Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация тактики ведения женщин в постменопаузе, принимающих тамоксифен



На правах рукописи

Минченкова Анна Вячеславовна

ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ, ПРИНИМАЮЩИХ ТАМОКСИФЕН

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003161451

Работа выполнена в гинекологическом отделении Федерального Государственного учреждения «Центральная клиническая ! больница с поликлиникой» Управления Делами Президента РФ ;

Научный руководитель

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

В.И. Кулаков}

Официальные оппоненты-доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

А Б Погорелова

I

ИМ. Ордиянц

Ведущая организация- МОНИАГ

Защита диссертации состоится «_»_2007 года в >_часов

на заседании диссертационного совета К 208.125.01 при Федеральном Государственном Учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатолоши Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»,

адрес: 11799, г, Москва, ул. Академика Опарина, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии « Росмедтехнологий». 1

Автореферат разослан «_»_2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Е.А. Калинина

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Постменопаузальный период у женщин характеризуется возрастными особенностями нейроэндокринной регуляции, создающими предпосылки для гиперпластических изменений в эндометрии (В П. Сметник, Л И. Тумилович, 1995, 2000, Г Е Чернуха, 1999; И.С. Сидорова, А.Н Саранцев, ММ. Пиддубный, 2000, В Л Кулаков, 2003; И. А. Пешкова, 2004; Н.В. Кулагина и др., 2006, JI.X. Толибова, 2006)

В период менопаузы даже низкие дозы эстрогенов, синтезируемые в надпочечниках и метаболизируемые в периферических тканях способствуют развитию относительной эстрогенизации эндометрия и при резком снижении прогестерона вызывают пролиферативные процессы с развитием гиперплазии и в ряде случаев, неоплазии (К.Г Серебренникова, 1992, А.Ю. Раскуратов, 2002, ЕМ Вихляева, 2001, 2002; Я В. Бохман, 2002, И А Вдовенко, 2006; ТД Ковалева, 2006, W F. Meissner, S.C. Sommers, В.М. Shesman, 1957; W S. Murray, 1927). В связи с чем, гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) занимают особое место в структуре гинекологических заболеваний у пациенток пременопаузального и менопаузальнош возрастов (ЯЗ. Зайдиева, 1996, 2001, ЕА. Шилина, ЮА Голова, В.Т Бреусенко, 2004, АС Гаврилов, 2005, Д.А Ниаури и др, 2005, ИА. Вдовенко, 2006, М.В. Томилова, 2006).

При длительном течении процесса и несвоевременном его выявлении возрастает риск развития рака эндометрия, который в настоящее время занимает четвертое место в структуре злокачественных новообразований у женщин (Е.М Вихляева, 2002; В И Кулаков, В Н. Прилепская, 2001)

Имеются сведения о влиянии заместительной гормонотерапии (ЗГТ) на эндометрий у женщин в менопаузе, когда повышается риск возникновения аденокарциномы (L Diligdisch, 2000, GM Stancel, SM. Hyder, 2004; A.L Walpole, E Patterson, 1999)

На фоне возрастной гормональной перестройки организма в менопаузе и предрасположенности эндометрия к развитию патологических процессов

значимым побочным эффектом обладает и препарат тамоксифен (ИВ. Топольская, 2002, Н.В. Клепалова, 2005).

Антизстрогенный препарат тамоксифен в настоящее время широко назначается больным раком молочной железы (РМЖ) Масштабные клинические исследования показали, что среди женщин в постменопаузе, имеющих ЭР(+) варианты опухоли, применение тамоксифена позволяет статистически значимо увеличить безрецидивную выживаемость, общую выживаемость, а также значительно уменьшить частоту возникновения контрлатерального РМЖ

Несмотря на антиэстрогенное действие на ткань молочной железы, тамоксифен оказывает слабое эстрогеноподобное действие на ряд тканей, прежде всего на эндометрий в постменопоаузальном периоде (M A. Abadi, R.R. Barakat, РЕ. Saigo, 2004; Y Anzai et al, 1989; R.R. Barakat, 1997; H.G. Berger, 2000, G.H Eltabbakh, S.L. Mount, 2001) Так, исследователями установлено, что при применении тамоксифена, отмечено увеличение частоты развития полипов, гиперплазии эндометрия, а в некоторых случаях - аденокарциномы эндометрия (И.Н. Акулинина, 2002; В.Ф Сениглазов, СЛ Максимов, Е.А Булгакова и др, 2003, H С. Денисова, 2006)

По данным литературы, женщины, принимающие тамоксифен, должны находиться под наблюдением гинеколога Для контроля за состоянием эндометрия рекомендуется использовать ТВУЗй, взятие аспирата из полости матки, гистероскопию, биопсию эндометрия или раздельное диагностическое выскабливание (РДВ) (А.В Струков, С.Г. Левитас, 1992; В.Н. Демидов, PB. Полякова, 1996, ВН. Демидов, А.И. Гус, 1997, 2001; Н.А Пугач, 2006). Имеются сведения, что общепринятые критерии оценки «норма-патология» данных ТВУЗИ эндометрия в постменопаузе, у женщин, принимающих тамоксифен, недостаточно информативны и характеризуются повышенным ростом частоты ложноподожительных результатов (Y. Bomstein et al., 1994; R.L Liedman et al, 2000, R.F. McGonigle et al, 1998)

В клинической практике до сих пор отсутствует единое мнение по тактике ведения женщин, принимающих тамоксифен. Противоречивыми остаются вопросы динамического наблюдения и показаний к применению швазивных вмешательств, в том числе и с даашостической целью.

Подобные существующие противоречия могут быть причиной неадекватности лечебно-диагностических мероприятий, как в сторону недостаточной, так и избыточно радикальной тактики (О.Н. Лысенко, Н.В Стрижова, Ж.Л. Холодова, 2003)

Все вышеизложенное определяет актуальность настоящего исследования.

Цепь исследования. Оптимизация тактики ведения женщин в постменопаузе, принимающих тамоксифен в комплексном лечении РМЖ

Задачи исследования: 1 Определить структуру и частоту гиперпластических процессов в эндометрии у женщин постменопаузального пдэиода, принимающих тамоксифен в комплексном лечении РМЖ 2. Оценить связь между длительностью приема тамоксифена и частотой развития патологии эндометрия.

3 Изучить роль ТВУЗИ эндометрия у женщин в постменопаузе, принимающих тамоксифен по поводу РМЖ

4 Выявить особенности гистологических изменений в эндометрии у женщин, использующих препарат тамоксифен

Научная новизна. На основе обобщения клинического материала выявлена прямая зависимость увеличения толщины М-эхо по данным ТВУЗИ от длительности приема тамоксифена. При этом частота развития гиперпластических процессов в эндометрии от длительности приема тамоксифена не зависит. Полученная гистологическая характеристика изменений эндометрия на фоне приема препарата позволила пояснить низкую информативность ТВУЗИ для выбора тактики ведения пациенток данной группы.

Практическая ценность исследования. На основании анализа полученных результатов сформулированы научно-обоснованные и подтвержденные клиническим опытом практические рекомендации по тактике ведения пациенток в постменопаузе, принимающих тамоксифен. Дифференцированный подход к результатам ТВУЗИ и сопоставление их с морфологическими данными состояния эндометрия позволил уменьшить количество необоснованных инвазивных вмешательств у данной категории пациенток.

Разработан алгоритм обследования с показаниями к выполнению инвазивных методик у женщин, принимающих тамоксифен.

Положения, выносимые на защиту:

1 У женщин, принимающих тамоксифен в постменопаузе, наиболее часто в эндометрии образуются полипы с выраженным кистозным расширением желез.

2 Определена существенная корреляционная зависимость длительности приема тамоксифена и величины М-эхо по данным ТВУЗИ В то же время взаимосвязь с частотой развития гиперпластических процессов в эндометрии не обнаружена.

3. Критерии оценки М-эхо по данным ТВУЗИ для выявления патологии эндометрия у женщин, принимающих тамоксифен, имеют сниженную информативность

4. Формирование кистозной атрофии, отека и гиперплазии стромы эндометрия на фоне приема тамоксифена приводит к гипердиагностике патологических процессов и необоснованному выполнению инвазивных методик.

Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась 20.01 2006 г на совместной научно-практической конференции Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии Российской академии медицинских наук и Центральной клинической больницы с поликлиникой Федерального государственного учреждения Управления Делами Президента.

Внедрение результатов работы. Основные положения диссертации использовались в работе гинекологических отделений Центральной клинической больницы с поликлиникой, гинекологического отделения поликлиники № 1 Федерального государственного учреждения Управления Делами Президента РФ.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 95 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и списка сокращений Диссертация иллюстрирована 18 рисунками, 4 таблицами Указатель литературы включает 173 источника, из них 75 отечественных и 98 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В основу работы положен анализ результатов проведенного комплексного исследования группы женщин в постменопаузе с подозрением на патологию эндометрия по результатам ТВУЗИ, проходивших обследование и лечение в гинекологическом отделении ФГУ ЦКБ П УД ПРФ в период с января 1995 по декабрь 2005 года

Всего было обследовано 145 женщин, которые составили 2 группы В первую группу вошли 79 пациенток, принимающих тамоксифен в комплексном лечении рака молочной железы (РМЖ). Вторую группу составили 66 пациенток (контрольная группа), находившихся в постменопаузе и не получавших тамоксифен

Всем пациенткам было проведено комплексное обследование, включающее.

•сбор анамнеза;

•расширенное клинико-лабораторное обследование, необходимое для проведения оперативного вмешательства; •взятие мазков на степень чистоты, •взятие мазков на цитологию,

• бимануальное исследование;

• кольпоскопиш;

•комплексное ультразвуковое исследование органов малого таза;

• гистероскопию, раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и стенок полости матки (РДВ).

По показаниям у ряда больных было выполнено оперативное вмешательство:

•экстирпация матки с придатками абдоминальным доступом;

• экстирпация матки с придатками влагалищным доступом. Пациенткам первой группы после хирургического этапа лечения по

поводу РМЖ определялся рецепторпый статус опухоли. В связи с ЭР(+) вариантом опухоли пациентки принимали тамоксифен в дозе 20 мг/сутки от нескольких месяцев до 5 лет. Длительность приема тамоксифеиа составила 30,1±15,45мес. Как видно из рисунка 1, менее одного года препарат принимали 10 женщин (12,5%), от 1 года до 3 лет - 59 (75%), отЗ и более лет - 10 (12,5%).

Рис. 1. Длительность приема тамоксифеиа.

За время наблюдения у женщин не было выявлено клинических симптомов заболевания матки. Средний возраст больных а этой группе был равен 68,85±6,87 лет. Срок наблюдения составил от 1 до 11 лег.

В первую группу были включены пациентки только с РМЖ 1 и 2стадии.

Рис.2. Распределение больных раком молочной железы но сгадням.

Как видно из рисунка 2, 1 стадия заболевания диагностирована у 39 (49%), 31 стадия - у 40 (51%) женщин.

Пациенткам было проведено комбинированное лечение {хирургическое лечение в сочетании с лучевой терапией и последующим назначением тамоксифека) и комплексное лечение РМЖ (хирургическое лечение в сочетании с химиотерапией и последующим назначением тамоксифена). В 70% случаях после хирургического этапа лечения была проведена лучевая терапия, в 23% - химиотерапия.

С целью верификации диагноза использовали данные: •гистероскопии - у 78 (98%); ■ открытых операций -у 11 (14%) пациенток;

• результатов гистоморфологических исследовании интраоперационных биоптатов эндометрия и эндоцервикса - у 79 (100%) пациенток. Вторую группу составили 66 пациенток в постменопаузе, которые были отобраны по следующим критериям:

•отсутствие жалоб и симптомов заболевания матки (отсутствие органической патологии при бимануальном исследовании, отсутствие кровотечения из половых путей в период постменопаузы); •отсутствие приема заместительной гормональной терапии; •увеличение М-эхо более 5мм, выявленное в условиях диспансерного наблюдения по данным ТВУЗИ.

Средний возраст больных в этой группе составил 67,64±6,14 лет. Все больные прошли обследование и лечение в гинекологическом отделении ФГУ ЦКБ П УД ПРФ в период с января 2000 по декабрь 2005 года Срок наблюдения составил от 1 до 6 лет С целью верификации диагноза использовали данные •гистероскопии - 66 (100%), •открытых операций - 4 (6%);

•результатов гастоморфояогических исследований интраоперационных

биоптатов эндометрия и эндоцервикса - 66 (100%) пациенток. Характеристика групп, вошедших в исследование, приведена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика групп, вошедших в исследование

Сравнительные параметры Группа 1 Группа 2

Средний возраст, дет 68,85±6,87 67,64±6,14

Возраст наступления менопаузы, лет 52,35±1 97 51,82±2,21

Количество родов 1Д8±0,85 1,18±0,6

Количество абортов 1,65±1,72 1,52±1,39

Заболевания сердечно-сосудистой системы 53 (67,5%) 40 (60,6%)

Заболевания почек 6 (7,5%) 4(6,1%)

Заболевания щитовидной железы 8 (10%) 6 (9%)

Сахарный диабет 2 (2,5%) 0 (0%)

Ожирение 2 (2,5%) 12(18,2%)

Ожирение, ГБ, сахарный диабет 8 (10%) 4(6,1%)

Всего больных N=79 N==66

Как видно из приведенных выше данных, средний возраст пациенток в 1 группе составил 69 лет, во 2 группе — 68. Средний возраст наступления менопаузы в обеих группах был идентичен - 52 года Среднее количество родов (1,2 в обеих группах) и абортов (1,7 в 1 группе, 1,5 во 2 группе) также существенно не отличалось.

В структуре сопутствующей патологии первое место заняли заболевания сердечно-сосудистой системы (67,5% в 1 группе, 60,6% во 2) На втором и третьем месте были заболевания щитовидной железы и сочетание их с ожирением, ГБ, сахарным диабетом по 10% Второе место в структуре

сопутствующих заболеваний во 2 1руппе закяли ожирение (18,2%), третье -заболевания щитовидной железы (9%). Как видно, существенных различий в структуре сопутствующих заболеваний по группам нами не обнаружено.

Гинекологический анамнез в исследуемых группах жещцин отражен на рисунке 3. Первое место в структуре гинекологических заболеваний в обеих группах заняли: миома матки (36% в ] 1руппе, 50% - во 2), второе — воспалительные процессы (31 % в 1 группе, 23% - ао 2), третье - кисты яичника (14% и 13%, соответственно по группам). В обеих обследуемых группах женщин существенных различий в структуре гинекологических заболеваний не отмечено.

Гинекологические заболевания в анамнезе у больных 1 и 2 группы

группа 1 <п=79) группа 2 <п=66>

Рве. 3. Структура гинекологи чес кит заболеваний и анамнезе у больных в обследуемых группах.

В 42% случаев больным 2-Й группы было произведено раздельное диагностическое выскабливание гю поводу гиперпластических процессов в эндометрии, тогда как в группе женщин, принимающих тамоксифен, только в 20% случаев.

2.2. Характеристика методов исследования

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось по стандаргной методике с помощью ультразвуковых аппаратов ТоэЫЬа 6000 и ДТЪ (НВ1 5000) с использованием вагинальных датчиков с рабочей частотой

7,5 МГц Во время ультразвукового исследования уточняли анатомические особенности и состояние внутренних половых органов. Для оценки эндометрия определялись.

•переднезадний размер М-эхо (толщина эндометрия); •степень выраженности эндометрия (равномерно, неравномерно), •эхоструктура эндометрия; •эхогенность эндометрия;

•контуры на границе с миометрием (четкие, нечеткие); •сосудистый рисунок эндометрия

При проведении ультразвуковых исследований использовались методики В-режим, цветовое (ЦДК) дошшеровское картирование.

Гистероскопию осуществляли с помощью эндоскопической техники фирмы «01ш1рш» по общепринятой методике Для проведения простой диагностической гистероскопии использовали оптику с углом обзора 0° В качестве контрастной среды применяли стерильные растворы хлористого натрия (0,9%) и глюкозы (5,0%) Гистероскоп, с включенными осветительной и промывной системой, вводился за внутренний маточный зев и проводился осмотр полости матки, что позволяло определять характер и локализацию патологии.

Раздельное диагностическое выскабливание (РДВ) стенок полости матки и цервикального канала выполнялось по стандартной методике под контролем гистероскопии

На все диагностические и лечебные манипуляции, включая инвазивные методы, было получено информированное согласие пациенток Все инвазивные вмешательства осуществлялись под наркозом

При выполнении морфологического исследования ткани, полученной при РДВ материал, фиксировали в 10% нейтральном формалине в течение 24 ч Дальнейшая обработка осуществлялась по общему протоколу подготовки тканей к гистологическому исследованию и включала проведение материала через спирты восходящей концентрации, ксилол с последующей заливкой в

парафине. Для гистологического исследования срезы, полученные с парафинных блоков, депарафинизировали, окрашивали гематоксилином и эозином Гистологическое исследование соскобов женщин, принимающих тамоксифен, проведено совместно с сотрудниками кафедры общей и частной патологии ФФМ МГУ им MB Ломоносова.

2.3. Методы статистической обработки материала Результаты исследований анализировали статистическими методами с использованием программы «Statistika» фирмы Statsoft и некоторых статистических функций Microsoft Excel. При статистической обработке результатов исследования использовались следующие показатели, среднее значение показателя (М) и среднеквадратическое отклонение (сигма). Для сравнения количественных признаков (М-эхо) использовался t-критерий Стьюдента, для выявления связи количественных признаков - коэффициент корреляции Пирсона. Количественные данные представлены в виде M±SD, где M - среднее, SD — стандартное отклонение.

Оценивались общепринятые критерии оценки информативности метода, чувствительность, специфичность по следующим формулам-•чувствительность = ИП/ИП + ЛО, •специфичность = ИО/ИО + ЛП; где

ИП - истинно-положительный результат, положительная интерпретация при наличии патологии;

ЛО - ложноотрицательный результат, отрицательная интерпретация при наличии патологии,

ЛП - ложноположительный результат, положительная интерпретация при отсутствии патологи,

ИО - истинно-отрицательный результат, отрицательная интерпретация при отсутствии патологии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди наиболее острых проблем современной медицины, как в России, так и в большинстве стран мира, стоит проблема роста числа злокачественных заболеваний женских половых органов.

В общей структуре онкозаболеваемости женщин рак эндометрия (РЭ) составляет 7,6% (В.Ф Сениглазов, С Я. Максимов, Е.А. Булгакова и др, 2003). Показатель 5-летней выживаемости больных РЭ за последние 20 лет практически не изменился (В.Ф. Сениглазов, СЛ. Максимов, Е.А. Булгакова и др, 2003, И.С Сидорова, А Н. Саранцев, М М Пиддубный и др., 2000).

В связи с чем, традиционные представления о благоприятном прогнозе РЭ требуют пересмотра и перед гинекологами встает проблема раннего выявления онкозаболеваний органов репродуктивной системы (В.И. Кулаков, А И Волобуев, В А. Синицин и др., 2003; ВЛКулаков, Л.В. Адамян, 2005)

По мнению ряда исследователей, риск малигнизации гиперпластических процессов эндометрия ГПЭ составляет 23-57%, а частота встречаемости ГПЭ у гинекологических больных достигает 40% (Е.М Вихляева, 2002; В.П. Сметних, Л.Г Тумилович, 2000; В П Сметник, Г Е. Чернуха, Н.Е Кушменский, 1998)

Наиболее часто гиперпластический процесс эндометрия констатируется в постменопаузальном периоде, когда в силу особенностей нейроэндокринной регуляции создаются предпосылки к развитию дисгормональных изменений, лежащих в основе этиопатогенеза развития патологии эндометрия (Е.М. Вихляева, 2002; Я.З Зайдиева, 1996, 2001; В.И Кулаков и др., 2003, И С Сидорова и др., 2000; И В. Станоевич, 2007)

Даже длительная относительная эстрогенизация эндометрия при резком снижении уровня прогестерона у женщин в постменопаузе вызывает пролиферацию его с развитием гиперплазии в ряде случаев, и неоплазии (Н.И Кондриков, 2005; В Н Серов, В.Н Прилепская, Т.Я. Пшеничникова, 2003).

В группу риска по развитию ГЭ включаются пациентки со злокачественными новообразованиями молочных желез, находящиеся в режиме

длительного приема тамоксифена Препарат обладает специфическим воздействием на эндометрий.

Замечено, что помимо антиэстрогенного действия тамоксифен проявляет частичную эстрогенную активность, преимущественно у женщин в постменопаузе, следствием чего является развитие гиперпластических процессов в эндометрии

Однако связь между приемом тамоксифена и возникновением патологии эндометрия окончательно не ясна. Гиперпластические процессы в эндометрии развиваются у женщин в постменопаузе, в то время как у женщин в репродуктивном периоде и у женщин в пременопаузе тамоксифен оказывает выраженное антвэстрогенное действие

Таким образом, поиск методов и рациональных подходов к обследованию и ведению женщин, принимающих тамоксифен в комплексном лечении рака молочной железы, является актуальной задачей в гинекологии.

В клинической практике нет единого мнения по тактике ведения пациенток, диагностике и лечению патологии эндометрия у женщин, принимающих тамоксифен по поводу РМЖ. Основные противоречия связаны с вопросами динамического наблюдения и показаниями к применению инвазивных вмешательств, в том числе и диагностического характера.

Целью нашего исследования явилась оптимизация тактики лечебно-диагностических мероприятий и ведения женщин, принимающих тамоксифен в комплексном лечении РМЖ, разработка алгоритма обследования и показаний к выполнению инвазивных методик у данной группы женщин.

Пациенткам первой группы (79) после хирургического этапа лечения по поводу РМЖ определялся рецепторный статус удаленной опухоли. В связи с ЭР(+) вариантом опухоли пациентки принимали тамоксифен в дозе 20 мг/сутки от нескольких месяцев до 5 лет Длительность приема тамоксифена составила 30,1±15,45мес, причем менее одаого года препарат принимали 10 женщин (12,5%), от 1 года до 3 лет - 59 (75%), 3 и более лет - 10 (12,5%) В наше исследование вошли женщины в постменопаузе, принимающие тамоксифен по

поводу РМЖ и не предъявляющие жалоб на кровяные выделения из половых путей. У всех пациенток было отмечено увеличение М-эхо при плановом диспансерном обследовании

Пациентки первой группы страдали РМЖ 1 и 2 стадии, им было проведено комбинированное лечение (хирургическое, в сочетании с лучевой терапией и последующим назначением тамоксифена) и комплексное лечение (хирургическое лечение в сочетании с химиотерапией и последующим назначением тамоксифена) За время наблюдения у женщин не было выявлено клинических симптомов заболевания матки Средний возраст больных в этой группе составил 68,85±6,87 лет. Начальные стадии заболевания РМЖ дали возможность наблюдать за пациентками от 1 до 11 лет

Вторую группу составили 66 пациенток в постменопаузе, которые были отобраны по следующим критериям1 отсутствие жалоб и симптомов заболевания матки (отсутствие органической патологии при бимануальном исследовании, отсутствие кровотечения из половых путей в период постменопаузы), отсутствие приема заместительной гормональной терапии Средний возраст больных в этой группе составил 67,64±6,14 лет Срок наблюдения составил от 1 до 6 лет.

Как видно кз приведенных выше данных, средний возраст пациенток в первой группе составил 69 лет, во второй группе - 68 лет. Средний возраст наступления менопаузы в обеих группах был практически одинаковым - 52 года. Среднее количество родов составило 1, 2 (в обеих группах) и абортов -1,7 в 1 группе, 1,5 - во 2.

В структуре сопутствующей патологии первое место заняли заболевания сердечно-сосудистой системы (67,5% в 1 группе, 60,6% во 2) Второе и третье -заболевания щитовидной железы и сочетание их с ожирением, ГБ, сахарным диабетом (по 10% в 1 группе) Второе место в структуре сопутствующей патологии во 2 группе заняло ожирение (18,2%), третье - заболевания щитовидной железы (9%).

Среди гинекологических заболеваний в анамнезе в обеих группах обнаруживалась миома матки (36% в 1 группе, 50% —во 2) Как видно, в исследуемых группах риск развитая гиперпластических процессов в эндометрии в постменопаузе был повышенным Обращает на себя внимание факт из анамнеза пациенток второй группы — в 42% случаев женщинам выполнено раздельное диагностическое выскабливание по поводу гиперпластического процесса в эндометрии В первой группе у женщин, принимающих тамоксифен, подобные данные анамнеза имели место только в 20% случаев.

В программе обследования женщин в качестве инструментального диагностического теста использовалось ТВУЗИ органов малого таза. Результаты оценивались по общим критериям, принятым для данной возрастной группы (В.Н Демидов, Р.В Полякова, 1996)

Толщина М-эхо у больных первой группы составила 13,3±5,3мм. Неодаородноеть эндометрия по данным ТВУЗИ отмечена у 44 (55%), в том числе кистозные включения обнаружены у 55 женщин (70%).

Наличие полипа эндометрия в полости матки заподозрено у 20 (25%) женщин Расширение полости матки по данным ТВУЗИ наблюдалось у 12 (15%)

Во второй группе толщина М-эхо составила 9,97±3,87мм Неоднородность эндометрия отмечена у 40 (60%) женщин, в том числе кистозные включения обнаружены у 30 (45%). Наличие полипа эндометрия в полости матки заподозрено у 22 (33%) женщин Расширение полости матки по данным ТВУЗИ наблюдалось у 14 (21,2%) пациенток, жидкость в полости матки выявлена у 2-х пациенток

Как видно из приведенных выше наблюдений именно в группе больных, принимавших тамоксифен, отмечены максимальные показатели толщины М-эхо с большей частотой кистозных включений.

Общепринятым считается тот факт, что в менопаузе, при обнаружении увеличенного М-эхо и/или изменения его структуры по данным ТВУЗИ, даже в

отсутствие клинических симптомов заболевания матки, необходимо проведение РДВ полости матки под контролем гистероскопии с гистологическим исследованием полученного материала (й Сгюгёаа, О СпуеПап, А. Уегопез! ег а1,2002)

У первой группы обследованных гистероскопия и РДВ полости матки выполнены в 78 (99%) случаях. В одном случае не удалось выполнить гистероскопию и РДВ полости матки в связи с атрезией цервикального канала. Пациентке была выполнена экстирпация матки с придатками. Во 2 группе гистероскопия и РДВ полости матки выполнены 66 (100%) пациенткам Образцы тканей, полученные при РДВ стенок полости матки и цервикального канала, были достаточными для выполнения гистологического исследования, но соскобы из полости матки в первой группе женщин, принимающих тамоксифен, были более скудными В целом большинство полученных образцов эндометрия соответствовали возрастной норме и длительности постменопаузы, обнаруженные полипы эндометрия сочетались с атрофичным эндометрием и фиброзом стромы

При гистологическом исследовании эндометрия в первой группе женщин, принимающих тамоксифен, обнаружено. 28 (35%) полипов эндометрия (8 фиброзных, 20 железисто-фиброзных), 1 (1,3%) случай покоящейся формы железисто-кистозной гиперплазии, 2 (2,5%) случая атипической гиперплазии, 6 (7,6%) случаев рака эндометрия. Во второй группе выявлено 48 (72,8%) полипов эндометрия (15 фиброзных, 51 железисто-фиброзных), 2 (3%) случая атипической гиперплазии эндометрия и 2 (3%) случая рака эндометрия.

Как видно, наиболее чаще в обеих группах обнаруживались полипы эндометрия, которые выявлялись в 35% в первой группе и 72,8% - во второй Известно, что формирование полипов на фоне атрофии эндометрия, является самым распространенным патологическим процессом среди женщин в постменопаузе. В наших исследованиях, полипы эндометрия также являлись наиболее распространенной формой патологии среди женщин в постменопаузе, получающих тамоксифен по поводу РМЖ.

Не обнаружено каких-либо патологических изменений в эндометрии у 30,4% женщин, принимавших тамоксифен и у 18,2% - в контрольной группе.

Таким образом, как показывают наши результаты, при значительно увеличенном М-эхо по данным ТВУЗИ частота патологии у первой группы женщин, принимающих тамоксифен, оказалась достоверно ниже.

Атрофичный эндометрий выявлен в 42 (53,2%) случаях у женщин первой группы (чисто атрофия эндометрия в 30,4% случаев и сочетание атрофии эндометрия с полипами эндоцервикса в 22.8% случаев) и в 14 (21,2%) случаев во второй группе (18,2% и 3,0% соответственно).

Результаты гистероскопии подтверждались данными гистологического исследования. При гистероскопии не были выявлены полипы эндометрия у двух больных, возможно, за счет особенностей их расположения, малых размеров и выраженных синехий в полости матки. У двух пациенток, выявленная при гистероскопии гиперплазия эндометрия, при гистологическом исследовании оказалась атипической У пациентки, после экстирпации матки в связи с атрезией цервикального канала, гистологически диагностирована покоящаяся форма гиперплазии на фоне атрофичного эндометрия. В двух случаях но поводу атипической гиперплазии эндометрия и в шести - по поводу аденокарциномы эндометрия также были выполнены оперативные вмешательства в объеме экстирпации матки с придатками

У двух женщин второй группы при подозрении на рак эндометрия при гистероскопии диагностирована атипическая гиперплазия эндометрия. В двух наблюдениях при полипах на фоне гиперплазии эндометрия диагностирован рак У остальных пациенток результаты гистероскопии полностью подтверждались данными гистологического исследования. Там, где выявлялась аденокарцинома эндометрия (2 случая), при гистероскопии обнаруживались полипы размером до 1см на широком основании. При расширенном гистологическом исследовании эндометрия вне участка аденокарциномы также определялась атипическая гиперплазия В двух других случаях имела место только атипическая гиперплазия эндометрия Всем четырем женщинам было

выполнено оперативное вмешательство в объеме экстирпации матки с придатками.

При РМЖ увеличивается риск развития рака эндометрия В связи с чем, проанализированы данные анамнеза пациенток с выявленным раком эндометрия, принимающих тамоксифен. Оказалось, что в 4-х случаях из шести у пациенток не было родов. Все обследованные наблюдались гинекологом по поводу миомы матки и им выполнялись неоднократные РДВ по поводу рецидивирующих гиперпластических процессов в эндометрии. У пациенток были диагностированы ожирение, сахарный диабет и гипертоническая болезнь. Перечисленные анамнестические данные увеличивают риск развития рака эндометрия. Все шесть женщин принимали тамоксифен в дозе 20 мг/сутки от 12 месяцев до 2 лет.

Как видно из рисунка 4, нами не выявлено статистически достоверного влияния длительности приема тамоксифена на рост частоты развития полипов и рака эндометрия. Корреляция Пирсона составила - 0,04.

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ПРИША ГОРМОНОВ В МЕСЯЦАХ И В03ИИКН0ВШИЕ помов ж РАКА Корреляция: г= ,0351

длитнышъприай

Рисунок 4. Влияние длительности приема тамоксифена па частоту возникновения полипов и рака эндометрия.

И, несмотря на то, что в 7,6% случаев в первой группе выявлен рак эндометрия при 3% случаев во второй группе, мы не взяли на себя смелость сделать вывод об увеличении в 2,5 раза риска развития рака эндометрия у

женщин, принимавших тамоксифен, в связи с небольшим количеством наблюдений.

В клинической практике является актуальным наблюдение женщин, принимающих тамоксифен, так как любые изменения эндометрия (полип эндометрия, гиперплазия эндометрия) требуют своевременной диагностики и лечения

Имеется указание на то, что самым доступным, неинвазивным, легко выполнимым исследованием органов малого таза является трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза (ТВУЗИ) (В.Н Демидов, Р В. Полякова, 1996; В.Н. Демидов, АЛ. Гус, 1997, 2001) При ТВУЗИ обеспечивается высокая точность измерения срединного маточного эхо (М-эхо), детальная визуализация эндометрия, наличие его эхоструктурных изменений

С клинической точки зрения важным является вопрос об информативности ТВУЗИ в выявлении патологии эндометрия. Данными ряда исследователей показана высокая чувствительность и специфичность метода в диагностике патологии эндометрия (О.В. Проскурякова, 2001; ЕВ. Лыспак, С И. Жестовская, 2004)

В наше исследование вошли женщины с толщиной М-эхо более 5мм, что для ностменопаузального периода является эхографическим признаком развития патологии эндометрия и требует инвазивных методов диагностики и лечения После выполнения диагностического выскабливания под контролем гистероскопии с последующим патоморфологическим исследованием соскобов, в первой группе только у 37 (46,8%) из 79 женщин, во 2 - у 52 (78,8%) из 66 обнаружена патология эндометрия Истинно-положительный результат ТВУЗИ по данному критерию в группах составил 47% и 79% соответственно Чувствительность метода в обеих группах была одинаковой - 100%, специфичность в первой группе составила 46%, во 2 — 78% Было отмечено большее количество ложноположительвых результатов ТВУЗИ в первой группе (53%) относительно второй (22%).

Как полагает Вагакаг (2000), М-эхо 5мм является слишком низкой «точкой отсчета» для выделения патологии эндометрия. Автор делает вывод о том, что тактика ведения женщин, принимающих тамоксифен, не должна строиться только на данном критерии.

Как показали наши патоморфологические исследования соскобов из полости матки в группе тамоксифена, пролиферативные процессы в эндометрии выявлены в 37 (46,8%) из 79 (100%) случаев. Не обнаружено патологических изменений в 42 (53,2%) наблюдениях (все 18 полипов цервикального канала диагностированы на фоне атрофии эндометрия) Таким образом, информативность результатов ТВУЗИ у женщин первой группы, по сравнению с женщинами второй группы, оказалась значительно сниженной Критерии эхографической оценки эндометрия не позволяли четко выделять пациенток с патологией эндометрия, а прогностическая ценность положительного результата составила лишь 47%.

Во 2 группе по ТВУЗИ констатировано 12 ложноположительных результатов. В четырех из них наблюдалось М-эхо 7мм с кистозным компонентом, в шести - М-эхо 8мм с кистозным компонентом. Результаты гистологии в первых четырех случаях выявили атрофию эндометрия, в шести других - кистозную атрофию В ряде наблюдений за патологическое образование принимали кальцинат в передней стенке матки В восьми из двенадцати ложноположительных результатов ТВУЗИ имелся морфологический субстрат, имитирующий патологию (кистозная атрофия эндометрия). Полипы эндометрия визуализировались или как гиперэхогенные образования округлой или овальной формы в полости матки (16 случаев — 33,3%), или как увеличенное М-эхо с кистозными включениями (22 случая -45,8%), или как неоднородное увеличенное М-эхо (10 случаев - 20,8%)

Сложнее было интерпретировать результаты ТВУЗИ в первой группе у женщин, получающих тамоксифен Утолщенное М-эхо с выраженным кистозным компонентом могло соответствовать самым различным гистологическими изменениями, от полипов до атрофии эндометрия Так,

например, ультразвуковой картине утолщенного эндометрия до 16мм с кистозными включениями соответствовала кистозная атрофия. В ряде случаев (20,3%) при равномерно увеличенном гиперэхо генным М-эхо без специфических особенностей выявлен атрофнчный эндометрий по данным гистодоптческого исследования.

Патоло1>ш эндометрия, выявленная по данным ТВУЗИ, во второй ipynnc определяла в 79% случаев характер патологического процесса в матке. В первой же группе у пациенток на фоне приема тамоксифена этот показатель был сниженным до 47%.

Мы полагаем, что критерии, используемые при ОЕ(енке данных 'ШУЗИ у женщин в постменопаузе, не достаточно надежны для выявления патологических состояний эндометрия у пациенток, принимающих тамоксифен но поводу РМЖ, и могут приводить к гипердиагностике и необоснованному применению инвазивных вмешательств.

В этом наши данные согласуются с исследованиями К. Fong, P. Causer, M. Atri et ai. (2003); D. Timmerman, Y. Deprest, G. Boume et al. (1998).

Вместе с тем, заслуживает внимания отмеченный нами факт зависимости толщины M-эхо от длительности приема тамоксифена. Как видно из рисунка 5, с увеличением срока приема препарата прогрессивно утолщается М-эхо. Коэффициент корреляции Пирсона составил 0,77.

8РЕМЯ JTP V». УЗ И (Поегрочм» удалению ГТЦ)

уэи - .7O2S0 ■* .31806 - даемя„пр

Корреляция: f - ,77311

Рис 5. Влияние длительности приема тамоксифена на толщину М-эхо по данным ТВУЗИ.

Нам было интересно выявить причины расхождения данных ТВУЗИ и результатов гистологического исследования в группе пациенток, принимающих тамоксифен Изменения, наблюдаемые в эндометрии, имели признаки как слабой эстрогенной стимуляции (пролиферация желез в некоторых наблюдениях), так и прогестероноподобного действия (отек, полнокровие, формирование капилляров, тенденция к кистозной организации желез). Признаки пролиферативной активности желез эпителия отмечены в 20 случаях (25%), преимущественно в железах полипов. Признаки кистозной атрофии встречались в 28 (35%) наблюдениях, отек стромы в 36 (45%). Возможно, кистозную атрофию эндометрия не всегда удается выявить при гистологическом исследовании соскобов. На самом деле ее распространенность может быть более высокой. Мы видим причину этого в плотной фиброзной ткани, покрывающей кисты эндометрия со стороны полости матки. Полагаем, что при кистозной атрофии кисты располагаются в глубоких отделах эндометрия, субэндометриально.

К причинам расхождения данных ТВУЗЕГи результатов гистологического исследования соскобов эндометрия у женщин, получающих тамоксифен по поводу РМЖ, мы отнесли:

• кистозную атрофию эндометрия;

• отек и/или гиперплазию стромы эндометрия

Как видно из приведенных выше наблюдений, именно в груше больных, принимавших тамоксифен, увеличение М-эхо и изменение его структуры по данным ТВУЗИ в большинстве случаев не свидетельствует о патологическом процессе в эндометрии, что позволяет воздерживаться от активного применения инвазивных методов диагностики и лечения.

На основании результатов наших исследований разработан алгоритм комплексного обследования женщин, принимающих тамоксифен Сущность предлагаемого алгоритма заключается в возможности получения недостающей

диагностической информации за счет последовательного применения различных методик. Алгоритм представлен на рисунке 6.

Мы рекомендуем при обнаружении патологии эндометрия по данным ТВУЗИ и отсутствии кровяных выделений из половых путей проводить динамическое наблюдение за пациенткой. Существенным преимуществом ультразвукового исследования, как известно, является его доступность и возможность многократного повторения Это обстоятельство позволяет использовать ТВУЗИ для динамического наблюдения за больными на диспансерном этапе.

При значительном увеличении М-эхо (более 10мм) необходимо взятие аспирата из полости матки. При обнаружении пролиферативных процессов в эндометрии, подтвержденных цитологически, необходимо выполнение гистероскопии и РДВ.

Важно обращать внимание на гинекологический анамнез пациенток, имеющих патологию эндометрия до назначения лечения тамоксифеном. К факторам риска следует относить наличие рецидивирующих патологических состояний эндометрия

Полученные результаты являются основанием для внедрения алгоритма обследования женщин, принимающих тамоксифен в комплексном лечении РМЖ, для дифференцированного подхода к тактике ведения пациенток и снижения количества неоправданных инвазивных вмешательств.

ВЫВОДЫ

1 Наиболее частыми патологическими процессами в эндометрии у женщин в постменопаузальном периоде были полипы эндометрия, которые выявлены у 35% женщин, принимающих тамоксифен (р<0,05)

2 Длительность приема тамоксифена не влияла на увеличение частоты развития патологических процессов в эндометрии

3. Информативность результатов ТВУЗИ в группе женщин, принимающих тамокеифен, оказалась значительно снижена Было отмечено большее количество ложноположительных результатов ТВУЗИ (53%)

4. Между длительностью приема тамоксифена и толщиной М-эхо по данным ТВУЗИ есть прямая связь С увеличением срока приема препарата прогрессивно утолщается М-эхо

5 Причинами расхождения данных ТВУЗИ и результатов гистологического исследования соскобов эндометрия у женщин, получающих тамокеифен по поводу РМЖ, стали: кистозная атрофия эндометрия и отек и/или гиперплазия стромы эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Перед началом лечения тамоксифеном необходимо фиксировать состояние эндометрия с помощью ТВУЗИ с целью оценки его динамических изменений на фоне лечения

2. При стабильном утолщении эндометрия на фоне лечения тамоксифеном (М-эхо более 10мм) необходимо начинать обследование пациенток с наиболее щадящего метода—взятия аспирата из полости матки.

3. Осмотр женщин, принимающих тамокеифен, должен проводиться ежегодно не позднее, чем через год от начала лечения с обязательным выполнением ТВУЗИ.

4. При выявлении с помощью цитологического метода пролиферативных процессов в эндометрии показано применение инвазивных диагностических вмешательств - гистероскопии и РДВ

5 При появлении жалоб на кровяные выделения из влагалища независимо от результатов ТВУЗИ показано срочное проведение инвазивных диагностических вмешательств — гистероскопии и РДВ.

Алгоритм обследования женщин, принимающих гамоксяфен в комплексном лечении РМЖ

Осмотр, ТВУЗИ

М-Эхо более: 10мм

По данным цитолоши патология не выявлена

Операция

М-Эхо линейное

Жалоб нет

3 этап (стационар)

Цитологический контроль

1 этап (поликлиника)

Наблюдение в поликлинике

Контроль ТВУЗИ I раз в год

Контроль ТВУЗИ через 6 мес.

Контроль ТВУЗИ через 3 мес.

При увеличении размеров

М-Эха вновь патологический коптроль

2 этап (поликлиника)

| Кожроль ТВУЗИ чере.ч 6 мес.

Рас. 6. Алгоритм обследования женщин, при ни мающих тамокевфеп.

Список опубликованных работ

1. Лягупшна Г В., Савинова ЕБ, Вощанкина ТЮ., Минченкова A.B. Состояние эндометрия у больных, длительно принимающих антиэстрогены по поводу рака молочой железы // Клинический вестник - 1997 - № 2 - С 29-30.

2 Минченкова A.B., Денисов JIE, Виноградова НН, Савинова Е.Б Тамоксифен и рак эндометрия // Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» Тез докл. - Москва, 2000, 10-14 апреля. -С 267

3. Савинова Е.Б, Минченкова AB, Воробьева А А Причины ложноположительных результатов ТВУЗИ у женщин, получающих тамоксифен по поводу рака молочной железы // Материалы VHI Российского онкологического конгресса- Тез. докл - Москва, 2004,23-25 ноября - С 200

4 Минченкова AB Тактика ведения женщин постменопаузального периода, принимающих тамоксифен в комплексном лечении рака молочной железы // Материалы XX Международного конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: Тез. докл. - Москва, 2007,4-7 июня - С 450-451

5. Минченкова A.B. Роль трансвагинального ультразвукового исследования в выявлении патологии эндометрия у женщин постменопаузального периода, принимающих тамоксифен // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя»- Тез докл - Москва, 2007,2-5 октября - С. 467.

6. Минченкова А.В Специфическое влияние тамоксифена на эндометрий женщин, принимающих препарат в комплексном лечении рака молочной железы // Кремлевская медицина, клинический вестник - 2007 - № 2. - С 9091