Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:РЕАБИЛИТАЦИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИН ПОСЛЕ РАННИХ ПОТЕРЬ БЕРЕМЕННОСТИ

на правах рукописи

ЛЕОНОВА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА

РЕАБИЛИТАЦИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИН ПОСЛЕ РАННИХ ПОТЕРЬ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.01 — акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 и юн 2012

Москва 2012

005045988

005045988

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перииатологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель:

профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН

доктор медицинских наук, профессор Ордиянц И.М.

Официальные оппоненты:

- профессор кафедры акушерства и гииекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова

д. м.-н.. профессор Л.М.Каппушева

- профессор кафедры семейной медицины ФППОВ Первого Московского Медицинского Государственного университета им.И.М.Сеченова

д. м. н., профессор К.Г.Серебренникова

Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»

Защита диссертации состоится « 05 » июля 2012 года в_15 часов на заседании

диссертационного совета Д.212.203.01. при ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117198, г. Москва, ул. Фотиевой, д.б.

С диссертационной работой можно ознакомиться в научной библиотеке ФГЬОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

Автореферат разослан «_»__20! 2 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

И.М.Ордиянц

на правах рукописи

ЛЕОНОВА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА

РЕАБИЛИТАЦИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИН ПОСЛЕ РАННИХ ПОТЕРЬ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2012

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель -

профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН

д. м. н„ профессор И.М.Ордиянц

Официальные оппоненты:

- профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова

д. м. н., профессор Л.М.Каппушеза

- профессор кафедры семейной медицины ФППОВ Первого Московского Медицинского Государственного университета им.И.М.Сеченова

д. м. н„ профессор К.Г.Серебренникова

Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»

Защита диссертации состоится «_» ____ 2012

года в__ часов на заседании диссертационного совета Д.212.203.01. при

ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Фотиевой, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6)

Автореферат разослан «_»_2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор И.М.Ордиянц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Проблема репродуктивных потерь остается актуальной в современном акушерстве. В мировой литературе репродуктивные потери все чаще объединяют термином «синдром потери плода» (Петрейков Е. Р., 2008). Согласно исследованиям Дондуп О.М., Спириной Ю. В. (2009) до 50% репродуктивных потерь происходят на ранних сроках, 30% - во II триместре и 3% мертворождений на более поздних сроках гестации обусловлены хромосомными нарушениями. Риск потери желанной беременности возрастает с увеличением числа неудач и составляет 38% после двух предшествующих выкидышей (Балханов Ю.С., 2009; Scarpellini F., Sbracia М., 2009).

У 45-88,6% женщин в первые недели гестации самопроизвольному прерыванию беременности предшествует гибель эмбриона (Милованов А.П., 2001; Подзолкова Н.М., 2009). В результате задержки эмбриона в полости матки и выделения им токсинов, стенки матки подвергаются воздействию последних. На конгрессе FIGO в Куала-Лумпуре (2006) был поставлен знак равенства между несостоявшимся выкидышем и хроническим эндометритом, который встречается у 75% женщин с ранними репродуктивными потерями.

В настоящее'время выделяют материнские, плацентарные, плодовые и средовые причины репродуктивных потерь (Агаджанова A.A., 2006; Бойко Е.Л., 2006; Дондуп О.М., 2009; Стрижова Т.В., 2012). В то время как одни авторы (Сидельникова В.М., 2004; Шуршалина A.B., 2007) считают, что причиной прерывания беременности в I триместре является неполноценная лютеиновая фаза, возникающая в связи с гиперсекрецией ЛГ, гипосекрецией ФСГ, поражением рецепторов эндометрия (при хроническом эндометрите высоким уровнем цитотоксичных клеток CD 56+, CD 16+ и вырабатываемых ими провоспалительных цитокинов, сохраняется нормальный уровень гормонов). Другие авторы связывают (Модина М.А., 2009; Чотчаева С.М., 2010; Макаева Д.А., 2011), причины репродуктивных потерь с системой гемостаза материнского организма, тромбоцитарного звена, воздействующих на функцию спиральных артериол, с помощью которых осуществляется кровоснабжение плаценты. Углубленное исследование морфологического состояния тромбоцитов позволяет установить функциональную полноценность клеток, степень их активации и прогнозировать возможные варианты развития процессов перестройки гемостаза.

Особое внимание Петрейков Е.Р., (2008) уделяет повреждению периферической сосудистой системы. Возникающая гипоперфузия тканей вследствие вазоконстрикции, гиповолемии, нарушений реологических свойств крови и гиперкоагуляции с развитием ДВС-синдрома неизбежно

приводит к ишемическим повреждениям в тканях различных органон с формированием полиорганной недостаточности (Кулаков В.И., Мурашко Л.Є., 2004). Ведущее место в этом процессе принадлежи і функциональному состоянию эндотелия сосудов, который является одним из главных факторов регуляции сосудистого тонуса, иммунных реакций, организма, состояния микроциркуляции и всех ее составляющих (Блощинская И. А., 2003; Олсола Д, 2012).

В последние годы проведены многочисленные исследования по оценке состояния эндометрия при репродуктивных потерях с точки зрения иммунных и гормональных взаимоотношениях (Шуршалина A.B., 2007; Побединская О.С., 2011). По данным Милованова А.П. (2009) морфофункционалыюй основой эндометрита при спонтанном аборте и неразвивающейся беременности является комбинация двух патогенетических механизмов: хронического продуктивного воспаления (париетальный и базальный децидуит) с местными нарушениями гемостаза в париетальном эндометрии и d.basalis (расслаивающиеся кровоизлияния, тромбоз, ретроплацентарная гематома), несмотря на адекватную децидуализацию эндометрия и достаточную перестройку спиральных артерий в маточно-плацентарные. Шуршалиной A.B. (2007) сформулирована рецептивность эндометрия как комплекс структурно-функциональных характеристик с четкими временными и пространственным^ константами, определяющих способность эндометрия к имплантации.

Таким образом, патоморфогенез репродуктивных потерь включает в себя комплекс взаимосвязанных феноменов - эндокринные нарушения, дисбаланс иммунных реакций, тромбофилии, метаболическая дисфункция как отражение синдрома регенераторно-пластической недостаточности. ГІри этом ведущими структурно-функциональными маркерами репродуктивных потерь являются атрофия эндометрия, атрофия и гипосекреция желез при низком уровне эксперссии рецепторов к эстрогену и прогестерону (Илизарова H.A., 2009; Побединская О.С., 2011).

Принимая во внимание изложенные данные, специалисты едины во мнении о необходимости принципиально различной лечебной тактики при ранних репродуктивных потерях. По данным Сидельниковой В.М.(2005) стало традиционным использование в предгравидаркый период циклической метаболической терапии для стимуляции собственного стероидогенеза в сочетании с назначением дидрогестерона с целью поддержания II фазы менструального цикла, при этом срабатывает механизм -естественной иммуносупрессии, ингибирующий реакцию отторжения плода (Сухих1 Г.Т., Ванько JI.B.. 2003). Включение в предгравидарную подготовку эстроген содержащего препарата способствует активации синтеза эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эндометрии (Илизарова H.A., 2009).

С целью подготовки к беременности пациенткам с ранними потерями беременности сформирован синдромалыю-патогенетическнн подход к выбору физических методов (Силантьева Е.С., 2008).

Обоснование методов реабилитационного лечения,

совершенствование профилактических и лечебных мероприятий на этапе подготовки к беременности, .являются резервами снижения репродуктивных потерь, перинатальной заболеваемости и смертности.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - улучшить репродуктивное здоровье женщин с ранними потерями беременности на основании разработки и вн&дрения комплекса реабилитационных мероприятий.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

• изучить состояние репродуктивного и соматического здоровья женщин с ранними репродуктивными потерями;

• определить роль структурных особенностей тромбоцитов, АМГФ, нарушений маточно-плацентарного кровотока и оценить их значение в патогенезе морфофункциональных изменений хориона у женщин с ранними репродуктивными потерями;

• на основании полученных клинико-лабораторных данных обосновать патогенетические подходы к реабилитационной терапии;

• оценить эффективность разработанного алгоритма реабилитационных мероприятий у женщин с ранними потерями беременности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые определена роль структурных особенностей тромбоцитов и маркеров дисфункции эндотелия в нарушениях маточно-плацентарного кровотока. Выявлена взаимосвязь структурно-функциональных изменений эндометрия и морфофункциональных характеристик тромбоцитов с активностью белков эндометрия (АМГФ), способствующих снижению кровотока в маточных артериях, у женщин с ранними репродуктивными потерями.

Эндотелиальная дисфункция спиральных артерий, гетерогенность циркулирующей популяции тромбоцитов, а также их гиперфункция являются основными триггерами гемокоагуляционных расстройств, связанных с выраженным тромбообразованием, распространенной воспалительно-клеточной лейкоцитарной инфильтрацией, формированием абсцессов с участками колликвационных и распространенных коагу л я ци онны х некрозов, ведущих к выключению важных структурных

компонентов в зоне анатомического контакта ворсин хорист: к эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании выявленных корреляционных связей между морфофункционапьными особенностями тромбоцитов периферической крови, уровнем маркеров эндотелиальной дисфункции и морфологическими особенностями эндометрия, разработан алгоритм реабилитационных мероприятий и тактика ведения пациенток с репродуктивными потерями. Этими критериями могут служить: нарушения в системе гемостаза, связанные с развитием гиперкоагуляцин и гиперфункции тромбоцитов, изменение уровня АМГФ в менструальной крови, а также нарушение кровотока в маточных сосудах.

, Разработанный лечебно-диагностический алгоритм

реабилитационных мероприятий позволил провести эффективную коррекцию выявленных нарушений и планировать следующую беременность с минимальным риском неблагоприятного исхода.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Гетерогенность циркулирующей популяции тромбоцитов, их гиперфункция, низкий уровень АМГФ в менструальной крови являются основными триггерами тромбозов и кровоизлияний, способствующих снижению индекса пульсации в маточных артериях. Сочетание гемокоагуляционных расстройств с воспалительноклеточной лейкоцитарной инфилырациеи, формирование абсцессов с участками колликвационных и распространенных коагуляционных некрозов обусловливают

. направленность ' процессов как гибели плодного мешка с формированием неразвивающейся беременности, так и развитие самопроизвольных выкидышей.

2. Патогенетическими механизмами ранних репродуктиьных потерь являются изменения показателей витальной компьютерной фазовой морфометрии тромбоцитов периферической крови [снижение числа тромбоцитов «покоя», увеличение содержания клеток с низким и высоким уровнем активации, увеличение диаметра, площади, периметра и объема клеток] в сочетании со снижением кровотока в маточных артериях, подтвержденные морфологическими особенностями плацентарного ложа матки - париетальный и базальный децидуит с местными нарушениями .гемостаза а

париетальном эндометрии и ё.ЬазаПБ, расслаивающиеся кровоизлияния, тромбоз, ретроплацентарная гематома.

3. На основании выявленных корреляционных связей между морфофункциональными . особенностями тромбоцитов периферической крови, снижением уровня АМГФ в менструальной крови, нарушениями гемодинамики в матке и морфофункциональными изменениями эндотелия спиральных артерий и эндометрия разработан алгоритм реабилитационных мероприятий у женщин с ранними репродуктивными потерями, позволяющий планировать следующую беременность с минимальным риском неблагоприятного исхода.

4. Разработанный алгоритм реабилитационных мероприятий у женщин с ранними репродуктивными потерями, включающий иммуномодулирующую терапию, коррекцию нарушений гемодинамики и тромбоциторного звена гемостаза, коррекцию дисбиоза влагалища, физиотерапевтическое лечение и создание двухфазного менструального цикла, позволяют у 43(67,6%) женшич достигнуть благополучного исхода беременности.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ, ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Работа выполнена по плану научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перикатологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях», № гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712.

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. Но материалам диссертации читались лекции и проводились практические занятия со студентами и клиническими ординаторами кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО РУДН и с курсантами кафедры акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в практическую и лечебную деятельность ГКБ №64 г. Москвы. Основные положения работы доложены: на заседании кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВПО РУДН (2012г). По

результатам исследования опубликовано!О печатных работ, и? них 3 но перечню ВАК.

Основные положения диссертации доложены: на Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010), на Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2.010), 21st International Congress on Thrombosis (Milan, 2010), на Международном конгрессе «Ранние сроки беременности» (Москва, 2011), на II Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России, здоровье женщины - здоровье нации. Казанские чтения» (Казань, 2011), на Общероссийском научво-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России. Сибирские чтения». (Новосибирск, 2012).

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц и 16 рисунков. Библиография включает 133 литературных источника, в том числе 97 - на русском и 36 ~ на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Программа, материалы и методы исследования.

Работа выполнена в 2009-2012 гг. в ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор R.H. Радзинский).

Всего было обследовано 108 женщин репродуктивного возраста, из них: 64 - с репродуктивными потерями (РП) (I группа) и 44 пациентки без репродуктивных потерь (II группа). Из 64 пациенток с РП: 27-через месяц ¡■осле прерывания беременности и 37-через год. Отбор пациенток происходил случайно, по мере поступления на консультативный прием.

Критерии включения: репродуктивный возраст, самопроизвольное прерывание беременности в анамнезе.

Критерии исключения: женщины с пороками развития органов малого таза, выраженной эндокринной патологией, антифосфолипидным синдромом, привычным невынашиванием.

Программа исследования включала:

1. Клинико-статистический анализ (п=! 08}

2. Ультразвуковое исследование органов малого таза с

допплерометрией сосудов матки на 5-9 и 20-22 день менструального

цикла (п=186)

3. Морфометрия тромбоцитов периферической крови в 1 фазу менструального цикла (п=84)

4. Определение уровня АМГФ в менструальной крови - 73 исследований.

5. Морфологическое исследование области плацентарного ложа матке. (53 исследования).

6. Статистическая обработка результатов (п=108)

Клиническую оценку состояния обследованных женщин проводили с помещыэ разработанной статистической . карты. Из анамнеза анализировали жалобы, возраст в момент обследования, вредные привычки, зкетрагенитальные заболевания, особенности репродуктивной функции (количество беременностей, их течение и исход), перенесенные гинекологические заболевания. При клиническом обследовании проводили общий осмотр, оценку состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной, мочевыделительной и пищеварительной систем, состояние молочных желез.

Для изучения состояния клеточных звеньев гемостаза и иммунитета были проведены специальные исследования.

Ультразвуковое и допплерометрическое исследование проводили всем женщинам в I (на 5-9-й день) и во II (на 20-22 день цикла) фазах менструального цикла. Определяли положение и размеры матки (длину, передне-задний размер, ширину), оценивали структуру миометрия, наличие и характер миоматозных узлов. Прицельно изучали структуру М-эхо: толщину эндометрия, эхоморфологию, зхогенность. Спектральный допплер сосудов матки проводили по общепринятой методике. Оценивали показатели кровотока в маточных артериях.

Прижизненная компьютерная фазометрия биообъектов. Для прижизненной оценки морфофункциональяого состояния клеток периферической крови использовали метод компьютерной динамической лазерной фазометрии, представляющей совокупность способов пробоподготовки, компьютерной системы анализа изображений, алгоритмов измерений и идентификации фазовых портретов клеток, методов статистической обработки данных (Василенко И.А. и др., 199>; Тычинский В.П. и др., 1995-2010). Исследования проводили на базе отечественных компьютерных лазерных фазово-интерферсниионных микроскопов "Цитоекан" (МГИРЭА, Москва) и ТотоЬаЬ (ВНИИОФИ, Москва) совместно с сотрудниками кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии ГОУ ВПО ГКА.

Для определения содержания АМГФ в менструальной крови использовался иммуноферментный анализ на тест-системах с использованием моноклональных антител к АМГФ.

Морфологическое исследование области плацентарного ложа мата •.:. Гистологическое исследование материала, полученного в ходе инструментального удаления плодного яйца и выскабливания стенок полости матки при искусственном прерывании и неразвивающейся беременности, проводили путем изучения соскоба. Материал фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин. Срезы толщиной 5-7 мкм депарафинизировали и окрашивали гематоксилин-эозином. Морфологические исследования проводились на кафедре патологической анатомии, д.м.н., профессором Ф.Г.Забозлаевым.

Для математической обработки полученных резулыкямш--использовали пакет программ STATISTIC А ® for Windows, Release 8.0 компании StatSoft®Inc„ США (2009).

РЕЗУ ЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-статистический анализ состояния соматического и репродуктивного здоровья обследованных пациенток показал, что в целом группы сопоставимы по основным анализируемым параметрам. Все пациентки были в репродуктивном возрасте. Средний возраст составил 27±5,8 в 1 группе, во II группе 28±],0 лет. Анализируя возраст сексуального дебюта в rpynnâx, следует отметить, что в группе женщин с репродуктивными потерями в анамнезе больше половины начали половую жизнь до 17 лет-35 (55,3%). Курят практически каждая вторая в группе с репродуктивными потерями в анамнезе - 29(44,7%), тогда как s группе сравнения -- одна из десяти (р<0,05). При анализе клинико-статистическнх показателей репродуктивного поведения женщин с ранними потерями выявлено, что наиболее соматически отягощены женщины с РП через год после самопроизвольного прерывания беременности; на одну пациентку приходилось 2 заболевания, в группе с РП через месяц - 0,8 (р<0,05). Заболевания мочевыделителыюй системы составили половину от всех экстрагенитальных заболеваний (57,5% в I группе и 54,6% во И группе без

nnrvrnnnrMmv /-»Т>ТТ1ЛТТЖТ4 » Дч/О I Ч D«vpri 01Л Vjuiil JiJtl/.

Анализируя репродуктивную функцию женщин, мы выявили, что количество несостоявшихся беременностей в среднем на одну пациентку в группах с репродуктивными потерями составило 2,3, при этом соотношение родов и артифицнальных абортов у этих женщин было 1:3.3, а количество не рожденных детей в целом почти в семь раз превышало число рожденных.-

Количество гинёкологических заболеваний на одну женщину ь группах составило: с РП через год после самопроизвольного прерывания беременности составило 2,6, а с РП через месяц - 1,3. Следует отметить, что воспалительные заболевания органов малого таза в группе с РП через

месяц после самопроизвольного прерывания беременности встречались у каждой третьей - 8 (29,6%), с РП через год - у каждой второй -15 (42,5%). Частота неспецифических вульвовагинитов была достоверно выше (p<ö.05> в группе с РП через год после самопроизвольного прерызаш'.я. беременности - 33(89,4%) в сравнении с группой с РП через месяц - 3 (12,5%).

Таким образом, при клинико-стагистическом сопоставлении обследованных групп мы выявили ряд особенностей, предрасполагающих к оанним репродуктивным потерям: низкий индекс соматического здоровья, ранний половой дебют, артифициальные и спонтанные аборты в анамнезе, внутриматочные манипуляции. С течением времени после прерывания беременности происходит «накопление» гинекологической заболеваемости.

В нашей работе был использован метод витачьной компьютерной морфометрии тромбоцитов, который является практически единственной возможностью оценить в режиме реального времени изменения структура; и функции этих клеток. Одной из основных проблем при изучении тромбоцитов является их высокая лабильность. Эти клетки весьм* чувствительны и легко меняют форму в ответ на различные воздействия. Анализ полученных данных показал, что у женщин группы без репродуктивных потерь в анамнезе около 60% тромбоцитов составляли неактивированные гладкие и рифленые дискоциты (I морфологический тип), 2.2,8% были представлены клетками с низким уровнем активации (Н тип). Количество тромбоцитов с длинными отростками-«антенпами» не превышал 12,7% (III тип), а дегенеративно-измененные клетки (IV тип) составляли всего 5,2%. Вместе с тем, у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе отмечались изменения циркулирующей популяции тромбоцитов: на фоне резкого снижения числа тромбоцитов «покоя» (до • 30,4%), было увеличено содержание клеток с низким (до 45,4%) и высоки* уровнем активации (до 18,9%) при практически неизменном числе дегенеративных тромбоцитов (до 5,2%).

При оценке морфометрических показателей фазово-интерференционных «портретов» тромбоцитов периферической крови женщин обследуемых групп были выявлены изменения практически всех характеристик. Так, у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе, по сравнению с женщинами группы сравнения, увеличивались значения диаметра (3,4±0,1), .периметра (10,9±0,2), площади (7,2±0,2) и объема (2.6+0,!) клеток в 1,5-2 раза (р<0,001). У женщин с РП через месяц и через год после самопроизвольного прерывания беременности при оценке морфометрических показателей фазово-интерференционных «портретов» тромбоцитов достоверных различий выявлено не было. Вместе с тем, полученные результаты демонстрируют, что при ранииу репродуктивных потерях происходили выраженные нарушен».;;

•¡ромбоцитарного звена гемостаза, которые проявлялись как в изменении морфологии клеток, так и ъ изменении их функциональной активности.

Система гемостаза материнского организма, и в первую очередь тромбоцитарное звено, воздействует на функцию спиральных аргериол, с помощью которых осуществляется кровоснабжение ворсин хориона. По данным авторов (Милованова А.П., Серова О.Ф., 2011), при формировании плацентарного кровотока спиральные . артерии образуют псевдоэпителиальную подстилку, что ведет к обнажению коллагена с\'бэндотелиальных структур - агониста агрегации и адгезии тоомбонитов. При ультразвуковой диагностике у женщин с РП в анамнезе выявлены следующие особенности эндометрия: неравномерность с единичным;: или множественными гиперэхогенными включения в базальном слое, представляющие собой участки фиброза, склероза или кальциноза. Зхографическая структура эндометрия: неравномерность М-эхо с множественными гиперэхогенными включениями в базальном слое, эффект ''ободка" - у пациенток с РП через год после прерывания беременности; тонкий эндометрий, гиперэхогенные включения в проекции базалъного слоя (эффект "ободка") - через месяц.

Изменение показателей кровотока в сосудах эндометрия характеризовали структурные изменения эндометрия, а именно, -склерозирование спиральных артерий. Так, у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе показатели допплерометрии (Р1 и Ж) достоверно изменялись в маточных артериях и были в среднем в 1,5-2 раза выше таковых без репродуктивных потерь (р<0,01). В зависимости от давности прерывания беременности показатели кровотоков менялись: с РП через год - РГ 2,50+0,02,Ж 0,85±0,01; через месяц - Р1 2,58±0,04, Ж 0,9±0,01.

Таким образом-, нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза, проявляющиеся изменением гетерогенности циркулирующей популяции тромбоцитов; их гиперфункцией, являются причиной снижения перифеоического сосудистого сопротивления в маточных артериях при ранних репродуктивных потерях. Выявленные нарушения усугублялись в зависимости от давности прерывания беременности.

/угн исхода беременности в функциональной системе мать-плацента-п.лод особую значимость имеет контакт ворсин плаценты с ¿.ЬазаЬя, поскольку структурное взаимодействие фетоплацентарных тканей я к-леток с маткой определяет успешность и полноту' важнейших''процессол имплантации (Милованов А.П., 2005; Забозлаев Г.Ф.. 2СИ2Ч

Отражением структурно-функциональных изменений эндометрии у женщин с ранними потерями беременности в анамнезе били морфологические исследования. Выраженная серозная лейкоцитарная инфильтрация распространялась преимущественно на компактный слой травидарного эндометрия. Однако при явлениях неполноценной децидуальной его трансформации и пониженной плотности расположения

предецидуальных клеток лейкоциты проникали s более глубокие с.чой эндометрия, появляясь в просветах кистозно трансформированных ¡.{tue? Инфильтрируя стенки эндометри&льных сегментов спиральных арчерий, лимфо-лейкоцитарный экссудат препятствовал процессу их гестшщаь^ой трансформации, нарушая механизм физиологической внутрисосудистой цитотрофобластической инвазии, а также существенно влиял на эндотелий усугубляя процессы тромбообразования. Параллельные процессы тромбообразования наблюдались и в формирующемся межворсинчатом пространстве и в сосудах ворсинчатого дерева. Можно предположить, что формирование данных абсцессов гравидарного эндометрия обусловлено выраженным тромбозом венозных синусоидоз.

При изучении децидуально трансформированного эндометрия вне зоны имплантации плодного мешка, выявлены признаки экссудативного воспаления в .виде выраженного отека стромы, венозной гиперемии, распространенной лейкоцитарной экссудативной реакции с формированием абсцессов, а также очагов колликвацмониого некроза с перифокальиок лейкоцитарной инфильтрацией, обширные поля коагуляциониого некроза. Отражением структурно-функциональных изменений эндометрия у женщин с РП в анамнезе являлось снижение уровня АМГФ в менструальной крови. Дефицит продукции АМГФ в эндометрии непосредственно является одним из патогенетических механизмов нарушения имплантации, приводящей к потере беременности на фоне хронического эндометрита (Ковалева Ю.8., 2010; Стрижова Т.В., 20! 2). Анализ содержания белка фертильности АМГФ в менструальной крови обследуемых женщин подтвердил функциональную неполноценность эндометрия на фоне его структурных преобразований. Уровень АМГФ достоверно ( р<0,001) снижался в группах женщин с РП в анамнезе почти в 'три раза по сравнению с пациентками без Р11 и составил соответсасчпо 16513±439 нг/мл и 43265±443,5 нг/мл. При этом показатели уровня прогестерона в сыворотке венозной крови, которые определяли на 22-24 дни менструального цикла, не отличались у женщин обеих групп. У женщин с РП через год после прерывания беременности уровень АМГФ на 2-3 день менструального цикла составил 15)36+440,8 нг/мл, через месяц -365! 3+425,8 нг/мл.

Таким образом, патогенетическими -механизмами ранних репродуктивных потерь являются: изменения тромбоцитарного звена гемостаза, связанного с гиперфункцией тромбоцитов (повышение активности) на фоне сочетанных гемокоагуляционных расстройств с выраженным тромбообразованием и распространенной

воспапительноклеточной лейкоцитарной инфильтрацией стромы, снижающих импяантационный потенциал эндометрия и препятствующих успешному развитию беременности.

Современные воззрения на комплекс реабилитационных мероприятий лечение у женщин е репродуктивными потерями беременности подразумевает проведение противовоспалительной терапии, включающей: нестероидные противовоспалительные препараты; коррекцию иммунологических нарушений; препараты нормализующие метаболические процессы и микроциркуляцию; коррекцию микробиоценоза гениталий.

Реабилитационные мероприятия проводились 64 пациенткам, из них 2.7 - через месяц после прерывания беременности и 37 - через год после прерывания. На I этапе комплексной противовоспалительной терапии использовали лекарственные препараты, усиливающие процессы опсонизаиии (пирогенал, продигиозан). Через 12 часов после первой инъекции пирогенала в зависимости от общего самочувствия и степени выраженности температурной реакции каждая пациентка получала комплексное противовоспалительное лечение в сочетании с антибактериальным после получения результатов бактериологического исследования и определения чувствительности к антибиотикам.

На И этапе с целью восстановления рецептивное™ эндометрия использовали физиотерапевтическое лечение, улучшающее кровообращение в органах малого таза и репаративные процессы в эндометрии: электрофорез с цинком, магнием; лазеротерапии, магнитотерапия, ш'лорефлексотерапия, озонотерапия.

Согласно исследованиям (Илизаровой Н.А., Марипккна И.О., 2009) основу стратегии терапии привычного невынашивания беременное!и составляет индукция регенераторных реакций в эпителиальных и эндотелиальных клеточных популяциях эндометрия, что способствует активации рецепторной чувствительности и воплощению гормональных импульсов в структурные изменения. Нами была применена циклическая гормональная (эстроген содержащие препараты) терапия, дидрогестерон в сочетании с метаболической терапией (ретинол, токоферол) на И этапе.

Критериями эффективности лечения были: купирование клинических симптомов . дисменореи; восстановление эхографической картины эндометрия, кровотока в спиральных и маточных артериях; восстановленм? морфологической структуры эндометрия (отсутствие . .признаков воспаления, адекватное дню цикла состояние эндометрия).

В процессе лечения достигнута положительная ••динамика клинических симптомов: сократилось число пациенток с Pli через год -перименструальными мажущими выделениями (до начала курса реабилитации - 17 (46,7%); после курса реабилитации - 3(7,2%), купированы болевые ощущения с РГ1 через год у 30(82%). У пациенток с РП через месяц - восстановился нормальный менструальный цикл у 24(87%).

Морфологические признаки эндометрия были объединены а группы, исходя из объясняющего их механизма лечебного действия па основные синдромы: противовоспалительный, дефиброзирующий, вазопротективный, трофикостимулирующкй, анальгетический.

Я

- РП до лечения с РЛ через месяц с РП через год после после лечения лечения

Рис.]. Морфологические признаки эндометрия з динамике лечения, % ! !римечание: *- достоверность различий установлена по отношению к группе с РП до лечения

Таким образом, доминирующим лечебным эффектом комплексной противовосталительной терапии во всех группах были ' противовоспалительный и трофикостимулирующий.

Результаты сравнительного анализа данных бактериологического исследования до и после лечения показали, что комплексное лечение эффективно подавляло рост условно-патогенных микроорганизмов. Так после проведенной терапии на 1-2 порядка уменьшилось количество факультативно-анаэробных грамположительных бактерий (стрептококков, коринебактерий во всех группах). Аналогичные изменения происходили и со стороны грамотрицательной флоры. Факультативные анаэробы вытеснялись микроаэрофильными бактериями, что характерно для нормоценоза. При повторном обследовании после лечения через год у всех пациенток с РП обнаружена практически полная элиминация возбудителей вагинального кандидоза и бактериального вагиноза и восстановление нормобиоценоза с преобладанием молочнокислых бактерий (10' - 10'').

В группе женщин с репродуктивными потерями в анамнезе процентное соотношение морфологических типов тромбоцитов в анамнезе отмечались изменения циркулирующей популяции тромбоцитов на фоне

проЕОдимой терапии: увеличением числа тромбоцита» «покоя» (с 30,4% до 52,5%), снижением содержания клеток с низким (с 45,4% до 26,8%) и высоким уровнем активации (с 18,9% до 12%) при практически неизменном числе дегенеративных тромбоцитов (4,8%).

Максимальный эффект комплексной терапии был выявлен яри исследовании специфических и неспецифических белков репродуктивной системы человека. Проведенные нами исследования показали.. что комплексное лечение у женщин с ранними репродуктивными потерями . улучшало белковосекретирующую функцию эндометрия по показателям АМГФ в менструальной кровк. Нормализация бепковосекретирунмцей функции эндометрия в следующем менструальном цикле после проведенного лечения отмечена у 13(48,9%) пациенток через месяц, и у ! 2.(33,7%) - через год, что свидетельствовало об улучшении секреторных преобразований эндометрия на фоне проводимой комплексной терапии.

Комплексной противовоспалительной терапии сопутствовали позитивные изменения эхографической картины эндометрия у пациенток. Увеличение толщины эндометрия (до лечения: с РП 6,4±0,8мм, через месяц после прерывания беременности - 6,1±0,3мм; через год. после прерывания беременности -6,2±0,6мм; после: 8,9±0,6мм, 8,7±0,2мм; 8,6±0,3м.м, соответственно, р<0,05) при исходном его истончении менее 8 мм наблюдалось под влиянием терапии.

Несоответствие структуры эндометрия фазе менструального циклг; после лечения встречалось достоверно реже, одинаково для всех пациенток. Расширение полости матки удалось полностью устранить после лечения у пациенток через месяц после прерывания беременности и значительно сократить частоту этого признака у пациенток через месяц после прерывания беременности. Зхоструктура эндометрия после лечения чаще была однородной, но частота визуализации. гиперэхогенных включений в эндометрии под влиянием проводимой терапии изменилась в 67,8% в целом при РП, в 73,4% - через месяц после прерывания беременности и в 69,9% - через год после прерывания беременности. Допплерометрия свидетельствовала о снижении индекса резистентности в маточных артериях до 0,75±0,02 при РП, 0,76±0,04 в через месяц после прерывания беременности и 0,73±0,0 — через год после прерывания беременности.

Таким образом, на основании полученных данных нами определена. '• тактика ведения пациенток с ранними репродуктивными потерями в зависимости от давности прерывания беременности. Тактика ведения пациенток с ранними потерями беременности в.анамнезе должна включать тщательное' обследование с использованием современных методов диагностики: ультразвуковая диагностика состояния эндометрия с допплерометрией, определение АМГФ в менструальной крови,

микробиологическое исследование гениталий, аспирационную бмонси:« эндометрия и морфологическое исследование.

В оезультате проведенного исследования был решен ряд задач по изучению состояния эндометрия у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий. Определены нозологические формы структурно-функциональных, изменений эндометрия у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий. По результатам комплексного обследования разработаны диагностические критерии состояния эндометрия, позволяющие назначать лечение женщинам с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий. Динамика клинических и лабораторных данных в процессе комплексного лечения продемонстрировала противовоспалительный, анальгетический. вазопротективный и дефиброзизуюшее действие, которое приводит х восстановлению его рецептивности: регрессу воспаления и фиброза, регуляции процессов ангиогенеза и регенерации.

В результате проведенного исследования был решен ряд задач по выявлению патогенетических механизмов ранних репродуктивных потерь. По результатам комплексного обследования разработаны диагностические критерии состояния эндометрия, позволяющие назначать реабилитационные мероприятия женщинам с ранними репродуктивными потерями. У 43(67,6%) женщин из 108 наступила беременность. Разработанная и внедренная программа комплекса реабилитационных мероприятий обеспечивает восстановление репродуктивного здоровья до 40% и имеет приоритет над предгравидарной подготовкой.

ВЫВОДЫ.

1. Состояние соматического и репродуктивного здоровья женщин V ранними потерями беременности характеризуется: высокой частотой экстрагенитальных заболеваний (мочевыделительной системы - 57,5%; сердечно-сосудистой - 46,5%, дыхательной- 25,5%), ранним началом Половой жизни, редким использованием эффективных методов контрацепции, артифициальными (42,6%) и спонтанными (18,9%) абортами, неразвивающимися беременностями в анамнезе (44,2%.).

2. Ведущим звеном в патогенезе структурно-функциональных изменений эндометрия у женщин с ранними потерями беременности являются нарушения тромбоцитарного звена гемостаза. /шали; морфофункнионального состояния тромбоцитарного звена показал: увеличение периметра тромбоцитов более чем на 9%: снижение их фазовой высоты более чем на 17%; повышение количества активированных и дегенеративно-измененных форм в циркулирующем пуле клеток оо, ее 30% и 10%.

3. Снижение уровня АМГФ (16513+439 нг/мл почти в три раза по сравнению с группой сравнения - 43265±443,5 нг/мл) у женщин с ранними потерями беременности в анамнезе свидетельствуют о структурно-функциональной неполноценности эндометрия и прогнозируют неблагоприятный исход последую.цей беременности.

4. Решающим фактором в восстановлении нарушенных структурно^ метаболических характеристик эндометрия является время после прерывания беременности: без реабилитационных мероприятий они ухудшаются и к концу 12 месяцев становятся трудно корригируемыми.

5. Реабилитация пациенток с ранними потерями беременности, основанная на использовании комплекса средств противовоспалительного лечения (пирогенал, НПВС, физиотерапевтическое лечение, плазмаферез, прогестины), позволяет добиться излечения более чем 80% больных; восстановления биоценоза гениталий у 97%, восстановления репродуктивной функции у 74%, наступления планируемой беременности у 67,6%.'

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентки с экстрагенитальными и гинекологическими заболеваниями, курящие, имеющие артифициальные и самопроизвольные аборты (включая неразвивающиеся беременности) в анамнезе составляют группу риска по повторным потерям беременности.

2. Всем пациенткам с ранними потерями беременности в анамнезе необходимо обследование, включающее:

гистологическое исследование эндометрия на 7-10 день менструального цикла;

-• определение уровня АМГФ в менструальной крови на 2-3 день менструального цикла;

- ультразвуковое исследование органов малого таза с допплеромегрией сосудов матки на 5-9 и 22-24 день менструального цикла;

морфометрию тромбоцитов периферической крови в первую фазу менструального цикла.

3. При выявлении:

морфологических признаков хронического эндометрита: воспалительные инфильтраты вокруг желез и сосудов, наличия в инфильтратах плазматических клеток, очаговое фиброзирование стромы эндометрия;

- пониженного содержания АМГФ в менструальной крови; ультразвуковых изменений структуры эндометрия: неоднородность

эндометрия, появление гиперэхогенных включений- в базальном слое .эндометрия, увеличение в среднем в 1,5 раза показателей допплерометрии (Р1 и 1Ю:

4. Изменения морфофункциояальных парамегров тромбо.читсч периферической крови: увеличение содержания клеток с низким змсским уровнем активации, на фене снижения числа тромбоцитов «покоя,), а та.ч'не увеличение показателей фазово-ин герференциошшх портретов (периметра, площади, объема и диаметра) являются показанием для назначения препаратов, улучшающих микроциркуляцию.

5. Реабилитационные мероприятия начать через месяц после прерывания беременности. С целью восстановления структурно-функциональных нарушений эндометрия у женщин ранними репродуктивными потерями обосновано проведение комплексной противовоспалительной терапии, включающей: пирогенал, нестероидные противовоспалительные препараты, коррекцию иммунологических нарушений, препараты нормализующие метаболические процессы и

• микроциркуляцию, коррекцию микробиоценоза гениталий. С целью восстановления рецептивности эндометрия эффективно использование физиотерапевтичских процедур, улучшающих кровообрашение в органах малого таза и репаративные процессы в эндометрии: элекгрофорез с цинком, магнием; лазеротерапия, магнитотерапия, иглорефлексотерапия, озонотерапия, циклической гормональной (эстроген содержащие препараті,! и/или прогестииы) терапии.

6. Критериями эффективности реабилитационных мероприятий являются: купирование клинических симптомов заболевания; элиминации

. патогенной микрофлоры из полости матки, подтвержденная результатами бактериологического и ПЦР исследования; восстановление эхографичеекой картины эндометрия, кровотока в маточных артериях: восстановление морфологической структуры эндометрия (отсутствие признаков воспаления, адекватное дню цикла состояние эндометрия), подтвержденное • гистологическим исследованием; восстановление функционального состояния эндометрия (нормализация продукции АМГФ в менструальной крови), нормализация менструального цикла с полноценной лютеиновой фазой, а главное восстановление фертильносте. Своевременные реабилитационные мероприятия позволяют планировать следующую беременность с минимальным риском неблагоприятного исходя.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Стрижова Т.В., Васина О.Н., Ордиянп И.М., Василенко И.Д., Макаем Д.А. Особенности морфометрии тромбоцитов у женщин с ранними потерями беременности //Вестник РОССИЙСКОГО yiniBepciní'-fa дружбы народов. -2010.-№б.-с.98-Ю5.

2. Vasilenko Т., Ordijants I., Vasina O., Makaeva D., Strizhova Т., Nalgieva M. Quality of hemostasis in women with missed abortion and genetic thrombophilia factors//.!. Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis.-2010.-№37, Suppi. 1 -A.81.

3. Ordijants I., Vasilenko I., Burenkova I., Vasina O., Sarmosyan M. Prognostic value of thrombocytic morphofunctional state in the. first trimester pregnancy complicated by insulin-dependent diabetes melliius //The 13th World Congress on controversies in obstetrics gynecology & mfertility.-2010.-A.52.

4. Апресян C.B., Виноградская Ю.Б., Васина O.H., Макаева Д.Л., Буренкова И.А. Характеристика морфофункционального состоя,1:!« тромбоцитов при физиологической беременности и угрозе се прерывания в I триместре //Охрана репродуктивного здоровья-будущее России. Материалы Всероссийской конференции с международным участием посвященной десятилетию кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Белгородского государственного университета. - Белгород,- 2010.,-С.10-13.

5. Ордиянц И.М., Костин И.Н., Васина О.Н., Кастрикина И.С. Особенности морфофункционалыюго состояния тромбоцитов у женщин с ранними потерями беременности //'Материалы И! Всероссийской научно-практической конференции. - М., 2010. С.47-50.

6. Апресян С.В., Виноградская Ю.Б.. Васина О.Н., Макаева Д.А., Буренкова И.А. Характеристика морфофункционального состояния лимфоцитов при физиологической беременности и угрозе ее прерывания в I триместре //Материалы Всероссийской конференции с международным участием « Охрана репродуктивного здоровья -будущее России».-Белгород.-2010., с. 13-16

7. Апресян С.В., Виноградская Ю.Б., Васина О.Н., Макаева Д.А., Буренкова И.А. Характеристика морфофункционального состояния тромбоцитоз при физиологической беременности и угрозе ее прерывания в 1 триместре //Материалы Всероссийской конференции с международным участием « Охрана репродуктивного здоровья -будущее России»,- Белгород. -2.010., с. 10-13

8. Апресян С.В.j Виноградская Ю.Б., Васина О.Н., Макаева Д.Д.. Буренкова И.А. Морфофункционального состояния лимфоцитов и тромбоцитов периферической крови практически здоровых женщин фертильного возраста //Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Охрана репродуктивного здоровья -будущее Россииж- Белгород.-2010., с. 99-101

9. Стрижова Т.В., Леонова О.Н., Ордиянц- И.М. Хронический эндометрит в генезе невынашивания беременности //Жури. Проблемы репродукции. N1,- МЦ2012.-С.95

10.Стрижова Т.В., Леонова О.Н., Ордиянц И.М., Василенко И.А. Изменение морфометрических показателей тромбоцитов у жешмк с ранними репродуктивными потерями //Жури. Проблемы репродукции. N1 - М.,2012.-С.95

РЕАБИЛИТАЦИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИН ПОСЛЕ РАННИХ ПОТЕРЬ БЕРЕМЕННОСТИ

ЛЕОНОВА ОЛЬГА ПИ КОЛ Л СВИЛ ' (Россия)

Работа посвящена улучшению репродуктивного здоровья женщин с ранними потерями в анамнезе на основе изучения морфо-функциональных особенностей эндометрия, создания алгоритма реабилитационных мероприятий.

Состояние репродуктивного и соматического здоровья женщин с ранними потерями беременности в период реабилитации характеризуется низким индексом соматического здоровья, с течением времени после прерывания беременности происходит «накопление» гинекологической заболеваемости. Это подтверждается выраженными структурно-функциональными изменениями эндометрия, несоответствием состояния эндометрия дню цикла, показателей допплерометрии сосудов матки, гетерогенностью циркулирующей популяции тромбоцитов

периферической крови.

С целью восстановления структурно-функциональных нарушений эндометрия у женщин с ранними репродуктивными потерями разработан . комплекс мероприятий, который позволяет улучшить репродуктивное здоровье женщин и минимизировать риск неблагоприятного исхода последующих беременностей.

REHABILITAITON OF THE REPRODUCTIVE SYSTEM OF WOMEN AFTER AN EARLY PREGNANCY LOSS LEONOVA OLGA NIKOLAEVNA (RUSSIA)

The research was devoted to the improvement of the reproductive health of women after an early pregnancy loss, by studying the morpho-fluictiona! specificity of the endometrium, creating a rehabilitation algorithm for such women.

The reproductive and somatic health conditions of women with early pregnancv loses during the rehabilitation period is usually characterized with a low somatic health index. In a period of time shortly after pregnancy losses, there is a rise in gynecological diseases observed in such women. This is confirmed by the pronounced structural and functional changes of the endometrium, inconsistency of the endometrium with the menstrual cycle, Doppler scan of uterine vessels, and the heterogeneity of circulating platelet population in the peripheral blood. A .set of measures were developed in order to restore the structural and tunctional conditions of the endometrium in women with early pregnancy losses, that can improve women's reproductive health and to minimize the' risk of adverse outcome in subsequent pregnancies.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Проблема репродуктивных потерь остается актуальной в современном акушерстве. В мировой литературе репродуктивные потери все чаще объединяют термином «синдром потери плода» (Петрейков Е. Р., 2008). Согласно исследованиям Дондуп О.М., Спириной Ю. В. (2009) до 50% репродуктивных потерь происходят на ранних сроках, 30% - во II триместре и 3% мертворождений на более поздних сроках гестации обусловлены хромосомными нарушениями. Риск потери желанной беременности возрастает с увеличением числа неудач и составляет 38% после двух предшествующих выкидышей (Балханов Ю.С., 2009; Scarpellini F., Sbracia М., 2009).

У 45-88,6% женщин в первые недели гестации самопроизвольному прерыванию беременности предшествует гибель эмбриона (Милованов А.П., 2001; Подзолкова Н.М., 2009). В результате задержки эмбриона в полости матки и выделения им токсинов, стенки матки подвергаются воздействию последних. На конгрессе FIGO в Куала-Лумпуре (2006) был поставлен знак равенства между несостоявшимся выкидышем и хроническим эндометритом, который встречается у 75% женщин с ранними репродуктивными потерями.

В настоящее время выделяют материнские, плацентарные, плодовые и средовые причины репродуктивных потерь (Агаджанова A.A., 2006; Бойко E.JL, 2006; Дондуп О.М., 2009; Стрижова Т.В., 2012). В то время как одни авторы (Сидельникова В.М., 2004; Шуршалина A.B., 2007) считают, что причиной прерывания беременности в I триместре является неполноценная лютеиновая фаза, возникающая в связи с гиперсекрецией JIT, гипосекрецией ФСГ, поражением рецепторов эндометрия (при хроническом эндометрите высоким уровнем цитотоксичных клеток CD 56+, CD 16+ и вырабатываемых ими провоспалительных цитокинов, сохраняется нормальный уровень гормонов). Другие авторы связывают (Модина М.А., 2009; Чотчаева С.М., 2010; Макаева Д.А., 2011), причины репродуктивных потерь с системой гемостаза материнского организма, тромбоцитарного звена, воздействующих на функцию спиральных артериол, с помощью которых осуществляется кровоснабжение плаценты. Углубленное исследование морфологического состояния тромбоцитов позволяет установить функциональную полноценность клеток, степень их активации и прогнозировать возможные варианты развития процессов перестройки гемостаза.

Особое внимание Петрейков Е.Р., (2008) уделяет повреждению периферической сосудистой системы. Возникающая гипоперфузия тканей вследствие вазоконстрикции, гиповолемии, нарушений реологических свойств крови и гиперкоагуляции с развитием ДВС-синдрома неизбежно приводит к ишемическим повреждениям в тканях различных органов с формированием полиорганной недостаточности (Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., 2004). Ведущее место в этом процессе принадлежит функциональному состоянию эндотелия сосудов, который является одним из главных факторов регуляции сосудистого тонуса, иммунных реакций организма, состояния микроциркуляции и всех ее составляющих (Блощинская И. А., 2003; Олсола Д., 2012).

В последние годы проведены многочисленные исследования по оценке состояния эндометрия при репродуктивных потерях с точки зрения иммунных и гормональных взаимоотношениях (Шуршалина A.B., 2007; Побединская О.С., 2011). По данным Милованова А.П. (2009) морфофункциональной основой эндометрита при спонтанном аборте и неразвивающейся беременности является комбинация двух патогенетических механизмов: хронического продуктивного воспаления (париетальный и базальный децидуит) с местными нарушениями гемостаза в париетальном эндометрии и d.basalis (расслаивающиеся кровоизлияния, тромбоз, ретроплацентарная гематома), несмотря на адекватную децидуализацию эндометрия и достаточную перестройку спиральных артерий в маточно-плацентарные. Шуршалиной A.B. (2007) сформулирована рецептивность эндометрия как комплекс структурно-функциональных характеристик с четкими временными и пространственными константами, определяющих способность эндометрия к имплантации.

Таким образом, патоморфогенез репродуктивных потерь включает в себя комплекс взаимосвязанных феноменов - эндокринные нарушения, дисбаланс иммунных реакций, тромбофилии, метаболическая дисфункция как отражение синдрома регенераторно-пластической недостаточности. При этом ведущими структурно-функциональными маркерами репродуктивных потерь являются атрофия эндометрия, атрофия и гипосекреция желез при низком уровне эксперссии рецепторов к эстрогену и прогестерону (Илизарова H.A., 2009; Побединская О.С., 2011).

Принимая во внимание изложенные данные, специалисты едины во мнении о необходимости принципиально различной лечебной тактики при ранних репродуктивных потерях. По данным Сидельниковой В.М.(2005) стало традиционным использование в предгравидарный период циклической метаболической терапии для стимуляции собственного стероидогенеза в сочетании с назначением дидрогестерона с целью поддержания II фазы менструального цикла, при этом срабатывает механизм естественной иммуносупрессии, ингибирующий реакцию отторжения плода (Сухих Г.Т., Ванько JI.B. 2003). Включение в предгравидарную подготовку эстроген содержащего препарата способствует активации синтеза эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эндометрии (Илизарова H.A., 2009).

С целью подготовки к беременности пациенткам с ранними потерями беременности сформирован синдромально-патогенетический подход к выбору физических методов (Силантьева Е.С., 2008).

Обоснование методов реабилитационного лечения, совершенствование профилактических и лечебных мероприятий на этапе подготовки к беременности, являются резервами снижения репродуктивных потерь, перинатальной заболеваемости и смертности.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: улучшить репродуктивное здоровье женщин с ранними потерями беременности на основании разработки и внедрения комплекса реабилитационных мероприятий. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

- изучить состояние репродуктивного и соматического здоровья женщин с ранними репродуктивными потерями;

- определить роль структурных особенностей тромбоцитов, АМГФ, нарушений маточно-плацентарного кровотока и оценить их значение в патогенезе морфофункциональных изменений хориона у женщин с ранними репродуктивными потерями;

- на основании полученных клинико-лабораторных данных обосновать патогенетические подходы к реабилитационной терапии;

- оценить эффективность разработанного алгоритма реабилитационных мероприятий у женщин с ранними потерями беременности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые определена роль структурных особенностей тромбоцитов и маркеров дисфункции эндотелия в нарушениях маточно-плацентарного кровотока. Выявлена взаимосвязь структурно-функциональных изменений эндометрия и морфофункциональных характеристик тромбоцитов с активностью белков эндометрия (АМГФ), способствующих снижению кровотока в маточных артериях, у женщин с ранними репродуктивными потерями.

Эндотелиальная дисфункция спиральных артерий, гетерогенность циркулирующей популяции тромбоцитов, а также их гиперфункция являются основными триггерами гемокоагуляционных расстройств, связанных с выраженным тромбообразованием, распространенной воспалительно-клеточной лейкоцитарной инфильтрацией, формированием абсцессов с участками колликвационных и распространенных коагуляционных некрозов, ведущих к выключению важных структурных компонентов в зоне анатомического контакта ворсин хориона и эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

На основании выявленных корреляционных связей между морфофункциональными особенностями тромбоцитов периферической крови, уровнем маркеров эндотелиальной дисфункции и морфологическими особенностями эндометрия, разработан алгоритм реабилитационных мероприятий и тактика ведения пациенток с репродуктивными потерями. Этими критериями могут служить: нарушения в системе гемостаза, связанные с развитием гиперкоагуляции и гиперфункции тромбоцитов, изменение уровня АМГФ в менструальной крови, а также нарушение кровотока в маточных сосудах.

Разработанный лечебно-диагностический алгоритм реабилитационных мероприятий позволил провести эффективную коррекцию выявленных нарушений и планировать следующую беременность с минимальным риском неблагоприятного исхода.

Апробация работы, внедрение результатов исследования в практику и личный вклад автора.

Работа выполнена по плану научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях», № гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712.

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По материалам диссертации читались лекции и проводились практические занятия со студентами и клиническими ординаторами кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО РУДН и с курсантами кафедры акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в практическую и лечебную деятельность ГКБ №64 г. Москвы. Основные положения работы доложены: на заседании кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВПО РУДН (2012г). По результатам исследования опубликовано печатных работ, из них 3 по перечню ВАК.

Основные положения диссертации доложены: на Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010), на Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2010), 21st International Congress on Thrombosis (Milan, 2010), на Международном конгрессе «Ранние сроки беременности» (Москва, 2011), на II Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России, здоровье женщины - здоровье нации. Казанские чтения»

Казань, 2011), на Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России. Сибирские чтения». (Новосибирск, 2012).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1.Гетерогенность циркулирующей популяции тромбоцитов, их гиперфункция, низкий уровень АМГФ в менструальной крови являются основными триггерами тромбозов и кровоизлияний, способствующих снижению индекса пульсации в маточных артериях. Сочетание гемокоагуляционных расстройств с воспалительноклеточной лейкоцитарной инфильтрацией, формирование абсцессов с участками колликвационных и распространенных коагуляционных некрозов обусловливают направленность процессов как гибели плодного мешка с формированием неразвивающейся беременности, так и развитие самопроизвольных выкидышей.

2.Патогенетическими механизмами ранних репродуктивных потерь являются изменения показателей витальной компьютерной фазовой морфометрии тромбоцитов периферической крови [снижение числа тромбоцитов «покоя», увеличение содержания клеток с низким и высоким уровнем активации, увеличение диаметра, площади, периметра и объема клеток] в сочетании со снижением кровотока в маточных артериях, подтвержденные морфологическими особенностями плацентарного ложа матки - париетальный и базальный децидуит с местными нарушениями гемостаза в париетальном эндометрии и (З.ЬаБаНз, расслаивающиеся кровоизлияния, тромбоз, ретроплацентарная гематома.

3.На основании выявленных корреляционных связей между морфофункциональными особенностями тромбоцитов периферической крови, снижением уровня АМГФ в менструальной крови, нарушениями гемодинамики в матке и морфофункциональными изменениями эндотелия спиральных артерий и эндометрия разработан алгоритм реабилитационных мероприятий у женщин с ранними репродуктивными потерями, позволяющий планировать следующую беременность с минимальным риском неблагоприятного исхода.

4.Разработанный алгоритм реабилитационных мероприятий у женщин с ранними репродуктивными потерями, включающий иммуномодулирующую терапию, коррекцию нарушений гемодинамики и тромбоциторного звена гемостаза, коррекцию дисбиоза влагалища, физиотерапевтическое лечение и создание двухфазного менструального цикла, позволяют у 43(67,6%) женщин достигнуть благополучного исхода беременности.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 121 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 21 рисунков. Библиография включает 205 литературных источника, в том числе 146 - на русском и 59 - на иностранных языках.

ВЫВОДЫ.

1. Состояние соматического и репродуктивного здоровья женщин с ранними потерями беременности характеризуется: высокой частотой экстрагенитальных заболеваний (мочевыделительной системы - 57,5%; сердечно-сосудистой - 46,5%, дыхательной-25,5%), ранним началом половой жизни, редким использованием эффективных методов контрацепции, артифициальными (42,6%) и спонтанными (18,9%) абортами, неразвивающимися беременностями в анамнезе (44,2%).

2. Ведущим звеном в патогенезе структурно-функциональных изменений эндометрия у женщин с ранними потерями беременности являются нарушения тромбоцитарного звена гемостаза. Анализ морфофункционального состояния тромбоцитарного звена показал: увеличение периметра тромбоцитов более чем на 9%; снижение их фазовой высоты более чем на 17%; повышение количества активированных и дегенеративно-измененных форм в циркулирующем пуле клеток более 30% и 10%.

3. Снижение уровня АМГФ (16513±439 нг/мл почти в три раза по сравнению с группой сравнения - 43265±443,5 нг/мл) у женщин с ранними потерями беременности в анамнезе свидетельствуют о структурно-функциональной неполноценности эндометрия и прогнозируют неблагоприятный исход последующей беременности.

4. Решающим фактором в восстановлении нарушенных структурно-метаболических характеристик эндометрия является время после прерывания беременности: без реабилитационных мероприятий они ухудшаются и к концу 12 месяцев становятся трудно корригируемыми.

5. Реабилитация пациенток с ранними потерями беременности, основанная на использовании комплекса средств противовоспалительного лечения (пирогенал, НПВС, физиотерапевтическое лечение, плазмаферез, прогестины), позволяет добиться излечения более чем 80% больных; восстановления биоценоза гениталий у 97%, восстановления репродуктивной функции у 74%, наступления планируемой беременности у 67,6%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентки с экстрагенитальными и гинекологическими заболеваниями, курящие, имеющие артифициальные и самопроизвольные аборты (включая неразвивающиеся беременности) в анамнезе составляют группу риска по повторным потерям беременности.

2. Всем пациенткам с ранними потерями беременности в анамнезе необходимо обследование, включающее:

- гистологическое исследование эндометрия на 7-10 день менструального цикла;

- определение уровня АМГФ в менструальной крови на 2-3 день менструального цикла;

- ультразвуковое исследование органов малого таза с допплерометрией сосудов матки на 5-9 и 22-24 день менструального цикла;

- морфометрию тромбоцитов периферической крови в первую фазу менструального цикла.

3. При выявлении:

- морфологических признаков хронического эндометрита: воспалительные инфильтраты вокруг желез и сосудов, наличия в инфильтратах плазматических клеток, очаговое фиброзирование стромы эндометрия;

- пониженного содержания АМГФ в менструальной крови;

- ультразвуковых изменений структуры эндометрия: неоднородность эндометрия, появление гиперэхогенных включений в базальном слое эндометрия, увеличение в среднем в 1,5 раза показателей допплерометрии (Р1 и 1Я);

4. Изменения морфофункциональных параметров тромбоцитов периферической крови: увеличение содержания клеток с низким и высоким уровнем активации, на фоне снижения числа тромбоцитов «покоя», а также увеличение показателей фазово-интерференционных портретов (периметра, площади, объема и диаметра) являются показанием для назначения препаратов, улучшающих микроциркуляцию.

5. Реабилитационные мероприятия начать через месяц после прерывания беременности. С целью восстановления структурно-функциональных нарушений эндометрия у женщин ранними репродуктивными потерями обосновано проведение комплексной противовоспалительной терапии, включающей: пирогенал, нестероидные противовоспалительные препараты, коррекцию иммунологических нарушений, препараты нормализующие метаболические процессы и микроциркуляцию, коррекцию микробиоценоза гениталий. С целью восстановления рецептивности эндометрия эффективно использование физиотерапевтичских процедур, улучшающих кровообращение в органах малого таза и репаративные процессы в эндометрии: электрофорез с цинком, магнием; лазеротерапия, магнитотерапия, иглорефлексотерапия, озонотерапия, циклической гормональной (эстроген содержащие препараты и/или прогестины) терапии.

6. Критериями эффективности реабилитационных мероприятий являются: купирование клинических симптомов заболевания; элиминации патогенной микрофлоры из полости матки, подтвержденная результатами бактериологического и ПЦР исследования; восстановление эхографической картины эндометрия, кровотока в маточных артериях; восстановление морфологической структуры эндометрия (отсутствие признаков воспаления, адекватное дню цикла состояние эндометрия), подтвержденное гистологическим исследованием; восстановление функционального состояния эндометрия (нормализация продукции

АМГФ в менструальной крови), нормализация менструального цикла с полноценной лютеиновой фазой, а главное восстановление фертильности.

Своевременные реабилитационные мероприятия позволяют планировать следующую беременность с минимальным риском неблагоприятного исхода.