Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оценка эффективности адъювантной гормонотерапии при раннизх стадиях рака молочной железы

На правах рукописи

РГ5 ОД I 2 ОЕЗ 2004

Дашяя Гарик Альбертович

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АДЪЮВАНТНОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ ПРИ РАННИХ СТАДИЯХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Специальность: 14.00.14—онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (директор член-корр. РАМН, профессор К.П.Хансоп)

Научный руководитель:

Член-корр РАМН, профессор В.Ф. Семиглазов

Официальные оппоненты:

Профессор МЛ.Гершанович

Профессор О. Л. Волков

Ведущее научное учреждение: Центральный Научно-Исследователъский Рентгено-Радиологический Институт Минздрава РФ, г. Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится "_"_ 2004 г. в __часов на

заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан "_"_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, академик РАЕН, д.м.н.

В.В.Худолен

Актуальность проблемы.

Рак молочной железы (РМЖ) является одной из наиболее серьезных проблем онкологии и здравоохранения ю-за широкой распространенности, а также психологических аспектов, связанных с ним. У женщин молодого возраста (до 45 лет) рак молочной железы является одной из основных причин смерти (с учетом и "неонкологической" смертности).

Ежегодно РМЖ заболевают около 1 млн. женщин (прирост 2% в год) - свыше 500 тыс. в промышленно развитых странах. Вместе с тем высока и летальность больных РМЖ. В структуре смертности от злокачественных заболеваний у женского населения России РМЖ занимает второе место - 16,4% (Ковалев Б.Н. и др., 2002).

Несмотря на то, что в промышленно развитых странах скрининг на РМЖ привел к значительным успехам (удельный вес ранних стадий РМЖ достигает 80%), результаты лечения, а соответственно общей и безрецидивной выживаемости оставляют желать лучшего. Необходимо отметить, что основной причиной смерти больных РМЖ является рецидив заболевания, т.е. отсроченное развитие отдаленных метастазов. Даже при своевременно выполненном, казалось бы радикальном лечении, в дальнейшем (через несколько лет) развиваются отдаленные метастазы, частота возникновения которых колеблется при разных стадиях от 10 до 50 %, при средней продолжительности жизни после первого рецидива 18-36 месяцев (Семиглазов В.Ф. с созвт., 1988). По данным Fisher (1997) около 30% больных во время выявления первичной опухоли имеют уже определяемые современными методами отдаленные метастазы. Из оставшихся 70%, около половины могут быть излечены успешно только локальными методами. Остальные больные (30-35%) имеют скрытые микрометастазы, которые в дальнейшем течении «естественной истории» манифестируют клинически. Таким образом, более 60% больных имеют либо клинически определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения. Из этого следует, что подавляющее большинство больных РМЖ фактически имеет системное заболевание при формально клинически ранних стадиях. Поэтому и лечение этих больных должно включать наряду с местным воздействием - системное воздействие, например, адъювантпую гормонотерапию.

В генезе злокачественных новообразований молочной железы ключевая роль на разных этапах канцерогенеза принадлежит эстрогенам.

IIa сегодняшний день уменьшить продукцию эстрогенов можно различными способами. На уровне гипофиза — агонисты гипоталамических гормонов (в частности ЛГ-рилизинг гормон), опосредованно прерывая выработку гонадотропинов, угнетают эстроген-продуцирующую функцию яичников; на уроне яичников — непосредственное воздействие на выработку эстрогенов путем хирургической или лучевой кастрации (Тюляндин С.А., 2001); на экстрагонадном уровне источников эстрогенов (надпочечники, жировая ткань, мышцы, печень, ткань молочной железы, опухолево-измененный эндометрий) — ингибиторы ароматазы угнетают активность фермента, катализирующего процесс непрямого синтеза эстрогенов из андростендиона.

Уменьшение количества рецепторов в опухоли достигается назначением антиэстрогенов, андрогенов или прогестинов, которые нарушают регуляцию синтеза эстро генных рецепторов (ЭР). Конкурентная связь этих препаратов с ЭР блокирует их, предотвращает соединение стероидного рецептора с эстрааноло.м, тем самым прерывая пусковую стадию воздействия последнего на пролиферацию

мачипшзированной ткани (Гарин А. М., 2000; Семиглазов В. Ф. и др., 1992; Ссмиглазов В. Ф., 2000).

Значение адъювантной гормональной терапии в общем комплексе лечебных мероприятий при раке молочной железы (РМЖ) видно на примере применения антиэстрогена тамоксифена, ставшего "золотым" стандартом.

Теоретически ингибиторы ароматазы могут быть более эффективными средствами в профилактике и лечении РМЖ, чем антиэстрогены, благодаря их двойной роли; блокирование как инициации, так и промоции. Клинической проверкой данной гипотезы послужит сравнительный анализ результатов применения ингибиторов ароматазы 3-го поколения (анастразола, экземестана или летрозола) против тамоксифена в адьювантной терапии РМЖ.

Цель исследования

Основной целью данной работы было усовершенствовать лечение РМЖ с помощью адьювантной гормонотерапии.

Задачи исследования

1. Оценить влияние адьювантной гормонотерапии на общую и безрецидивную выживаемость при ранних стадиях рака молочной железы (Т1-2ШМ0).

2. Изучить значение продолжительности адъювантного лечения (1, 2 и 5-летнего применения тамоксифена) для отдаленных результатов терапии.

3. Провести ретроспективный анализ эффективности двух видов адьювантной гормонотерапии эстрогенами и антиэстрогенами (тамоксифен).

4. Сравнить эффективность адьювантной терапии тамоксифеном и комбинированной химиогормонотерапии (химиотерапия + тамоксифен).

5. Определить эффективность адъювантного последовательного 2-3 летнего применения экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном в сравнении с 5-летним лечением тамоксифеном.

6. Уточнить прогностическое значение уровня стероидных рецепторов (ЭР/ПР) у больных РМЖ.

Научная новизна

1. В работе анализированы данные крупных проспективных рандомизированных клинических исследований адьювантной эндокринотерапии РМЖ, проведенных в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова в 1985 - 1990 гт. и 1990-1997 гг.

2. Обоснована и доказана целесообразность проведения адьювантной гормонотерапии при ранних стадиях РМЖ.

3. Изучена эффективность адъювантной комбинированной химиогормонотерапии (CMF + тамоксифен) в сравнении с другими видами адъювантной системной терапии (монотерапии тамоксифеном или одной химиотерапии) у больных ранним РМЖ репродуктивного возраста.

4. В условиях рандомизированного клинического испытания доказана более высокая эффективность длительного применения (5 лет) тамоксифена по сравнению с ! - и 2-х летним приемом препарата.

5. Одним из первых в Российской Федерации определена эффективность адыовантного последовательного 2-3 летнего применения экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном в сравнении с 5-летним лечением тамокенфеном.

Практическая значимость.

На основании оценки результатов проведенных клинических испытаний даны рекомендации по практическому применению различных видов адьювантной терапии с целью улучшения отдаленных результатов лечения РМЖ.

Положения, вьгносимые на защиту.

1. Представляется целесообразным применение адьювантной гормонотерапии у больных с ранними стадиями РМЖ с рецептор-положительными опухолями, вне зависимости от менструального статуса и возраста пациента.

2. Длительное применение тамоксифена (в течение 5 лет) в адьювантном режиме у «постменопаузальных» больных РМЖ повышает показатели 10-летней выживаемости по сравнению с 1-2 летним лечением.

3. Добавление тамоксифена после завершения химиотерапии по схеме CMF у больных РМЖ «репродуктивного» возраста позволяет улучшить показатели выживаемости.

4. Последовательное 2-3 летнее применение экземестана после 3-2 летнего лечения тамокенфеном эффективнее чем "монотерапия" тамоксифеном в течение 5 лет.

Апробация диссертации.

Материалы работы представлены на 8-й международной конференции (Сант-Галлен, Швейцария, март 12-15, 2003), конференции американской ассоциации онкологов ASCO (Сан-Франциско, май-июнь 2003 год), научно-практической конференции онкологов России «Роль расовых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы» (СПб, октябрь 2003 год), 1-й международной онкологической конференции «Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы» (Баку, 15-16 мая 2003), 14 международном конгрессе (Париж, Франция, 1-4 февраль 2003 год).

Реализация результатов работы.

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц и 23 рисунка. Список литературы состоит из 145 источников.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

Работа состоит из нескольких фрагментов, каждый из которых представляет отдельное клиническое испытание адъювантной гормонотерапии или химиогормонотерапии. За период, охватывающий 1985-2001 гг. в указанные испытания было включено более 1600 больных операбельными формами РМЖ.

Клиническое испытание эффективности адъювантной

гормонотерапии тамоксифепом в сравнении с эстрогенами у больных с ранним раком молочной железы тоепшенопаузапъпого» возраста (1985 -1989 гг.).

Исследование результатов адъювантной гормонотерапии у больных РМЖ основывалось на данных 233 «постменопаузальных» больных. Все пациентки были включены в проспективные рандомизированные испытания адъювантной терапии, проводимые в I хирургическом отделении с 1985 — 1989 гг. Дизайн рандомизированного проспективного клинического испытания представлен на рис. 1.

Цель исследования: сравнить эффективность адыовантного применения эстрогенов и тамокенфена (1985 — 1989 гг.).

Критерии включения больных:

- морфологически доказанный рак молочной железы, односторонний, невоспалительиая форма;

- «постенопаузальный» возраст - все пациентки, старше 55 лет с длительностью менопаузы более 5 лег,

- стадия заболевания - Т1-2М) (по классификации Международного противоракового союза 1978 года, категория Т оценивалась клинически, N -морфологически); отсутствие отдаленных метастазов, подтвержденное остеосцннтиграфией, рентгенографией органов грудной полости, ультразвуковым исследованием печени не более чем за 6 (для остеосдинтяграфии) и 4 недели до даты рандомизации;

- отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению.

Период включения больных в испытание: 1985-1989 года.

Дата окончания наблюдения: 30 декабря 2002 года.

Лечение в сравниваемых группах:

1.Тамоксифен - 20 мг в сутки в течение 12 месяцев.

2.Эстрогены - синестрол 20 мг в сутки (или дизтилсгильбэстрол 3 мг в сутки) в течение 6 месяцев.

В обеих группах аяьювантная терапия начиналась не позднее, чем через 28 дней после операции.

Первичное лечение: включало оперативное пособие в объеме секторальной резекции (4 случаев), латеральной эксцизаи с подаышечно-подключичной лимфаденэктомией (19 случаев), ампутации молочной железы (13 случаев), в остальных случаях выполнена модифицированная радикальная мастэктомия по Ра1еу-Оухоп. В некоторых случаях при центральной или в1гутренней локализации опухоли, а также при клиническом подозрении на поражение лимфоузлов хирургическое лечение дополнялось лучевым. В 8 случаях проведена предоперационная дробнофракционная лучевая терапия (суммарная очаговая доза на молочную железу 50-55Гр, на подмышечную, над- и подключичную зоны - 40-45Гр), 7 больных

подверглись предоперационному крупнофракционному лучевому лечению (по 5,5 Гр на молочную железу и по 5 Гр на подмышечную зону в течение 4 дней), 2 больные получили послеоперационную лучевую терапию на парастернальную и/или над/подключичную зоны.

Факторы стратификации: размер первичной опухоли - Т1-2, отсутствие метастазов в подмышечных и подключичных лимфоузлах - N0.

Метод рандомизации: применялась внутрнстратовая блоковая рандомизация с размером блока в 4 пункта. Планировалась равная численность сравниваемых групп.

Критерии оценки эффективности лечения: для сравнительной оценки эффективности сравниваемых видов лечения были выбраны общая и безрецидивная выживаемость. При наблюдении за пациентками регистрировались точные даты и причины смерти или рецидива заболевания, впоследствии подтвержденного инструментальными и лабораторными методами.

Режим наблюдения: в течение 1-го года - клиническое обследование и рутинные гематологические исследования выполнялись каждые 3 месяца, в течение 2-го и 3-го года - каждые 4 месяца, в течение 4-го и 5-го года - каждые 6 месяцев и далее ежегодно.

Кроме того, в течение первых 5 лет ежегодно выполнялись контрлатеральная маммография, рентгенография органов грудной полости, остеосцинтиграфия и ультразвуковое исследование печени, далее - по показаниям.

Статистические методы: общая и безрецидивная выживаемость в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan-Meier. Представлены также кривые выживаемости. Сравнительный анализ эффективностей сравниваемых видов адьювантной терапии по общей и безрецидивной выживаемости выполнен с помощью log-rank test.

Клиническое испытание эффективности а&ьюеантной

гормонотерапии тамоксифеном в зависимости от длительности приема препарата у больных раком молочной железы «постменопаузального» возраста (1985- 1989гг. и 1990- 1997гг.).

Исследование результатов адьювантной гормонотерапии у больных РМЖ основывалось на данных 231 «постменопаузальных» больных. Все пациентки были включены в проспективные равдомизированные испытания адьювантной терапии, проводимые в I хирургическом отделении с 1985 - 1989 гг. и с 1990 - 1997гг.

Цель исследования', сравнить эффективность адыоваптного применения гамоксифена в зависимости от длительности приема препарата.

Критерии включения больных: Идентичны, описанным в предыдущем разделе.

Период включения больных в испытание: 1985-1989 гг. и 1990 -1997 гг.

Дата окончания наблюдения: 30 декабря 2002 года.

Лечение в сравниваемых группах:

Тамоксифен - 20 мг в сутки в течение 1 года, 2-х лет, 5-и лет.

Первичное лечение, факторы стратификации, метод рандомизации, критерии щенки эффективности лечения, режим наблюдения и статистические методы: идентичны, описанным в предыдущем разделе.

Клинические испытания эффективности адъювантной

гормонотерапии тамоксифенам и комбинированной химиогормонотерапии (химиотерапия + тамоксифен) у больных ракш молочной железы «пременопаузального» возраста (1985 —1999 гг. и 1990 —1997гг.).

Для увеличения числа наблюдений, с целью возможного получения статистически достоверного результата в сравниваемых группах, нами проанализированы материалы двух крупных проспективных рандомизированных испытаний адъювантной терапии в совокупности. Общее количество больных составило 561 человек.

Дизайн рандомизированных проспективных клинических испытаний представлен на рис. 1 и 2.

Цель исследования: изучить эффективность адъювантной гормонотерапии тамоксифеном и комбинированной химиогормонотерапии (химиотерапия + тамоксифен) у больных раком молочной железы.

Критерии включения больных:

- «пременонаузальный» возраст - все женщины моложе 55 лет, а также старше 55 лет, но с длительностью менопаузы менее 5 лет;

- остальные критерии идентичны, описанным в предыдущем разделе.

Период включения бальных в испытание: 1985 -1997 гг.

Дата окончания наблюдения: 30 декабря 2002 года

Лечение в сравниваемых группах:

1. Тамоксифен - 20 мг в сутки в течение 12 месяцев, начиная с 1990 года в течение 2-х лет..

2. СМБ - циклофосфан по 200 мг N 14 ежедневно внутримышечно с 1-го дня курса, 5-фторурацил 600 мг и метотрексат 40 мг внутривенно в 1-й и 8-й дни курса. Всего 6 курсов с интервалом 4 педели.

3. СМР + Тамоксифен (последовательное назначение) - после химиотерапии по схеме СМР применение тамоксифена по 20 мг ежедневно в течение 12 месяцев, начиная с 1990 года в течение 2-х лет

Первичное лечение, факторы стратификации, метод рандомизации, критерии оценки эффективности лечения, режим наблюдения и статистические методы: идентичны, описанным в предыдущем разделе.

Клиническое испытание прогностического значения уровня эстрогеновых рецепторов (ЭР) и прогестероновых рецепторов (ПР) у бадышх ракам молочной железы Т1^0-Ш0.

Исследование результатов прогностического значения уровня эстрогеновых рецепторов (ЭР) и прогестероновых рецепторов (ПР) основывалось на данных о 584 больных РМЖ Т1-2№)-1М0 «пременопаузального» и «постменопаузального» возраста. Все больные лечились в отделении опухолей молочной железы НИИ онкологии им. проф. Н.НЛетрова с 1997 по 2001 гг. и у всех был определен уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Определение уровня рецепторов стероидных гормонов в ткани опухоли производилась биохимическим методом с применением активированного угля, покрытого декстраном. Уровни рецепторов эстрогенов и прогестерона в ткани опухоли определялись с использованием меченного эспрадиола и синтетического аналога прогестерона К-5020 (этот раздел выполнен совместно со ст.н.с лаборатории эндокринологии ЕВ.Цыршщой).

Цель данного раздела исследования: оценить влияние уровня рецепторов

строгсноп (ЭР) и прогестерона (ПР) на выживаемость у больных РМЖ.

Критерии включения больных :

- морфологически доказанный рак молочной железы, односторонний, «воспалительная форма;

- возраст и менструальный статус без ограничений;

- размер опухоли до 5 см;

- стадия заболевания - Т1-2Ш-1М0 (методика оценки идентична описанной в федыдущих разделах);

- отсутствие отдаленных метастазов при клиническом обследовании, юдтвержденное остеосцинтиграфией, рентгенографией органов грудной полости, 'льтразвуковым исследованием печени;

- отсутствие лактации и беременности;

- отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать фоведению планируемого лечения или адекватному наблюдению.

Период включения больных в испытание: 1997-2001 гг.

Дата окончания наблюдения: 20 ноября 2003 года

Лечение в сравниваемых группах:

Всем больным после проведения комплексного дооперационного (бследования, включавшего осмотр, пальпацию, маммографию, эхографию и («агностическую пункцию опухоли был поставлен диагноз «рак молочной железы» I ! Па стадий.

Первичное лечение включало оперативное пособие в объеме юдифицированной радикальной мастэктомии по Ра1еу-Оуяоп или »рганосохраняющей операции с подмышечно-подключичной лимфаденэктомией. В юдавляющем большинстве случаев хирургическое лечение было дополнено даювантной лучевой терапией, химиотерапией, гормонотерапией. 46 больным щъювантная терапия не проводилась.

Факторы стратификации: менструальный статус - больные моложе 50 лет, а тисже 50 лет и старше, но с длительностью менопаузы менее 1 года отнесены к группе спременопаузапыгого» возраста; все остальные вошли в группу гпостменопаузального» возраста; размер первичной опухоли - Т1-2; отсутствие или галичие метастазов в подмышечных и подключичных лимфоузлах - N0 и N1; «цепторный статус опухоли - ЭР+/ПР+, ЭР+/ПР-, ЭР-/ПР+, ЭР-/ПР-.

Критерии оценки эффективности лечения, режим наблюдения и статистические методы: идентичны описанным в предыдущем разделе.

Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование ффективности адъювантного применения тамоксифена в течение 5 лет в •равнении с применением эюеместана после 2-3 летнего приема тамоксифена у юяьных с первичным раком молочной железы «постменопаузального» возраста 1999-2004гг.).

Исследование результатов адъювантной гормонотерапии у больных РМЖ кновывалосг, на данных о 46 «постменолаузальных» больных РМЖ с ЭР+ и/или ТР+ опухолью. Эти женщины были включены в проспективное рандомизированное дойное слепое исследование, проводимое в I хирургическом отделении НИИ миологии им.Н.Н.Петрова. Дизайн клинического испытания представлен на рис. 3. Три анализе общей и безрецидивной выживаемости все участники детого следования были включены в одну группу. Для группы контроля были отобраны

больные из рандомизированного клинического исследования 1990-1997 гг., которые в эдыовантном режиме получили тамоксифен в течение 5 лет (ИЗ «постменопаузальных» больных РМЖ).

Цель исследования: оценить общую и безрецидивную выживаемости у больных раком молочной железы постменопаузалыюго возраста при последовательном назначении экземестана после 2-3 летнего приема тамоксифена в сравнении с 5-летним приемом тамоксифена. Также по окончательным данным исследования будут установлены случаи рака противоположной молочной железы и эндометриальный статус в зависимости от режима лечения.

Критерии включения больных.

- Гистологически доказанный рак молочной железы

- Операбельные формы РМЖ (Т1-21^0-1М0)

- ЭР статус первичной опухоли положительный.

- Все больные получили адекватную терапию по поводу первичного рака молочной железы, включая хирургическое вмешательство, послеоперационную лучевую терапию, если была выполнена органосохраняющая операция. Отрезок времени между установлением диагноза РМЖ и началом адыовантной системной терапии должен быть меньше 3 месяцев. Если назначен тамоксифен, то прием должен быть начат в течение 3 месяцев после адыовантной химиотерапии.

- «Постмснопаузапьный» возраст - а) все больные, старше 55 лет с длительностью менопаузы более 2 лег, б) больные после лучевой или хирургической кастрации; в) естественная менопауза > I года, независимо от возраста

- Принимающие тамоксифен или получившие тамоксифен в течение 2-3 лет, в дозировке 20 мг в день

- Отсутствие данных за рецидив основного заболевания, на момент включения в исследование

- Адекватные показатели гематологических анализов, отсутствие признаков почечной и печеночной дисфункций

- Отсутствие тяжелой сопутствующей щтшогии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению.

- Больные должны дать письменное согласие на участие в клиническом исследовании после предоставления им полной информации.

Период включения больных в испытание: 1999-2001 годы.

Лечение в сравниваемых группах:

Общая длительность гормонотерапии - 5 лет. Начало 5-летнего лечения соответствует началу приема тамоксифена. После 2-3 летнего приема тамоксифена, больные рандомизируются для продолжения лечения: тамоксифен - 20 мг в сутки или экземестан - 25 мг в сутки.

Метод рандомизации: двойное слепое исследование.

Режим наблюдения. При наблюдении за пациентками регистрируются точные даты и причины смерти или рецидива заболевания, впоследствии подтвержденного инструментальными и лабораторными методами (гематологические и биохимические анализы крови, маммография, сцинтшрафия костей, УЗИ или КТ печени, УЗИ малого таза и осмотр гинеколога). В течение 1-го года больные наблюдаются каждые 3 месяца; в течение 2-го и 3-го года - каждые полгода, и раз в год - до 5 лет.

Критерии оценки эффективности лечения: для сравнительной оценки эффективности сравниваемых видов лечения выбраны общая и безрецидивная выживаемость.

и

Рисунок 1. ДИЗАЙН РАНДОМИЗИРОВАННОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ АДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РМЖ Mía СТАДИИ (T1-2N0M0) (НИИ онкологии им.проф.Н.Н Петрова Минздрава РФ, 1985 - 1989гг.).

Рисунок 2. СХЕМА РАНДОМИЗИРОВАННОГО ПРОСПЕКТИВНОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ АДЫОВАНТНОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова Минздрава РФ, 1990- 1997гг.).

Рисунок 3. Схема рандомизированного двойного слепого клинического исследования эффективности адыовантного применения тамоксифена в течение 5 лет в сравнении с применением экземестана после 2-3 летнего приема тамоксифена у больных с первичным раком молочной железы «постменопаузалыюго» возраста (1999 - 2004 гг.).

Результаты

Исследование эффективности адыовантного применения эстрогенов (синестрол, диэтилстильбэстрол) и антиэстрогена (тамоксифен) основывается на данных о 233 «постменопаузальных» больных РМЖ. Подгруппа больных "постменопаузалыюго" возраста, получавших в качестве адъювантного лечения тамоксифен (20 мг/сугки) в течение 1 года состояла из 85 человек, эстрогены (синестрол 20 мг сутки или диэтилстильбэстрол 3 мг сутки в течение 6 месяцев) получали 69 человек, контрольную группу составили больные не получавшие дополнительного лечения - 79 человек.

Анализ результатов 5-летней общей выживаемости больных РМЖ Т1-2№)М0 «постменопаузального» возраста в зависимости от вида адъювантной гормонотерапии не показал достоверных отличий от контрольной группы. Так, в подгруппе больных, получавших в качестве адыовантной гормонотерапии тамоксифен, общая выживаемость составила 82,0%. В подгруппе женщин, получавших эстрогены в качестве адъювантной гормонотерапии, общая выживаемость была несколько выше чем, при использовании тамоксифена - 86,3%. В группе контроля общая выживаемость составила 87,0%. Статистические расчеты не выявили достоверных различий между сравниваемыми группами (р>0,05).

При анализе показателей 10-летней и 15-летней выживаемости у тех же групп бальных общая картина оказалась иной. Уже после 8-го года наблюдения отмечалось резкое ухудшение выживаемости в контрольной группе, которая при 10- и 15 летнем наблюдении снизилась до 62,0% и 46,8% соответственно (рис. 4).

Ctirr.uiafivD Proportion Swvhmg (Kapian-Meier) о Complète о Censored

О 730 1460 2190 2920 3650 4380 5110 ----таи 1

365 1095 1825 2555 3285 4015 4745 5475 _^g

Время

Рисунок 4, Общая выживаемость больных ранним РМЖ > 55 лет в зависимости от вида адъювантной гормонотерапии. Р>0,05

В подгруппе больных, получавших эстрогены в качестве адъювантной гормонотерапии, 10- и 15-летняя общая выживаемость составила 73,5% и 61,0% соответственно, в подгруппе "тамоксифена" - 72,6% и 58,2% соответственно, Не выявлено достоверных отличий между группами больных, получавших адъювантное лечение эстрогенами в сравнении с тамоксифеном (р>0,05).

Анализ безрецидивной выживаемости также не показал достоверных отличий эффективности терапии эстрогенами в сравнении с тамоксифеном при продолжительности наблюдения до 15 лет. Показатели безрецидивной выживаемости в контрольной группе пациенток (без лечения) оказалась ниже, чем в группах, где проводилась адьювантная терапия (в подгруппе "эстрогены" 15-летняя безрецидивная выживаемость составила 55,2%, в подгруапе "тамоксифен" — 53,7%, в контрольной группе - 42,5%).

Сравнительный анализ частоты и структуры побочных токсических эффектов различных видов гормонотерапии (таб. 1) показал статистически достоверное (р<0,05) преимущество тамоксифена пере* эстрогенами. При 15-летнем периоде наблюдения - рак эндометрия после применения тамоксифена развился у 2,35% больных, а после эсгрогенотерапии почти 2 раза чаше - у 4,34 % больных.

Таблица 1. Частота побочных эффектов у больных РМЖ Т1-2Ы0М0 > 55 лет в зависимости от вида адъювантной терапии (1985-1989 гг.)._

Побочные эффекты Тамоксифен Эстрогены

Число % Число %

больных больных

Приливы 8 9,4% - -

Подъем АД 1 1,17% 3 4,35%

Диспепсические явления 1 1,17% 3 4,35%

Метроррагия 1 1,17% 11 16,0%

Рак эндометрия 2 2,35% 3 4,35%

Итого 13 15,3% 20 28,9%

Меньшая токсичность, возможность проведения лечения в течение длительного времени в амбулаторных условиях предопределило широкое применение тамоксифена в отличие от эстрогенов.

Одной из задач исследования являлось изучение оптимальной продолжительности адъювантной терапии тамоксифеном с учетом выживаемости и риска развития рака эндометрия.

В исследование были включены 432 больные РМЖ, из которых 85 больных ранним РМЖ «постменопаузального» возраста принимали тамоксифен в течение 1 года (рандомизация 1985-1989 гг.). 146 больных РМЖ «постменопаузального» возраста, участвовали в рандомизированном клиническом испытании с 1990 по 1997 гг. По условиям рандомизации они получили адъювантную гормонотерапию тамоксифеном в течение 2-х лет - 68 больных и 5-и лет - 78 больных. Контрольную группу составили 201 больная ранним РМЖ, которые не получали адьювантного лечения.

Изучение показателей выживаемости позволяет отметить более высокую эффективность 5-летнего применения тамоксифена. Так, при применение тамоксифена в течение одного года показатель 10-летней общей выживаемости равнялся 72,2 %. Среди больных, получавших тамоксифен в течение 2-х лет показатель выживаемости равнялся 77,2%. При 5-летнем применении тамоксифена показатель общей выживаемости достиг 80% (р < 0,05). Показатель 10-летней выживаемости больных без адьювантного лечения (контрольная группа) равнялся лишь 62%, что подтверждает необходимость проведения адъювантной эвдокринотерапии у больных ранним РМЖ «постменопаузального» возраста (рис. 5).

0,6

"I

I

0,4 1

СшшЛайув Ргорог&оп вигхтлпд (Кар!аг^Ме)ег) ■ Сотр1в1е » Сепзогей

0

' там 5 лет там 2 года там 1 гад иаб

365 730 1095 1460 1825 21Э0 2555 2920 3285 3650. Время

Рис. 5. Общая 10-летняя выживаемость больных ранним РМЖ > 55 лет в зависимости от длительности гормонотерапии тамоксифеном (р=0,01).

Для оценки отдаленных последствий продолжительности гормонотерапии, нами также учитывалось относительное (или пропорциональное) сокращение смертности в грушах. Если при однолетнем применении тамоксифена относительное сокращение смертности равнялось14,1% (р>0,05), то при 2-х и 5-летнем применении этот показатель достигал 19,7% и 22,5% соответственно (р<0,05).

При анализе 10-летней безрецидивной выживаемости было подтверждено превосходство более длительного применения тамоксифена. Если в группах с 1 и 2-лстним приемом тамоксифена безрецидивная выживаемость равнялась 65,5 % и 73,0 % соответственно, то при 5-летнем применении - 78,3 %. В контрольной группе безрецидивная выживаемость равнялась 59,2% (р<0,05).

В работе анализирована общая и безрецидивная выживаемость больных, принимавших тамоксифеи, безотносительно длительности применения, в зависимости от рецепторного статуса опухоли. ГГри анализе 10-летней общей выживаемости (таб. 2) можно отметать тенденцию к улучшению результатов лечения у пациентов с положительными рецепторами как к эстрогенам так и прогестерону (ЭР+/ПР+). Общая выживаемость в этой группе составила 80,1% по сравнению с 77,9% в группе больных, у которых положительными оказались только ЭР В случае же с положительными рецепторами только к прогестерону общая выживаемость равнялась 75,0%, Наименьший показатель общей выживаемости (67,2%) наблюдался в группе с отрицательными ЭР и ПР. В группе же с неизвестным рецепторным статусом данный показатель составил 77,2%. Высокий уровень последнего показателя можно объяснить тем, что большинство

бальных (около 75%) постменопаузачыгого возраста имеют рецептор-положительные опухоли.

Таблица 2. Показатели 10-летней общей выживаемости больных РМЖ Т1-2М)М0 > 55 лет в зависимости от реиепторного статуса (1985-1997гг.)_

Рецепторный статус Число больных Число выживших больных Общая выживаемость (%)

ЭР+/ПР+ 41 34 80,1

ЭР+/ПР- 15 12 77,9

ЭР-/ПР+ 8 6 75,0

ЭР-Я1Р- 22 16 67,2

Неизвестныс ЭР/III* 145 119 77,2

Р>0,05

Анализ 10-летней безрециднвной выживаемости показал лучшую выживаемость в группе ЭР+/ПР+, где он составил 75,1%, в то время, как в группе с отрицательными ЭР и ПР - 64,8% (р<0,05).У больных с ЭР+/ПР- и ЭР-/ПР+ достоверных отличий не выявлено (70,2% и 71,8% соответственно). В группе больных с неизвестным рецепторным статусом показатель 10-летней безрецидивной выживаемости равнялся 72,1%. При сравнении показателей общей и безрецидивной выживаемости в группе больных с отрицательными стероидными рецепторами, но получивших адьювантное лечение тамоксифеном, с контрольной группой, без адъювантного лечения, можно отметить лучшие результаты в группе «тамоксифен», что говорит об определенной эффективности адъювантного применения тамоксифена даже при отрицательных ЭР/ПР.

В данном исследовании представлялся важным оценить риск развития рака эндометрия (РЭ) на фоне приема тамоксифена, а также его частота в зависимости от длительности применения. Полученные данные свидетельствуют об увеличении частоты возникновения РЭ на фоне приема тамоксифена. Так, РЭ выявлен в основной группе в 2,6% случаев, а РЭ, развившийся без гормонотерапии, был диагностирован только в 1,5% (р>0,05). Следовательно, частота случаев возникновения РЭ, диагностированного па фоне приема тамоксифена, почти в 2 раза выше, чем в группе больных, не получавших адъювантную гормонотерапию.

При анализе частоты выявления рака эндометрия в зависимости от длительности адъювантного применения тамоксифена выявлено, что при применении тамоксифена в течение 1 года РЭ развился в 2,35% случаев, в течение 2-х лет - 2,94%, а при сроке 5 лет - 3,85%. РЭ выявлен у 1,5 % больных РМЖ, не получавших тамоксифен (контроль).

При анализе относительного риска рака эндометрия в зависимости от длительности применения тамоксифена, определялся показатель OR (odds ratio). При этом длительность наблюдения за больным колебалась от 6 до 18 лет с медианой 10 лет.

Риск рака эндометрия при адьювантиой терапии тамоксифеном в течение 1 года составляет 1,6; при 2-летнем применении тамоксифена - 2,0; при 5-летнем -2,6.

Изучение выживаемости больных РМЖ постменапаузального возраста в зависимости от вида и длительности адъювантной тераАш продемонстрировало.

что наиболее высоким лечебным эффектом обладает тамоксифен при адъювантном применении по 20 мг в сутки в течение 5 лет.

Как показали результаты исследования, 2-летнее лечение тамоксифеном увеличивает относительный риск РЭ в 2 раза, а 5-летнес лечение - почти в три раза. Однако величина этого риска значительно уступает положительному эффекту тамоксифена в снижении вероятности рецидива заболевания, развития рака противоположной молочной железы, и главное - в снижении смертности больных РМЖ. По расчетам Оксфордского университета, куда включены и наши данные, положительный эффект 5-летнего лечения тамоксифена в 30 раз превосходит его негативные последствия в отношении угрозы рака эндометрия

В исследование прогностического значения уровня стероидных рецепторов (ЭР/ПР) вошли 584 больных раком молочной железы Т1-2 N0-1 МО, нременопаузального и поетменопаузального возраста. У всех был определен уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов.

428 (73,3%) больных имели рецептор-положительные опухоли, которые распределись ло рецеториому статусу следующим образом: РЭ(+УПР(+) в 39,6% случаях, РЭ(+)/Г1Р(-) в 22,9% случаях и РЭ(-)/ПР(+) в 10,8% случаях. У 156 (26,7%) больных опухоль была рецептор-отрицательной.

При оценке влияния рецегггорного статуса на общую (таб. 3) и безрецидивную выживаемость достоверных различий в группах с различной комбинацией стероидных гормонов получено не было. Намечается явная тенденция к увеличению выживаемости в группе больных с рецептор-положительными опухолями по сравнению с рецептор-отрицательными. При этом, если абсолютная разница общей выживаемости между группами ЭР+/ПР+ и ЭР-/ПР- составила 4,2%, то при расчете безрецидивной выживаемости - 11% (таб. 3).

Таблица 3. Показатели 5-летней общей и безрецидивыой выживаемости больных РМЖ Т1 --2Ш-Ш0 в зависимости от рецштордого статуса (1997-2001гг )._

Рецепторный статус Число больных Обтай выживаемость (%) Безрспндввиая выживаемость (%)

ЭР+/ПР+ 231 93,4* 89,2*

ЭР+/ПР- 134 91,7 85,8

ЭР-/ПР+ 63 91,4 82^2

ЭР-/ПР- 156 89,2* 78,2*

Зиаченвер - *р=0,052 *р=0,067

Как показал анализ выживаемости больных с рецептор-положительными (ЭР+/ПР+, ЭР+/НР-, ЭР-/ПР+) и рецептор-отрицательными (ЭР-/ПР-) опухолями, как в пременопаузе (< 50 лет), так и в постменопаузе (> 50 лет), лучшие показатели выживаемости наблюдаются в группе с рецептор-положительными опухолями. Надо отметить, что в пременопаузальной группе имеется статистически достоверное (р=0,04) различие в общей выживаемости при сравнении группы больных с рецептор-положительными опухолями (93,0%) с группой с рецептор-отрицательными опухолями (87,1%).

Анализ выживаемости бальных с метастазами и без метастазов в лимфоузлах подтвердил, что рецепторный статус опухоли является независимым прогностическим признаком.

Исследование подтвердило, что в группах больных с рецептор-положительными опухолями (в особенности с ЭР+/ПР+) имеется явная тенденция к увеличению выживаемости по сравнению с рецептор-отрицательными, безотносительно состояния регионарных лимфоузлов, особенно в пременопаузе (р<0,05).

При исследовании эффективности адъювантной гормонотерапии тамоксифеном в сравнении с комбинированной химиогормонотерапии (химиотерапия + тамоксифен) у больных РМЖ «премецопаузального» возраста, для увеличения числа наблюдений, с целью возможного получения статистически достоверного результата в сравниваемых группах, нами проанализированы материалы двух крупных проспективных рандомизированных испытаний адъювантной терапии.

Общее количество больных составило 561 человек. Из них 128 больных получили адьювантное лечение тамоксифеном в дозировке 20 мг/день в течение 12 лет; 158 больных - 6 курсов химиотерапии по схеме CMF и в дальнейшем тамоксифен по 20 мг/день в течение 1-2 лет; 118 больных - 6 курсов химиотерапии по схеме CMF. Контрольную группу составили больные не получившие дополнительного лечения — 157 человек.

При оценке результатов исследования можно отметить высокую эффективность сочетания CMF + тамоксифена (последовательно) над другими видами адьювантного лечения больных ранним РМЖ «репродуктивного» возраста, при котором общая выживаемость составляет 83% (в сравнении с 79,3% при гормонотерапии тамоксифеном и 74,2% при адъювантной химиотерапии по схеме CMF). В контрольной же группе (не получавшей дополнительного лечения) 10-летняя общая выживаемость равнялась 71,5%, что подтверждает необходимость проведения адьювантного системного лечения (рис. 6).

1,05 г—-.---■-----;

1,00

Ш 0.9SÎ

i I

й 0,90 f

s !

S l

a. 0,85 г

s !

.1 0,80 j

I 0,75 [ о !

0,70 f

JB*—OHM >—'—O—

H» « a« 11

0,65 !-

0 730 1460 2190 2920 Э650

365 1095 1825 2555 3285 4015

Время

- CMF+тям 2

- таи 2 -CMF

- маб

Рис. 6. Общая выживаемость больных РМЖ Т1 -2М)М0 < 55 лет в зависимости от вида адьювантного лечения. Р=0,047

Относительное сокращение смертности при проведении химиогормонотерапии (СМР +тамоксифен) равнялось 13,9%, в то время как при проведении гормонотерапии (тамоксифен) и химиотерапии (СМР) - 9,8% и 3,6% соответственно.

При анализе показателей 10-летней безрецидивной выживаемости больных ранним РМЖ «репродуктивного» возраста выявлено, что сочетание химиотерапии по схеме СМР и тамоксифена (последовательное назначение) эффективнее, чем другие виды адьювантного лечения (10-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 77,4%). В группе применения одного тамоксифена этот показатель равнялся 71,9%; при адъювантной химиотерапии по схеме СМР - 69,2% . Безрецидивная Ю-выживаемость в контрольной группе равнялась лишь 62,6 %.

В целом, результаты мета-анализа двух проспективных рандомизированных испытаний различных видов адъювантной химиотерапии 1985 — 1990 г. и 1990 -1997 г. свидетельствуют о превосходстве химиогормонотерапии (СМР в сочетании с тамоксифеном) над другими видами адъювантной системной терапии у больных ранним РМЖ репродуктивного возраста.

В нашем исследовании также представлена часть программы по изучению эффективности 2-3 летнего последовательного применения экземестана после 2-3 летнего лечения тамоксифеном в сравнении с 5-летним лечением тамоксифеном.

По условиям программы в исследование было включено 46 больных РМЖ иостменопаузального возраста с опухолями Т1-2Ы0-2М0. При таком числе наблюдений достаточно сложно получить статистически достоверные данные, тем не менее, уловить тенденцию возможно.

Также, вследствие того, что данное исследование является рандомизированным двойным слепым и на сегодняшний день ещё не закончено, информация о рандомизации пока не раскрыта, но известно, что число больных по видам адьювантного лечения (тамоксифен 2-3 года + экземеетан до 5лет и тамоксифен 5 лет) было практически одинаковым.

При анализе общей и безрецидивной выживаемости все участники данного исследования были включены в одну группу. Для группы контроля были отобраны больные из рандомизированного клинического исследования 1990-1997 гг., которые в адъювантном режиме получили тамоксифен в течение 5 лет.

Таблица 4. Показатели 5-летней общей выживаемости больных РМЖ Т1-2М)-2М0 > 55 лет в зависимости от вида адъювантной терапии.__

Вид адьювантного лечения Число больных Число умерших ог различных причин Общая выжнваемость(%)

Исследуемая группа

(тамоксифен+экземестан или 46 2 95,4

тамоксифен 5 лет)

Контрольная группа (тамоксифен 5 лет) 113 10 90,7

Р>0,05

При оценке результатов 5-летнен общей выживаемости (таб. 4) можно отметить тенденцию к лучшим результатам в исследуемой труппе, где 5-летняя общая выживаемость составила 95,4%, по сравнению с контрольной группой, где этот показатель составил 90,7% (р > 0,05). Анализ 5-летней безрецидивной выживаемости (таб. 5) также показал заметную тенденцию большей эффективности при «последовательной» гормонотерапии. Так, если в контрольной группе 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 89,7%, то в группе (тамоксифен - экземестан) она равнялась 93,3%.

Таблица 5. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости больных РМЖ Т1-2>ТО-2М0 > 55 лет в зависимости от вида адъювантной терапии (по Кар!ап-Ме1ег).

Вид адъювантной терапнн Число больных Больные с мест, и отдал, рецидивом Безрсцнднвиая выживаемость (%)

Исследуемая группа (тамоксифен+экземестан или тамоксифен 5 лет) 46 з 93,3

Контрольная группа (тамоксифен 5 лет) 113 14 89,7

Р>0,05

При оценке эффективности видов лечения учитывались побочные действия в этих двух группах больных.

В контрольной группе из 113 больных, принимавших тамоксифен в течение 5 лет, осложнения наблюдались у 16 женщин (13,3 %): подъем артериального давления (2 больные), умеренная метроррагия (2), тромбофлебит нижних конечностей (2), диспепсические явления (3) и кожная сыпь (1). В процессе наблюдения рак эндометрия (I стадия) развился у 5 женщин (4,4%), которым была выполнена экстирпация матки с придатками, и у одной пациентки развился контралатеральный рак молочной железы.

В группе тамоксифен+экземестан осложнения наблюдались у 5 женщин (10,9%): тромбофлебит вен нижней конечности (1), диспепсические явления (1), миома матки (2) и полип эндометрия (1). Как видно, в исследуемой группе не было выявлено ни одного случая рака эндометрия и случаев рака противоположной молочной железы.

Необходимо отметить, что в обеих группах, у 10% больных, наблюдались «приливы», которые были менее выраженные в группе тамоксифен+экземестан.

Как видно по результатам данного исследования, имеется тенденция к улучшению общей и безрецидивной выживаемости в группе, где больные получали экземестан после 2-3 летнего применения тамоксифена.

Выводы.

1. Сравнительное изучение эффективности здъювалтиого применения эстрогенов (синестрол, диэтилстильбэсгрол) и антиэстрогена (тамоксифен) не выявило достоверных огличий показателей 15-летней безрецидивной выживаемости (55,2% и 53,7% соответственно, р>0,05). Но сравнительный анализ частоты и структуры побочных токсических эффектов показал преимущество тамоксифена перед эстрогенами (15,3% и 28,9% соответственно, р<0,05).

2. Изучение выживаемости больных РМЖ поегменопаузалъного возраста в зависимости от продолжительности адьювантной терапии тамоксифеном продемонстрировало, что наиболее высокие результаты получены при применении его в течение 5 лет в сравнении с 1-2 летним лечением (10-летая общая выживаемости 80,0% и 72,2% соответственно, р=0,048).

3. 2-летнее лечение тамоксифеном удваивает относительный риск РЭ, а 5-летнее лечение увеличивает показатель (Ж почти в три раза. Однако величина этого риска значительно уступает положительному эффекту тамоксифена в снижении вероятности рецидива РМЖ, риска рака противоположной молочной железы, и главное - в снижении смертности больных РМЖ (относительное сокращение смертности при 5-летнем лечении тамоксифеном -22,5%).

4. Больные РМЖ с рецептор-положительными опухолями (ЭР+/ПР+) характеризуются более благоприятным прогнозом и имеют явную тенденцию к увеличению выживаемости по сравнению с рецептор-отрицательными опухолями (89,2% и 78,2% соответственно), безотносительно состояния регионарных лимфатических узлов, менструального статуса.

5. Выявлено превосходство химиогормонотерапии (СМК в последовательном сочетании с тамоксифеном) над другими видами адьювантной системной терапии (монотерапии тамоксифеном или одной химиотерапии) у больных ранним РМЖ репродуктивного возраста.

6. У постменопаузальных больных РМЖ с ЭР+/ПР+ опухолями отмечена тенденция к более высокой 5-летней общей и безрецидивной выживаемости при последовательном применении экземестана после 2-3 летнего лечения тамоксифеном (95,4% и 93,3% соответственно) в сравнении с 5-летней монотерапией тамоксифеном (90,7% и 89,7% соответственно).

Практические рекомендация

1. Больным ранними стадиями РМЖ (Т1-2Ы0М0) с рецептор-положительными опухолями (ЭР+/ПР+) показана адъювантная гормонотерапия, безотносительно возраста и менструального статуса.

2. Адъювантное лечение тамоксифеном целесообразно проводить в течение 5 лет.

3. У пожилых больных РМЖ с ЭР+/ПР+ опухолями целесообразно включение инактиватора ароматазы экземестана в схему адъювантного лечения.

Список работ, опублнковаавых по теме диссертации

1. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А. и др. Гормонотерапия операбельного рака мешочной железы // Медицинский академический журнал.-2003.-Т.З-№3-С.79-87

2. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А. и др. Клинические испытания неоадыовантной эндокринотерапии больных раком молочной железы // "Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы": Науч.-практ. конф. онкологов России. СП6.-2003.-С.78

3. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А. и др. Неоадъювантная гормонотерапия анастрозолом в сравнении с тамоксифеном и в сравнении с комбинацией у больных раком молочной железы в постменопаузе // "Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы": I междунар. онкол. конф. - Баку.-2003.-№1.-С. 102-103.

4. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А. и др. Неоадъювантная эндокринотерапия рака молочной железы // "Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы": 1 междунар. онкол. конф. - Баку.-2003.-№1.-С. 103-104.

5. Semigtazov V.F., Dashyan G.A. et al. Anasrozol (A) vs tamoxifen (T) vs combine (A+T) as neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients // The Breast.-2003.-Vol.-12.-Suppl.l.-P.87.(S.39)

6. Semiglazov V.F., Dashyan G.A. et al. Neoadjuvant endocrine therapy like a predictive factor of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal ER+ breast patients H Proc ASCO. Chicago.-2003.-P.3538 (в соавторстве с проф. В.Ф. Семиглазовым)

7. Semiglazov V.F., Dashyan G.A. et al. Neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients H Fourteenth International congress on anticancer treatment.-Paris.-2003.-P. 174.

Благодарности

Выражаю искреннюю признательность научному руководителю чл.-корр. РАМН, заслуженному деятелю науки РФ, профессору В.Ф. Семиглазову.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, и особенно сотрудникам I хирургического отделения и лаборатории эндокринологии (заведующий - профессор Л.М.Берштейн).