuberculosis (TB) / T. Hertoghe, A. Wajja, L. Ntambi // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol. 122. - P. 350357.
253. High levels of intracellular IL-4 are expressed in circulating apoptotic T cells in patients with tuberculosis and in community controls / H. Veenstra, R. Baumann, P.T. Lukey et al. // Tuberculosis. 2008. - Vol. 88, № 1. - P. 21-30.
254. Huebner, R. E. The changing face of tuberculosis / R. E. Huebner, K. G. Castro // Ann. Rev. Med. 1995. - Vol. 46. - P. 47-55.
255. IL-10 producing T cells suppress immune response in anergic tuberculosis patients / V.A. Boussiotis, E.Y. Tsay, E.J. Yunis et al. // J.Clin. Invest.-2000.-Vol. 105, №9. -P. 1317-1325.
256. Induction of in vitro human macrophage anti-Mycobacterium tuberculosis activity: requirement for IFN-gamma and primed lymphocytes / M.G. Bonecini-Almeida, S. Chitale, I. Boutsikakis et al. / J. Immunol. 1998. -Vol. 160.-P. 4490-4499.
257. Induction of transforming growth factor beta 1 by purified protein derivative of Mycobacterium tuberculosis / Z. Toossi, T.G. Young, L.E. Averiii et al. // Infect, and Immun. 1995. - Vol. 154. - P. 465^173.
258. Infections affecting blood cell morphology / P.D. Phatak, J.S. Janas, P. Kouides, G.M. Hart // American Journal of Hematology. 1998 - Vol. 3. -P. 238-241.
259. Inge, L.D. Update on the treatment of tuberculosis / L.D. Inge, J.W. Wilson // Am Fam Physician. 2008. - Vol. 78, № 4. - P. 457-465.
260. Inhibitory effect of E3330, a novel quinone derivative able to suppress tumor necrosis factor-a generation, on activation of nuclear factor-kB / M. Goto, K. Yamada, K.Y. Katayama et al. // Mol. Pharmacol. 1996. - Vol. 49, № 5.-P. 860-873.
261. In Vitro Effects of Ciprofloxacin and Roxithromycin on Apoptosis of Jurkat T Lymphocytes / Y.T. Jun, H.J. Kim, M.J. Song, J.H. Lim et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2003. - Vol. 47, № 3. - P. 1161-1164.
262. Interferon-y-Receptor deficiency in an infant with fatal bacille Calmette-Guerin infection / C.B. Pereira, M. Palaci, O.H. Leite et. al. // Microb. Infect. 2004. - Vol. 6. - P. 25-33.
263. Interleukin-10 downregulates Mycobacterium tuberculosis induced Thl responses and CTLA-4 exspression / J.H. Gong, M. Zhang, R.L. Modlin et al. // Infect. Immun. - 1996. - Vol. 64. - P. 913-918.
264. Iwamoto, T. Peptide Nucleic Acid-Mediated Competitive PCR Clamping for Detection of Rifampin-Resistant Mycobacterium tuberculosis / T. Iwamoto, T. Sonobe // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. - Vol. 48. -P. 4023-4026.
265. Karbowski, M. Mitochondria on guard: role of mitochondrial fusion and fission in the regulation of apoptosis / M. Karbowski // Adv Exp Med Biol. -2010.-Vol. 687.-P. 131-142.
266. Khan, A.A. Effect of trovafloxacin on production of cytokines by human monocytes / A.A. Khan, T.R. Slifer, J.S. Remington // Antimicrob Agents Chemother. 1998.-Vol. 42 (7).-P. 1713-1717.
267. Krammer, P. CD95's deadly mission in the immune system / P. Krammer // Nature. 2000. - Vol. 407. - P. 789-795.
268. Lazarevic, V. CD8+ T cells in tuberculosis / V. Lazarevic, J. Flynn // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002. - Vol. 166.-P. 1116-1121.
269. Lee, H.C. Mitochondrial role in life and death of the cell / H.C. Lee, Y.H. Wei//J. Biomed. Sei. 2000. - Vol. 7, № 1,-P. 2-15.
270. Leist, M. Four deaths and a funeral: from caspases to alternative mechanisms / M. Leist, M. Jäättelä // Molecular cell biology. 2001. - Vol. 2.-P. 1-10.
271. Letterio, J J. Regulation of immune responses by TGF-beta / J J. Letterio, A.B. Roberts // Annu. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 16'. - P. 137-161.
272. Lin, J.-X. Signalling from the IL-2 receptor to the nucleus / J.-X. Lin, W.J. Leonard // Cytokine Growth Factor Rev. 1997. - № 8. - P. 313-332.
273. Maher, D. Global epidemiology of tuberculosis / D. Maher, M. Raviglione // Clin. Chest Med. 2005. - Vol. 26. - P. 167-169.
274. Majno, G. Apoptosis, oncosis, and necrosis. An overview of cell death / G. Majno, I. Joris // Am. J. Pathol. 1995. - Vol. 146. - P. 3-15.
275. Mitchison, D.A. How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy for tuberculosis / D.A. Mitchison // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 1998. - Vol. 2, № 1. - P. 10-15.
276. Mitnick, C.D. Tuberculosis pharmacotherapy: strategies to optimize patient care / C.D. Mitnick, B. McGee, C.A. Peloquin // Expert Opin Pharmacother. 2009. - Vol. 10, № 3. - P. 381-401.
277. Mitochondrial translocation of protein kinase C delta in phorbol ester-induced cytochrome c release and apoptosis / P.K. Majumder, P. Pandey, X. Sun et al. // J Biol Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 21793-21796.
278. Miyashita, T. Tumor suppressor p53 is a direct transcriptional activator of the human bax gene / T. Miyashita, J.C. Reed // Cell. 1995. - Vol. 80, № 2. - P. 293-299.
279. Modification of immune response in mice by ciprofloxacin / M. Jimenez-Valera, A. Sampedro, E. Moreno et al. // Antimicrob Agents Chemother. -1995. Vol. 39, №1. - P. 150-154.
280. Moore, K. Interleukin-10 and Interleukin-10 receptor / K. Moore, R. de Waal Malefit, R.L. Coffman // Ann Rev Immunol. 2001. - Vol. 19. - P. 683-765.
281. Mycobacterium tuberculosis subverts innate immunity to evade specific effectors / C. Loeuillet, F. Martinon, C. Perez et al. // J Immunol. 2006. -Vol. 177, № 9. - P. 6245-6255.
282. Nadkarni, S. Anti-TNF-alpha therapy induces a distinct regulatory T cell population in patients with rheumatoid arthritis via TGF-beta / S. Nadkarni, C. Mauri, M.R. Ehrenstein // J. Exp. Med. 2007. - Vol. 204. - P. 33-39.
283. O'Garra, A. Role of cytokines in determining T lymphocyte function / A. O'Garra, K. Murphy // Curr. Opin. Immunol. 1994. - Vol. 6. - P. 458466.
284. Paludan, S. Interleukin-4 and interferon-gamma: the quintessence of a mutual antagonistic relationship / S. Paludan // Scand. J. Immunol. 1998. -Vol. 48.-P. 459-468.
285. Peterson, L.R. Quinolone molecular structure activity relationships: What we have learned about improving antimicrobial activity / L.R. Peterson // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 33, № 3. - P. 180-186.
286. Peripheral blood mononuclear cells immunophenotyping in pulmonary tuberculosis patients before and after treatment / W. Barcelos, O.A. Martins-Filho, T.M. Guimaraes et al. // Microbiol Immunol. 2006. - Vol. 50, № 8. -P. 597-605.
287. Persistence of Mycobacterium tuberculosis in macrophages and mice requires the glyoxylate shunt enzyme isocitratelyase / J.D. McKinney, K.H. Bentrup, A. Miczak et al. // Nature. 2000. - Vol. 406. - P. 735-738.
288. Pharmacokinetics of ofloxacin in patients with multi-drug resistant tuberculosis / H. Chun, J. Shon, Y. Yoon et al. // Clin. Pharmacol. Ther. -2002.-Vol. 71, №2.-P. 85.
289. Ponticiello, A. Analysis of local T lymphocyte subsets upon stimulation with intravesical BCG: a model to study tuberculosis immunity / A. Ponticiello, F. Pema, S. Maione // Respir. Med. 2004. - Vol. 98, № 6. - P. 509-514.
290. Population pharmacokinetics of levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin in adults with pulmonary tuberculosis / C.A. Peloquin, D.J. Hadad, L.P. Molino et al. // Antimicrob Agents Chemother. 2008. - Vol. 52, №3,-P. 852-857.
291. Porter, J. D. H. The reemergence of tuberculosis/ J. D. H. Porter, K. P. W. J. McAdam // Ann. Rev. Public Health. 1994. - Vol. 15. - P. 303-323.
292. Production of TNF-alpha, IL-12(p40) and IL-17 can discriminate between active TB disease and latent infection in a West African cohort / J.S. Sutherland, B.C. de Jong, D.J. Jeffries et al. // PLoS One. 2010. - № 5.-P.
293. Protection from Fas-mediated apoptosis by soluble from of the Fas molecule / J. Cheng, I. Zhou, C. Liu et al. // Science. 1994. - № 263. - P. 1759-1762.
294. Rattan, A. Multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis: molecular perspectives / A. Rattan, A. Kalia, N. Ahmad // Emerging Infectious Diseases. 1998. - Vol. 4, № 2. - P. 195-209.
295. Regulation of human CD4(+) alphabeta T-cell-receptor-positive
296. TCR(+)) and gammadelta TCR (+) T-cell responses to Mycobacterium tuberculosis by interleukin-10 and transforming growth factor beta / R.E. Rojas, K.N. Balaji, A. Subramanian et al. // Infect, and Immun. 1999. -Vol. 67.-P. 6461-6472.
297. Regulatory T Cells Are Expanded in Blood and Disease Sites in Patients with Tuberculosis / V. Guyot-Revol, J.A. Innes, S. Hackforth et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 173, № 7. - P. 803-810.
298. Riesbeck, K.A. CP-115, 953 stimulates cytokine production by lymphocytes / K.A. Riesbeck, A. A. Foregren // Antimicrob Agents Chemother. 1995. - Vol. 39. - P. 476^183.
299. Riesbeck, K.A. Immunomodulating activity of quionolones / K.A. Riesbeck // Review J. Chemother. 2002. - Vol. 14, № 1. - P. 3-12.
300. Riska, P.F. Molecular determinants of drug resistance in tuberculosis / P.F. Riska, W.R. Jacobs, D. Alland // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000. -Vol. 4, №2.-P. S4-S10.
301. Role of nuclear factor-kappaB in volatile anaesthetic preconditioning with sevoflurane during myocardial ischaemia/reperfusion / C. Wang, H. Xie, X. Liu et al. // Eur. J. Anaesthesiol. 2010. - Vol. - P.
302. Romagnani, S. Biology of human TH1 and TH2 cells / S. Romagnani // Clin. Immunol.- 1995.-Vol. 15.-P. 121-129.
303. Rook, G.A. Advances in the immunopathogenesis of pulmonary tuberculosis / G.A. Rook, A. Zumla // Curr. Opin. Pulm. Med. 2001. -Vol. 7.-P. 116-123.
304. Rook, G.A. Th2 cytokines in susceptibility to tuberculosis / G.A. Rook // Curr. Mol. Med. 2007. - Vol. 7, № 3. - P. 327-337.
305. Senda, T. Structure and function of cytokines and their receptors / T. Senda // Protein Nucl. Acid Enzyme. 1999. № 4. - P."318-324.
306. Shiratsuchi, H. Recombinant Human Interleukin-2 Reverses In vitro-Deficient Cell-Mediated Immune Responses to Tuberculin Purified Derivative by Lymphocytes of Tuberculosis Patients / H. Shiratsuchi, Y.
307. Okuda, I. Tsuyuguchi // Infection And Immunity. 1987. - Vol. 55, № 9. -P. 2126-2131.
308. Smith, S. Local role for tumor necrosis factor alpha in the pulmonary inflammatory response to Mycobacterium tuberculosis infection / S. Smith, D. Liggitt, E. Jeromsky et al. // Infect. Immun. 2002. - Vol. 70, № 4. - P. 2082-2089.
309. Stahlmann, R. Clinical toxicological aspects of fluoroquinolones / R. Stahlmann // Toxicol. Lett. 2002. - № 1-3. - P. 269-277.
310. Superinduction of cytokine gene transcription by ciprofloxacin / K. Riesbeck, M. Sigvardsson, T. Leanderson, A. Forsgren // J. Immunol.1994. Vol. 153 (1). - P. 343-352.
311. The TNF receptor 1 associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation / H. Hsu, J. Xiong, D.V. Goeddel et al. // Cell.1995.-Vol. 81, №4.-P. 495-504.
312. TNF in host resistance to tuberculosis infection / V.F. Quesniaux, M. Jacobs, N. Allie et al. // Curr Dir Autoimmun. 2010. - № 11. - P. 157179.
313. Tomioka, H. Development of antituberculous drugs: current status and future prospects / H. Tomioka, K. Namba // Kekkaku. 2006. - Vol. 81, № 12.-P. 753-774.
314. Toossi, Z. The role of TGF beta in the pathogenesis of human tuberculosis / Z. Toossi, J. Ellner // Immunol. Immunopathol. 1998. - Vol. 87, № 2. -P. 107-114.
315. T regulatory cells and Thl/Th2 cytokines in peripheral blood from tuberculosis patients / X.-Y. He, L. Xiao, H.-B. Chen et al. // Eur. J. Clin.
316. Microbiol. Infect. Dis. 2010. - Vol. 29, № 6. - P. 643-650.
317. Tulkens, P. Intracellular pharmacokinetics and localization of antibiotics as predictors of their efficacy against intraphagocytic infections / P. Tulkens // Scand J Infect Dis Suppl. 1990. - Vol. 74. - P. 209-217.
318. Tumor-Necrosis-Factor Blockers: Differential Effects on Mycobacterial Immunity / O.Y. Saliu, C. Sofer, D.S. Stein et al. // J Infect Dis. 2006. -Vol. 194, № 4. - P. 486^192.
319. Type 1 T regulatory cells / M.G. Roncarolo, R. Bacchetta, C. Bordignon et al. // Immunol. Rev. 2001. - № 182. - P. 68-79.
320. Vankayalapati, R. NK cells regulate CD8+ T cell effector function in response to an intra cellular pathogen / R. Vankayalapati, P. Klucar, B. Wizel// J. Immunol. -2004. -Vol. 172.-P. 130-137.
321. Wahl, S. Moutsopoulos N. TGF-beta: a mobile purveyor of immune privilege / S. Wahl, J. Wen // Immunol. Rev. 2006. - Vol. 213. - P. 213227.
322. Weinert, T. Cell biology. What a cell should know (but may not) / T. Weinert//Science. 2007. - Vol. 315.-P. 1374-1375.
323. Yeh, W.-C. FADD: essential for embryo development and signaling from some, but not all / W.-C. Yeh, J.L. Pompa, M.E. McCurrach // Science. -1998. Vol. 279, № 53. - P. 1954-1958.
324. Yew, W.W. Update in tuberculosis 2008 / W.W. Yew, C.C. Leung // Am J Respir Crit Care Med. 2009. - Vol. 179, № 5. - P. 337-343.
325. Young, D.B. Prospects for new interventions in the treatment and prevention of Mycobacterial disease / D. B. Young, K. Duncan // Ann Rev Microbiol. 1995. - Vol. 49. - P. 641-673.
326. Zhang, L. Transforming growth factor-beta: an important role in
327. CD4+CD25+ regulotory T-cells and immune tolerance / L. Zhang, H. Yi, X. Xia et al. // Autoimmunity. 2006. - Vol. 39. - P. 269-276.
328. Zhao, M. Molecular Recognition Mechanisms for Detecting Cell Death In Vivo / M. Zhao // Curr. Pharm. Biotechnol. 2010. - Vol. 11, № 6. - P. 693-700.
329. Zimmerli, S. Selective receptor blockade during phagocytosis does not alter the survival and growth of Mycobacterium tuberculosis in human macrophages / S. Zimmerli, J.D. Ernst // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -1996.-Vol. 15.-P. 760-770.
330. Zychlinsky, A. Programmed cell death in infections diseases / A. Zychlinsky // Trends. Mickrobiol. 1993. - Vol. 1, № 3. - P. 114-117.
331. Zhang, Y. The magic bullets and tuberculosis drug targets / Y. Zhang // Annu. Rev. Pharmacol. 2005. - Vol. 45. - P. 529-564.