Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Реакция эндометрия на длительную терапию тамоксифеном

ДИССЕРТАЦИЯ
Реакция эндометрия на длительную терапию тамоксифеном - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Реакция эндометрия на длительную терапию тамоксифеном - тема автореферата по медицине
Никанорова, Людмила Владимировна Москва 2002 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.14
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Реакция эндометрия на длительную терапию тамоксифеном

На правах рукописи

Н'З ОД

Никанорова Людмила Владимировна • 5 ',"Л'7 ¿С^7

РЕАКЦИЯ ЭНДОМЕТРИЯ НА ДЛИТЕЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ ТАМОКСИФЕНОМ

14.00.14 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском онкологическом институте имени П.А.Герцена (директор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.И.Чиссов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Е.Г.Новикова Научный консультант: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Г.А.Франк

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор К.И.Жорданиа доктор медицинских наук, профессор ВП.Туманов

Ведущее научное учреждение:

Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ РФ

Заншта состоится у^у » 2002 г.

в -у 7 часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при Московском научно-исследовательском онкологическом институте имени П.А.Герцена по адресу: 125284, г.Москва, 2-й Боткинский проезд, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А.Герцена.

Автореферат разослан « » Р^иуЬ ¿-¿-¿¿I2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор И.А.Максимов

/>569-V/

ъ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Заболеваемость и смертность женщин от гормонально-зависимых опухолей ежегодно растет. Злокачественные неоплазии женской репродуктивной системы составляют 36,1%, при этом рак молочной железы (РМЖ), остается ведущей онкологической патологией - 19,3% (Чиссов В.И., 2000).

Одним из предрасполагающих факторов возникновения рака данной локализации считается гиперэстрогения. Однако эстрогены, не являясь канцерогенами в классическом смысле этого слова, могут играть ключевую роль в генезе РМЖ на одном из этапов после стадии инициации (Бохман Я.В., 1989; Рыбин Е.П., 1996; Семиглазов

B.Ф., 1992; 2000).

В постменопаузе назначение антиэстрогенов, чаще всего тамоксифена, служит 1-й линией терапии злокачественных новообразований молочной железы всех стадий. Молодым женщинам до приема препарата производят один из видов кастрации (лучевую, хирургическую или лекарственную) (Vogel

C.L., 1996; Иванов В.М., 1997; Гарин A.M., 2000; Семиглазов В.Ф., 2000).

Неоспоримые преимущества длительного (5 и более лет) применения тамоксифена у данного контингента больных доказаны в широкомасштабных исследованиях у 30 тысяч пациенток в виде уменьшения смертности на 26%, снижения рецидивирования заболевания и частоты возникновения рака в противоположной молочной железе на 47% (Chlebowski R. Т. et al., 1999). По данным других исследователей отмечается сокращение рецидивов на 27% и относительное уменьшение риска смертельного исхода у пациенток

з

до 55 лет на 17%, а после 55 - на 36% (Baum М., 1997; Семиглазов В.Ф., 1998).

Однако все известные антиэстрогены в определенной степени проявляют и эстрогенную активность, т.е. являются частичными агонистами эстрадиола. Тамоксифен, благодаря эстрогеноподобному действию, вызывает в ряде случаев следующие изменения:

1. возрастает частота гиперпластических процессов в эндометрии;

2. увеличиваются размеры матки за счет миоматозных узлов;

3. формируются очаги аденомиоза; 4. возрастает вероятность развития рака эндометрия (Lanza А., 1994; Le Bouedec G.,1995; Ismail S.M., 1996; Neven P., 1996; Nasu К., 1997; De Frenza N., 1998; Nomikos I.N., 1998).

Вопросы, касающиеся использования тамоксифена и "гинекологических осложнений", стали волновать врачей и пациенток с 1985 года, когда впервые Killackey с соавторами предположили существование связи между приемом антиэстрогена и возникновением рака эндометрия у 3 пациенток, страдающих раком молочной железы. С тех пор были опубликованы сообщения приблизительно о 250 случаях тамоксифениндуцированного рака матки. Это привело к выводу, что тамоксифен — независимый фактор риска развития рака эндометрия наряду с диабетом, артериальной гипертензией, возрастом, избыточным весом, курением, наследственной предрасположенностью к раку молочной железы или гинекологическому раку (Robinson D.S., 1995; Берштейн Л.М., 2000;).

Актуальность проблемы гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне длительного приема тамоксифена в настоящее время не вызывает сомнений. Эффективность использования данного антиэстрогена при РМЖ неоспорима. Однако многие

вопросы, связанные с лечением тамоксифеном больных РМЖ, решаются разными авторами неоднозначно. Двоякое влияние препарата на гормональнозависимые органы-мишени не позволяет отказаться от его применения, однако требует пристального внимания к тамоксифениндуцированным изменениям в эндометрии.

Установление факторов риска возникновения гиперпластических изменений в эндометрии, связанных с приемом тамоксифена, разработка адекватных мер скрининга и, возможно, метода профилактики этих процессов позволит продолжать гормонотерапию РМЖ без риска возникновения гинекологической патологии. Данная проблема представляется еще более актуальной в связи с увеличением заболеваемости РМЖ и расширением показаний к применению тамоксифена в терапии опухолей.

Цель исследования - клинико-морфологический анализ патологических изменений в эндометрии, связанных с длительным приемом тамоксифена в качестве адъювантной терапии РМЖ.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить специфические признаки тамоксифен-индуцированных изменений эндометрия, выявляемых при гинекологическом обследовании.

2. Разработать алгоритм обследования и сроки скрининговых мероприятий для своевременной диагностики гиперпластических процессов слизистой оболочки матки у данной группы пациенток.

3. Проанализировать зависимость тяжести патологических изменений в эндометрии от длительности приема препарата и общей дозы тамоксифена.

4. Разработать и предложить метод профилактики тамоксифен-индуцированных пролиферативных изменений в эндометрии.

Научная новизна.

Определены основные факторы риска развития патологических изменений в эндометрии у пациенток, длительно получавших тамоксифен в качестве гормональной терапии РМЖ всех стадий. Выявлена зависимость пролиферативных процессов в эндометрии от общей дозы и длительности приема тамоксифена. Определены средние размеры утолщения слизистой оболочки матки, маточного эха (М-эхо) при терапии данным антиэстрогеном и их зависимость от длительности приема и общей дозы препарата. Оценена точность сонографического метода диагностики и соответствие ультразвуковой картины истинному состоянию эндометрия (т.е. наличие гиперплазии или атрофии) в процессе приема препарата. Разработана тактика и сроки проведения скрининговых мероприятий для данной группы больных.

Практическая значимость

Определены основные критерии формирования групп риска, для проведения оптимальной тактики ведения больных. Разработанные алгоритмы и сроки проведения скрининговых мероприятий для выявления патологических изменений эндометрия, связанных с длительной гормональной терапией РМЖ, способствуют улучшению диагностики этих патологических процессов. Предложен метод лечения и профилактики возникновения тамоксифениндуцированных пролиферативных изменений эндометрия.

Внедрение результатов работы. Данные научные разработки внедрены в практику работы отделения онкогинекологии МНИОИ им.П.А.Герцена.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Научно-практической конференции «Гинекологические и онкологические аспекты постменопаузы» (18-20 апреля 2001 г., г. Москва), на V Всероссийской конференции «Паллиативная помощь в онкологии» (22-29 апреля 2001 г., Бодрум), на Первой Российской конференции маммологов (16 октября 2001 г., Москва).

Объем и структура работы.

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 2-х глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 58 отечественных и 138 зарубежных источника.

Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 рисунками, 3 графиками и 22 таблицами.

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 8 печатных работах (7 в соавторстве).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выработан алгоритм ведения больных, длительно получающих антиэстрогенную терапию тамоксифеном.

2. Риск развития тамоксифениндуцированных патологических изменений эндометрия увеличивается после 2-х лет приема препарата.

3. Информативность ультразвукового исследования эндометрия у больных, получающих тамоксифен резко

снижается, что делает необходимым использование инвазивных методов диагностики.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Основой для исследования явились результаты

самостоятельной клинической деятельности в гинекологической клинике МНИОИ им.П.А.Герцена и данные архивного материала названного учреждения.

Для выполнения поставленных задач проанализированы амбулаторные карты и истории болезни 100 пациенток, получивших и получающих лечение по поводу РМЖ. В работе представлены результаты комплексного гинекологического обследования 75 пациенток, принимавших тамоксифен (зитазониум, нольвадекс) от года до 13 лет в плане комбинированного или комплексного лечения РМЖ всех стадий, различного возраста (репродуктивного, пре- и постменопаузального), лечившихся в МНИОИ им.П.А.Герцена за период с 1993 по 2001 г.г. и одной пациентки, получавшей тамоксифен по поводу десмоидной фибромы. В качестве контроля использованы результаты обследования 25 пациенток, страдающих РМЖ, но не получавших гормонотерапию антиэстрогенами.

Возраст обследованных больных колебался от 27 до 81 года, при средних показателях 54,61+ 1,13, причем, средний возраст пациенток основной и контрольной групп составил 56,62+1,26 лет и 48,50+ 2,04 лет, соответственно.

В настоящее время эмпирически доказана эффективность наиболее часто назначаемой схемы антиэстрогенной терапии: длительный, не менее 2-5 лет, ежедневный прием тамоксифена, суточная доза которого составляет 20 мг. Продолжительность

лечения и общая доза препарата, полученного пациентками на момент гинекологического обследования, варьировала в широких пределах, что отражено в таблице 1.

Пациентки основной группы в 53 (69,7%) случаев принимали тамоксифен более 1 года. Большая часть из них - от двух до пяти лет.

Комплексное гинекологическое обследование проводилось в следующей последовательности: подробное изучение анамнеза пациенток, полное клинико-лабораторное обследование, гинекологический осмотр, трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза, определение кариопикнотического индекса (КПИ) влагалищного мазка (показатель эстрогенной насыщенности организма), взятие аспирата, цервикогистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание эндоцервикса и эндометрия, проведение электрорезекции (при необходимости), морфологическое исследование биопсийного (материал, полученный во время гистероскопии с прицельной биопсией и электрорезекцией эндометрия, аспираты и соскобы слизистой оболочки тела матки) и операционного материала больных, длительно получавших тамоксифен.

Таблица 1. Длительность приема и общая доза

тамоксифена на момент гинекологического обследования

Длительность приема тамоксифена в месяцах Всего пациенток |

до 6 мес | от7 до 12 мес(до года) от 13 до 24 мес (от года до2-х лет) от 25 до 36 мес (от 2-х до 3-х лет) от 37 до 48 мес (отЗ-х до 4-х лет) от 49 до 60 мес (от 4-х до 5-ти лет) От 61 до 66 мес (от 5-ти лет) 156 мес (13 лет)

Общая доза препарата в граммах

3,6 г От 3,7 до 7,3 г От 7,4 до 14,6 г От 14,7 до 21,9 г От 22 до 29,2 г От 29,3 до 36,5 г От 36,6 до 39,6 г 93,6 г

Число больных абс. (%) 12 (15,79%) II 20 (26,32%) 16 (21,05%) 6 (7,89%) 7 (9,22%) 3 (3,95%) 1 (1,32%) 76(100%)

Трансвагинальное ультразвуковое исследование и допплерометрию выполняли на ультразвуковом аппарате «Panther 2002 ADI» с трансвагинальным мультичастотным датчиком с частотой 5-7,5 МГц. Оценивали размеры матки, величину передне-заднего размера и структуру М-эха. Рассматривались следующие показатели: ширина полости матки в передне-заднем направлении при продольном сканировании, эхогенность и толщина контуров полости, характер содержимого.

Показаниями для гинекологического исследования с привлечением инвазивных лечебно-диагностических вмешательств послужили: наличие жалоб в 37% случаев, (кровянистые выделения из половых путей - 19%, а также боли внизу живота, бели, приливы - 18%), первичная патологическая УЗ-картина - 57% или отрицательная УЗ-динамика - 22% (утолщение эндометрия, наличие

жидкости в полости матки), патологические изменения в аспирате по данным цитологического исследования - в 19%.

Визуализация внутренней поверхности матки осуществлялась с использованием жесткого гистероскопа, стандартного источника света, и сложного электронного аппарата эндомат, подающего жидкость с определенной скоростью и давлением в полость матки -фирмы Олимпус (Япония) «Olympus CLH-250».Универсальная передающая телевизионная камера для эндоскопии системы Telecam позволяла осуществлять правильную передачу положения хирургических инструментов. Прицельный забор материала или полный кюретаж полости матки выполняли под гистероскопическим контролем.

Электрохирургическую деструкцию (аблацию) эндометрия выполняли с лечебно-диагностической целью 11 пациенткам (при отсутствии условий для механического удаления полипов эндометрия) и профилактической целью - 4 женщинам. Для проведения гистерорезектоскопической деструкции эндометрия использовался инструментарий и аппаратура фирмы «Karl Storz»: резектоскоп (диаметр сечения наружного тубуса 10 мм), набор электродов, электрохирургический блок, аппарат для инсталляции жидкости Uteromat, телескоп, источник света, система видеоконтроля. В качестве источника энергии при резектоскопической деструкции эндометрия применяли высокочастотный электрохирургический генератор,

предназначенный для монополярной каутеризации, с автоматическим контролем подачи режущего и коагулирующего токов.

Гистологическое исследование соскобов эндометрия и операционного материала производили в отделении

Ii

патоморфологии МНИОИ им.П.А.Герцена (руководитель, чл.-корр. РАМН, ироф.Г.А.Франк). Изготовление гистологических препаратов выполнялось по общепринятой методике. При гистологическом исследовании биопсийного материала, взятого по месту жительства больных, существовала вероятность различной трактовки морфологами характера патологического процесса. В связи с этим, все стекла-препараты были пересмотрены в отделении патоморфологии МНИОИ им. П.А.Герцена.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью базы данных "Медстат", разработанной НИИ ВТ, и персонального компьютера фирмы "IBM" (США). С целью объективной оценки полученные результаты обработаны методом вариационной статистики Фишера-Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Обследуемые пациентки вне зависимости от длительности приема препарата распределились по характеру изменений эпителия матки на две группы: с неопухолевой патологией и раком эндометрия. В свою очередь, среди женщин с неопухолевыми изменениями в матке, выделены группы пациенток с атрофией и гиперплазией эндометрия. При анализе состояния эпителия матки оказалось, что преобладающим фоном в эндометрии являлись атрофические процессы: собственно атрофия (у 41 женщины) и фиброзные полипы на фоне атрофичного эндометрия (у 1 пациентки), - в 55% случаев. Другой вид неопухолевой патологии эндометрия -гиперпластические изменения, были представлены: в виде простой (у 3 пациенток) и комплексной гиперплазии (в 8 наблюдениях), железистых и фиброзно-железистых полипов эндометрия - у 5 и 13 женщин соответственно. Суммарное число

больных с признаками гиперплазии эпителия матки составило 29 (38,67%). (Таблица 2).

Таблица ¿.Характер патологии эндометрия у обследованных __пациенток. _

Неопухолевая патология Рак Всего

Атрофия Гиперплазия эндометрия больных

Абс.число

пациенток 42 (55,2%) 29 (38,2%) 5 (6,6%), в 76(100%)

основной том числе 1 *

группы / %

*- Здесь и далее звездочкой обозначается случай метастазирования рака молочной железы в полип эндометрия.

Статистически значимые связи установлены с вероятностью развития гиперпластических процессов в эндометрии для таких факторов как длительность приема и общая доза тамоксифена на момент исследования. Средняя продолжительность приема антиэстрогена при атрофии составила 16,71+ 2,7 месяцев, при гиперплазии эндометрия - 21,44+ 4,58 месяцев (р= 0,01). Общая доза препарата при атрофии слизистой оболочки матки соответствовала 12,67 + 1,81 г, в то время как при гиперплазии - 18,47+ 3,4 г, причем различия статистически достоверны (р=0,042). Состояние эндометрия в зависимости от длительности приема тамоксифена отражает диаграмма № 1.

Характер полученных результатов свидетельствует об отсутствии линейной зависимости частоты гиперпластических изменений в эндометрии от длительности приема препарата. В первый год лечения, вместо ожидаемого эстрогеноподобного, преобладает антиэстрогенное действие на эндометрий, что проявляется увеличением числа женщин с атрофическими изменениями и уменьшением количества наблюдений с гиперпластическими процессами. Однако, по мере накопления (кумуляции) дозы тамоксифена, его антипролиферативное действие сменяется агонистическим эстрогенам влиянием, когда возрастает

Диаграмма 1

Распределение патологии эндометрия в зависимости от длительности приема тамоксифена

добмес от7 до 12 от13 от25 от 37 от49 от61до66 156мес(13

мес мес.до 2-х мес.до 3-х мес.до 4-х мес.до5-ти мес лет)

лет лет лет лет

Длительность терапии тамоксифеном

| —Атрофия -и- Гиперплазия А Рак эндометрия | *-Метастаз рака молочной железы в эндометрий

доля гиперпластических процессов. Подобное предположение не противоречит данным литературы, характеризующим двухлетний срок терапии тамоксифеном как критический, после которого нарастает частота пролиферативных изменений эпителия матки. Метапластические и диспластические изменения в эндометрии рассматриваются как фоновые для развития опухолевой патологии, зависимость их появления от длительности приема тамоксифена прослежена (таблица 3):

Таблица 3.Частота метапластических и диспластических изменений в эндометрии от длительности приема тамоксифена.

Длительность приема тамоксифена

Число до 6 от7 от 13 от 25 от 37 от 49 от 61 156

больных мес до до 24 до 36 до 48 до 60 до 66 мес о

12 мес мес (от мес (от мес (от мес (от ИЗ <и

мес (от 2-х до 3-х до 4-х до 5-ти лет) о ¡33

года 3-х 4-х 5-ти до 5,5

до 2-х лет) лет) лет) лет)

лет)

метаплазия

эндометрия 1 - 1 7 1 2 - - 12

дисплазия

эндометрия 1 - - 1 - 1 - - 3

Можно отметить, что максимальная частота появления

метапластических и диспластических изменений эндометрия приходится на срок приема тамоксифена между вторым и третьим годом, как и пик пролиферативных процессов слизистой оболочки матки.

Вероятность возникновения рака эндометрия при приеме тамоксифена удваивается, и, по данным литературы, составляет 2 на 1000 женского населения. Высокие цифры этой патологии матки в представленном исследовании (6,6%) объясняются малым количеством наблюдений, а также выбором определенного контингента больных, подлежащих изучению. Поводом для проведения гинекологического обследования у пациенток,

принимавших тамоксифен, служило наличие жалоб на кровянистые выделения из половых путей, или патологических изменений при ультразвуковой визуализации и/или цитологической картины аспирата из полости матки.

В сводной таблице 4 представлены данные о случаях рака эндометрия у женщин, получавших гормональную терапию тамоксифеном по поводу РМЖ и десмоидной фибромы.

Из таблицы следует, что всех пациенток в группе с раком эндометрия беспокоили жалобы на кровянистые выделения из половых путей. Длительность приема тамоксифена составила не менее 15 месяцев. Все индуцированные антиэстрогеном опухоли имели различную степень дифференцировки. Отдельное место в этой группе занимает случай метастазирования РМЖ в полип эндометрия у пациентки 63 лет после 6 месяцев лечения тамоксифеном. Метастазы РМЖ в матку достаточно редки, однако подобные наблюдения на фоне терапии этим антиэстрогеном описаны в литературе. Несмотря на то, что при РМЖ метастазы, как правило, локализуются в легких, печени и костях, метастатическое поражение только эндометрия выявлялось в процессе лечения тамоксифеном. (Le Bouedec G., 1997; Willen R., 1998). Жалобы на кровянистые выделения из половых путей являются одним из симптомов рака эндометрия. Однако бессимптомное течение не служит очевидным доказательством благополучия в эпителии матки. В проведенном исследовании эти жалобы предъявляли 18 пациенток, причем в основной группе у половины женщин выявлена атрофия эндометрия.

Таблица Л« //.Характеристика случаев тамоксифсннндуцироваиного рака чпдомстрии.

Клинические данные Больная Е., ист. болезни № ИА-2591 Больная Б., ист. болезни № ГА-2452 Больная А., ист. болезни №АЭ-4071 Больная М., ист. болезни № ЗА- 3255 * Больная С., ист. болезни № ИА-2285

Возраст пациентки 48 лет 71 год 81 год 77 лет 63 года

Наличие жалоб на кровянистые выделения + + + + -

Длительность терапии тамоксифеном 15 месяцев 31 месяц 48 месяцев 156 месяцев 6 месяцев

Общая доза полученного антиэстрогена 9 г 18,6 г 29,2 г 93,6 г 3,6 г

Стадия рака эндометрия по классификации ПСОиТММ la стадия (TlaNOMO) 1а стадия (Т1аЫ0М0) ШЬ стадия (ТЗвЫхМО) ШЬ стадия (T3BNXM0)

Гистологическая структура опухоли Умереннодиф-ференцированная аденокарцинома Умереннодиф-ференцированная аденокарцинома, эндометриальная с очагами плоскоклеточной метаплазии Высокодиффе-ренцированная аденокарцинома серозного типа Железисто-плоскоклеточный рак эндометриоид- ного и серозного типа с малодиффе-ренцированным плоскоклеточным компонентом Метастаз рака молочной железы в фиброзно-железистый полип эндометрия

Особенности Рак в полипе, окружающий эндометрий атрофичен - На фоне атрофичного эндометрия Фиброзно-железистые полипы эндометрия

Следует отметить, что длительность приема антиэстрогена оказалась достоверно выше у пациенток с клиническими проявлениями патологии эндометрия, чем у женщин без них, и составила 35,35 + 8,7 и 21,38+ 2,38 месяцев соответственно.

При сравнении уровня КПИ и состояния эндометрия соответствия не выявлено. Кроме того, длительность приема и общая доза тамоксифена не повлияла на уровень кариопикнотического индекса.

Оценка клеточного состава эндометрия, полученного путем аспирации из полости матки, является одним из наиболее простых диагностических методов, применяющихся в настоящее время в качестве скринингового. Аспират из полости матки был взят у всех больных, из них: в 40 случаях цитологически не выявлялось клеток эндометрия, в 60 случаях - информативность мазка свидетельствовала о цитологической картине неизмененного (у 3-х обследованных) или пролиферирующего эндометрия (у 57 женщин). Причинами неинформативности аспирата (т.е. ложноотрицательный результат) оказались очаговый характер гиперплазии или атрофия эндометрия (28 наблюдений, из них 21 случай в основной и 7 - в контрольной группе). После раздельного диагностического выскабливания анализ полученных результатов показал совпадение цитологического и гистологического диагнозов в основной и контрольной группах в 37 (48,7%) и 18 (52%) случаях соответственно. Гипердиагностика (т.е.ложноположительный результат) наблюдалась у пациенток, принимавших тамоксифен в 18 (23,7%) наблюдениях, а группе контроля - в 5 (20%).

Соотношение совпадений цитологического и гистологического диагнозов в контрольной и основной группах практически идентично, что объясняется отсутствием характерных

различий в клеточном составе индуцированных тамоксифеном пролиферативных изменений и гиперплазии эндометрия у женщин, не получающих гормонотерапии. Погрешности цитологического метода, возможно, связаны с трудностями дифференциальной диагностики гиперпластических процессов эндометрия.

Трансвагинальное УЗИ является высокоинформативным методом диагностики состояния эндометрия и, по мнению многих специалистов, основным в комплексе скрининговых методов.

Ультразвуковая картина изменений эпителия матки при приеме тамоксифена была разнообразной. У ряда пациенток наблюдалось линейное, неутолщенное М-эхо, характерное для постменопаузального возраста. Эндометрий других пациенток тотально неравномерно утолщен; в полости матки имелась жидкость (серометра). Изменения ультразвуковой картины эпителия матки третьих характеризовались гетерогенностью структуры в виде единичных или множественных анэхогенных кистозных включений, типичных для железисто-кистозной гиперплазии эндометрия.

Величина передне-заднего размера срединного маточного эха при УЗ-сканировании в основной группе оказалась значительно выше, чем в контрольной группе, что не противоречит данным литературы. Однако у женщин, получающих тамоксифен, размеры М-эха при атрофических и гиперпластических процессах в эндометрии практически не различаются, что затрудняет дифференциальную диагностику этих изменений и связано с отеком стромы или с формированием аденомиоза.

Таблица 5. Средние показатели толщины эндометрия при атрофических и пролиферативных изменениях эндометрия у больных раком молочной железы.__

Группа пациенток М-эхо при наличии атрофических изменений эндометрия (М+т) М-эхо гиперплазированного эндометрия (М+т)

Основная группа 11,67+1,55 мм 11,77+ 0,79 мм

Контрольная группа (без тамоксифена) 4,25+ 1,01 мм 8,16+1,67мм

Средние показатели величины М-эхо и их соответствие

состоянию эндометрия при различной длительности терапии антиэстрогеном были проанализированы и представлены в таблице 6.

Таблица 6. Толщина и состояние эндометрия при различной длительности терапии тамоксифеном. (М+т)_

Состояние эндометрия Длительность приема тамоксифена (месяцы)

до 6 От7 ДО 12 От 13 до 24 от 25 до 36 от 37 до 48 от 49 до 60 От 61 до 66 156

Величина М-эхо (мм)

Атрофия 8,5+ 2,87 11,14 + 2,8 12,28 + 2,13 10,8 + 6,2 12,33+ 4,49 6,5

Гиперплазия 9,88 + 0,97 6,9 16+2 10,29+ 1,32 11 13,67+ 1,76 8,9+ 2,9 -

Рак *15 10 11 10 12

Как свидетельствуют данные таблицы, толщина эндометрия

не только не зависит от длительности приема тамоксифена, но и не отражает «истинного» состояния эндометрия. Однако, во всех случаях рака эндометрия М-эхо превышает 10 мм. Доля УЗ-заключений, соответствовавших гистологическому диагнозу в группе принимавших тамоксифен женщин оказалась несколько меньше, чем в контрольной, и составила 47,37% и 52% соответственно. Часть соскобов в обеих группах была малоинформативна (по 24%). Недооценка состояния слизистой оболочки матки, т.е. гиподиагностика, в контрольной группе

наблюдалась в 24%, а в основной - в 10,7% случаев. Гипердиагностика, приведшая к необоснованному инвазивному вмешательству, у леченных тамоксифеном женщин имелась в 14,7% наблюдений, а без терапии антиэстрогеном - отсутствовала. Таким образом, в основной группе процент несовпадения до- и послеоперационного диагнозов составил 25,4%. Соответствие УЗ-диагноза по показаниям М-эхо гистологическому заключению изображена на диаграмме №3.

Диаграмма №3.

Соответствие УЗ-заключений состоянию эндометрия в группе больных раком молочной железы, принимавших тамоксифен.

Представленная диаграмма свидетельствуют, что максимальное количество ложноположительных заключений при УЗИ получено при М-эхо более 15 мм. Высокий процент гипердиагностических ошибок сонографического метода диагностики связан с изменениями, спровоцированными приемом тамоксифена, в виде стромального отека и кистозных включений, иммитирующих картину, характерную для железисто-кистозной гиперплазии эндометрия. Ложноотрицательные результаты при М-эхо от 5 до 10 мм возможно связаны не только с трудностями дифференциальной диагностики полипов эндометрия, но и более высокой "границы нормы" М-эхо у пациенток, получающих терапию тамоксифеном.

Оперативному лечению были подвергнуты 101 женщина: 7 из них произведена экстирпация матки с придатками, 15 -электрохирургическая деструкция эндометрия, остальным -раздельное диагностическое выскабливание (как с лечебной, так и диагностической целью). При гиперпластических процессах и полипах эндометрия электрохирургическая деструкция (аблация) эндометрия выполнена 11 пациенткам, из них 3 ранее неоднократно подвергались кюретажу полости матки по поводу рецидивирования гиперплазии слизистой оболочки. Возобновления патологического процесса в эндометрии при сроках наблюдения от 5 до 12 месяцев не выявлено. С профилактической целью аблация эндометрия выполнена у 4 пациенток, в том числе 3 - до приема тамоксифена.

Использование в онкогинекологии электрохирургической деструкции эндометрия позволяет предупредить возникновение очагов гиперплазии эндометрия, избежать повторения лечебно-диагностических кюретажей полости матки, не прибегать к большому оперативному вмешательству и предотвратить

осложнения, связанные с чревосечением и длительным наркозом, не прерывать лечение тамоксифеном основного заболевания - РМЖ, использовать преимущества, связанные с приемом тамоксифена (предупреждение остеопороза и улучшение липидного состава крови).

Таким образом, аблация эндометрия является малоинвазивной, хорошо переносимой пациентками, сравнительно недорогой операцией, которая может служить не только как лечебная, но и как превентивная мера для предотвращения индуцируемой тамоксифеном пролиферации слизистой оболочки, и, в конечном счете, профилактике рака эндометрия.

Алгоритм наблюдения за больными подразумевает определение состояния эндометрия до начала лечения РМЖ. При ультразвуковых данных о наличии гиперпластической патологии слизистой оболочки матки необходимо одновременно с операцией на молочной железе произвести цервикогистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание. Преимущество такого подхода состоит в возможности сокращения затрат на койко-день и дополнительный наркоз, а также в создании психологически более благоприятной обстановки для пациенток. Визуальное и морфологическое подтверждение доброкачественной природы изменений эндометрия предполагает использование электродеструкции (аблации) эндометрия в случае последующего приема пациенткой тамоксифена.

Риск возникновения гиперпластической патологии слизистой оболочки полости матки при использовании антиэстрогенной терапии возрастает после двух лет ее проведения. Таким образом, целесообразно оценивать состояние эндометрия УЗ-методом через два года от начала лечения препаратом. В последующем УЗИ

внутривлагалищным датчиком следует производить ежегодно до окончания приема тамоксифена, или по показаниям (при наличии кровянистых выделений).

Выводы

1. В течение первого года приема тамоксифена (общая доза препарата 12,7+ 1,8г) в эндометрии преобладают атрофические изменения, в то время как двухлетняя терапия тамоксифеном является критической для развития индуцированной гиперпластической патологии слизистой оболочки полости матки, при этом общая доза препарата составляет 18,5+ 3,4 г.

2. Характерной особенностью ультразвуковой картины эндометрия при терапии тамоксифеном является увеличение толщины маточного эхо (М-эхо).

В то же время, отсутствие различий в величине М-эхо при гиперплазии (11,8+ 0,8мм) и атрофии эндометрия (11,7+ 1,6 мм), связано с сопутствующим отеком стромы, что затрудняет дифференциальную диагностику этих изменений.

3. При появлении жалоб на кровянистые выделения из половых путей и/или ультразвуковой картине увеличенного М-эхо с сопутствующим цитологическим заключением, указывающим на патологию эндометрия, целесообразно выполнение цервикогистероскопии с прицельным забором материала из полости матки.

4. Морфологическая картина тамоксифениндуцированных изменений эндометрия разнообразна: от атрофии, полипов эндометрия, гиперплазии с метаплазией или дисплазией вплоть до рака эндометрия. Максимальная частота выявления как пролиферативных процессов слизистой оболочки матки, так и

метапластических и диспластических изменений эндометрия соответствует сроку приема антиэстрогена между вторым и третьим годом.

5. Электрохирургическая деструкция (аблация) эндометрия является эффективным методом лечения тамоксифениндуцированных гиперпластических процессов в матке. Эта операция может быть включена в арсенал средств профилактики возможных изменений слизистой оболочки полости матки, поскольку является экономически обоснованной и значительно снижает травматизацито женщин, страдающих РМЖ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Новикова Е.Г., Никанорова Л.В. "Тамоксифен при распространенном раке молочной железы: - "за" и "против".//Паллиативная медицина и реабилитация №2, 1999, С. 38.

2. Никанорова Л.В. "Назначать или не назначать тамоксифен при распространенном раке молочной железы?" /Актуальные вопросы клинической медицины. Материалы клинической конференции молодых ученых факультета, 1999 г., С. 39.

3. Новикова Е.Г., Никанорова Л.В. "Длительный прием тамоксифена при распространенном раке молочной железы -преимущества и определенный риск."/ Высокие технологии в онкологии. Материалы У Всероссийского съезда онкологов г.Казань, 4-7 октября 2000 г., РГМУ, Изд-во РНИОИ, 2000, т.З, С. 69-70.

4. Новикова Е.Г., Никанорова Л.В., Пронин С.М., Савостикова М.В. "Тамоксифен, как возможная причина развития

гиперпластических процессов в эндометрии."/ Материалы Первого Онкологического конгресса 19-21 окт.2000 г., Кишинев, 2000, С. 86.

5. Новикова Е.Г., Никанорова Л.В., Пронин С.М - "Новый взгляд на проблему гиперплазии эндометрия на фоне приема тамоксифена при раке молочной железы."/ Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований. Тезисы докладов научно-практической конференции 7 декабря 2000 г. М., ГВКГ им.Н.Н.Бурденко, 2000 г., С. 177.

6. Новикова Е.Г., Никанорова Л.В., Пронин С.М. - "Тамоксифен, как один из факторов риска возникновения гиперплазии эндометрия." /Доклад на V Всероссийской конференции «Паллиативная помощь в онкологии»; в журнале «Паллиативная медицина и реабилитация» - 2001. - № 2-3. - С. 31-32.

7. Новикова Е.Г., Никанорова Л.В., Пронин С.М., Трушина О.И. -"Гинекологические аспекты длительного применения тамоксифена в лечении распространенного рака молочной железы. "/ Российский онкологический журнал - 2002. - №2. -С. 46-50.

8. Новикова Е.Г., Франк Г.А., Никанорова Л.В., Пронин С.М. Пособие для врачей: «Методика профилактики и лечения гиперпластических процессов эндометрия, вызванных терапией тамоксифеном рака молочной железы», Москва, 2002,17 С.

 
 

Оглавление диссертации Никанорова, Людмила Владимировна :: 2002 :: Москва

Список принятых сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

1. Тамоксифен в адъювантной терапии рака 7 молочной железы. Механизмы эстрогенного и антиэстрогенного действия в органах-мишенях

2. Особенности диагностики изменений эндометрия, вызванных длительным приемом тамоксифена

3. Способы предупреждения неблагоприятного 25 влияния тамоксифена на матку

Глава II. Материалы и методы исследования

Глава III. Сравнительная характеристика эффективности методов исследования эндометрия в процессе 42 терапии тамоксифеном.

1. Результаты морфологической оценки состояния эндометрия.

2. Сравнительная характеристика информативности других методов исследования эндометрия

Глава IV Способы лечения патологических изменений 78 эндометрия, вызванных длительным лечением тамоксифеном

 
 

Введение диссертации по теме "Онкология", Никанорова, Людмила Владимировна, автореферат

Заболеваемость и смертность женщин гормонально-зависимыми опухолями ежегодно растет Злокачественные неоплазии женской репродуктивной системы составляют 36,1%, при этом рак молочной железы (РМЖ), занимает ведущую позицию -19,3% [57].

Одним из предрасполагающих факторов возникновения рака данной локализации считается гиперэстрогения Однако эстрогены не являются канцерогенами в классическом смысле этого слова, а могут играть ключевую роль в генезе РМЖ на одном из этапов после стадии инициации [13, 35, 37, 39].

В постменопаузе назначение антиэстрогенов, чаще всего тамоксифена, является 1-й линией терапии злокачественных новообразований молочной железы всех стадий Молодым женщинам до приема препарата производят один из видов кастрации (лучевую хирургическую или лекарственную) [16, 23, 37 179, 190]

Неоспоримые преимущества длительного (5 лет) применения тамоксифена у данного контингента больных доказаны в широкомасштабных исследованиях у 30 тысяч пациенток в виде уменьшения смертности на 26% снижения рецидивирования заболевания и частоты возникновения рака в противоположной молочной железе на 47% По данным других исследователей отмечается сокращение рецидивов на 27% и относительное уменьшение риска смертельного исхода у пациенток до 55 лет на 17%, а после 55 - на 36% [40 72 79, 92]

Эффект 5-летнего применения тамоксифена сохраняется и после его отмены Результаты анализа 55 многоцентровых исследований по адъювантной терапии тамоксифеном 37 ООО больных, показывают что такое лечение на 16% предотврашает грогрессирование заболевания в течение 10 лет и на 8% улучшает выживаемость больных с наличием эстрогеновых рецепторов (ЭР+) в опухоли Пои отсутствии РЭ в клетках опухоли назначение тамоксифена нецелесообразно Кроме того доказана действенность этого антиэстрогена у женщин моложе 50 лет и ее дальнейшее повышение при сочетании с химиотерапиеи

Сравнительное изучение 5-летнего и 10-летнего применения тамоксифена при адъювантном лечении еще не закончено [179].

Однако все известные антиэстрогены в определенной степени проявляют и эстрогенную активность, т.е. являются частичными агонистами эстрадиола. Тамоксифен, благодаря эстрогеноподобному действию, вызывает в ряде случаев следующие изменения:

1). возрастает частота гиперпластических процессов в эндометрии; 2) увеличиваются размеры матки за счет миоматозных узлов; 3). формируются очаги аденомиоза.4). возрастает вероятность развития рака эндометрия [93, 123, 134-137, 142, 149, 151, 154, 161, 163, 194].

Вопросы, касающиеся использования тамоксифена и вызываемых им гинекологических осложнений, стали волновать врачей и пациенток с 1985 года, когда впервые Killackey с соавторами предположили существование связи между приемом антиэстрогена и возникновением рака эндометрия у 3 пациенток, страдающих раком молочной железы С тех пор были опубликованы сообщения приблизительно о 250 случаях тамоксифениндуцированного рака матки Это привело к выводу что тамоксифен - независимый фактор риска развития рака эндометрия наряду с диабетом артериальной гипертеизией, возрастом, избыточным весом, курением наследственной предрасположенностью к раку молочной железы или гениталий [12, 163]

Актуальность проблемы гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне длительного приема тамоксифена в настоящее время не вызывает сомнений Эффективность использования данного антиэстрогена при раке молочной железы неоспорима Однако многие вопросы, связанные с терапией тамоксифеном опухолей данной локализации решаются разными авторами неоднозначно Двоякое влияние препарата на гормональнозависимые органы-мишени не позволяет отказаться от его применения однако требует пристального внимания к тамоксифениндуцированным и^г/енениям в эндометрии

Одной из важнейших проблем в онкологии остается разработка вопросов современной диагностики злокачественных новообразований Отсутствие клинических проявлений нередко затрудняет раннюю диагностику рака эндометрия. Только в 10% случаев кровянистые выделения из половых путей у пациенток в постменопаузе связаны с развитием рака матки. Установление факторов риска возникновения гиперпластических изменений в эндометрии, связанных с приемом тамоксифена, разработка адекватных мер скрининга и, возможно, метода профилактики этих процессов позволит продолжать гормонотерапию рака молочной железы без риска возникновения гинекологической патологии. Данная проблема представляется еще более актуальной в связи с увеличением заболеваемости раком молочной железы и расширением показаний к применению тамоксифена в терапии опухолей.

Целью настоящего исследования являлся клинико-морфологический анализ патологических изменений в эндометрии, возникших на фоне длительного приема тамоксифена, назначенного в качестве адъювантной терапии больным раком молочной железы

Задачи исследования: 1 Изучить специфические признаки тамоксифениндуцированных изменений эндометрия, выявляемые при гинекологическом обследовании

2 Разработать алгоритм обследования и сроки скрининговых мероприятий для своевременной диагностики гиперпластических процессов слизистой оболочки матки у данной группы пациенток

3 Проанализировать зависимость тяжести патологических изменений в эндометрии от длительности поиема препарата и общей дозы тамоксифена

4 Разработать и внедрить в клиническую практику метод профилактики тамоксифениндуцированных пролиферативных изменений в эндометрии

Научная новизна работы. Определены основные факторы риска развития гиперпластических изменении в эндометрии у пациенток, длительно получавших тамоксифен в качестве гормональной терапии рака молочной железы всех стадии Выявлена зависимость пролиферативных процессов в эндометрии от общей дозы и длительности приема тамоксифена По показателю маточного эха (М-эхо) определены средние размеры утолщения слизистой оболочки матки при терапии данным антиэстрогеном. Зависимости величины М-эхо от длительности приема и общей дозы препарата не выявлено. Проведена оценка точности сонографического метода диагностики и соответствие ультразвуковой картины истинному состоянию эндометрия (т.е. наличие гиперплазии или атрофии) в процессе приема препарата. Разработана тактика и сроки проведения скрининговых мероприятий для данной группы больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ Определены основные критерии формирования групп риска для проведения оптимальной тактики ведения больных. Разработанные алгоритмы и сроки проведения скрининговых мероприятий для выявления патологических изменений эндометрия, связанных с длительной гормональной терапией рака молочной железы, способствуют улучшению диагностики этих патологических процессов. Предложен метод лечения и профилактики возникновения тамоксифениндуцированных пролиферативных изменений эндометрия.

Внедрение в практику. Данные научные разработки внедрены в практику работы отделения онкогинекологии МНИОИ им П А.Герцена

По теме диссертации опубликовано 8 работ (7 в соавторстве)

Основные положения диссертации доложены на Научно-практической конференции «Гинекологические и онкологические аспекты постменопаузы» (18-20 апреля 2001 г г Москва), на V Всероссийской конференции «Паллиативная помощь в онкологиии» (22-29 апреля 2001 г, Бодрум), на Первой Российской конференции маммологов (16 октября 2001 г, Москва)

Оформлена заявка на выдачу патента Российской Федерации № 2001 110348 от 16 04 2001 г на изобретение «Способ профилактики и лечения гиперпластических процессов слизистой оболочки тела матки, возникающих на фоне рака молочной железы» Подготовлено пособие для врачей «Методика профилактики и лечения гиперпластических процессов эндометрия, вызванных терапией тамоксифеном рака молочной железы»

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Реакция эндометрия на длительную терапию тамоксифеном"

Выводы

1. В течение первого года приема тамоксифена (общая доза препарата 12,7+ 1,8г) в эндометрии преобладают атрофические изменения, в то время как двухлетняя терапия тамоксифеном является критической для развития индуцированной гиперпластической патологии слизистой оболочки полости матки, при этом общая доза препарата составляет 18,5+ 3,4 г

2. Характерной особенностью ультразвуковой картины эндометрия при терапии тамоксифеном является увеличение толщины маточного эхо (М-эхо). В то же время, отсутствие различий в величине М-эхо при гиперплазии (11,8+ 0,8мм) и атрофии эндометрия (11,7+ 1,6 мм), связано с сопутствующим отеком стромы, что затрудняет дифференциальную диагностику этих изменений

3. При появлении жалоб на кровянистые выделения из половых путей и/или ультразвуковой картине увеличенного М-эхо с сопутствующим цитологическим заключением, указывающим на патологию эндометрия, целесообразно выполнение цервикогистероскопии с прицельным забором материала из полости матки

4 Морфологическая картина тамоксифениндуцированных изменений эндометрия разнообразна от атрофии, полипов эндометрия гиперплазии с метаплазией или дисплазией вплоть до рака эндометрия Максимальная частота выявления как пролиферативных процессов слизистой оболочки матки, так и метапластических и диспластических изменений эндометрия соответствует сроку приема антиэстрогена между вторым и третьим годом

5 Электрохирургическая деструкция (аблация) эндометрия является эффективным методом лечения тамоксифениндуцированных гиперпластических процессов в матке Эта операция может быть включена и в арсенал средств профилактики возможных изменений слизистои оболочки полости матки поскольку значительно снижает травматизацию женщин, страдающих РМЖ при минимальной затрате средств

Практические рекомендации

1. У пациенток, страдающих злокачественной опухолью молочной железы, до гормонотерапии тамоксифеном необходимо проведение комплексного гинекологического обследования, а именно: ультразвуковое исследование влагалищным датчиком и цитологическое исследование аспирата из полости матки. При наличии данных за гиперпластическую патологию слизистой оболочки матки целесообразно выполнить цервикогистероскопию с прицельной биопсией эндометрия.

2. В процессе антиэстрогенной терапии тамоксифеном показанием для инвазивного вмешательства являются 1) кровянистые выделения из половых путей, 2) выявленная при ультразвуковом и цитологическом исследованиях гиперплазия эндометрия

Ультразвуковой границей, позволяющей заподозрить гиперпластический процесс эндометрия является М-эхо, > 10 мм Двухлетний прием тамоксифена является критическим сроком для возникновения гиперпластических изменений в эндометрии

3 Электрохирургическая деструкция (аблаиия) эндометрия является методом выбора лечебной тактики при возникших гиперпластических процессах эндометрия

4 Учитывая опасность развития тамоксифениндуцированных гиперпластических изменений эндометрия вплоть до рака аблация может быть использована в качестве профилактического средства при планируемой длительной терапии тамоксифеном

5 Возникновение тамоксифениндуцированных гиперпластических процессов в эндометрии не должно быть поводом для прекращения лечения антиэстрогенами, поскольку положительное влияние препарата на течение рака молочной железы значительно превышает риск развития рака эндометрия

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Никанорова, Людмила Владимировна

1. Адамян /1.В, Белоглаэова С.Е. Диагностическая и хирургическая гистероскопия. Методические рекомендации. Москва, 1997-36 стр.

2. Азиева А.А. Гистерорезектоскопическая деструкция эндометрия Диссерт на соис. уч степ канд. мед наук, 1999, Москва

3. Андреева Е Н Современные подходы к лечению гиперплазии эндометрия II В кн. Эндоскопия и альтернативные подходы в хирургическом лечении женских болезнрй под ред Кулакова В И , Адамян Л В , Изд-во ПАНТОРИ, Москва 2001, стр 5S2-600

4. Арсеньева М Г Кольпоцитологические исследовании в диагностике и терапии эндокринных гинекологических заболеваний М Медицина 1997, 366с

5. Ашрафян Л А , Харченко Н В Огрызкова В Л , Антонова И Б , Крейнин Ю М Постникова Н А Современные возможности сонографии в первичной и уточняющей диагностике рака эндометрия // Вопросы онкологии 1999, том 45 №1 стр 87-91

6. Бассагык Л С Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека М , 1У87, 224 с

7. Бахвалова А. А. Эффективность аблации эндометрия при рецидивирующих гиперпластических процессах слизистой оболочки тела матки. Автореферат диссерт. на соиск. уч. ст. кандид. мед. наук ,М.1998.

8. Бахидзе Е.М., Максимов С.Я , Бараш НЮ, Берштейн Л.М , Семиглазов В Ф., Шейко Е В , Новик В И Первично-множественный рак эндометрия и адъювантная гормонотерапия у больных раком молочной железы // Вопросы онкологии 1998 44 (2), стр 170-174

9. Берштейн ЛМ Гормональный канцерогенез СПб Наука 2000 198 с

10. Бохман Я В Руководство по онкогинекологии Л Медицина 1989 -464 с

11. В США одобрено применение тамоксифена здоровыми женщинами//Фарматека 1999 №1 стр 46-47

12. Ганина К.П., Полищук Я З., Бучинская Л.Г Цитоморфология и цитогенетика железистой гиперплазии и рака эндометрия. Киев: Наук. Думка, 1990; 158 с.

13. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М.: Просветитель, 2000. 208 с.

14. Гнатышак А И , Дрыжак В И Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов и причины резистентности рака молочной железы к гормонотерапии // Вопросы онкологии, том 37, №2, 1991, стр 131-135

15. Давыдов А И Бахтияров КР, Белоцерковцева ЛД Гистерорезектоскопия возможности и перспективы // Акушерство и гинекология 1997, №2, стр 7-10

16. Зайдиева Я 3 Гормональное лечение женщин в постменопаузе Влияние на эндометрии // Проблемы репродукции 1996 №3, с 38-41

17. Зыкин Б И Медведев М В (под ред ) Допплерография в гинекологии, М , РАВУЗДПГ, Реальное время, 2000

18. Иванов В М , Голдобенко Г.В., Летягина Г.В., Ротобельская Л.Е. Консервативное лечение больных раком молочной железы пожилого и старческого возраста // Рос. онкол. ж. 1997, № 1: стр. 26-29.

19. Каппушева Л.М. Полипы эндометрия (диагностика, тактика ведения). В кн. Эндоскопия в гинекологии под ред. Кулакова В.И. и Адамян Л. В., М. 1999 г., с. 594-598.

20. Карева Е.Н., Костылева О.И. Взаимодействие тамоксифена с цитозольными рецепторами эстрадиола миомы и гистологически неизмененного миометрия II Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1993, Т CXY, № 3, с. 264-265

21. Козбагарова Р Г , Нугманова М И Нигай С В , Шибанова А. И , Смахтина О Л Значение цитологического метода в диагностике предрака и рака эндрометрия // Лабораторное дело №11 1985, с 662665

22. Красильников М А , Шатская В А , Бассалык Л С Влияние прогестерона и тамоксифена на ЭФР-зависимую активацию обращения фосфолипидов в клетках опухолей матки и молочной железы II Биохимия 1993, Т 58, вып 6 с 967-973

23. Лекарства лидеры фармацевтического рынка 2002 г II Фарматека 1999, № 5 стр 20-28

24. Лягушина Г В Савинова Е Б В )щанкина Т Ю Минченкова А В Состояние эндометрия у больных длительно принимающих антиэстрогены по поводу рака молочной железы // Клинический вестник №2, 1997, стр 29-30

25. Медведев М.В., Хохолин ВЛ., Зыкин Б.И. Возможности эхогистероскопии в диагностике внутриматочной патологии // Ультразвуковая диагностика 1998, №2, с. 6-12.

26. Новикова Е.Г., Антошечкина ЕТ , Прозоров АС Ошибки диагностики в онкогинекологии и пути их предупреждения //Советская медицина. №12, 1990, с. 63-66.

27. Полищук Л.З., Грищенко А.Ф , Ганина К.П. Количественные изменения кариотипа при гиперпластических процессах и раке эндометрия // Вопросы онкологии 1987 33, №9, с. 47-54.

28. Попов Э Н. Опыт применения электродеструкции эндометрия для лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин перименопаузального возраста II Акушерство и гинекология 1996; № 5: стр. 41-43

29. Практические рекомендации по профилактике и лечению остеопороза // Клинич фармокология и терапия 2000 9, № 2, стр. 80-87

30. Саркисов С Э , Азиева А А К/знецов РЭ Первый опыт применения внутриматочной эхографии II Ультразвуковая диагностика №2, 1998, с 22-26

31. Семиглазов В.Ф Профилактика и ранняя диагностика рака молочной железы //Журналъ акушерства и женскихъ болезней Вып №2, том XLIX, 2000, с 7-11

32. Семиглазов В.Ф. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы как отражение патогенеза заболевания // Вопросы онкологии 2001, том 47, №2, с. 195-199.

33. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г, Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы. //СПб. 1992. - 240 с

34. Семиглазов В.Ф., Канаев С В , Бугрова И.Л., Чагунава О.А. Оценка эффективности системной терапии при выполнении органосохраняющего лечения рака молочной железы // Вопросы онкологии 1998 44, № 4; стр. 408-413.

35. Семиглазов В.Ф, Костецкая ТВ Тамоксифен «золотой стандарт» в лечении больных ранним раком молочной железы II Вопросы онкологии, 2001, том 47, №1, с 108-112

36. Семиглазов В.Ф , Семиглазов В В , Иванов В.Г , Берштейн Л.М., Цырлина Е В , Жильцова Е К Арзуманов АС, Нургазиев К.Ш Новое в терапии рака молочной железы неоадъювантная гормонотерапия II Современная онкология 2001, № 1, т 3, с 23-26

37. Сергеев П В Галенко-Ярошевский П А , Шимановский Н Л Очерки биохимической фармакологии М РЦ Фармамединфо", 1996

38. Сергеев П В , Минеева Е Н Антиэстрогены, молекулярные механизмы действия II Химико-фармакологический журнал, 1990 №5, с 4-8.

39. Сметник В П Половые гормоны и молочная железа Гинекология 2000, Том 2 № 5 с 133-136

40. Сметник В.П., Чернуха Г.Е, Кушлинский Н.Е. Лечение аденоматоэа эндометрия тамоксифеном у больных репродуктивного возраста // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1998 125, №1; стр. 93-97

41. Стрижаков А Н., Давыдов А.И., Возможности трансвагинальной эхографии в диагностике гиперпластических процессов и рака эндометрия // Акушерство и гинекология №9, 1990, с. 57-60.

42. Стрижаков А Н, Давыдов А И Гистерорезектоскопия. М. Медицина. 1997.

43. Тамоксифен цитрат предостережение в связи с развитием рака матки // Безопасное Лекарств Экспресс-инф. 1996 - №10 - с. 5758

44. Топчиева О И Гистологическая диагностика по соскобам эндометрия Л Медицина, 1967, 136с

45. Усольцева В Е Возможности диагностики патологии эндо- и миометрия в постменопаузальном периоде на доклинической стадии заболеваний Автореферат диссерт на соиск уч ст кандид мед наук Барнаул, 1999

46. Франк Г А Предрак дисплазия и рак // в кн Избранные лекции по клинической онкологии под ред Чиссова В И , Дарьяловой С Л М ,2000, с 52-63

47. Харитонова Т В Рак тела матки II Современная онкология том 2, №2, 2000, с 44-48

48. Хмельницкий О К Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний СОТИС СПт 1994 180 с

49. Чернова О Ф , Рогачев А А Макарова О В , Сторожилов С А Ультразвуковая гидрогистерография как метод дифференциальнойдиагностики патологии эндометрия // Визуализация в клинике 1997, № 6, стр. 42-46.

50. Чиссов В.И., Старинский В В (под ред.) Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность), Москва, 2001

51. Чулкова О В, Гош Т Е , Пронин А Г, Коробкова Л И Тамоксифен в лечении рака тела матки Советская медицина , 1989, № 5, с 118-119

52. Эллиниди В Н Туркевич Е А К вопросу о морфогенезе рака тела матки II Вопросы онкологии, 1999 том 45, №2, стр 138-141

53. Agnusdei D , Compston J SERMs A Novel Option to Maintain Health in the Postmenopause London 2000 120p

54. Atlante M Botti С Minasi P , Chiccnirichi R Isabel) F , Mariani L Pozzi M Ruolo dell histeroscopia nel follow tp di pazienti mastectomizzate sottoposte a terapia adiuvante con tamoxifene iTAM) II Minerva Ginecol 1995 Jun, 47(6) 251-254

55. Bakour S.H., Khan K.S., Gupta J. К The Risk of Premalignant and Malignant Pathology in Endometrial Polips II Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000; 79: p. 317-320.

56. Baldini В., Taddei G.L., Tiso E, Visioli C.B., Campos K.J, Napolitano A.C., Tantini C. Valutazione histeroscopia deU'endometric in 63 pazienti in post-menopausa trattate con tamoxifene per carcinoma jella mammella II Minerva Ginecol 1996; 48 259-262

57. Baldvin M T, Dudiak K M, Gorman В, Marks C.A Focal intracavitary masses recognized with the hyperechoic line sign at endovaginal US and charakterized with hysterosonography II Radiographics 1999 Jul-Aug, 19(4) 927-935

58. Barakat R R The effect of tamoxifen on the endometrium // Oncology (Hunting) 1995, 9(2) p 129-134, discussion 139-140 142

59. Barakat R R Gilewski T A Almadrones L Saigo P E Venkatraman E , Hudis С Hoskms W J Effec' of Adjuvant Tamoxifen on the Endometrium in Women With Breast Cancer A Prospective Study Using Office Endometrial Biopsy II J Clin Oncol 2000, 18(20), p 3459-3463

60. Barakat R R Wong G , Curtin J P Vlamis V Hoskins W J Tamoxifen use in breast cancer patients who subsequently develop corpus cancer is not associated with a higher incidence of adverse histologic features// Gynecol Oncol 1994 Nov, 55(2) p 134-168

61. Bardi M Arnoldi E Pizzocchero G Pezzica E Mattioni D Perotti M Endometrioid carcinoma in pelvic endometriosis in postmenopausalwoman with tamoxifen adjuvant therapy for breast cancer. A case report II Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1994; 15(5): 393-395.

62. Basco G., Major T. Hysteroscopic diagnosis and treatment of endometrial polips // Orv Hetil. 1999 Sep 12; 140(37): 2041-2045.

63. Baum M. Tamoxifen // Endocr -Relat Cancer 1997; 4 (№3): p. 237243.

64. Berezowsky J.; Chalvardjian A; Murray D. Iatrogenic endometrial megapolyps in women with breast carcinoma. Obstet-Gynecol. 1994 Oct; 84(4 Pt 2): p. 727-30.

65. Bergman L., Beelen M.L.R., Gallee M.P.W. et al. Risk and Prognosis of Endometrial Cancer After Tamoxifen for Breast Cancer // Lancet 2000; 365: p 881-887

66. Bernstein L , Deapen D , Cerhan J et al Tamoxifen therapy for breast cancer and endometrial cancer and endometrial cancer risk // Breast Disease -2000 Vol 11 -213p

67. Bornstein J , Auslender R , Pascal В Gutterman E , Isakov D., Abramovici H Diagnostic pitfalls of ultrosonographic uterine screening in women treated with tamoxifen // J Reprod Med 1994 Sep, 39(9) p 647648

68. Carmichael Paul L / Mehamzm of action of antiestrogens Relevance to clinical benefits and risks II Cancer Invest 1998 - 16, №8 -p. 604-611

69. Chapatte О Transcervical resection of endometrium (letter) // British Medical J 1989; 298 p. 1709

70. Cohen I., Altaras MM., Shapira J, Tepper R, Beyth Y Postmenopausal tamoxifen treatment and endometrial pathology // Obstetr Gynecol. Surv. 1994 Dec; 49(12):p. 823-829

71. Cohen I., Azaria R , Bernheim J , Tepper R , Sharony R , Beyth Y Comparison of endometrial pathologies collected by hysteroscopy and hysterectomy in postmenopausal breast cancer tamoxifen-treated patients II Eur J Gynaec Oncol. -2000 -XXI, №4 p 418-422

72. Colafranceschi M , Bettocchi S , Mencaglia L , van Herendael В J Missed hysteroscopic detection of uterine carcinoma before endometrial recection: report of three cases // Gynecol Oncol 1996 Aug.; 62 (2): p. 298300

73. Coleman M. P. Safety of tamoxifen // Lancet 1996; № 9004: p 834-837

74. Cook L.S., Weiss N.S., Schwartz S.M , et al.: Population-based study of tamoxifen therapy and subseqent ovarian, endometrial, and breast cancer// Journal of the national Cancer Institute , 1995, 87(18): p. 1359-1364.

75. Cucinotta U., Beccaria A., Perdichizzi С , Cucinotta E. A proposito delie terapie complementari all'atto chirurgico nel carcinoma della mammella //Acta chir mediterr. 1997; 13, №3-4: p. 115-118

76. Cuenca R E , Giachino J., Arredondo M A., Hempling R., Edge S B. Endometrial carcinoma associated with breast carcinoma: low incidence with tamoxifen use // Cancer 1996 May 15; 77(10): p. 2058-2063.

77. Cummings S R., Eckert S , Krueger K.A. et al. The Effect of Raloxiene on Risk of Breast Cancer in Postmenopausal Women: Results From the MORE Randomized Trial II JAMA 1999, 281: p. 2189-2197

78. Dallenbach Hellweg G., Hahn U Mucinous and clear cell adenocarcinomas of the endometrium in patients receiving antiestrogens (tamoxifen) and gestagens // Int. J. Gynecol Pathol. 1995 Jan; 14(1): p. 7-15.

79. Dallenbach Hellweg G., Hahn U Schmidt D. Morphologische Endometriumveranderungen unter Tamoxifen II Zentralbl Gynakol. 1996, 118 (6): p 365-369

80. D'Arcy P F Reactions et interactions des medicaments // J. pharm. Belg 1995 50, № 5; p. 470-477

81. De Frenza N , Falco G , Traversa A De Liso M , Simone G , Rubini V , Zito FA / Tamoxifene e patologia genitale femminile correlata. Considerazioni generali ed esperienza clinica // G ital. Ostet.be ginecol. -1998.-20, №9 -p 416-421

82. Decenci A., Bonanni В., Guerrieri-Gonzaga A., Torrisi R., Manetti L., Robertson C., De Palo G, Formelli F , Costa A., Vernosi U.//

83. Chemoprevention of breast cancer: The Italian experience/ J. Cell Biochem. -2000. Suppl. 34. - p. 84-96.

84. Dew J.E.; Eden J.A. Gynaecological complications of women treated with tamoxifen for breast cancer II Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1995 May; 35(2): 198-200.

85. Dwyer N. Hutton J., Stirrat G.M. Randomised controlled trial comparing endometrial recection with abdominal hysterectomy for the surgical treatment of monorrhagia // Br. J. of Obstet. and Gynaecol. 1993; 100: p. 237-243.

86. Eija T. The effects of antiestrogen treatment on the uterus and insulin-lake growth factor system in postmenopausal breast cancer patients // Acta univ. ouluen. D. - 1996, № 390; p. 1-82

87. Emons G , Fleckenstein G , Hinney В , Huschmand A., Heyl W Hormonal interaction in endometrial cancer II Endocrine-Related Cancer 2000; Vol. 7 (4): p. 227-242.

88. Enmark E , Gustafsson J.A. Estrogen receptor p A novel receptor opens up new possibilities for cancer diagnosis and treatment // Endocr. Relat. Cancer - 1998. - 5, № 3 - p. 213-222

89. Fisher В Tamoxifen for the prevention of breast cancer I! The European of Journal of cancer 2000; Vol/36 (2) p/ 145-150.

90. Fisher В., Costantino J.P , Wickerham D.L., Redmond C.K., Kavanah M., Cronin W M., Vogel V., Robidoux A , Dimitrov N., Atkins J , Daly M., Wieand S., Tan-Chiu E., Ford L., Wolmark N Tamoxifen for Prevention of

91. Breast Cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study//J Natl Cancer Inst. 1998; 90(18):p. 1371-1388.

92. Fisher В., Costantino J.P., Redmond C.K. et al. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst. 1994,86(7):p. 527-537.

93. Fotion S., Tserkezoglon A., Hadjieleftherion G., Apostolikas N., Karydas I., Stravolemos K. Tamoxifen associfted uterine pathology in breast cancer patient with abnormal bleeding // Anticancer Res. 1998 - 18, № 1b; p. 625-630.

94. Friedl A., Jordan V.C. What do we know and what don't we know about tamoxifen in the human uterus // Breast Cancer Res. Treat. 1994; 31 (1): p. 27-39.

95. Friedman Z.Y. Recent advances in understanding the molecular mechanisms of tamoxifen action // Cancer Invest 1998; 16, № 6: p. 391-396.

96. Friedrich M; Villena-Heinsen С Mink D; Endres V; Reitnauer K, Schmidt WTI Ultrasonography of the endometrium and endometrial pathology under tamoxifen treatment.// Eur J Gynaecol. Oncol. 1998; 19(6): p. 536-540

97. Fugere P , Scheele W H , Shah A Strack T.R., Giant M.D , Jolly E. Uterine effects of raloxifene in comparison with continuous-combined hormone replacement therapy in postmenopausal women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182: p. 568-574

98. Fujimoto J., Hori M., Ichigo S , Morishita S , Tamaya T Estrogen activates migrathion potential of endometrial cancer cells through basement membrane //Tumor B;ol. 1996; 17(1); p 48-57

99. Ghirardini G., Bianchini A., Rossi G.P Ultrasound, tamoxifen and endometrial carcinoma II Ultrasound Obstet Gynecol 1999, 13 p 375-376

100. Goldstein SR Unusual ultrasonographic appearance of the uterus in patients receiving tamoxifen//Am J Obstet Gynecol 1994,170 p 447-451

101. Goncalves M A , Goncalves W J Matias M M , Nazario А С . de Lima G R Baracat E С Hysteroscopic evaluat on of the endometrium of postmenopausal patients with breast cancer before and after tamoxifen use // Int J Gynaecol Obstet 1999 Sep 66(3) p 273 279

102. Gryspeerdt S Van Hoe L Timmerman D Marcahl G Baert A L Specific uterine changes in patients undergoing tamoxifen treatment MR imaging II Abstr 10-th European Congress of Radiology ECR 97, Vienne, Austria, March 2-7, 1997 Amsterdam, 1997 p 1001

103. Gull В Carlsson S A Karlsson В Yloslalo Milsom I , Granberg S Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding Is it always necessary to perform and endometrial biopsy?//Am J Obstet Gynecol 2000, 182 509-515

104. Holt Е.М., Gillmer M.D.G. Endometrial Resection II Clin. Obstet. and Gynaecol. 1995, 9/2: p. 279-297.

105. Honig W.M. The mechanism of cutting in electrosurgery // IEEE Transactions Biomedical Engineering BME 1975, 22: p. 58-62.

106. Howe S.R , Gottardis MM., Everitt J.I., Walker C. Estrogen stimulation and tamoxifen inhibition of leiomyoma cell growth in vitro and vivo // Endocrinology 1995 136, № 11; p. 4996-5003

107. Imoto Shigeru / Effect of tamoxifen on serum cholesterol in Japanese women with breast cancer II Int J Clin Oncol 1998. - 3, №2 -p. 88-92

108. Ismail S M Pahology of endometrium treated with tamoxifen // J Clin. Pathol 1994; 47 p 827-833

109. Ismail S.M., Maulik N.G Postmenopausal tamoxifen-treated woman // J. Pathol. 1996; 178(Suppl): 50A.

110. Jordan V.C Scientific Am 1998,279 p 60-67

111. Jordan V С Tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer Melville. New York. 1999, 310 p

112. Jordan VC , Assikis V.J. Endometrial carcinoma and tamoxifen clearing up a controversy II Clin Cancer Res 1995, 1(5). p 467-472

113. Kellen J.A. Genomic effects of tamoxifen // Anticancer Res. -1996 16, № 6b; p. 3537-3541.

114. Kennedy M M., Baigrie C F , Manek S. Tamoxifen and the endometrium: Review of 102 Cases and Comparison With HRT-Related and Non-HRT-Related Endometrial Pathology // Obstetrical and Gynecological Survey, Vol. 54, No 7, 1999, 440-441.

115. Krause A., Gerber В Postmenopauseblutungen und Endometriumkarzinom unter Tamoxifen-Therapie //Zentralbl. Gynakol. 1994; 116(1): p. 44-47

116. Kuo D Yi-Shin, Jones J., Fields AL , Runowicz C D., Goldberg G.L. Endometrioid adenocarcinoma of the ovary and long-term tamoxifen therapy: a coincidence or a cause for concern'' // Eur J. Gynaec. Oncol. 1997, XVIII, №6, p. 457-460

117. Lanza A, Alba E , Re a Tessarolo M, Leo L, Bellino R, Lauricella A, Wierdis T Endometrial carcinoma in breast cancer patients treated with tamoxifen Two case report and review of the literature II Eur J Gynaecol Oncol 1994, 15(6) p 455-459

118. Le Bouedec G, De Latour M Dauplat J Myomes uterins expansifs sous tamoxifene 11 observations II Presse Med 1995 Nov 25, 24(36) p 1694-1696

119. Le Bouedec G, De Latour M Fouilhoux G, Jouvancon F Pomel С , Dauplat J Metastase endometnale d'origine mammaire a propos d'un cas developpe sous tamoxifene // Rev fr gynecol et obstet 1997 92 №3 p 201-204

120. Levenson AS Jordan VC Selective Oestrogen Receptor Modulation Molecular Pharmacology for the Millennium II Eur J Cancer Vol 35, No 14, p 1974-1985 1999

121. Litta P., Azzena A., Sandri A , Vasile С Hysteroscopicfollow-up in tamoxifen treatment for breast cancer // Clin Exp.Obstet. Gynecol 1995, 22(1): p. 47-51

122. Lopez de la Osa Gonzalez E Clinical response of abnormal endometrial growth to hormonal treatment // Ann. N. Y Acad. Sci. 1994 Sep 30; 734: p 306-9

123. Lucente V.R., Navarro N.F , Dupree W В., Klasko S.K., Reed J.F The Predictive Value of Endometrial Thickness in Patients Receiving Tamoxifen // J Pelvic Surg. 2000; 6: p 16-19

124. Mele G A , Pirosu T , Orru M С Early diagnosis of endometrial carcinoma and its precursors in asymptomatic postmenopasal women Proposal of a diagnostic protocol//Minerva Ginecol 1997,49(4) p 133-137

125. Mowa С N Iwanada T Differential distribution of oestrogen receptor-a and -p mRNAs in the female i sproductive organ of rats as revealed by in situ hybridization//J Endocrinology 2000, 165 p 59-66

126. Namer M , Serin D , Ferrero J M La prevention des cancers du sein par le tamoxifene est-elle possible'? // Bull Cancer Paris 1995 Jul 82 Suppl 3 155s-167s

127. Nasu К , Arima К., Yoshimatsu J , Miyakawa I. Adenomyomatous Polip of the Uterus in a patient receiving Tamoxifen // Japanese Journal of Clinical Oncology 1997, p 350-352

128. Nayfield SG Tamoxifen's role in chemoprevention of breast cancer an update // J Cell Biochem Suppl 1995, 22 p 42-50

129. Neven P , De Muylder X , Van Bell Y , Campo R , Vanderick G Tamoxifen and uterine pathology(Meeting abstrackt) // Anti-Cancer Treatment, Sixth International Congress, p 68 Paris, France, February 6-9, 1996

130. Neven P , Van Belle Y , De Muylder X , Campo R , Vanderick G The hysteroscopic assessment of women taking tamoxifen II Acta Obstetricia Gynecologica Scand 1997,76(Suppl) p 13

131. Niwa Kenji, Morishita Shigeo Hashimoto Midori, Itoh Tsuneo, Fujimoto Jiro, Mori Hideki, Tamaya Teruhiko / Effects of tamoxifen on endometrial carcinogenesis in mice // Jap J Cancer Res 1998 - 89, №5 -p 502-509

132. Nomikos I N , Elemenoglou J , Papatheophanis J Tl Tamoxifen-induced endometrial polyp A case report and review of the literature II Eur J Gynaecol Oncol 1998, 19(5) p 476-478

133. Osborn CK, Hong Zhao, Fuqua SAW Selective Estrogen Receptor Modulators Structure, Function and Clinical Use // J Clin Oncol 2000, 18(17) p 3172-3186

134. Osmers RG, Osmers M Kuhn W Prognostic value of transvaginal sonography in asymptomatic endometrial cancers // Ultrasound Obstet Gynecol 1995,6(2) p 103-107

135. Ozsener S; Ozaran A; Itil I; Dikmen YTI Endometrial pathology of 104 postmenopausal breast cancer patients treated with tamoxifen. SO - Eur J Gynaecol Oncol 1998; 19(6): p. 580-583.

136. Pace S, Grassi A., Ferrero S., Figliolini N., Catania R, Labi F.L., Pachi A., Figliolini M. Diagnostic methods of early detection of endometrial hyperplasia and cancer // Eur J. Gynaecol. Oncol 1995; 16(5): p. 373-381.

137. Pelletier G., Labrie С , Labrie F. Localization of oestrogen receptor a, oestrogen receptor p and androgen receptors in the rat reproductive organs //J. Endocrinoligy 2000; 165: p. 359-370.

138. Phillips D R. Endometrial ablation for postmenopausal uterine bleeding induced by hormone replacement therapy // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 1995 Aug 2 (4): p. 389-393

139. Ramondetta LM; Sherwood JB. Dunton CJ; Palazzo JPTI -Endometrial cancer in polyps associated with tamoxifen use //Am J Obstet Gynecol 1999 Feb; 180(2 Pt 1) p 340-341

140. Rauschning W , Pritchard К J Droloxifen, a new antiestrogen: its role in metastatic breast cancer И Br Cane Treat Rep 1997 - 31 - p. 8394

141. Robinson D S , Bioss J., Schiano MA A retrospective study of tamoxifen and endometrial cancer in breast patients // Gynecol. Oncol. 1995 Nov; 59(2): p. 186-190

142. Ross D , Whitehead M Hormonal manipulation and gynaecological cancer the tamoxifen dilemma // Curr Opin Obstet. Gynecol 1995; 7(1): p. 63-68

143. Rozati R Therapeutic application of tamoxifen and its side effects //Biomed. Lett. 1997; 55, №219-220: p. 199-220

144. Ruriowicz C D. Gynecologic Surveillance of Women on Tamoxifen: First Do No Harm II J. Clin. Oncol 2000; 18(20); p. 3457-3458.

145. Sasco A.J , Ah-Song R , Gendre I Zlatoff P., Bobin J Y , Hallonet P., Leduc B. Endometrial cancer and tamoxifen Discussion apropos of a series of cases II Bull Cancer 1997; 84( 1): p 51 -60

146. Sasco A.J , Chaplain G., Amoros E , Saez S. Endometrial Cancer following Breast Cancer: Effect of Tamoxifen and Castration by Radiotherapy // Epidemiology 1996; 7 p 9-13.

147. Sasco A J., Raffi F , Satge D , Goburdhum J , Fallouh В , Leduc B. Endometrial Mullerian carcinosarcoma after cessation of tamoxifen therapy for breast cancer // Int. J Gynaecol Obstet 1995 Mar; 48(3): p. 307-310

148. Scanlon T S Evidence for roles of the two estrogen receptors // Science-Week 19 Sep 97

149. Schlich В., Heidrich H Keuch R, Bleckmann H. Fingerarterienverschlusse und thrombotische Angiopathie der Retina unter adjuvanter Tamoxifen-Therapie eines Mammakarzinoms // DMW: Dtsch med. Wochenschr 1997; 122, №24: p. 783-786

150. Silva E G , Tornos С S , Follen Mitchell M. Malignant neoplasm of the uterine corpus in patients treated for breast carcinoma: the effects of tamoxifen//Int. J. Gynecol Pathol. 1994 Jul 13(3) p 248-258.

151. Slack A , Rolfe K.J , Crow J С , Reid W M.N , Perrett С W , MacLean А В Molecular marcers in Tamoxifen exposed endometrial polyps Abstr Spring Sci Meet, Liverpool, May, 1999//Brit J Obstet and Gynaecol 1999, 106, №9, p 997

152. Soutter P Gynaecological advice to breast cancer specialists// Endocr Relat Cancer 1997 - 4, № 3, p 381-385

153. Systemic therapy in the adjuvant setting // Oncol Rev 1999, 13, №4 p 5-8

154. Taviani A , Braccini S , Toniazzi P , Pantani P , Costamagna V , Gambini G, Pancanti V Transvaginal echography in patient with postmenopausal metrorrhagia // Minerva Ginecol 1995, 47(9) p 369-372

155. Tewari К , Bonebrake R G , Asrat T , Shanberg A M Ambiquous genitalia in utero II Lancet 1997 350, № 9072 - p 183

156. Tjarks M., Van Voorhis B.J Treatment of Endometrial Polips II Obstet. Gynecol. 2000; 96: p. 886-889.

157. Tomas E., Kauppila E., Blanco A., et al. Comparison between the effects of tamoxifen on the uterus in postmenopausal breast cancer patients II Gyn. Oncol. 1995, 59: p. 261-266.

158. Tsuda H., Kawabata M., Yamamoto K., Inoue T , Umesaki N. Prospective study to compare endometrial cytology and transvaginal ultrasonography for identification of endometrial malignancies // Gynecol Oncol. 1997, 65(3): p 383-386.

159. Ugwumadu A.H., Harding К Uterine leiomioma and endometrial proliferation in postmenopausal women treated with the anti-oestrogen tamoxifen // Eur J Obstet. Gynecol Reprod Biol 1994 Apr; 54(2):p. 153156

160. Vilos GA. Fortin С A., Sanders В , Pendley L, Stabinsky SA Clinical Trial of Uterine Thermal Balloon for Treatment of Menorrhagia II J Am. Assoc Gynecol Laparosc 1997 Nov , 4 (5): p 559-565

161. Vilos GA., Pispidikis JT, Botz С К Economic evaluation of hysteroscopic endometrial ablation versus vaginal hysterectomy for menorrhagia // Obstet. Gynecol. 1996 Aug.; 88 (2) 241-245.

162. Vogel С L. Hormonal approaches to breast cancer treatment and prevention: an overiew // Semin Oncol, 23 (4 Suppl 9): 2-9 1996 Aug.

163. Westhoff C., Heller D., Drosinos S , Tancer L. Risk factors for hyperplasia-associated versus atrophy-associated endometrial carcinoma // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182: p. 506-508

164. Wyld D K., Chester J.D., Perren T J / Endocrine aspects of the clinical management of breast cancer current issues // Endocr Relat. Cancer. - 1998 - 5, №2 - p 97-110.

165. Zoma W D , Baker R S ,Clark К E Coronary and uterine vascular responses to raloxifene in the sheep // Am J Obstet. Gynecol. 2000; 182: p 521-528.