Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка технологии получения твердой лекарственной формы рамиприла

005011800

ДМИТРИЕВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

На правах рукописи

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РАМИПРИЛА

14.04.01 - Технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

1 5 ЩР 2С72

Москва -2012

005011800

Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ

Научный руководитель: Доктор фармацевтических наук, профессор

Егорова Светлана Николаевна

Официальные оппоненты: Доктор фармацевтических наук, профессор

Защита состоится «9» апреля 2012 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д. 006.070.01 при ГНУ «Всероссийский институт лекарственных и ароматических растений», (ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г.Москва, ул. Красина д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, г.Москва, ул. Грина, 7

Истранов Леонид Прокопьевич Кандидат фармацевтических наук, доцент Джавахян Марина Аркадьевна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная

фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «_Д» ь Л-2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 006.070.01

доктор фармацевтических наук

Громакова Алла Ивановна

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Президентом и Правительством Российской Федерации уделяется большое внимание развитию отечественного фармацевтического производства. Приказом Минпромторга России от 23 октября 2009 года № 965 утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года «Фарма 2020». Согласно данной программе одним из приоритетных направлений является «стимулирование разработки и производства аналогов импортируемых дженериковых и инновационных лекарственных средств».

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в частности, артериальная гипертензия (АГ), являются одной из основных причин инвалидности и смертности населения (Белоусов Ю.Б, 2007, Афанасьева Т.Н, 2010). Разработке препаратов-дженериков для лечения ССЗ посвящены исследования Зуева А.П., 2003 (карведилол), Емшановой С.В, 2007 (анаприлин), Дитковской А.Г, 2007 (триметазидин), Авакян С.Б, 2007 (атенолол), Ганичевой JI.M. (амлодипин, аспирин-кардио).

Среди препаратов антигипертензивного действия «золотым стандартом» является группа ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). В настоящее время за рубежом выпускаются иАПФ нового поколения, в частности, рамиприл, который в отличие от других препаратов этой группы, применяется в терапии не только АГ и сердечной недостаточности, но и при лечении диабетической и недиабетической нефропатии и профилактики неблагоприятных сердечнососудистых исходов у больных ишемической болезнью сердца и пациентов, относящихся к группе высокого риска.

В связи с указанным разработка отечественного дженерикового препарата рамиприла является важной задачей для фармацевтической промышленности.

Цель исследования: разработать состав, технологию получения и методы стандартизации таблетированного препарата - дженерика рамиприла.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить технологические характеристики субстанций рамиприла различных производителей;

2. Разработать состав и технологию производства таблеток на основе рамиприла;

3. Разработать современные методы стандартизации таблеток на основе рамиприла;

4. Обосновать вид упаковки и изучить срок годности таблеток на основе рамиприла;

5. Сравнить биоэквивалентность разработанных таблеток на основе рамиприла с оригинальным препаратом рамиприла «Тритаце», Санофи-Авентис, Франция методами in vitro;

6. Разработать нормативную и технологическую документацию для производства и стандартизации таблеток на основе рамиприла (лабораторный регламент и проект ФСП);

7. Изучить потребительские предпочтения больных артериальной гипертензией в отношении твердых пероральных лекарственных форм антигипертензивных препаратов для обоснования выбора вида и дизайна лекарственной формы дженерика рамиприла;

Научная новизна работы:

1. Современными физико-химическими и технологическими методами установлены различия в составе субстанций рамиприла производителей: Dr.Reddys, Lab, Индия и ЗАО «Активный компонент», Россия.

2. Разработаны таблетки на основе рамиприла с использованием в качестве наполнителя смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы, отличающиеся от известных составом, способом получения и порядком смешения.

3. Предложены оптимальные условия проведения анализов и разработаны методики для оценки качества полученных таблеток на основе рамиприла и их стандартизации по критериям «Подлинность», «Посторонние примеси», «Количественное определение».

4. Установлены сходные профили по тесту «Растворение» разработанных таблеток на основе рамиприла и оригинального препарата «Тритаце», Санофи-Авентис, Франция.

5. В результате процедуры «Биовейвер» установлена фармацевтическая эквивалентность разработанных таблеток на основе рамиприла оригинальному препарату «Тритаце», Санофи-Аветис, Франция.

6. В результате сравнительного анализа влияния упаковки на стабильность таблеток на основе рамиприла подобраны оптимальные виды упаковки: упаковка из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной и банки полипропиленовые с силикагелем и установлены сроки годности таблеток на основе рамиприла 5 мг и 10 мг (2 года).

7. Методом анкетирования пациентов с артериальной гипертензией установлены оптимальные потребительские свойства твердой пероралыюй лекарственной формы для лечения артериальной гипертезии: таблетки белого цвета диаметром не более 9 мм в упаковке, рассчитанной на месячный курс лечения.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Казанского государственного медицинского университета (№ государственной регистрации темы 0120.0 803106) и с планами разработки и освоения новых препаратов на ОАО «Татхимфармпрепараты» 2008-2011 г.г.

Апробация работы. Основные положения и результаты работы были доложены на заседаниях Проблемно-предметной комиссии по фармакологии и фармации (Казань, 2000-2011 г.г.), Всероссийских научных конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009, 2010, 2011 г.г.), заседаниях научно-технического совета и производственных совещаниях ОАО «Татхимфармпрепараты» (2008-2011 г.г.), межкафедральном совещании профильных кафедр фармацевтического факультета и кафедры фармации факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов КГМУ (Казань, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ, в т.ч. 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК, 1 учебно-методическое пособие, поданы 2 заявки на патенты.

Положения, выносимые на защиту.

1. Состав, технология получения и стандартизация отечественных таблеток на основе рамиприла.

2. Сравнительная оценка фармацевтической доступности оригинального препарата «Тритаце» Санофи-Авентис, Франция и дженерика рамиприла с использованием процедуры Биовейвер.

3. Дизайн твердой пероральной лекарственной формы рамиприла.

Личное участие автора. Данные, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора как на этапах постановки задач и разработки методических подходов к их выполнению, так и при наборе первичных фактических данных, статистической обработке и анализе полученных результатов и написании публикаций. Диссертация и автореферат написаны лично автором.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицами, 23 рисунками. Библиографический список включает 181 источник, из них 53 зарубежных авторов.

Диссертация содержит введение, обзор литературы, описание объектов и методик исследования, 2 главы экспериментальных исследований, общие выводы, список литературы и приложение.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, охарактеризованы научная новизна и практическая значимость работы, указаны доклады и публикации по теме диссертации.

В обзоре литературы (глава 1) обобщены сведения о фармакологических характеристиках, механизме действия и классификации ингибиторов иАПФ, описаны фармакологические и технологические особенности лекарственных препаратов рамиприла и состояние их патентной защиты.

В главе 2 описаны материалы и методики исследований.

В главе 3 изложены результаты экспериментов по изучению субстанций рамиприла различных производителей, а также по обоснованию состава, технологии, упаковки, критериев стандартизации и оценке стабильности при хранении таблеток на основе рамиприла 5 мг и 10 мг.

В четвертой главе описано изучение эквивалентности исследуемых образцов таблеток на основе рамиприла оригинальному препарату «Тритаце»,

Санофи-Авентис, Франция методами in vitro с использованием теста «Растворение» и процедуры «Биовейвер».

В приложении представлены документы, подтверждающие внедрение результатов исследования в практику, отчет о проведении доклинических исследований; отчет о маркетинговом обосновании дизайна твердой лекарственной формы рамиприла; заявки на патенты.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и методы исследования При создании таблеток на основе рамиприла использовали субстанции, вспомогательные вещества и готовые лекарственные средства, которые соответствовали по качественным показателям и количественному содержанию требованиям НД (ГФ СССР X, XI изд. доп., отдельных фармакопейных статей, ГОСТ, ОСТ, ТУ, НД зарубежных производителей, зарегистрированных в РФ). Контроль качества субстанции рамиприла, таблеток на основе рамиприла 5 мг и 10 мг осуществлялся на базе ОАО «Татхимфармпрепараты» совместно с химиками аналитической группы Хуснутдиновой Р.Ф. и Нигма-туллиной Р.И. Фракционный состав, насыпную плотность, сыпучесть таблеточной массы определяли общепринятыми методиками. Измерение влажности проводили на влагомере AND-50ML, Япония. Определение воды методом Карла-Фишера в таблеточной массе проводили кулонометрическим методом совместно с доцентом кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии КГМУ к.х.н. Абдуллиной С.Г. и старшим преподавателем Петровой И.К. Среднюю массу таблеток и однородность по массе устанавливали согласно ГФ XI издания. Подлинность и количественное содержание рамиприла в таблетках определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Испытание «Растворение» проводили согласно ГФ XII издания и ОФС 42-0003-04 «Растворимость» на приборе типа «Лопастная мешалка», оценку количества перешедшего в раствор рамиприла определяли методом ВЭЖХ. Влияние упаковки на стабильность таблеток на основе рамиприла определяли методом «ускоренного старения» при хранении образцов при температуре 40 °С. Элементный анализ субстанций рамиприла проводился спектрометром энергетической дисперсии (EDS) Inca Energy 350 (Oxford Instruments); микрофотографии поверхностей и поперечных срезов таблеток рамиприла получены на

сканирующем электронном микроскопе AURIGA компании Carl Zeiss, совмещенным со спектрометром EDS Inca X-MAXS (Oxford Instruments), в низковольтном режиме при ускоряющем напряжении 5 КэВ; исследуемые образцы предварительно покрывались проводящим слоем методом катодного напыления в вакуумной установке; напыляемый материал - золото с палладием; исследования выполнены на базе Казанского физико-технического института совместно с научным сотрудником Осиным Ю.Н. Микробиологическую чистоту сырья и готовых лекарственных форм изучали по методикам ГФ XII, часть 1, с. 160 в микробиологической лаборатории отдела технического контроля ОАО «Татхимфармпрепарагы» под контролем ведущего микробиолога Валиевой Г.М. Испытания по процедуре «биовейвер» проводились на базе Центра контроля качества и сертификации лекарственных средств РТ совместно с ведущим специалистом испытательной лаборатории к.х:н. Нуриаздаповой Г.М. Сравнительное изучение острой и субхронической токсичности проводилось методом внутрижелудочного введения в остром эксперименте на базе Института Токсикологии (г.Санкт-Петербург) под руководством д.м.н., профессора Т.Н. Саватеевой-Любимовой.

Изучение потребительских предпочтений при выборе антигипертензивных препаратов для обоснования дизайна лекарственной формы таблеток на основе рамиприла проводили методом анкетирования, респондентами выступили 400 пациентов, которым поставлен диагноз «артериальная гипертелзия».

Статистическую обработку результатов проводили по методикам ГФ XI (вып.1, с.199) с использованием стандартных компьютерных программ EXCEL.

Разработка состава, технологии и методик стандартизации таблеток на основе рамиприла

Субстанция рамиприла (2S, - [1 - [R*(R*), 2альфа, За бета, 6а бета]] - 1 - [2 -[[1 - (этоксикарбонил) - 3 - фенилпропил] амино] - 1 - оксопропил] октагид-роциклопента[Ь] пиррол - 2 - карбоновая кислота) представляет собой белый или почти белый порошок, мало растворимый в воде, и хорошо растворимый в метаноле (ФСП № 42-9409-08). Проведено сравнительное исследование субстанций рамиприла производителей ЗАО «Активный компонент», Россия

и Dr.Reddys, Lab, Индия с целью выбора субстанции, обладающей оптимальными технологическими характеристиками для последующего таблетирования. При ситовом анализе было выявлено, что субстанции рамиприла различных производителей отличаются по фракционному составу: образец ЗАО «Активный компонент» более однороден по сравнению с образцом Dr.Reddys, Lab, Индия, что может иметь значение при последующем прессовании. Методом рентгеноспектрального

микрозондового анализа сопоставлена кристаллическая структура субстанций разных производителей (рис.1, рис.2) с целью установления различий.

Рис. 1. Кристаллы субстанции Рис.2. Кристаллы субстанции

рамиприла ЗАО «Активный компонент», рамиприла «Dr.Reddys», Индия Россия

Проведен элементный анализ субстанций рамиприла. Методом ТГ-ДТА изучено термическое поведение образцов рамиприла. Для использования в производстве таблеток рамиприла по критериям однородности фракционного состава и чистоты была выбрана субстанция производства ЗАО «Активный компонент», Россия.

При разработке технологии таблеток на основе рамиприла учитывали возможность его деструкции: гидролизом в двухосновной рамиприл (примеси Е, описаны в Европейской фармакопее) и циклизацией в рамиприл дике-топиперазид (примеси О, описаны в Европейской фармакопее). Известно, что таблетки оригинального препарата «Тритаце», Санофи-Авентис, Франция и дженериков рамиприла получают с использованием метода влажной

■ - - -

грануляции, предварительно проведя покрытие рамиприла полимером до прессования, в качестве полимера используется гидроксиприпилметилцел-люлоза (патент Ш №20070232680 «Подготовка стабильной фармацевтической композиции рамиприла»), однако данный метод характеризуется высокой стоимостью и трудоемкостью. Известен способ добавления в состав таблеток натрия гидрокарбоната, который выступает в качестве буфера и обеспечивает рН в диапазоне от 5.5 до 8.0 (патент Ш №20070259941 «Разработки рамиприла»). Нами использован метод прямого прессования с целью минимизировать контакт рамиприла с влагой. Составы таблеточных масс с рамиприлом (на примере таблеток 5 мг) представлены в таблице 1.

Таблица 1. Составы таблеточных масс с рамиприлом

Состав, % Номер состава

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Рамиприл 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel 102) 57,5 57,0 56,5 56,0 - 30,0 16,3 44,4 24,7

Лактозы моногидрат (80 Mesh) 37,0 37,0 37,0 37,0 _ _ 61,8 76,0

Лудипресс - - - - 94,0 93,8 - - 49,4 69,1

Магния стеарат 0,5 0,5 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

Аэросил - 0,5 1,0 1,5 - 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2

Примагель - - - - - - 1,0 1,0 - -

В ходе эксперимента таблеточную массу получали по следующей технологии: рамиприл смешивали с лактозой или лудипрессом (составы №5, №6, №9 и №10), добавляя ее по частям, после этого к полученной смеси добавляли микрокристаллическую целлюлозу и примагель (составы №7 и№8), перемешивали и добавляли аэросил (кроме составов №1 и №5), полученную смесь опудривали магнием стеаратом. Технологическая схема производства таблеток рамиприла 5 мг и 10 мг представлена на рис.3

При исследовании технологических характеристик таблеточных масс, учитывая нестабильность молекулы рамиприла в присутствии влаги, помимо

общепринятых показателей (сыпучесть, насыпная плотность и проч.), также проводился контроль влажности влагомером А^-50МЬ, Япония в модельных смесях (таблица 2).

Таблица 2. Технологические характеристики таблетируемых масс с Рамиприлом

Состав, № Сыпучесть, г/с Насыпная плотность, кг/мЗ Влажность, %

Без уплотнения С уплотнением

1 6,5+0,57 0,44±0,02 0,55+0,02 2,6+0,05

2 7,5+1,15 0,45±0,01 0,58+0,01 2,3+0,17

3 7,5+1,15 0,47+0,05 0,58+0,05 2,03+0,15

4 3,6+0,57 0,46+0,01 0,55+0,1 1,63+0,11

5 13,53±0,05 0,57+0,01 0,64+0,1 1,0+0,1

6 13,5+0,01 0,57+0,01 0,66+0,05 0,93+0,05

7 13,5±0,01 0,55+0,01 0,65+0,01 0,86+ 0,05

8 8,8±0,05 0,59+0,01 0,71+0,05 1,56+0,01

9 7,2±0,25 0,44+0,01 0.55+0,01 1,61+ 0,01

10 10,1±0,11 0,51+0,01 0,59+0,05 1,46 + 0,05

Также изучена возможность кулонометрического определения влаги в таблеточной массе рамиприла (на примере состава №2) (заявка № 2011146762 от 6.12.11 на патент РФ «Способ кулонометрического определения содержания воды в таблеточной массе»).

Сыпучесть является одним из основных факторов, предъявляемых к качеству таблеточных масс и определяющим производительность таблеточных машин. Как следует из данных, представленных в таблице 2, наихудшей сыпучестью отличается состав №4, содержащий наиболее высокий процент аэросила (1,5%); при увеличении содержания аэросила происходит существенное снижение сыпучести, а также увеличение комкования смеси (на примере составов №1-№4). Оптимальными технологическими свойствами обладают составы №2, №6, №7 и №10, в связи с этим последующее таблетирование проводили именно с этими составами.

УМО. 5.1.

Фасовка

На стадию ТП.З.

Кт - контроль технологический, Кх - контроль химический

ВР. 1.1. Подготовка помещений, оборудования, воздуха

ВР. 1.2. Подготовка персонала

ВР. 2.1. Прием и распределение сырья *

ВР. 2.2. Просеивание сырья

ТП. 3.1. Смешивание сырья <

ТП. 3.2. Опудривание массы «

ТП. 4.1. Таблетирование и 4 обеспыливание

ТП. 4.2. Переработка некондиционных таблеток

ВР. 1.

Подготовка производства

ВР.2. Кт, Кх Подгот овка сырья

і ■

тпз. Кт, Кх Получение массы для таблетирования

ТП. 4. Кт, Кх Габі етирование

Потери

Потери

Потери

Таблетки, используемые для регенерации

УМО. 5. Фасовка и

Кт упаковка таблеток

Потери

На склад готовой продукции

ПО.6. Кт, Кх

Переработка используемых отходов

Рис.3. Технологическая схема получения таблеток на основе рамиприла

В связи с тем, что фармацевтическим предприятиям необходимо наладить выпуск конкурентоспособной продукции, возникает необходимость исследовать состояние потребительских предпочтений населения по отношению к лекарственным препаратам как к товару. Несмотря на то, что антигипертензивные препараты, в частности иАПФ, являются рецептурными, нередко врач выписывает их под международным непатентованным названием (МНН), и пациент оказывается перед выбором нескольких торговых марок одного действующего вещества. В результате анкетирования больных АГ с использованием авторской анкеты выявлено, что больные АГ при приобретении пероралыюго антигипертелзивного лекарственного препарата предпочитают таблетки белого цвета с диаметром менее 9 мм и наличием риски, в упаковке на месячный курс лечения, что явилось обоснованием дизайна разрабатываемых таблеток рамиприла.

Таблетки диаметром 6 мм массой 0,1 г получали на таблеточной

машине РТМ-12 и характеризовали по основным параметрам: внешнему

виду, времени распадаемости, прочности, механической прочности на

истирание, характеру таблетирования; результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3. Технологические характеристики таблеток на основе рамиприла 5 мг

Состав, Механическая

№ Описание прочность на ис- Прочность, Распадаемость,

тирание, % Н мин

2 Круглые белые или почти белые таблетки с фаской 99,99±0,01 105,25±0,87 1,98±0,44

6 Круглые белые или почти белые таблетки с фаской 99,98±0,005 136,2±0,85 6,17±0,17

7 Круглые белые или почти белые таблетки с фаской 99,98±0,01 80,9±0,18 1,04±0,11

10 Круглые белые или почти белые таблетки с фаской 99,98±0,005 112,38±0,42 8,68±0,54

Для анализа качества полученных таблеток была модифицирована методика количественного определения методом ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно

соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца (СО) рамиприла.

Определение посторонних примесей проводят методом ВЭЖХ с использованием стандартных образцов одновременно с количественным определением (рис.4, рис.5).

"¿„ ! I

Рис.4.Хроматограмма СО Рис.5. Хроматограмма раствора

рамиприла испытуемых таблеток (на примере

состава №2).

Разработанная методика количественного определения рамиприла является точной (таблица 4), характеризуется специфичностью (рис.6), линейной зависимостью (рис.7) в аналитической области от 50% до 150% от основного вещества (У = 3,080058х+0,07, при 11=0,999761).

Таблица 4. Оценка правильности методики количественного определения рамиприла в таблетках

Уровень содержания рамиприла в модельной смеси, % Введено, г Найдено, г Среднее, г Отклик, %

90 0,0045 0,0046 0,0045 100,9

0,0045

0,0045

100 0,0050 0,0050 0,0050 101,3

0,0051

0,0051

110 0,0055 0,0055 0,0054 98,78

0,0054

0,0054

Метрологические характеристики разработанной методики свидетельствуют об удовлетворительной ее воспроизводимости (таблица 5).

Рис.6. Хроматограмма раствора для проверки хроматографической системы

Рис.7. График зависимости площади пиков от концентрации рамиприла

Таблица 5. Метрологические характеристики результатов количественного определения таблеток на основе рамиприла 5 мг по проекту ФСП

п Х,,г Г 82 ТГ Ах т; %

0,00501

0,00495 3,1368-Ю'5

5 0,00510 4 0,00500 4,9199*10"9 7,0142-10'5 8,7205-10"5 1,74

0,00493

0,00505

Стабильность таблеток на основе рамиприла 5 мг была изучена методом «ускоренного старения» при температуре 40 °С в течение 182 дней и при естественном хранении в при температуре 25 °С в течение 2-х лет по параметрам, включенным в раздел «спецификация» ФСП (таблица 8) в 4-х видах упаковки: контурная ячейковая упаковка из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной; банки из стекломассы с треугольным венчиком для лекарственных средств с натягиваемыми пластмассовыми крышками (НДС), банки полипропиленовые (БПП) с силикагелем, банки полиэтиленовые (БПЭ) (ОСТ-64-803-01), на хранение было заложено 4 состава таблеток на основе рамиприла (№ 2, №6, №7, №10). Установлено, что составы таблеток на основе рамиприла №2 и

№7 проявили стабильность во всех видах упаковки, а составы №6 и №10 оказались нестабильными во всех видах упаковки и не соответствовали НД по показателю «Количественное содержание». Для промышленного выпуска таблеток на основе рамиприла по критериям технологичности и стои-

мости предложена упаковка контурная ячейковая упаковка из пленки

поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

Для дальнейшего изучения нарабатывали таблетки на основе рамиприла 5 мг и 10 мг составов № 2 и №7 (таблица 6).

Таблица 6. Составы таблеточных масс с рамиприлом (на примере таблеток

10 мг)_________i_

Состав, % №2 №7

Рамиприл 10,0 10,0

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel 102) 52,0 30,0

Лактозы моногидрат (80 Mesh) 37,0 57,8

Лудипресс - -

Магния стеарат 0,5 1,0

Аэросил 0,5 0,2

Примагель - 1,0

ИТОГО: 100,0 100,0

Таблетки на основе рамиприла 10 мг диаметром 6 мм массой 0,1 г получали на таблеточной машине РТМ-12. Полученные таблетки характеризовали по внешнему виду, времени распадаемости, прочности, механической прочности на истирание (таблица 7).

Таблица 7. Технологические характеристики таблеток на основе рамиприла 10 мг _

Состав, № Описание Механическая прочность на истирание, % Прочность, Н Распадаемость, мин

2 Круглые белые или почти белые таблетки с фаской 99,97±0,05 103,2±0,23 1,91±0,39

7 Круглые белые или почти белые таблетки с фаской 99,98±0,001 87,3±0,12 1,10±0,01

На разработанные состав и технологию таблеток на основе рамиприла подана заявка № 2012)02027 от 24.01.12 на патент РФ «Состав таблеток рамиприла и способ его получения».

Для изучения структуры таблеток на основе рамиприла нами были получены микрофотографии с поверхностей и поперечных разрезов таблеток разработанных составов (рис.7, рис.8).

' ifr* * і ». ч

Рис.7. Поверхность таблеток Рис. 8. Поверхность таблеток

рамиприла состава №2 (х5000) рамиприла состава №7(х5000)

При сопоставлении микрофотографий на рис.7 и рис.8 следует, что поверхность таблеток на основе рамиприла состава №2 является более ровной и однородной, чем у таблеток состава №7.

Изучение микрофотографий поперечных срезов таблеток показало (рис.9, рис.10), что на разрезе таблеток состава №2 отмечается также более однородная структура, чем у таблеток состава №7. По-видимому, это обусловлено большим содержанием в составе №7 лактозы и наличием гигроскопичного примагеля, способствующего агрегации частиц.

Рис.10. Поперечный срез таблеток рамиприла состава №7(х5000)

Рис. 9. Поперечный срез таблеток рамиприла состава №2 (х5000)

В результате проведенных исследований составлена спецификация на таблетки на основе рамиприла (таблица 8).

Таблица 8. Спецификация на таблетки на основе рамиприла 5 мг (10 мг)

Показатели Методы Нормы

Описание Визуальный Таблетки с дозировкой 5 мг (10 мг). Круглые белые или почти белые таблетки, с фаской

Подлинность ВЭЖХ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме раствора СО рамиприла

Средняя масса таблеток и однородность по массе ГФ XI В соответствии с требованиями.

Растворение ОФС 420003-04 ВЭЖХ Не менее 80 % (О) рамиприла за 45 мин.

Посторонние примеси ВЭЖХ Содержание любой неидентифицированной примеси должно быть не более 0,2 %. Суммарное содержание неидентифицированной примеси должно быть не более 1,0 %. Содержание примеси Б должно быть не более 5,0% Содержание примесей А,В,С каждой по отдельности должно быть не более 0,5%

Микробиологическая чистота ГФХП Категория 3 А

Количественное определение Рамиприла ВЭЖХ От 0,00450 до 0,00525 мг(для дозировки 5 мг).

Упаковка По 10,14 или 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку. I, 2, 3 контурные упаковки по 10 таблеток, 1, 2, 4 контурные упаковки по 15 таблеток, 1,2 контурные упаковки по 14 таблеток вместе с инструкцией по применению помешают в пачку из картона.

Маркировка В соответствии с ФСП.

Хранение При температуре не выше 25 "С.

Срок годности 2 года.

Биофармацевтические исследования таблеток на основе рамиприла in vitro

Высвобождение рамиприла из таблеток составов №2 и №7 по сравнению с оригинальным препаратом рамиприла «Тритаце», Санофи-Авентис, Франция исследовали, используя тест «Растворение». Результаты

исследований на примере таблеток, содержащих 5 мг рамиприла, представлены в таблицах 9 и 10.

Таблица 9. Результаты теста «Растворение» таблеток на основе рамиприла 5 мг

Номер Состава Растворение рамиприла в %, не менее 75%

1 2 3 4 5 6 Среднее значение

2 104,26 97,48 98,00 96,79 95,60 97,80 98,32 ±3,03

6 101,91 99,89 98,90 97,50 98,20 99,10 99,55 ±1,53

7 84,63 86,77 86,10 92,18 86,79 91,81 88,05 ±3,15

10 87,66 90,11 93,21 91,44 98,81 97,80 93,17 ±4,38

Таблица 10. Результаты теста «Растворение» «Тритаце» таблетки 5 мг

Номер Растворение рамиприла в %, не менее 75%*

Серии 1 2 3 4 5 6 Среднее значение

Н735 92,61 98,72 97,23 93,46 96,57 95,55 96,30±1,93

Н734 87,41 93,26 90,37 98,39 92,87 95,67 92,99±3,85

Н734 95,89 98,35 97,54 95,82 91,74 98,32 96,27±2,49

Установлено, что разработанные таблетки на основе рамиприла соответствуют требованиям ГФ XI и не уступают оригинальному препарату «Тритаце» Санофи-Авентис, Франция, по тесту «Растворение».

Рамиприл относится к I классу веществ по Биофармацевтической классификационной системе, то есть обладает высокой растворимостью и проницаемостью. В связи с этим было принято решение о проведении процедуры «биовейвер» для полученных таблеток на основе рамиприла (на примере таблеток составов №2 и №7 с дозировкой 10 мг). Изучение сравнительной кинетики растворения проводили согласно требованиям ВОЗ в 3-х буферных средах с рН 1,2 (солянокислый буфер); 4,5 (ацетатный буфер); 6,8 (фосфатный буфер). Профили высвобождения препаратов рамиприла 10 мг представлены на рис.11, рис.12, рис.13. Подобие профилей растворения референтного препарата и препаратов сравнения устанавливали, используя

фактор сходимости (Т2), значение которого должно находиться в пределах от 50 до 100 (таблица 11).

-"Тритаце 10 мг" - состав №2 состав №7

Рис.11. Усредненные профили сравнительной кинетики растворения препаратов рамиприла в среде рН 1,2

120 100 80 60 40 20 0

-———*

/ —- "Тритаце 10 мг" -•- состав №2 состав №7

/

/

20 30 время(мин)

Рис.12. Усредненные профили сравнительной кинетики препаратов рамиприла в среде рН 4,5

растворения

120 100 80 60 40 20 \-/-0 '

20 30 время(мин)

- "Тритаце 10 мг"

- состав №2 состав №7

50

Рис.13. Усредненные профили сравнительной кинетики растворения препаратов рамиприла в среде рН 6,8

Таблица 11. Значения факторов сходимости f2 для таблеток рамиприла

Среда, рН Фактор сходимости (f2) Состав №2 Фактор сходимости (fj) Состав №7

1.2 87,75 50,39

4,5 78,43 52,21

6,8 53,47 54,64

Из данных, представленных в таблице И, следует, что фактор сходимости для таблеток на основе рамиприла составов №2 и №7 находится в допустимых пределах, что позволяет сделать вывод об их эквивалентности оригинальному препарату «Тритаце».

Поскольку составы №2 и №7 показали равные свойства по критериям технологичности, стабильности и фармацевтической доступности, для внедрения в производство был предложен состав №2, исходя из доступности вспомогательных веществ (использование в производстве лекарственных средств на ОАО «Татхимфармпрепараты»).

Токсикологическое изучение наработанных при нашем непосредственном участии таблеток на основе рамиприла 10 мг проведено сотрудниками Института токсикологии (г. Санкт-Петербург) под руководством д.м.н. профессора Т.Н.Саватеевой-Любимовой в сравнении с препаратом «Тритаце», производства Санофи-Авентис, Германия (регистрационный номер ЛСР-008998/09, серия Н826, годе» до 12.2014). В результате сравнительного изучения острой и субхронической токсичности при внутрижелудочном введении крысам исследуемых препаратов в остром эксперименте установлено отсутствие различий между токсикометрическими параметрами разработанного дженерика рамиприла и оригинального препарата «Тритаце».

Общие выводы

1. Разработаны состав и технология получения таблеток на основе рамиприла 5мг и 10 мг. Установлено, что таблетки, полученные на ОАО «Татхимфармпрепараты» по лабораторному регламенту ЛР 00480750 - 15 -2011 «Рамиприл таблетки 5 и 10 мг», соответствует требованиям проекта ФСП и стабильны при хранении в упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной в течение 2 лет.

2. Проведено сравнительное экспериментальное изучение свойств субстанций рамиприла различных производителей по показателям: форма и размер частиц, технологические характеристики, элементный анализ, температура плавления, фракционный состав. На основании комплекса критериев обоснован выбор производителя субстанции рамиприла с оптимальными свойствами (ЗАО «Активный компонент», Россия).

3. Экспериментально обоснована оптимальная технология производства таблеток на основе рамиприла методом прямого прессования.

4. Исследованы технологические характеристики 10 разработанных составов таблеточных масс и установлено влияние технологических факторов на показатели качества таблеточных масс и таблеток на основе рамиприла.

5. Установлена фармацевтическая эквивалентность разработанных таблеток рамиприла 10 мг (ОАО «Татхимфармпрепараты») оригинальному препарату «Тритаце» 10 мг Санофи- Авентис, Франция, в условиях теста «Растворение» и при использовании процедуры «Биовейвер».

6. Разработаны адаптированные методики высокоэффективной жидкостной хроматографии для стандартизации и оценки качества таблеток на основе рамиприла и проведена их валидация.

7. На основании исследований потребительских предпочтений больных артериальной гипертонией обоснован дизайн лекарственной формы дженерика рамиприла: таблетки белого цвета с диаметром менее 9 мм и наличием риски, в упаковке на месячный курс лечения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Егорова (Дмитриева) Е. В. Изучение лидеров продаж пероральных лекарственных препаратов на фармацевтическом рынке России и стран СНГ / Е. В. Егорова // XIII Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине» : тезисы докл. - Казань : КГМУ, 2008. - С. 186.

2. Егорова (Дмитриева) Е. В. Изучение рынка субстанций и АПФ, зарегистрированных в РФ / Е. В. Егорова // XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молодые ученые в медицине» : тезисы докл. - Казань : КГМУ, 2009. - С. 151.

3. Егорова (Дмитриева) Е. В. Анализ российского рынка ангиотензинпрев-ращающего фермента / Е. В. Егорова, С. Н.Егорова // Фармация и общественное здоровье : материалы конф. - Екатеринбург, 2009.- С. 205-206.

4. Егорова (Дмитриева) Е. В. Изучение потребительских предпочтений пациентов при выборе таблеток (на примере антигипертензивных лекарственных средств) / Е. В. Егорова // Молодые ученые в медицине : материалы конф. - Самара, 2009,- С. 295-299.

5. Егорова (Дмитриева) Е. В. Препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермета на российском фармацевтическом рынке / Е. В. Егорова, С. Н. Егорова // Новая аптека. - 2009. - №2. - С. 23-27.

6. Егорова (Дмитриева) Е. В. Выявление потребительских предпочтений пациентов при выборе лекарственной формы антигипертензивных лекарственных средств / Е. В. Егорова, С. Н.Егорова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : материалы конф. - Пятигорск, 2010. - С. 600-601.

7. Егорова (Дмитриева) Е. В. Изучение факторов, влияющих на выбор лекарственного препарата - дженерика пациентами с артериальной гипертензией / Е. В. Егорова // Фармация и общественное здоровье : материалы конф. - Екатеринбург, 2010 . - С.186-187.

8. Егорова (Дмитриева) Е. В. Влияние аэросила на технологические характеристики таблетируемых масс и таблеток / Е. В. Егорова // Молодые ученые в медицине : материалы конф. - Самара, 2010 .- С. 234-236.

9. Егорова (Дмитриева) Е.В. Изучение потребительских предпочтений больных артериальной гипертонией при приобретении пероральных антигипертензивных лекарственных препаратов - дженериков / Е.В.Егорова // В кн. XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молодые ученые в медицине». Тезисы. Казань, КГМУ, 2010.- С. 264.

10. Дмитриева Е. В. Твердые пероральные лекарственные формы : изучение потребительских предпочтений пациентов (на примере антигипертензивных препаратов) / Е. В. Дмитриева, С. Н. Егорова // Медицинский альманах. -2010.-№4.-С. 67-70.

11. Дмитриева Е. В. Влияние аэросила на технологические характеристики таблеток полученных методом прямого прессования / Е. В. Дмитриева, С. Н. Егорова // Актуальные вопросы повышения качества последипломной

подготовки фармацевтических кадров : Материалы Респ. научн.-практ. конф. -Казань, 2011.-С. 57-59.

12. Дмитриева Е.В. Обоснование состава и технологии таблеток рамиприла / Е. В.Дмитриева // XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молодые ученые в медицине» : тезисы докл. -Казань : КГМУ, 2011,-С.115.

1 З.Дмитриева Е. В. Влияние аэросила на технологические характеристики таблетируемых масс./ Е.В.Дмитриева, С.Н.Егорова // Материалы конференции» Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции", г.Пятигорск, 2011.- С.259-260.

14-Дмитриева Е. В. Определение эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств: Учебно-методическое пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования / Е.В.Дмитриева, Н.В.Воробьева, К.А. Миннекеева, Г.Х Нуриаздаиова. -Казань: Печатный двор. -2011.-36 с.

15.Дмитриева Е. В. Обоснование выбора субстанции рамиприла для разработки таблетированного дженерика / Е.В.Дмитриева // Материалы Международной заочной научно-практической конференции «Вопросы современной медицины», г.Новосибирск, 2011,-С.76-81.

16.Способ кулонометрического определения содержания воды в таблеточной массе: заявка на изобретение 2011146762 Рос. Федерация МКИ А61К9/00/ Абдуллина С.Г,. Петрова И.К, Дмитриева Е.В, Егорова С.Н. - Заявка 2011146762; заявл.17.11.11.

17.Состав таблеток рамиприла и способ его получения: заявка на изобретение 2012102027 Рос. Федерация МКИ А61К 9/00/ Ханнанов Т.Ш, Филиппов Ю.В, Анисимов А.Н, Дмитриева Е.В, Авдонина H.H., Егорова С.Н. -Заявка 2012102027; заявл. 24.01.12.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань,ул. Журналистов, 2А, оф.022

Тел: 295-30-36, 541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПДМ7-0215 от 01.11.2001 г Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 22.02.2012 г. Печ.л.1,5 Заказ ШК-7 121. Тираж 100 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.