Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Профилактика потери беременности ранних сроков у женщин с неразвивающейся беременностью

На правах рукописи

Агаркова Ирина Анатольевна

ПРОФИЛАКТИКА ПОТЕРИ БЕРЕМЕННОСТИ

РАННИХ СРОКОВ У ЖЕНЩИН С НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТЬЮ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 ОКТ 2013

005533922

САМАРА - 2013

005533922

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Официальные оппоненты:

Кан Нина Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации, заведующая кафедрой последипломного образования и семейной медицины;

Прохоров Валентин Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета.

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

диссертационного Совета Д 208.085.04 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: (443079, г. Самара, пр. Карла Маркса, 165 «Б»),

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Липатов Игорь Станиславович

Защита состоится

часов на заседании

Автореферат разослан

3 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Гасилина Е.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Каждая прервавшаяся беременность отрицательным образом сказывается на состоянии репродуктивной системы, что приводит к повторяющимся ранним репродуктивным потерям. Неуклонный рост частоты ранних репродуктивных потерь беременности ставит данную медицинскую проблему в разряд социальных (Тетруашвили Н.К., 2008; Подзолкова Н.М., 2009; Сидельникова В.М., 2010; Веашап К.Э. е1 а1„ 2012).

Низкая эффективность восстановительного лечения после неразвивающейся беременности (НБ) обусловлена отсутствием информативной диагностики причины НБ и поздним началом реабилитационных мероприятий без учета единых патогенетических механизмов нарушения гомеостаза (Радзинский В.Е., 2009; Стрижаков А.Н., Липатов И.С., Тезиков Ю.В., 2012).

Поиск эффективных и патогенетически обоснованных программ восстановления репродуктивного здоровья в послеабортном периоде может стать одним из резервов снижения материнской заболеваемости и благоприятного вынашивания следующей беременности (Линева О.И., 2009; Сухих Г.Т., 2010; ЬигщЫ Ь. е1 а1., 2007; Заг^иапвегтвп Б., РогщсИагоеп 8., 2008).

Цель исследования: разработать комплексную программу профилактики и прогнозирования потери беременности ранних сроков у женщин после несостоявшегося аборта на основе выявленных патогенетических особенностей развития данной патологии.

Задачи исследования.

1. Изучить динамику частоты и медико-социальные факторы риска НБ у женщин групп сравнения с 20-летним временным интервалом возникновения данной патологии.

2. Выявить особенности воспалительной реакции, иммунологического профиля, гемостаза, функционального состояния эндометрия при физиологическом течении беременности, НБ и самопроизвольном выкидыше.

3. Выделить критерии контроля эффективности восстановительного лечения после несостоявшегося аборта.

4. Провести клиническую апробацию комплексной программы ведения женщин с НБ, включающей реабилитационные мероприятия после несостоявшегося выкидыша и периконцепционную подготовку, с оценкой течения и исходов последующей беременности.

5. Разработать способ прогнозирования НБ в I триместре гестации.

6. На основе клинико-лабораторных особенностей течения беременности ранних сроков создать математические модели различных типов эмбриоплацентарной дисфункции с клинической реализацией в НБ, самопроизвольный выкидыш, осложненное течение беременности.

Научная новизна работы. Впервые в результате комплексного исследования женщин с ранними репродуктивными потерями выявлена связь между системным

воспалительным ответом, эндотелиально-гемостазиологической дисфункцией на фоне функциональной недостаточности эндометрия и формированием эмбриоплацентарной дисфункции с последующей клинической реализацией в неразвивающуюся беременность (Патент РФ на изобретение № 2458631).

Впервые на основе комплекса данных клинического и лабораторного обследования выделены единые патогенетические механизмы неразвивающейся беременности у женщин с различными доминирующими причинными факторами, разработаны общие критерии контроля эффективности восстановительного лечения после несостоявшегося аборта и способ прогнозирования неразвивающейся беременности (Патент РФ на изобретение № 2465589).

Научно обоснованы новые подходы к ведению женщин в интергенетическом периоде после несостоявшегося аборта. Впервые у беременных группы высокого риска показана профилактическая эффективность предложенного комплекса диагностических и лечебных мероприятий в отношении снижения ранних репродуктивных потерь, оптимизации течения и исхода последующей беременности (рационализаторское предложение № 181, СамГМУ).

Полученные в ходе исследования данные позволили уточнить особенности изменений гомеостаза на ранних сроках физиологической беременности, патогенез НБ и создать прогностические модели реализации эмбриоплацентарной недостаточности (ЭПН) с учетом различных клинических вариантов нарушения гестации на ранних сроках.

Научно-практическая значимость работы. Практическое значение результатов исследования заключается в модернизации профилактики и прогнозирования НБ.

Предложенная технология медико-демографического подхода по улучшению репродуктивного здоровья женщин, предусматривающая исключение медико-социальных факторов риска; комплексную программу восстановительного лечения с учетом репродуктивных планов женщины, индивидуальных особенностей и общих механизмов повреждения при несостоявшемся аборте; догестационную подготовку и алгоритм ведения беременных на ранних сроках гестации, включающий прогнозирование НБ и вторичную профилактику ЭПН и гестационных осложнений в динамике беременности, позволяет оптимизировать диагностический поиск и улучшить гестационные исходы.

В связи с высокой эффективностью по снижению рецидива репродуктивных потерь, регуляторный пептид даларгин может быть препаратом выбора при разработке профилактических мероприятий после несостоявшегося аборта.

Модели прогноза ЭПН позволяют объективизировать результаты комплексного обследования женщин в амбулаторно-поликлинических условиях, повысить точность ранней диагностики эмбриоплацентарной дисфункции (ЭПД), способствуют своевременному началу превентивной терапии, а следовательно, предупреждению эмбриофетальных потерь.

Результаты исследования могут быть внедрены в процесс обучения студентов, интернов, клинических ординаторов медицинских вузов, включены в программу обучения по повышению квалификации врачей акушеров-гинекологов. Положения, выносимые на защиту.

1. Рост частоты НБ, как клинического варианта ранних репродуктивных потерь с более выраженными механизмами альтерации плодного яйца, связан со снижением устойчивости эмбриоплацентарного комплекса к повреждению при увеличении количества факторов риска невынашивания беременности.

2. Физиологическое течение беременности ранних сроков определяется динамическим балансом между факторами «физиологического повреждения», в виде неспецифической воспалительной реакции вследствие формирования гемохориального типа плацентации, и «механизмами гестационной адаптации».

3 При НБ, вне зависимости от доминирующего причинного фактора, имеют место такие общие патогенетические механизмы как синдром системного воспалительного ответа, синдром эндотелиально-гемостазиологической дисфункции, функциональная недостаточность эндометрия, определяющие высокую диагностическую значимость единого лабораторного комплекса в отношении контроля эффективности восстановительного лечения и догестационной подготовки у женщин после несостоявшегося аборта.

4. Комплексная программа ведения женщин с НБ совершенствует врачебную тактику в интергенетическом периоде и улучшает гестационные исходы.

5. Прогнозирование НБ путем количественной объективизации маркеров состояния ранней плаценты оптимизирует раннюю диагностику и вторичную профилактику эмбриоплацентарной недостаточности.

Апробация результатов исследования. Результаты диссертационного исследования представлены в материалах и доложены на III и IV Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2008, 2009); городской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая помощь — платформа женского здоровья» (Самара, 2010); совещании биоэтического комитета при ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (2010); научно-практической конференции «Инновации в здравоохранении Самарской области» (Самара, 2010); 4-ой Научно-практической конференции с международным участием «Здоровье здоровых» (Самара, 2011). Апробация работы состоялась на совместном заседании сотрудников кафедры акушерства и гинекологии №1, №2, ИПО СамГМУ, коллективов ГБУЗ СО «СГКБ №2 им. H.A. Семашко», женских консультаций г.о. Самара в 2013 году.

Личный вклад автора. Личное участие автора состоит в проведении клинического обследования и лечения 200 женщин, динамическом наблюдении за течением беременности, проведении статистической обработки результатов исследования. Участие автора в сборе первичного материала и его обработке - более 90%, обобщении,

анализе и внедрении в практику результатов работы—100%. Все научные результаты автором получены лично.

Публикации и внедрения в практику. По материалам диссертационного исследования опубликованы 24 научные работы, из них 7 - в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России. Результаты исследования включены в программу практических занятий и лекционного курса кафедры акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России; используются в работе ГБУЗ СО «СГП №1», ГБУЗ СО «СГБ №7», ГБУЗ СО «СГКБ №2 им. H.A. Семашко». Получены 2 Патента РФ на изобретения, внедрено 1 рационализаторское предложение (БРИЗ ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной объекту наблюдения, методам исследования и лечения, главы, содержащей результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает 210 литературных источников, из них 158 отечественных и 52 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 31 таблицей, 17 рисунками, 3 клиническими примерами. Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России (номер государственной регистрации: 01201053583).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Организация научного исследования, методы исследования и лечения.

Настоящее исследование проведено в 2007-2012 гг. на базе женской консультации ГБУЗ СО «СГП №1» и выполнено в три этапа. Кроме того, с целью исследования частоты НБ и СВ были изучены данные «статистических талонов для регистрации заключительных диагнозов» круглосуточных медицинских учреждений Советского, Кировского, Промышленного и Красноглинского районов г.о. Самара в период с 1990 по 2010 годы с оценкой показателей каждые пять лет. Для объяснения роста частоты НБ были проанализированы данные «медицинских карт стационарного больного», «медицинских карт амбулаторного больного», «индивидуальных карт беременной и родильницы» у 400 женщин с НБ и СВ с 20-летним временным интервалом развития данной патологии гестации: в 1989-1991 гг. и в 2009-2011 гг.

Для количественной оценки факторов риска невынашивания беременности применялась шкала В.М. Сидельниковой (2002).

На первом этапе исследования с целью диагностики причины и изучения патогенеза потери беременности ранних сроков обследованы 170 беременных женщин в сроке 7-12 нед. гестации, которые были разделены на две группы в зависимости от исхода беременности: I группу составили 138 женщин с НБ. которым произведено инструментальное удаление частей плодного яйца (диагноз НБ подтверждали результатами УЗИ); II группу - 32 женщины с клинической картиной начавшегося СВ.

которым не удалось сохранить беременность. Критерии отбора: срок беременности 7-12 нед., первичное невынашивание беременности, отсутствие анатомических причин невынашивания беременности, тяжелой соматической и генетической патологии.

Контрольную группу составили 30 здоровых женщин, прервавших беременность путем медицинского аборта в сроке от 7 до 12 нед.

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Ретроспективный этап: изучение динамики частоты НБ в период с 1990 по 2010 гг. (по данным медицинской статистики отделений г.о. Самара)

Проспективный этап: клштческая апробация программы ведения женщин с НБ

Изучение патогенетических механизмов повреждения у беременных с различным исходом I триместра (п=200)

Здоровые небеременные (п=20)

X -V Беременные с СВ (п=32) Беременные с НБ (п=138) > \ Здоровые беременные (п=30)

----- Диагностика причины Медико-социальная характеристика

Оценка эффективности восстановительного лечения. Разработка критериев эффективности

т

Комплексная программа восстановительного лечения

(п=70)

Комплексная программа с включением даларгина

(п=18)

Традиционная послеабортная терапия

(п=50)

основная группа (п=85)

Оценка течения беременности п ее исхода (п=128). Прогнозирование НБ. Моделирование различных типов клинической реализации ЭПД

группа сравнения (п=43)

Рис. 1. Дизайн исследования (этапы, группы обследованных).

Клиническое и лабораторное обследование проводили до начала терапии и инструментального удаления НБ или изгнания плодного яйца при СВ. Всем женщинам групп сравнения проведено определение в крови содержания маркеров воспалительной реакции - ИЛ1р, ИЛ6, ФНОа, ИФНу, С-реактивного белка (СРБ - белок острой фазы воспаления), ИЛ4 и ИЛ10 (противовоспалительные цитокины); маркера функциональной активности эндометрия - альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ, гликоделин - прогестагензависимый эндометриальный белок); маркеров сосудисто-эндотелиальных и гемостазиологических нарушений - фактора роста плаценты (ФРП - разновидность сосудисто-эндотелиального фактора роста), лимфоцитов с

фенотипом CD95+ (FasR (CD95) мембранный рецептор инициации апоптоза системы FasR-FasL), общего иммуноглобулина Е (IgE - маркер эндотелиальной дисфункции, фактор регуляции сосудисто-эндотелиальной проницаемости, универсальный эффектор иммунного ответа), фибронектина (ФН - универсальный маркер состояния системы гемостаза и сосудистого эндотелия), Д-димеров (ранний маркер фибринообразования и фибринолиза), растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК — маркер тромбинемии при внутрисосудистом свертывании крови).

Уровни ИЛ1Р, ИЛ 6, ФНОа, ИФПу, ИЛ4, ИЛ 10. СРБ, общего IgE, ФРП, АМГФ в сыворотке крови, плазменную концентрацию ФН определяли методом иммуноферментного анализа с применением наборов реагентов (ООО «Протеиновый контур»; «Вектор-Бест»; «Диатех-Э»; «P/D systems»; «Pharmacia diagnostika»; «АМГФ-Фертитест»). Идентификацию лимфоцитов с фенотипом СД95+ (Л СД95+) осуществляли стандартным методом иммунофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных AT к АГ лимфоцитов человека, меченных FITS Fab фрагментами антимышиных иммуноглобулинов производства «Мед Био Спектор» (Россия). Для иммунофенотипирования лимфоцитов использовался метод лазерной проточной цитометрии. Относительное количество Л СД95+ определяли на проточном цитометре Becton Dickinson FACS Calibur с помощью компьютерной программы Cell Quest Pro. Уровень Д-димеров, РФМК определяли с помощью протаминсульфатного теста по S. Niewiarowski, V. Gurevich (1968) и этанолового теста по H.I. Godai, U. Abildgaard (1971). Для верификации диагноза проводилось гистологическое исследование абортивного материала, полученного при выскабливании полости матки.

На втором этапе исследования проведена клиническая апробация комплексной программы ведения женщин с НБ, включающей реабилитационные мероприятия после несостоявшегося выкидыша и догестационную подготовку. Обследовано и пролечено 138 женщин после прерывания НБ, которые были разделены на две группы в зависимости от характера проводимых реабилитационных мероприятий в послеабортном периоде.

I группу составили 88 женщин с НБ в анамнезе, которым сразу после прерывания беременности и обследования проводилось восстановительное лечение по индивидуальной программе реабилитационных мероприятий с учетом этиологического фактора, включающее антибактериальную терапию с учетом чувствительности выделенного микробного агента, иммуномодулирующие средства (виферон, неовир) в течение 10 дней, энзимотерапию (вобэнзим) в течение 1 месяца, гормонотерапию (дюфастон) в течение 3-х месяцев, исключение медико-социальных факторов риска НБ, индивидуальное лечение с учетом имеющейся экстрагенитальной патологии. 18 женщинам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в комплекс лечебных мероприятий дополнительно включали регуляторный пептид даларгин - синтетический аналог эндогенного опиоидного пептида лей-энкефалина с периферическим действием (по 0,001 г в/м 1 раз в сутки №15). Общая продолжительность восстановительного

лечения составляла 3 месяца.

II группу составили 50 женщин с НБ в анамнезе, получавших традиционное послеабортное лечение, включающее антибактериальные и противовоспалительные средства.

Лабораторное обследование проводилось в динамике восстановительного лечения через 10-14 дней и через 3 месяца после прерывания беременности.

За 2-3 месяца до планируемой беременности догестационная подготовка с учетом индивидуальных особенностей репродуктивного статуса проведена у женщин I клинической группы (п=88). Комбинация лекарственных средств подбиралась с учетом выявленных этиологических факторов НБ, результатов восстановительного лечения, а также включала препараты, улучшающие метаболизм (актовегин по 1 драже 3 раза в сутки, витамин Е по 400 МЕ в сутки в течение 1 месяца), гормонотерапию (дюфастон по 10 мг 2 раза в сутки во вторую фазу менструального цикла). Всем беременным групп сравнения назначался витаминно-минеральный комплекс.

Данный этап исследования позволил, наряду с клинической апробацией программы ведения женщин с НБ, выделить критерии контроля эффективности восстановительного лечения.

Третий этап исследования, проведенный с целью оценки течения и исходов беременности у женщин второго этапа, включал обследование 128 беременных женщин с высоким риском невынашивания, имеющих в анамнезе одну НБ. 10 женщин (7,2%) из 138 наблюдаемых на втором этапе выбыли из дальнейшего наблюдения по причине отсутствия наступления беременности. В зависимости от характера реабилитационной программы и мероприятий в догестационном периоде были сформированы две клинические группы сравнения: I группу составили 85 беременных женщин с НБ в анамнезе, которым проведена комплексная программа реабилитационных мероприятий и прегравидарная подготовка - с учетом индивидуальных особенностей репродуктивного статуса; II группу - 43 беременные женщины с НБ в анамнезе, которым в послеабортном периоде проведено традиционное противовоспалительное лечение без последующей индивидуальной догестационной подготовки.

У всех женщин была ранняя постановка на учет в связи с беременностью. В динамике I триместра гестации в сроки 5-7 нед. и 8-12 нед. всем беременным групп сравнения проведено полное общеклиническое, биохимическое, бактериоскопическое, бактериологическое, гормональное, гемостазиологическое, иммунологическое исследования. В крови беременных женщин определяли маркеры воспалительной реакции, функциональной активности эндометрия, сосудисто-эндотелиальных и гемостазиологических нарушений.

В случае лабораторной диагностики ЭПД проводилось превентивное лечение, которое включало энзимотерапию (вобэнзим по 3 табл. 3 раза в сутки в течение 3 недель), препараты магния (Магне Вб по 2 табл. 3 раза в сутки в течение 1 месяца, антиоксиданты (витамин Е по 400 МЕ в сутки в течение 1 месяца), гестагены (дюфастон

по 10 мг 2 раза в сутки до 20-й нед. гестации).

Данный этап позволил оценить клиническую эффективность программы восстановительного лечения после НБ, обосновать проведение профилактики ранних репродуктивных потерь в период гестации. разработать способ прогнозирования клинических вариантов нарушения гестации ранних сроков.

Обработка полученных данных осуществлялась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0» фирмы STATSOFT. Review Manager (Котельников Г.П.. Шпигель A.C.. 2009) на персональном компьютере Intel ® Core (TM) ¡3 в среде Windows ХР. Статистический учет собранного материала проводился с помощью электронной таблицы «Microsoft Excel ХР™». Результаты исследований подвергали статистической обработке с использованием параметрических (среднее арифметических величин и их среднее квадратическое отклонение (М±6), критерия Фишера-Стьюдента (t), показателя достоверности различия (Р<0,05)) и непараметрических (коэффициент ранговой корреляции Спирмэна (г)) методов, корреляционного анализа. Информативность диагностических исследований оценивалась чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью положительного и отрицательного результатов, диагностической точностью; оценка эффективности профилактических мероприятий объективизировалась расчетом ПАП, ПОП, ЧБНЛ, ОШ; моделирование клинико-лабораторных типов ЭПД проводилось с применением дискриминантного анализа (Денисов И.Н., 2002; Реброва О.Ю., 2003). Все этапы исследования проводились с учетом принципов, разработанных и одобренных Этическим комитетом ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные в ходе исследования эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что частота НБ с 1990 г. по 2010 г. в популяции женщин г.о. Самара увеличилась в 3,5 раза и составила 6,3% (среди имевших беременность) и имеет устойчивую тенденцию к росту. При этом частота СВ в 1990 г. была 6,3%, к 2010 г. - увеличилась в 1,5 раза и составила 9,5% (НБ : СВ — 1:1,5)- рис. 2.

Следовательно, НБ от всех женщин с невынашиванием беременности ранних сроков в 2010 г. составила 40% (в 1990 г. - 22,2%).

20

15

10

5 0

1990 1995 2000 2005 2010

■ НБ СВ ■ Невынашивание беременности до 22 недель гестации

Рис. 2. Частота НБ и СВ в динамике с 1990 по 2010 гг. (%).

10,9

-Т27Г

13.8

15,!

6,3

-8j4-

~ТМ

9,5

4,8

И иТ

По мнению многих ученых, именно факторы риска объясняют рост частоты различной патологии (Линева О.И., 2009; Мельник Е.Г., 2010). Ретроспективный сравнительный качественный и количественный анализ действующих факторов риска невынашивания беременности с 20-летним интервалом развития данной патологии показал, что при реализации клинических вариантов потери беременности ранних сроков (НБ, СВ) имеет значение не качественная характеристика действующих факторов риска, а их количество, приходящееся на 1 женщину. Согласно проведенному исследованию, на 1 женщину с НБ в 2009-2011 гг. приходилось 7,57 фактора риска, что почти в 2 раза больше показателя в группе женщин с НБ в 1989-1991 гг. - 3.95 фактора риска. На 1 женщину с СВ в 2009-2011 гг. приходилось 4.14 фактора риска, что превышает аналогичный показатель при СВ в 1989-1991 гг. (3.11 фактора риска) почти в 1,3 раза.

Исходя из представленных данных, можно сделать заключение о том, что рост частоты НБ в 3,5 раза за последние 20 лет, связан со снижением устойчивости эмбриоплацентарного комплекса к повреждению при значительном увеличении количества действующих факторов риска — в 2 раза.

Результаты лабораторного тестирования выявили отличия (Р<0,05) между женщинами с физиологической гестацией и здоровыми небеременными женщинами по содержанию в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (увеличение ИЛ 1(3 в 3 раза, ИЛ6 - в 2,2 раза, ИФНу - в 1,7 раза, ФНОа - в 1.4 раза, СРБ в десятки раз (69.2±3.5 мкг/мл и 0,94±0,08 мкг/мл соответственно) - рис. 3.

ИЛ 1(3, пкг/мл

ФН, мкг/мл,

Л CD95+, %

IgE, пкг/мл

АМГФ, нг/мл

, пкг/мл

ФНОа. пкг/мл

ИНФу. пкг/мл

ИЛ4, пкг/мл

СРБ, мкг/мл ИЛ 10, пкг/мл I - женщины с неосложненной беременностью (п=30) - небеременные женщины (п=20)_

Рис. 3. Показатели неспецифической воспалительной реакции, активации эндотелия и гемостаза при физиологической беременности.

Это свидетельствует в пользу активации первичного иммунного ответа в ранние сроки физиологической беременности в виде неспецифической воспалительной реакции на альтерацию децидуальной оболочки матки в процессе имплантации плодного яйца, инвазию цитотрофобласта, повреждение спиральных артерий матки с формированием гемохориального типа плацентации (Липатов И.С., 1996; Газиева И.А. с соавт., 2009; Сухих Г.Т., 2013; Xia Н„ Peng J., 2006).

Выявленные отклонения гомеостаза сдерживаются от реализации системного воспалительного ответа одновременным повышением концентрации противовоспалительных цитокинов и перестройкой иммунного ответа матери в сторону ТЬ2-доминирования (Сухих Г.Т., Ванько JI.B., 2012). Проведенный анализ содержания противовоспалительных цитокинов показал их достоверное (Р<0,05) повышение: ИЛ4 в 1,3 раза, ИЛ 10 в 1,4 раза по сравнению с группой небеременных.

Кроме того, в поддержании физиологического развития гестации важная роль принадлежит сбалансированному влиянию факторов роста и запрограммированной клеточной гибели (Стрижаков А.Н., 2010; Тезиков Ю.В., 2013). Благодаря процессу апоптоза, происходит элиминация активированных клонов лимфоцитов, поддержание механизма материнской иммунотолерантности и фетопротекции в период гестации (Сотникова Н.Ю., 2006; Chan С.С. et. al., 2009).

Выявленные в группе здоровых беременных изменения содержания Л CD95+ (30,2±4,3%) свидетельствуют об усилении готовности к апоптозу активированных Т-клеток для поддержания иммунологического баланса по сравнению с небеременными (18,1 ±1,7% - Р<0,05). В результате циркуляции активированных клеток в сосудистом русле в процессе имплантации плодного яйца происходит активация эндотелия сосудов. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов приводит к гиперактивации эндотелия и активации коагуляционного потенциала крови. Согласно полученным данным, содержание общего IgE у здоровых беременных составило 232±22 нг/мл, что достоверно отличается от показателей небеременных 65±14 нг/мл. Активированные эндотелиоциты высвобождают в больших количествах тканевый фактор - ФН, что увеличивает коагуляционный потенциал крови. Содержание ФН в группе здоровых беременных составило 341±23 мкг/мл, что достоверно отличается от небеременных 302±15 мкг/мл. Однако, с ранних сроков гестации в формирующейся плаценте включается комплекс противосвертывающих факторов (аннексии V, простациклин и др.), что при физиологическом процессе сдерживает гиперкоагуляционный потенциал (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2008).

Согласно известным механизмам формирования и течения беременности, результатам проведенного исследования, при физиологической гестации имеют место факторы «физиологического повреждения» и «механизмы гестационной адаптации», равновесие которых выработалось и закрепилось в процессе филогенеза вынашивания беременности (Липатов И.С. с соавт., 1999; Серов В.Н., 2005; Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2012; Robert W., 2006).

Нарушение равновесия между «механизмами гестационной адаптации» и факторами «физиологического повреждения» ведет к морфофункциональным изменениям в системе «мать-плодное яйцо» с развитием, по нашему мнению, «эмбриоплацентарной дисфункции—|-эмбриоплацентарной недостаточности» с ареактивным (НБ) или гиперреактивным (СВ) состоянием матки (рис. 4).

Основные причины невынашивания беременности

Инфекционные

Эндокринные

Иммунные

Анатомические

Факторы «физиологического повреждения» в период гестации

> Альтерация эндометрия в процессе имплантации эмбриона.

> Умеренное воспаление (экссудация) децидуальной оболочки, сопровождающееся повышенным образованием ировоспалительных интерлейкинов, интерферонов, белков семейства фактора некроза опухоли, хемокинов.

> Вскрытие цитотрофобластом спиральных артерий с образованием гемохориального типа плацентации.

> Гиперреактивность клеточного звена иммунитета с активацией биоактивных молекул межклеточных взаимодействий, запуском синтеза цитокинов и белков острой фазы воспаления.

> Образование антифосфолипидных, анти-эндотелиальных, антитромбоцитарных и др. ат, комплексов агат, повышение уровня реагинов («регуляторные» уровни).

> Медленный маточно-эмбриональный ток крови, с активацией коагуляционного потенциала крови.

> Формирование оксидативного стресса в динамике морфофункциональной перестройки ранней плаценты.

> Недостаток кислорода в тканях эмбриоплацентарного комплекса.

> Полная деструкция мышечных элементов миометральных сегментов спиральных артерий вследствие второй волны инвазии цитотрофобласта с последующим замещением их фибриноидом.

Генетические

Тромбофилии

Экстрагенитальные заболевания

«Механизмы гестаиионной адаптации»

> Повышение уровня трофоадаптивных гормонов, локальная супрессия плацентарного ложа за счет синтеза гормонов и белков беременности.

> Продукция децидуальными клетками (СД56+), активированными лимфоцитами прогестероншщуцирован-ного блокирующего фактора (Р1ВР), протеинсвязывающего инсулиноподобного фактора роста (ПС-ИФР).

> Отсутствие экспрессии на трофобласте классических антигенов системы НЬА, формирование маскирующего антигены трофобласта слоя фибриногена за счет наличия на синцитиотрофобласте рецепторов к тромбину.

> Иммунный ответ матери по ТЪ2 пути.

> Активащюнно-индуцированная цито- и синцитио-трофобластом программированная гибель активированных иммунокомпетентных клеток и клеток плаценты через активацию Т-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих антиген активации запрограммированной клеточной гибели С095 (Л С1395+; Ра8/АР0-1/С095 - мембранный рецептор инищ1ации апоптоза).

> Стабильное расширение просвета спиральных артерий с отсутствием реакции на вазоконстрикторы, увеличение в динамике беременности маточно-эмбриональной (плацентарной) перфузии артериальной крови.

> Перманентные компенсаторно-приспособительные реакции в плаценте (образование новых терминальных ворсинок, синцитиокапилярных мембран, синцитиальных узелков и др.).

Рис. 4. Схема реализации различных клинических вариантов невынашивания беременности ранних сроков (по результатам исследования и данным научной литературы).

Результаты лабораторного тестирования показали, что у беременных с НБ, СВ имеется общая закономерность изменений маркеров воспалительного ответа. Причем при НБ изменения имеют более выраженный характер. Анализ уровней провоспалительных цитокинов, СРБ показал достоверную разницу (Р<0.05) в их содержании при НБ и СВ, несмотря на общую тенденцию к повышению: при НБ средние значения ИЛ1Р, ИЛ6, ФНОа, ИФНу, СРБ увеличены по сравнению с СВ в 1,4 раза, 1.6 раза, 1,5 раза, 1,5 раза и 1,4 раза соответственно (табл. 1).

Таблица 1

Содержание маркеров воспалительного ответа, сосудисто-эндотелиальных нарушений, функциональной недостаточности эндометрия в крови у беременных женщин в зависимости от исхода беременности (М±5)

Группы ~~~~еравнения Маркеры Беременные женщины с НБ (п=138) Беременные женщины с СВ (п=32) Здоровые беременные (п=30)

ИЛ1р (пкг/мл) 638±39,5*'** 457±41,8* 328±27,2

ИЛ6 (пкг/мл) 89,7±15,1*'** 56,2±12,2* 9,8±3,4

ФНОа (пкг/мл) 301,4±42,8*'** 203±28,2* 42,4±5,1

ИФНу (пкг/мл) 84,2±12,1*'** 56,7±7,9* 10,6±5,2

ИЛ4 (пкг/мл) 32,5±3,3*'** 41,6±4,2* 59,5±6,4

ИЛ10 (пкг/мл) 6,2±0,4*'** 8,3±0,5* 21,8±2,4

СРБ (мкг/мл) 179,6±10,2*'** 124,5±8,9* 69,2±3,5

АМГФ (нг/мл) 232±64*'** 483±95* 926±127

ФРП (пкг/мл) 19±5,7*'** 60±5,1* 105±8,6

Л CD95+ (%) 13,5±4,7*'** 48,3±8.5* 30,2±4.3

Общий IgE (пкг/мл) 65±20*'** 412±53* 232±22

ФН (мкг/мл) 584±37*'** 511±32* 341±23

РФМК (мг/%) 4,5±1,5*'** 1.9±1,0 1,1±0,5

Д-димеры (мкг/мл) 0,9±0,5*'** 0,2±0,2 0,3±0,1

* - разница достоверна по сравнению с неосложненной беременностью (Р<0,05);

** - разница достоверна по сравнению с СВ (Р<0,05).

Анализ содержания противовоспалительных цитокинов показал их достоверное (Р<0,05) снижение по сравнению с физиологической беременностью (ИЛ4 в 1,8 раза при НБ и 1,4 раза при СВ; ИЛ 10 в 3.5 раза и 2,6 раза соответственно). Выявленные закономерности свидетельствуют о переключении иммунного ответа матери в сторону ТЫ-доминирования, что с учетом повышения концентрации СРБ, укладывается при НБ, СВ в синдром системного воспалительного ответа (ССВО), характерный в 100% наблюдений для беременных с ранними репродуктивными потерями.

Анализ содержания маркеров сосудисто-эндотелиальных нарушений выявил достоверные (Р<0,05) различия между беременными с НБ и с СВ. Значение уровня ФРП при НБ показало более значительное (в 3,2 раза) снижение по сравнению с беременными с СВ (Р<0,05). Снижение ФРП при НБ можно объяснить патологическим изменением

эмбриона и параэмбриональных структур, сопровождающимся снижением выработки сосудисто-эндотелиального фактора регуляции пролиферации эндотелиальных клеток, ангиогенеза в плаценте, что согласуется с данными, полученными Е.В. Тимохининой (2012).

Количественная оценка общего IgE выявила разнонаправленность его динамики при НБ и СВ (снижение в 3.6 раза при НБ и повышение в 1,8 раза при СВ) по сравнению с группой физиологической беременности. Снижение общего IgE при НБ можно объяснить повышенным образованием комплексов IgE-АГ с локализацией в сосудистой стенке ЭПК (Бурлев В.А., 2008; Greenen V., 2002).

Анализ содержания готовых к апоптозу иммуноцитов показал увеличение данного показателя в 1,6 раза у беременных с СВ по сравнению с физиологической беременностью (Р<0,05), что свидетельствует о выраженной индукции трофобластом экспрессии сигнальных молекул апоптоза (FasR) на иммунокомпетентных клетках. При НБ отмечается снижение уровня JI CD95+ в 2,2 раза по сравнению с нормой (Р<0,05). Разнонаправленность изменений содержания в крови JI CD95+ при НБ и СВ можно объяснить различной степенью повреждения трофобласта: при НБ трофобласт, вследствие более глубоко повреждения, теряет защитные механизмы, в частности, способность индуцировать апоптоз активированных лимфоцитов с целью их селекции; при СВ защитные механизмы цито- и синцитиотрофобласта ранней плаценты сохраняются вплоть до стадии начавшегося аборта.

Нами отмечена общая закономерность повышения содержания ФН у беременных с различным исходом I триместра, наиболее выраженное у беременных с НБ.

Согласно полученным данным, выявленные закономерности при НБ по маркерам сосудисто-эндотелиальных и гемостазиологических нарушений, укладываются в синдром эндотелиально-гемостазиологической дисфункции (СЭГД), характерный в 100% наблюдений при данной патологии.

Проведенный анализ маркера функциональной активности децидуальной оболочки матки у беременных групп сравнения выявил более значительное снижение (Р<0,05) АМГФ при НБ по сравнению с СВ - на 75% и 48% соответственно от уровня АМГФ при физиологической беременности. Данные изменения характеризуют синдром функциональной недостаточности эндометрия (ФНЭ), выявленный у всех женщин с несостоявшимся абортом.

Корреляционный анализ между показателями ССВО (ИЛф, ИЛ6, ФНОа, ИФНу, СРБ) и показателем ФНЭ (АМГФ) у беременных с НБ показал наличие сильной и средней силы отрицательной корреляционной связи (к от -0,55 до -0,78). Данное обстоятельство можно объяснить тем, что увеличение провоспалительных цитокинов сопровождает альтеративные изменения в эндометрии при НБ и способствует сдвигу клеточного метаболизма в эндометрии (Балханов Ю.С., Кулинич С.И., 2008; Achache Н., Revel А., 2006).

Корреляционный анализ между указанными провоспалительными цитокинами и

гемостазиологическими изменениями у женщин с НБ показал наличие сильной положительной ассоциативной связи между маркерами ССВО и ФН (к от 0,83 до 0,95), что объясняется патофизиологическим влиянием повышенного содержания провоспалительных цитокинов на коагуляционный потенциал крови (Левкович М.А., 2008; Газиева И.А. с соавт., 2009; Bockenstedt P.L., 2006).

Наличие сильной отрицательной ассоциативной связи между маркерами ССВО и показателями эндотелиальной дисфункции (ФРП. общий IgE, Л CD95+) объясняется цитотоксическим действием повышенных концентраций провоспалительных цитокинов на сосудистый эндотелий, стимуляцией цитокинами поликлоналыюй В-клеточной активации с повышенной выработкой иммуноглобулинов класса реагинов (общий IgE), активационно-регулирующим действием ФНОа на апоптоз иммунокомпетентных клеток через систему FasR-FasL и функциональное состояние эндотелиальной системы, угнетающим действием провоспалительных цитокинов на выработку ФРП с последующим нарушением ангио- и васкулогенеза (Савченко Т.Н. с соавт., 2008; Шестопалов A.B. с соавт., 2009; Ломова H.A. с соавт., 2012; Lunghi L. et al., 2007).

Наличие сильной положительной ассоциативной связи между показателями СЭГД (ФРП, общий IgE, Л CD95+) и АМГФ (к от 0,81 до 0,92) и сильной отрицательной связи между АМГФ и уровнем ФН, ФНОа (к = -0,85, -0,93) свидетельтвуют о нарушении функционального состояния эндометрия в условиях измененной гемоциркуляции вследствие эндотелиально-гемостазиологической дисфункции. Корреляционный анализ меиеду показателями нарушенного состояния системы гемостаза - ФН, РФМК, Д-димерами показал наличие сильной ассоциативной связи (к от 0,79 до 0,92), что свидетельствует об активации свертывающей системы крови. Сходная связь отмечена в группе женщин с СВ (к от 0,74 до 0,83). Указанная выраженная связь маркеров гсмокоагуляции позволяет рассматривать ФН в качестве универсального показателя, отражающего и динамику РФМК, Д-димеров.

Следовательно, характер изменений гомеостаза при несостоявшемся аборте свидетельствует о более выраженных механизмах повреждения по сравнению с СВ. Выявленные общие патогенетические механизмы при НБ мы объясняем наличием у всех беременных выраженного повреждения плодного яйца вплоть до его гибели, длительным его нахождением в полости матки, повреждением трех эндотелиальных поверхностей — эмбриоплацентарного эндотелия, эндотелия сосудов матки, эндотелия трофобласта, формирующихся с ранних сроков беременности, патологическим формированием ЭПК на фоне исходной ФНЭ.

Выявленная закономерность патологических изменений при НБ легла в основу разработки патогенетически обоснованных критериев контроля эффективности восстановительного лечения после несостоявшегося аборта и прогнозирования НБ при последующей беременности (табл. 2).

Оценка с помощью тестов клинической эпидемиологии разработанных критериев показала их высокую диагностическую значимость.

Таблица 2

Критерии контроля результативности восстановительного лечения после НБ

Лабораторный показатель Количественное значение (М+5)

ИЛ 10 (пкг/мл) 112±30,6

ИЛ6 (пкг/мл) 5,3±1,9

ФНОа (пкг/мл) 26,4±5,2

СРБ (мкг/мл) 0,91±0,1

Л С095+ (%) 19,7±2,4

Общий ^Е (пкг/мл) 78±11

ФН (мкг/мл) 326±12

АМГФ (нг/мл) 41.3±5,9

Так, показатели чувствительности, специфичности, точности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов оценочных критериев составили: 87%, 82%, 85%, 89%, 86% - соответственно.

Результаты обследования показали, что в качестве возможной доминирующей причины НБ в 46% наблюдений была инфекция, в 44% - мультифакторная тромбофилия, в 10% - приобретенная гипергомоцистеинемия, в 38% - эндокринные нарушения, в 24% - мужской фактор, сочетание причинных факторов отмечено в 61% наблюдений.

Для оптимизации врачебной тактики в интергенетическом периоде и улучшения гестационных исходов при последующих беременностях нами разработана и апробирована комплексная программа ведения женщин с НБ. Лечебные мероприятия после НБ проводятся с учетом репродуктивных планов женщины и результатов обследования (рис. 5).

Преимуществом предлагаемой программы реабилитации после НБ являются: ее комплексность с учетом индивидуальных особенностей состояния здоровья беременной женщины; начало восстановительного лечения сразу после прерывания беременности с учетом единых патогенетических механизмов НБ (ССВО, СЭГД, ФНЭ); исходная количественная объективизация маркеров ведущих патогенетических механизмов повреждения при НБ (ИЛ1Р, ИЛ6, ФНОа, СРБ, АМГФ, общий ^Е, Л С095+, ФН) с последующим динамическим лабораторным контролем в ходе проведения восстановительного лечения и по его окончании; обязательность прегравидарной подготовки с учетом этиологического фактора НБ; лабораторный контроль течения беременности на ранних сроках для своевременной диагностики синдрома эмбриоплацентарной дисфункции с последующей профилактикой ранних репродуктивных потерь (ЭПН).

Установление факта неразвивающейся беременности

Решение вопроса о методе прерывания беременности (коретаж полости матки, вакуум-аспирация содержимого полости матки, медикаментозное прерывание беременности)

Восстановительное лечение с учетом репродуктивных планов женщины и результатов обследования

Оценка инфекционных факторов

Оценка гормонального профиля

Оценка наличия наследственных тромбофилий

Оценка ауто- и аллоиммунных факторов

ЗЕ

Диагностика причины НБ (при необходимости начинается до прерывания НБ)

ТГ"

Исходная количественная объективизация маркеров ведущих патогенетических механизмов повреждения при НБ

Маркеры СЭГД цитокины общий 1§Е, ЛС095+ фибронектин

Маркер ФНЭ АМГФ

Оценка маточного фактора

Оценка отцовского фактора

Оценка медико-социальных факторов риска

Начало восстановительного лечения сразу после прерывания беременности с учетом единых патогенетических механизмов НБ - синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), синдрома эндотелиально-гемостазиологической дисфункции (СЭГД), функциональной недостаточности эндометрия (ФНЭ)

Консультации (по показаниям)

- эндокринолога - терапевта

- генетика - гематолога

- иммунолога - андролога (с?)

- физиотерапевта

Выбор программы реабилитации

тт~

Комплексная программа восстановительного лечения

Традиционные мероприятия после прерывания НБ

Комплексная программа восстановительного лечения

- Начало восстановительного лечения сразу после прерывания беременностн с учетом единых патогенетических механизмов НБ (ССВО, СЭГД. ФНЭ) вне зависимости от причинного фактора потери беременности

- Исходная количественная объективизация маркеров ведущих патегенетических механизмов повреждения при НБ

-Динамический лабораторный контроль эффективности восстановительного лечения (маркеры ССВО, СЭГД, ФНЭ)

- Периконцепционная подготовка: через 3-6 месяцев после потери беременности (догестационный этап, ведение на ранних сроках беременности)

Антибактериальные средства с учетом результатов чувствительности к ним микробного фактора. Восстановление биоценоза

Энзимотерапия Вобэнзим

г

Традиционные мероприятия после прерывания НБ

- Антибиотикопрофилактика гнойно-септических осложнений после прерывания беременности

- Противовоспалительные средства (НПВС)

- Этиологическое лечение отсрочено до выявления причины НБ

- Догестационная подготовка ограничивается приемом витаминно-минералыюго комплекса

- Контрацепция в случае отсутствия планирования беременности

Исключение медико-социальных факторов риска невынашивания

Иммуномодулирующие средства Виферон, неовир Даларгин (при наличии показ.)

Гормональные средства Дюфастон

Терапия с учетом этиологического фактора

Догестационная подготовка с учетом индивидуальных особенностей доминирующего причинного фактора при НБ, метаболическая терапия (актовегин, витамин Е), гормонотерапия (дюфастон), комплекс витаминов и минералов

Ведение на ранних сроках беременности. Диагностика эмбриоплацентарной дисфункции - доклинического этапа ранних потерь беременности. Прогнозирование клинического варианта эмбриоплацентарной недостаточности (НБ или СВ). Патент РФ на изобретение № 2465589

Профилактика эмбриоплацентарной недостаточности в группе высокого риска реализации НБ:

- гестагены (дюфастон) в I -II триместрах беременности

- энзимотерапия (вобэнзим)

- препараты магния (Магне Вб)

- антиоксиданты (витамин Е)

- мероприятия с учетом доминирующего причинного фактора Контроль результативности профилактических мероприятий

Л V

Профилактика гестационных осложнений

Ж

Благоприятный исход беременности

Рис. 5. Программа ведения женщин с неразвивающейся беременностью.

Эффективность комплексной программы восстановительного лечения у женщин с НБ в анамнезе, включающей грехэтапную профилактику рецидива ранних репродуктивных потерь - послеабортные мероприятия, прегравидарный этап и ведение на ранних сроках беременности, по сравнению с традиционными мероприятиями, подтверждают: снижение частоты ранних репродуктивных потерь при последующей беременности в 3,3 раза, неосложненное течение последующей беременности в 21,2% наблюдений, снижение частоты ПН на 36%, преждевременных родов на 10,7%, ПОНРП на 11,3%, оперативного родоразрешения на 32,7%. ВЗРП на 28,8% (рис. 6, табл. 3).

Преж. роды ПН ВЗРП ПОНРП Кесарево сечение

Комплексная программа ведения женщин с НБ щ - Традиционные мероприятия

Рис. 6. Осложнения беременности при ведении женщин после НБ по различным клиническим программам.

В целом, применение разработанной программы увеличило благоприятные перинатальные исходы в 2,3 раза.

В группе женщин с НБ (п=138) выявлена достаточно высокая частота заболеваний желудочно-кишечного тракта - 60,1% наблюдений, из них у 21.7% (п=18) имели место обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, хронического панкреатита, эрозивный гастрит. Включение в комплексное лечение у женщин с НБ и указанными заболеваниями желудочно-кишечного тракта регуляторного пептида даларгина показало его высокую клиническую эффективность.

Таблица 3

Осложнения и исходы беременности у женщин с НБ в анамнезе (в абс.числах, %)

Осложнения беременности Комплексная программа (п=85) Традиционные мероприятия (п=43)

НБ 8 (9,4%) 17(39,5%)

СВ 9(10,6%) 11 (25,5%)

Осложненная гестация 50 (58,8%) 15 (35%)

Неосложненная гестация 18(21,2%) 0 (0%)

Результативность восстановительного лечения с применением даларгина подтверждают: неосложненное течение беременности в 66.7% наблюдений, снижение в 2,7 раза частоты гестационных осложнений, увеличение в 2,6 раза частоты благоприятных исходов последующей беременности, отсутствие рецидива ранних

репродуктивных потерь. Полученный положительный результат мы связываем с таргетным действием лекарственного препарата через Д- и ц-рецепторы эндометрия, сосудистого эндотелия, лимфоцитов с реализацией местных и системных противовоспалительных, иммуномодулирующих, дезагрегационных, регенераторных, метаболических эффектов (Алексеенко С.А. с соавт., 2010; Булгаков С.А., 2011).

Клиническая апробация разработанной программы с учетом принципов доказательной медицины показала ее высокую эффективность в отношении вынашивания последующей беременности (табл. 4).

Таблица 4

Эффективность комплексной программы восстановительного лечения

Тест доказательной медицины Комплексная программа (п=67) 95% ДИ Комплексная программа с включением даларгина (п=18) 95% ДИ

ПОП 136,7% 82-159 233,3% 174-267

ПАП 41% 23-65 70% 48-91

ЧБНЛ 2,4 1,5-3,6 1,4 1,1-1,9

ОШ 5,81 3,42-8,23 41,9 18,2-53,7

Исследование маркеров ССВО, СЭГД, ФНЭ позволило за 3-4 нед. до гибели эмбриона или клинической реализации СВ выделить синдром ЭПД и рассматривать его как донозологический этап, предшествующий клинической реализации ЭПН в виде НБ или СВ. Количественные значения лабораторных предикторов реализации НБ и СВ представлены в табл. 5. Данные лабораторные критерии укладываются в предложенный нами способ прогнозирования НБ (Патент РФ на изобретение № 2465589).

Таблица 5

Лабораторные предикторы НБ (М±&)_

Предиктор НБ СВ

ИЛ1р (пкг/мл) 429±34.1 364±21,2

ИЛ6 (пкг/мл) 52.4±9,6 32,3±7,1

ФНОа (пкг/мл) 136±19,8 85,1±14,3

ФРП (пкг/мл) 56±6,7 74±4,5

Л С095+ (%) 19,2±2,0* 34,9±4,7

Общий ^Е (пкг/мл) 143±17* 342±31

ФН (мкг/мл) 386±27 371±22

АМГФ (нг/мл) 228±29 303±54

*- разнонаправленное изменение значений лабораторных параметров при НБ и СВ

С применением дискриминантного анализа были разработаны модели клинико-лабораторных типов ЭПД у пациенток с высоким риском невынашивания беременности (рис.7).

Д - I тип - неосложненная гестация;

20

II тип - ЭПД с последующим осложненным течением беременности; О - III тип - ЭПД с последующей клинической реализацией в СВ;

15

10

5

□ - IV тип - ЭПД с последующей клинической реализацией в НБ.

о

♦

-5

-10

-15

-30 -20 -10 0 10 20 30

Рис. 7. Рассеивание канонических значений в днскриминантной модели клинико-лабораторных типов эмбриоплацентарной дисфункции.

Использование математического подхода позволяет в группе беременных с высоким риском ранних репродуктивных потерь контролировать течение беременности, проводить диагностику типов ЭПД, выбирать профилактические мероприятия.

Таким образом, полученные в ходе исследования научные данные по механизмам формирования несостоявшегося аборта легли в основу программы ведения женщин с НБ в анамнезе, включающей комплексное восстановительное лечение после прерывания НБ, догестационную подготовку и алгоритм ведения на ранних сроках последующей беременности, критерии эффективности реабилитационных мероприятий и предикторы ЭПН, вторичную профилактику гестационных осложнений. Применение разработанной программы профилактики рецидива потери беременности после несостоявшегося аборта позволяет значительно улучшить прогноз перинатального исхода.

1. Снижение устойчивости эмбриоплацентарного комплекса к повреждению при НБ связано с увеличением в 2 раза количества действующих факторов риска невынашивания беременности, приходящихся на I женщину с НБ (1989-1991 гг. — 3.95 фактора, 2009-2011 гг. - 7.57 фактора; 2009-2011 гг. - 4,14 фактора на 1 женщину с самопроизвольным абортом), что объясняет рост частоты (в 3,5 раза с 1990 по 2010 гг.) данного клинического варианта ранних репродуктивных потерь с более выраженными механизмами альтерации плодного яйца.

2. При физиологической беременности ранних сроков комплекс факторов «физиологического повреждения», в виде неспецифической воспалительной реакции вследствие формирования гемохориального типа плацентации (увеличение содержания провоспалительных цитокинов, белков острой фазы воспаления, активация сосудистого эндотелия, коагуляционного потенциала крови),

ВЫВОДЫ

балансируется «механизмами гестационной адаптации» (увеличение концентрации противоспалительных цитокинов, альфа-2-микроглобулина фертильности, фактора роста плаценты, активационно-индуцированного цито- и синцитиотрофобластом апоптоза лимфоцитов), что и определяет перманентный характер компенсаторно-приспособительных процессов в эмбрио(фето)-плацентарном комплексе с патологической перестройкой при действии повреждающего фактора.

3. В генезе НБ вне зависимости от доминирующего причинного фактора важное значение имеют системный воспалительный ответ (дисбаланс в пользу провоспалительных цитокинов - ИЛ1Р, ИЛ6, ФНОа, ИФ11у, повышение концентрации белков острой фазы воспаления) и эндотелиально-гемостазиологическая дисфункция (повышение уровня провоспалительных цитокинов, достоверное изменение содержания факторов гиперкоагуляции, апоптоза и альтерации сосудистого эндотелия - фибронектина, Д-димеров, РФМК, Л СД95+, ФРП, общего ^Е) на фоне функциональной недостаточности эндометрия (значительное снижение концентрации альфа-2-микроглобулина фертильности).

4. Наличие общих патогенетических механизмов реализации НБ определяет высокую диагностическую значимость единого лабораторного комплекса (маркеры синдрома системного воспалительного ответа, синдрома эндотелиально-гемостазиологической дисфункции, функциональной недостаточности эндометрия - ИЛ1р, ИЛ6, ФНОа, СРБ, фибронектин, общий ^Е, Л СД95+, АМГФ) в отношении контроля эффективности программы восстановительного лечения женщин после несостоявшегося аборта.

5. В I триместре беременности прогностически значимыми критериями развития НБ являются повышение уровня в крови ИЛ1Р до 429±34,1 пкг/мл, ИЛ6 - до 52,4±9,6 пкг/мл, ФНОа - до 136±19,8 пкг/мл, фибронектина - до 386±27 мкг/мл, снижение содержания ФРП - до 56±6,7 пкг/мл, Л СД95+ - до 19,2±2,0%, общего ^Е - до 143±17 пкг/мл, АМГФ - до 228±29 нг/мл. Высокая диагностическая точность метода прогнозирования (90%) и своевременность назначения превентивной терапии (гестагены, энзимотерапия, препараты магния, антиоксиданты) позволяют значительно снизить частоту реализации НБ у женщин группы высокого риска.

6. Комплексная программа профилактики потери беременности ранних сроков (восстановительное лечение, периконцепционная подготовка) у женщин с НБ в анамнезе снижает частоту ранних репродуктивных потерь в 3,3 раза (ЧБНЛ=2,4 (95% ДИ 1,5-3,6); ОШ=5,81 (95% ДИ 3,42-8,23), острой и хронической плацентарной недостаточности на 47,3%, преждевременных родов на 10,7%, оперативного родоразрешения на 32,7%, ВЗРП на 28,8%. В целом увеличивает частоту благоприятных перинатальных исходов в 2,3 раза.

7. Оценка результатов восстановительного лечения женщин после НБ с включением регуляторного пептида даларгина показала высокую эффективность в отношении снижения репродуктивных потерь (ЧБНЛ=1,4 (95% ДИ 1,1-1,9); ОШ=41,9 (95% ДИ

18,2-53,7), что объясняется таргетным действием лекарственного препарата через Д-и р-рецепторы эндометрия, сосудистого эндотелия, лимфоцитов с реализацией местных и системных противовоспалительных, иммуномодулирующих, дезагрегационных, регенераторных, метаболических эффектов. Данная программа восстановительного лечения увеличивает частоту благоприятных исходов в 2,6 раза.

8. Прогнозирование клинико-лабораторных типов эмбриоплацентарной дисфункции, реализующейся при нарастании альтеративных процессов в виде неразвивающейся беременности и самопроизвольного выкидыша, с использованием разработанных дискриминантных моделей позволяет определить приоритетное направление врачебной тактики по снижению частоты ранних репродуктивных потерь.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

> При обследовании женщин с НБ в анамнезе, планирующих беременность, необходим мониторинг медико-социальных факторов риска невынашивания беременности для исключения действующих факторов в интергенетическом периоде и в период последующей беременности.

> План мероприятий у женщин с несостоявшимся абортом должен осуществляться согласно комплексной программе ведения женщин с НБ, предусматривающей бережное прерывание беременности после установленного факта НБ; раннее начало восстановительного лечения с учетом общих патогенетических механизмов НБ (ССВО, СЭГД, ФНЭ) и параллельной диагностикой доминирующей причины НБ; периконцепционную подготовку; контроль эффективности программы путем лабораторного тестирования на догестационном этапе и в динамике I триместра гестации. Конечный результат проведенных индивидуализированных мероприятий оценивается по клиническому исходу беременности.

> Выбор лечебно-оздоровительного комплекса после несостоявшегося аборта как основного этапа программы ведения женщин с НБ проводится с учетом репродуктивных планов женщины и результатов обследования. При отсутствии желания планировать беременность рекомендуется традиционная реабилитация, с акцентом на антибактериальную терапию и контрацепцию; при планировании беременности - комплексная программа восстановительного лечения. Комплексная программа реабилитации предусматривает общие лечебные мероприятия (антибактериальная терапия и восстановление биоценоза, энзимотерапия, иммуномодуляторы, гормональная коррекция, исключение медико-социальных факторов риска) и лечение с учетом этиологического фактора.

> При разработке программы ведения после несостоявшегося аборта у женщин с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (обострение язвенной болезни желудка, 12-перстной кишки, панкреатита) препаратом выбора в комплексном восстановительном лечении может быть регуляторный пептид даларгин, назначаемый по следующей схеме: по 0,001 г в/м 1 раз в сутки ежедневно №15

(рационализаторское предложение 181, БРИЗ ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России).

> Контроль эффективности восстановительного лечения следует осуществлять путем количественной объективизации маркеров ведущих патогенетических механизмов повреждения при НБ (ССВО, СЭГД, ФНЭ): ИЛ1[3, ИЛ6, ФНОа, СРБ, Л СД95+, общий ^Е, ФН, АМГФ. При необходимости диагностический комплекс может быть сокращен до оценки следующих показателей: ФНОа, ИЛ6, СРБ, АМГФ, ФН. Динамический контроль следует осуществлять через 2 недели и 3 месяца после начала лечебно-оздоровительных мероприятий.

> Ведение беременности ранних сроков у женщин с НБ в анамнезе должно предусматривать динамическое лабораторное тестирование (5-7 нед., 8-12 нед.) для своевременной диагностики эмбриоплацентарной дисфункции - раннего этапа формирования эмбриоплацентарной недостаточности и прогнозирования клинических вариантов ранних репродуктивных потерь —. НБ, СВ. При выявлении лабораторных критериев эмбриоплацентарной дисфункции необходимо проведение превентивной терапии. Профилактика эмбриоплацентарной недостаточности в группе высокого риска реализации НБ включает гестагены (дюфастон), энзимотерапию (вобэнзим), препараты магния (Магне В6), антиоксиданты (витамин Е). В динамике гестации необходимо предусмотреть периодические профилактические мероприятия гестационных осложнений, связанных с возможным нарушением формирования и развития фетоплацентарного комплекса.

> Прогнозирование формирования эмбриоплацентарной недостаточности возможно на догестационном этапе с помощью шкалы факторов риска невынашивания беременности; на ранних сроках беременности - путем диагностики клинико-лабораторных типов эмбриоплацентарной дисфункции с помощью математических моделей и путем применения лабораторных предикторов (Патент РФ на изобретение «Способ прогнозирования неразвивающейся беременности» № 2465589).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бабанов. С.А. Анализ поведенческих факторов, влияющих на детородную функцию женщин / С.А. Бабанов, И.А. Агаркова // III Национальный конгресс терапевтов. - М.,

2008.-С. 16-17.

2. Агаркова, И.А. Беременность и экстрагенитальная патология / И.А. Агаркова // IV Национальный конгресс терапевтов. - М., 2009. - С. 5.

3. Агаркова, И.А. Особенности формирования репродуктивного поведения и здоровья в современных условиях / И.А. Агаркова // IV Национальный конгресс терапевтов. - М.,

2009. - С. 5.

4. Бабанов, С.А. Тендерные и возрастные особенности табачной зависимости среди городского населения в Среднем Поволжье / С.А. Бабанов, И.А. Агаркова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - Т. 5, №8. - С. 197-200.

5. Бабанов, С.А. Лекарственные средства н беременность / С.А. Бабанов, H.A. Агаркова И Врач. - 2009. - №8. - С. 5-9.

6. Агаркова, И.А. Неразвивающаяся беременность: вопросы этиологии и патогенеза / И.А. Агаркова // Гинекология. - 2010. - Т. 12, №5. - С. 38-42.

7. Агаркова, И.А. Значение оценки маркеров апоптоза. клеточной пролиферации и цитокинового статуса для прогнозирования течения беременности / И.А. Агаркова. Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, Г,Р. Валеева, H.A. Фролова // Сборник статей, посвященных 70-летию основания акушерско-гинекологического отделения ММУ ГП №9 «Амбулаторно-поликлиническая помощь - платформа женского здоровья». - Самара, 2010. - С. 24-25.

8. Бабанов. С.А. Особенности применения лекарственных средств в период беременности и лактации / С.А. Бабанов, И.А. Агаркова // Гинекология. - 2010. - Т. 12, №2. - С. 7-12.

9. Агаркова, И.А. Неразвивающаяся беременность: оценка факторов риска и прогнозирование / И.А. Агаркова // Медицинский альманах. —2010. -№4. - С.82-88.

10. Агаркова, И.А. Особенности этиологии и патогенеза неразвивающейся беременности / II.A. Агаркова // Справочник врача общей практики. — 2011. - №3.-С. 58-65.

11. Агаркова, И.А. Синдром системного воспалительного ответа у женщин с несостоявшимся выкидышем / И.А. Агаркова, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, Н.В. Любицкая, H.H. Трефилова, О.В. Семенова, И.В. Козлова // Материалы научно-практической конференции «Совершенствование специализированной медицинской помощи детям», посвященной 95-летию педиатрической службы СОКБ им. М.И. Калинина и 90-летию кафедры детских болезней СамГМУ. - Самара. 2011. - С. 157-159.

12. Агаркова, И.А. Неразвивающаяся беременность: проблема предгравидарной подготовки и снижения репродуктивных потерь / И.А. Агаркова // Медицина неотложных состояний. - 2011. - №5. - С. 73-78.

13. Тезиков, Ю.В. Факторы риска декомпенсации плацентарной недостаточности/ Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, H.A. Агаркова // Казанский медицинский журнал. -

2011. - T. XCII, №3. - С. 372-375.

14. Агаркова, И.А. Формирование группы беременных высокого риска по несостоявшемуся аборту/ И.А. Агаркова, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков. Н.В. Любицкая // Экран муниципального здравоохранения. 4-я Научно-практическая конференция с международным участием «Здоровье здоровых». - 2011.-№21.- С. 91-97.

15. Агаркова, И.А. Прогностическое значение индуцированного ранней плацентой апоптоза лимфоцитов у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе / И.А. Агаркова, И.С. Липатов. Ю.В. Тезиков // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя».-М., 2011.-С. 5-6.

16. Агаркова, И.А. Проблемы невынашивания беременности в крупном промышленном центре / И.А. Агаркова // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя».-М., 2011.-С. 5.

17. Агаркова, И.А. Оценка медико-социального и клинического статуса женщин с неразвивающейся беременностью / И.А. Агаркова // Самарский медицинский журнал. -

2012.-Т. 65-66, № 1-2.-С. 39-43.

18. Агаркова, И.А. Оценка, прогнозирование и реабилитация при несостоявшемся аборте / И.А. Агаркова, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков // Хирург. - 2012. - №2. - С. 4653.

19. Агаркова, И.А. Медико-социальная характеристика женщин с установленным диагнозом неразвивающейся беременности, наблюдавшихся в женской консультации / И.А. Агаркова, U.C. Липатов, Ю.В. Тезиков // Справочник врача общей практики. - 2012. - №1. - С. 49-54.

20. Липатов. И.С. Способ прогнозирования неразвивающейся беременности / И.С. Липатов. Ю.В. Тезиков. И.А. Агаркова. С.Ю. Плошкина, И.В. Иванова // Бюллетень Изобретения. Полезные модели. - 2012. - №30.

21. Тезиков, Ю.В. Эмбриоплацентарная дисфункция: диагностика и результаты прегравидарной подготовки беременных группы высокого риска / Ю.В. Тезиков, И.А. Агаркова, Е.В. Зубковская, М.Д. Угрехелидзе // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2012. - С. 189-190.

22. Тезиков, Ю.В. Способ диагностики степени тяжести хронической плацентарной недостаточности / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, H.H. Данилова, И.А. Агаркова, И.В. Ковязина//Бюллетень Изобретения. Полезные модели. -2012. -№23.

23. Агаркова, И.А. Оценка медико-социального и клинического статуса женщин при угрозе прерывания беременности и несостоявшемся аборте / И.А. Агаркова. И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2012. - №1. - С. 64-66.

24. Бабанов, С.А. Профессиональные поражения репродуктивной системы / С.А. Бабанов, И.А. Агаркова, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков // Русский Медицинский Журнал. - 2013. -№ 17.-С. 917-920.

Патенты РФ на изобретения, рационализаторские предложения

1. Патент РФ на изобретение «Способ прогнозирования неразвивающейся беременности» №2465589. приоритет изобретения от 24.05.2011, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 27.10.2012 (Заявители и патентообладатели: И.С. Липатов. Ю.В. Тезиков. И.А. Агаркова, С.Ю. Плошкина, И.В. Иванова).

2. Патент РФ на изобретение «Способ диагностики степени тяжести хронической плацентарной недостаточности» № 2458631, приоритет изобретения от 21.04.2011. зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 20.08.2012 (Заявители и патентообладатели: Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, H.H. Данилова, И.А. Агаркова, И.В. Ковязина).

3. Рационализаторское предложение № 181 «Способ контроля эффективности реабилитационных мероприятий после неразвивающейся беременности» / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, И.А. Агаркова // БРИЗ ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России, от 21.12.2011.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АМГФ - альфа-2-микроглобулин фертилыюсти, гликоделин ИЛ 1р - интерлейкин один бета ИЛ6 - интерлейкин шесть ИФН - интерферон

НБ - неразвивающаяся беременность (несостоявшийся аборт)

ОШ - отношение шансов

ПАП - повышение абсолютной пользы

ПОП - повышение относительной пользы

РФМК - растворимые комплексы мономеров фибрина

СВ — самопроизвольный выкидыш

СД95+ (Fas R /АРО-1/СД95) - мембранный рецептор инициации апоптоза

ССВО - синдром системного воспалительного ответа

СЭГД - синдром эндотелиалыю-гемостазиологической дисфункции

СЭТ - системная энзимотерапия

ФН - фибронектин

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа

ФНЭ - функциональная недостаточность эндометрия

ФРП - фактор роста плаценты

ЧБНЛ - число больных, которых необходимо пролечить для получения «+» эффекта ЭПД - эмбриоплацентарная дисфункция ЭПН - эмбриоплацентарная недостаточность

Агаркова Ирина Анатольевна

ПРОФИЛАКТИКА ПОТЕРИ БЕРЕМЕННОСТИ РАННИХ СРОКОВ У ЖЕНЩИН С НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТЬЮ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 09.09.2013 г.

Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Печать оперативная. Усл. печ. л. 1,3. Тираж 100 экз. Заказ № 545.

Отпечатано в типографии ООО «Порто-принт» 443041, г. Самара, ул. Садовая, 156. Тел, (846) 277-17-25