Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Сравнительная эффективность разных лекарственных схем в профилактике осложнений постинфарктного периода

На правах рукописи

ГАФУРОВА Разнят Магомедтагировна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СХЕМ В ПРОФИЛАКТИКЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСТИНФАРКТНОГО ПЕРИОДА

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ДО»

Ы - 7 июл 2011

Махачкала 2011

4851438

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Абдуллаев Алигаджи Абдуллаевич

Официальные оппоненты:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Мартынов Анатолий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Бритов Анатолий Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Эседов Эсед Мутагирович

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ СР РФ»

Защита состоится «12» сентября 2011 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д.208.025.01. в ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ» (367000, Республика Дагестан, г. Махачкала, пл.им. В.И. Ленина, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ» (г. Махачкала, ул. Ш.Алиева, 1).

Автореферат разослан « 9 июня » 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного сов( доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) -главная причина смерти 90% больных с сердечно-сосудистой патологией в России, трудовых потерь, инвалидизации и снижения качества жизни, что делает ее важной медицинской, социальной и экономической проблемой (Люсов В.А., 2002; Оганов Р.Г., 2002; Чазов Е.И., 2008; Аронов Д.М. и Бубнова М.Г., 2010). В первый год после инфаркта миокарда (ИМ) умирает около 6,5-11% больных, причем более половины из них - внезапно в результате устойчивой желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков, повторного ИМ или сердечной недостаточности (Мазур H.A., 2006; AI-Khalidi H.R. et al., 2001).

Под постинфарктным ремоделированием no М. Pfeffer и Е. Braunwald (1990) принято понимать структурно-геометрические изменения левого желудочка (ЛЖ), включающие в себя процессы гипертрофии и дилатации сердца, приводящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и диастолической функции (Беленков Ю.Н. и др., 2006; Fiather М. et al, 2000; Solomon S.D., 2001). В литературе подробно освещено благоприятное влияние на сердечную гемодинамику и выживаемость больных после ИМ различных препаратов ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАГ1Ф), предотвращающих и замедляющих процесс ремоделирования сердца (Арутюнов Г.П. и др., 1998; Бокерия Л.А. и др.,2002; Терещенко С.Н. и др., 2005). По мнению многих авторов, ß-адреноблокаторы (БАБ) также обладают способностью влиять на этот процесс (Перепеч Н.Б., 2004; Барт Б.Я. и др., 2007; Dargie H.J., 2001). Они снижают риск развития повторного ИМ, внезапной смерти и хронической сердечной недостаточности (ХСН) и тем самым способствуют улучшению прогноза у больных ИБС. Липофильный БАБ без собственной симпатомиметической активности (метопролол) по сравнению с гидрофильным (атенолол) имеет более высокую антифибрилляторную эффективность (Мазур H.A. и Черевко В.Е., 1998; Мареев В.Ю, 1999; Fonarow G.C., 2005).

В условиях хронической гипоксии миокарда с метаболическими изменениями в кардиомиоцитах дополнительная стимуляция сердечной деятельности катехола-минами может усиливать и ускорять процессы ремоделирования левого желудочка (ЛЖ). Это обосновывает целесообразность использования в постинфарктном периоде в сочетании с эналаприлом и метопрололом цитопротектора с антиишемическим эффектом триметазидина, который применяется не только при хронических, но и при острых формах ИБС (Шляхто Е.В., 2003; Лупанов В.П., 2010). Он достоверно увеличивает время выполнения нагрузки до возникновения ишемической депрессии сегмента ST электрокардиограммы (ЭКГ) при велоэрго-метрической пробе, а также существенно уменьшает число эпизодов ишемии мио-

3

карда. Его применение и физические тренировки оказались равноценно эффективными по влиянию на физическую работоспособность на постстационарном этапе, выраженность ишемии миокарда и качество жизни (КЖ) больных, перенесших ИМ (Аронов Д.М. и др., 2002). Вместе с тем, этот вопрос изучен недостаточно и ответ на него, возможно, дадут будущие клинические исследования (Мартынов А.И. и др., 2001).

Одной из основных методик стратификации риска внезапной сердечной смерти (ВСС) у больных ИБС признана оценка поздних потенциалов желудочков (ППЖ) и вариабельности ритма сердца (ВРС) (Болдуева С.А. и др., 2001, 2007). Совместный учет этих показателей значительно повышает достоверность прогнозирования тяжелых нарушений ритма как причины развития ВСС (Радзевич А.Э. и др., 2001).

Значимость комбинированной терапии для повышения ее эффективности и безопасности с использованием низких доз препаратов освещена в работе И.А. Шамова (2004). В исследовании Г.П. Арутюнова и др. (1998) при лечении в течение 18 мес эналаприлом (ренитеком) больных с постинфарктной ХСН наиболее положительный эффект был получен у пациентов, получавших совместно ИАПФ и БАБ. По данным Р. Vantrimpont et al. (1997), комбинированное лечение БАБ с ИАПФ пациентов с ИМ достоверно на 30% уменьшало риск сердечно-сосудистой смерти и на 44% - развитие ХСН, но не влияло на рецидивы ИМ. В то же время H.A. Мазур (2000) подчеркивает, что такие сочетания не совсем рациональны, так как БАБ ослабляют гипотензивное действие ИАПФ.

Таким образом, основной проблемой у пациентов, перенесших Q-ИМ, является предупреждение повторного ИМ, развития ХСН и аритмий сердца, что существенно снижает летальность при этом заболевании. Между тем, во вторичной профилактике ИБС после Ö-ИМ много неясных моментов, обосновывающих поиск новых сочетаний медикаментов и их внедрение в практику для улучшения эффективности лечения и КЖ пациентов. Отсутствие исследований по сравнению влияния разных сочетаний лекарств (триметазидин с эналаприлом, метопрололом или с рамипри-лом, карведилолом) на развитие осложнений и выживаемость у пациентов, перенесших Q-ИМ, побудило нас к испытанию их эффективности в комплексном лечении. Необходимо подчеркнуть, что сочетанные схемы лечения дадут возможность для использования каждого составляющего комбинацию препарата в минимальных суточных дозах, что выгодно экономически и для снижения ятрогенной опасности. Научное обоснование эффективности использованных нами разных схем лечения может быть учтено при создании фиксированных комбинированных препаратов фирмами-производителями, что повысит приверженность пациентов лечению.

Интерес представляет дальнейшее изучение факторов, препятствующих развитию и прогрессированию ремоделирования ЛЖ, способствующих электрической стабильности миокарда и профилактике осложнений в постинфарктном периоде.

4

Работа выполнена по плану НИР ГОУ ВПО «ДГМА МЗ СР РФ» номер госрегистрации темы диссертации О/Л О'/ / £/э~'/сУС> _•

Цель исследования - повысить эффективность профилактики прогрессирова-ния ИБС у пациентов, перенесших (У-И М путём использования разных лекарственных схем в первые 6 мес постинфарктного периода (сочетание триметазидина с энала-прилом, метопрололом или с рамиприлом, карведилолом).

Задачи исследования:

1. Определить клиническую эффективность сочетания триметазидина со стандартным лечением в течение первых 6 мес постинфарктного периода у пациентов, перенесших Q-ШЛ.

2. Сравнить эффективность использования разных лекарственных схем (энала-прил+ метопролол+триметазидин и рамиприл+карведилол+триметазидин) в снижении частоты осложнений ИБС у пациентов, перенесших £)-ИМ.

3. Исследовать основные проявления развития и прогрессирования ремоделиро-вания левого желудочка сердца в постинфарктном периоде.

4. Выявить сравнительные преимущества разных сочетаний лекарственных: препаратов, использованных в первые 6 мес постинфарктного периода, в профилактике дезадаптивного ремоделирования сердца.

5. Определить сравнительное влияние испытуемых комбинаций лекарственных препаратов на толерантность к физической нагрузке.

6. Оценить КЖ пациентов, перенесших ¡2-ИМ, на фоне использования разных лекарственных схем лечения.

7. Сравнить характер изменений ВРС в течение двух лет постинфарктного периода в зависимости от применения в первые 6 мес после выписки из стационара разных сочетаний ИАПФ и БАБ с триметазидином.

8. Выявить по результатам суточного мониторирования ЭКГ (СМЭКГ) в постинфарктном периоде антиишемическую и антиаритмическую эффективность триметазидина в сочетании со стандартной и испытуемой терапией.

9. Исследовать сравнительное влияние разных сочетаний ИАПФ и БАБ с триметазидином на частоту эпизодов ишемии миокарда и аритмий сердца в постинфарктном периоде.

10. Изучить влияние стандартной и испытуемой терапии в постинфарктном периоде на динамику показателей ЭКГ высокого разрешения.

Научная новизна исследования

Впервые у пациентов, перенесших <2-ИМ, определена сравнительная эффективность испытуемых лекарственных схем (сочетание триметазидина с эналаприлом и метопрололом или с рамиприлом и карведилолом) и стандартного лечения в изменении конечных точек (смерть, развитие повторного ИМ или нестабильной стенокардии (НС), суммарный критерий - сумма всех конечных точек). Наибольшей

5

эффективностью в снижении частоты осложнений в постинфарктном периоде обладала комбинация триметазидина с рамиприлом и карведилолом, наименьшей -стандартное лечение эналапрнлом и метопрололом без включения триметазидина.

Использованы новые эхокардиографические (ЭхоКГ) данные (уменьшение систолического миокардиального стресса - МС, индекс сферичности - ИС и увеличение индекса относительной толщины миокарда ЛЖ - ИОТМ ЛЖ) для сравнения эффективности разных схем лечения в профилактике дезадаптивного ремоделиро-вания сердца у пациентов, перенесших Q-ИM. Преимущество в этом выявлено у сочетания рамиприла, карведилола и триметазидина, особенно у пациентов с дисфункцией ЛЖ.

При оценке влияния испытуемых схем лекарственных препаратов на показатели электрической стабильности миокарда выявлены уменьшение частоты регистрации ППЖ и повышение активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы (ВНС). Лучшие результаты по этим показателям получены при использовании комбинации рамиприл+ карведилол+триметазидин. Устранение факторов, определяющих риск развития осложнений постинфарктного периода, улучшило прогноз и выживаемость пациентов, перенесших <2-ИМ. Повышение электрической стабильности миокарда и КЖ у этих пациентов имели место как в раннем (1-6 мес), так и в позднем (7-24 мес) постинфарктном периоде.

При сочетанном применении рамиприла, карведилола и триметазидина, в отличие от группы с использованием эналаприла, метопролола и триметазидина и контрольной группы только со стандартной терапией, значительно улучшились результаты теста 6-минутной ходьбы, уменьшилась частота регистрации эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда и нарушений ритма сердца.

Полученные результаты исследования могут быть рассмотрены как новое научное обоснование использования разных лекарственных схем в решении проблемы вторичной профилактики ИБС в постинфарктном периоде.

Практическая значимость результатов исследования

Введение доступных, безопасных, высокоэффективных лекарственных схем в комплекс поликлинической реабилитации больных ИБС, перенесших £?-ИМ, позволяет улучшить клиническое течение заболевания и существенно повысить КЖ этих пациентов.

Учитывая, что комбинированная терапия рамиприлом, карведилолом и тримета-зидином более эффективна при вторичной профилактике постинфарктной дисфункции ЛЖ по сравнению с сочетанным использованием эналаприла, метопролола и триметазидина, способна уменьшить ремоделирование ЛЖ и предотвратить развитие ХСН, она может быть рекомендована для длительной вторичной профилактики у пациентов, перенесших 2-ИМ.

Для предупреждения аритмий сердца и внезапной смерти пациентам в постинфарктном периоде рекомендуется назначение комбинации рамиприла и карведило-ла с триметазидином, которая повышает электрическую стабильность миокарда (по результатам ЭКГ ВР, СМЭКГ и ВРС) в большей степени, чем сочетание эналапри-ла и метопролола с триметазидином. Следовательно, результаты данного исследования найдут применение в практическом здравоохранении для профилактики осложнений в постинфарктном периоде. Одним из важных факторов является оценка КЖ пациентов, улучшение которого на фоне проведенного лечения установлено в нашем исследовании. Данное сочетание лекарств отвечает всем требованиям по выбору рациональной, эффективной, и в то же время безопасной, терапии пациентов в постинфарктном периоде.

Личное участие автора в получении результатов исследования

Автором самостоятельно проведён анализ динамики клинического состояния, теста 6-минутной ходьбы, КЖ, показателей ЭКГ, ЭхоКГ, параметров ЭКГ ВР и ВРС, СМЭКГ по Холтеру у 316 пациентов, перенесших 0-ИМ и выписанных из кардиологического и инфарктного отделений Республиканской больницы (РБ) №2 Центра скорой и экстренной медицинской помощи (ЦСЭМП) с 2006 по 2009 г. Ведение документации, регистрация и обследование, формулировка выводов, практических рекомендаций, анализ и статистическая обработка полученных результатов проведены лично автором. Диссертантом выполнено 848 ЭхоКГ, проанализировано 224 записей СМЭКГ, 676 ЭКГ в 12 отведениях, 235 ЭКГ ВР.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Триметазидин как в составе стандартной терапии, так и в сочетании с рами-прилом и карведилолом, способствует улучшению показателей ремоделирования сердца, что обосновывает целесообразность его применения при дисфункции ЛЖ.

2. Применение лекарственной схемы эналаприл+метопролол+ триметазидин в раннем постинфарктном периоде с учетом конечных точек исследования в течение 24 мес наблюдения клинически более эффективно по сравнению с таковой без триметазидина.

3. Включение триметазидина в стандартное лечение уменьшает частоту регистрации эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда, улучшает показатели ВРС. Наилучшие результаты в уменьшении активности симпатической и повышении парасимпатической нервной системы достигаются в постинфарктном периоде при использовании сочетания триметазидина с рамиприлом и карведилолом.

4. Сочетанное применение рамиприла, карведилола и триметазидина в постинфарктном периоде способствует большему повышению толерантности к физической нагрузке, чем эналаприл с метопрололом и триметазидином, улучшению КЖ, предупреждению развития аритмий сердца и ишемии миокарда.

5. Две испытуемые схемы лечения пациентов, перенесших Q-ИМ, почти одинаково уменьшают число случаев регистрации поздних потенциалов желудочков,

в то же время схема без триметазидина в группе контроля - в меньшей степени.

6. Раннее применение лекарственных схем из трех препаратов для вторичной профилактики ИБС в постинфарктном периоде позволяет ранжировать их по эффективности в следующем порядке: 1) рамиприл+карведилол+триметазидин,

2) эналаприл+метопролол+триметазидин и 3) эналаприл+ метопролол.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику и учебный процесс

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии, кардиологии и общеврачебной практики ФПК и ППС ГОУ ВПО «ДГМА МЗ СР РФ». Они внедрены в клиническую практику для профилактики электрической нестабильности миокарда у пациентов, перенесших Q-ИМ, в муниципальных поликлиниках №4, №6 г. Махачкалы, о чём имеются акты внедрения.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на 1-й Всероссийской национальной ассамблее кардиологов (Саратов, 1998), Всероссийской научно-практической конференции (Нальчик, 2001), Российских национальных конгрессах кардиологов (М., 2001; СПб, 2002; М., 2003; Томск, 2004; М., 2005-2010), конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Челябинск, 2003); Третьем съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2004). Апробация диссертации проведена на межкафедральной научной конференции сотрудников ГОУ ВПО «ДГМА МЗ СР РФ» и Республиканской больницы №2 ЦСЭМП., протокол № 7 от 21.05.2011 г.

Публикации

Автором по теме диссертации опубликована 41 работа, в том числе 7 статей в рекомендованных ВАК МОН РФ журналах.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 225 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 301 источник, в том числе - 181 отечественных и 120 иностранных авторов. Работа содержит 35 таблиц и 19 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. Исследование соответствовало требованиям Хельсинкской декларации. У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании после ознакомления с условием

8

его проведения. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ДГМА. В открытое проспективное рандомизированное сравнительное исследование вошли результаты двухлетнего динамического наблюдения 316 больных, перенесших О-ИМ, на базе муниципальной поликлиники №4 Махачкалы и клиники кардиологии ДГМА в период с января 2003 г. по июнь 2010 г.

В большинстве случаев диагноз ставился на основании выявления маркеров некроза миокарда (миоглобин, МВ-фракция креатинфосфокиназы, тропонин Т или I с использованием качественных тест-планшетов фирмы ACON (США) в сочетании с характерной для ишемического повреждения клинической картиной (относительно длительный ангинозный приступ продолжительностью более 30 мин, появление или усугубление признаков острой сердечной недостаточности, нарушений ритма, изменений артериального давления и др.), ЭКГ-данными (патологический зубец Q или комплекс OS; подъем сегмента RST>0,2 mv в двух грудных или >0,1 mv в стандартных отведениях; впервые возникшая блокада левой ножки пучка Гиса), ЭхоКГ-признаками (локальная асинергия, гипо- или акинез миокарда ЛЖ).

Критерии включения пациентов в исследование: верифицированный первичный Q- ИМ 18-21-дневной давности; информированное письменное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения пациентов из исследования: повторный и не-Q-HM; фракция выброса ЛЖ<40%; сопутствующая хроническая обструкшвная болезнь легких и тяжелые болезни, способные повлиять на выживаемость; нарушения внутрижелудочковой проводимости сердца и фибрилляция предсердий; клапанные пороки сердца; ЧСС в покое более 100 в минуту; невозможность проспективного наблюдения; возраст > 75 лет; участие в любом другом исследовании.

Критерии преждевременного выбытия пациентов из исследования: появление побочных действий лекарственных препаратов; отказ от продолжения участия в исследовании; несоблюдение протокола исследования (режима приема лекарственных препаратов).

На первом этапе наблюдения всем больным проводили подробный сбор жалоб и тщательный клинический осмотр. Уточняли количество приступов стенокардии и потребляемых таблеток нитроглицерина в последние две недели перед выпиской из стационара. Обязательно выясняли наличие вредных привычек: курение (с уточнением сроков курения и количества выкуриваемых сигарет в день), употребление алкоголя. В лаборатории РБ №2 проведено исследование общего анализа крови, мочи и холестерина; глюкозы, трансаминаз (АсАТ, АлАТ), креатинина и мочевины. Для выявления застойных или воспалительных изменений в легких при необходимости пациентам проводили рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

АД двукратно измеряли пружинным сфигмоманометром по Короткову согласно Национальным рекомендациям «Диагностика и лечение артериальной гипертен-зии» (2010). Измеряли рост, массу тела, объем грудной клетки и вычисляли индекс Кетле по формуле: индекс (кг/м2) = масса тела (кг)/рост (м2). Величину индекса>25кг/м2 считали избыточной массой тела, значение>30 - ожирением.

При наличии критериев включения пациенты с Q-ИМ методом случайных чисел были рандомизированы в три группы, сопоставимые по полу, возрасту, уровню АД, индексу курильщика, ИМТ, сопутствующим заболеваниям (р>0,05). При этом принималось такое правило: числа от 1 до 33 соответствовали контрольной группе, от 34 до 66 - 1-й группе и от 67 до 99 - 2-й группе. Для включения в исследование всех пациентов это же правило повторяли еще три раза.

На начальном этапе (рис. 1) в исследование было включено 349 больных, перенесших Ö-ИМ. Пациенты включались в исследование на 18-21-й день заболевания (в среднем на 19,2±1,1 день). В дальнейшем из анализа были исключены 33 человека (9,5%) в связи с несоблюдением протокола исследования: прекращением рекомендованного лечения, нерегулярными явками на контрольные осмотры и отказом от контрольных исследований, переменой места жительства. Следовательно, в повторном обследовании через 6 мес приняли участие 100 пациентов контрольной, 105 - 1-й и 104 - 2-й групп наблюдения; через 24 мес - соответственно 88, 96 и 99 пациентов. За весь период наблюдения посещение клиники прекратили 39 (12,0%) пациентов (умерли 26, по другим причинам - 13). Дизайн исследования предусматривал соблюдение медицинских рекомендаций по модификации образа жизни на протяжении двух лет. Через 6 и 24 мес после профилактических мероприятий пациенты приглашались на контрольные визиты, во время которых оценивали выраженность и характер субъективной симптоматики, проводили общеклиническое обследование, включавшее измерение роста и массы тела, расчет ИМТ и другие исследования по намеченному плану.

В контрольной группе (п=103) применялась стандартная терапия, включавшая ацетилсалициловую кислоту, симвастатин (вазилип; KRKA, Словения), эналаприл (эднит; Gedeon Richter, Венгрия), метопролол (эгилок; Egis, Венгрия) и по показаниям -— другие средства. В 1-й группе (п=107) больным в сочетании со стандартной терапией назначали триметазидин (предуктал MB; Servier, Франция). Во 2-й группе (п=106) назначали препараты фирмы Egis (Венгрия): рамиприл (хартил) и карведилол (таллитон) в сочетании с триметазидином. Препараты назначались в стартовой дозировке (эналаприл в дозе по 2,5 мг дважды в сутки, метопролол - по 25 мг дважды в сутки, рамиприл - 2,5 мг, карведилол - 6,25 мг, триметазидин — по 35 мг дважды в сутки) с последующим титрованием доз при отсутствии целевых значений АД (< 140/90 мм рт.ст.) или частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое (50-60 в 1 мин). Для этого пациенты самостоятельно измеряли АД и пульс

10

и вели дневник. Целевая доза эналаприла соответствовала 10 мг, метопролола -50 мг, рамиприла - 5 мг, карведилола - 25 мг (в сутки). Сопутствующее лечение в группах было максимально стандартизировано с целью устранения дополнительных влияний.

Пациенты с (?-ИМ (п=316)

I

Рандомизация

Исходно

Контрольная группа п=103 • аналаприл • метопролол 1-я группа п=107 • триметазидин • эналаприл • метопролол 2-я группа п=106 • триметазидин • рамиприл • карведилол

Через 6 мес И а И

п=100 Выбыли 3 больных п=105 Выбыли 2 больных п=104 Выбыли 2 больных

Через 24 мес ^ I «

п=88 Выбыли 12 больных п=96 Выбыли 9 больных п=99 Выбыли 5 больных

Рис. 1. Блок-схема дизайна исследования

Испытуемое лечение в обеих группах вмешательства проводили в течение первых 6 мес после выписки из стационара. В табл. 1-2 представлена подробная клиническая характеристика пациентов, взятых под наблюдение. В контрольной группе пациентов, перенесших (9-ИМ, (п=103) - 96 мужчин и семь женщин, средний возраст составил 59,3±2,1 лет, средняя продолжительность заболевания ИБС -4,8±1,7 лет. Артериальной гипертонией (АГ) страдали 44 (42,7%), в том числе — 1 -й ст. АГ имела место у 19, 2-й ст. - у 25 (24,3%) больных. Сахарным диабетом 2-го типа страдали 16, ИМТ=25-30 кг/м2 имели 37 (35,9%) и более 30 кг/м2 - четыре пациента.

Наиболее распространенными факторами риска, способствовавшими прогресси-рованию атеросклероза и ИБС, у этих пациентов в контрольной группе явились гиперхолестеринемия (53,4%), АГ - 42,7% и курение (58,3%). НФА отмечена у 37,9% из них.

Приступы стенокардии 1-И ФК согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов до возникновения ИМ в контрольной группе отмечались у б I (59,2%), Ш-1У ФК - у девяти (8,7%), признаки ХСН 1-И ФК по классификации

Таблица 1

Исходная клннико-демографическая и лабораторная характеристика групп

Показатели Контрольная группа 1-я группа 2-я группа

п=103 п=107 п=106

Мужчины, % 93,2 92,5 95,3

Возраст, лет (М±т) 59,3±2,1 57,Ш,3 58,5±2,0

Продолжительность ИБС, 4,8±1,7 4,9±1,5 4,4±1,3

лет (М±ш)

Курение, % 58,3 58,0 61,3

АГ (всего), %: 41,7 45,8 45,3

- 1-я ст. 18,4 14,9 13,2

- 2-я ст. 24,3 24,3 28,3

- 3-я ст. - 5,3 6,4

Сахарный диабет 2-го типа, % 15,5 14,0 16,0

ИМТ,% -25-30 кг/м2 35,9 35,5 37,8

- > 30 кг/м2 3,8 4,7 2,8

Гиперхолестеринемия, % 53,4 55,1 52,8

Низкая физическая активность, /о 37,9 34,6 37,8

Стенокардия, %: - I-II ФК 59,2 61,7 65,1

- III-IV ФК 8,7 5,6 7,5

Аритмии (всего), % 22,3 23,4 20,8

Экстрасистолия, % 11,6 10,3 12,3

ХСН I-II ФК,% 7,8 6,5 8,5

Инсульт, % 5,8 6,5 3,8

Примечание: по всем указанным показателям межгрупповые различия статистически незначимы (р>0,05)

Американской ассоциации сердца (ЫУНА) имели место у восьми пациентов (7,8%). Шестеро из них (5,8%) перенесли в прошлом ишемический инсульт. Анамнестические указания на наличие в прошлом разнообразных нарушений ритма сердца имелись всего у 23 пациентов (22,3%). Сопутствующей АГ страдали 43 больных (41,7%).

Таким образом, по частоте выявления клинических, лабораторных и ЭКГ-признаков, так же как и по другим параметрам, 1-я и 2-я группы пациентов были вполне адекватными для сравнения с контрольной группой.

В раннем постинфарктном периоде, которым мы условно считали первые 6 мес со дня выписки пациентов из стационара, изучали общие закономерности ремоде-лирования ЛЖ и состояние электрической стабильности сердца. Помимо оценки результатов общеклинического и лабораторных методов исследования (клинические анализы крови и мочи, общий холестерин, глюкоза, креатинин и др.) всем пациентам исходно, через б и 24 мес после перенесенного ИМ с помощью компьютерных программ «Полиспектр-ритм» и «Полиспектр-анализ» компании Нейро-Софт (Иваново) исследовали ЭКГ в 12 отведениях, ППЖ, ВРС.

ППЖ регистрировали по стандартной методике, утверждённой в 1991 году Комитетом экспертов при Европейской и Американской ассоциации кардиологов, использовали ортогональные отведения X,Y,Z по системе Франка с усреднением 250 сердечных циклов при частотах фильтрации двунаправленными фильтрами 40-250 Гц. Исследование считалось пригодным для анализа при уровне остаточного шума, не превышавшем 0,8 мкВ. С помощью автоматического алгоритма определяли три показателя: продолжительность фильтрованного комплекса QRS (Tot QRS); продолжительность низкоамплитудных сигналов (менее 40 мкВ) в конце комплекса QRS (LAS 40) и среднеквадратичную амплитуду последних 40 мс комплекса QRS (RMS 40). Наличие ППЖ определялось минимум по трём критериям: Tot QRS >114 мс, LAS 40 > 38 мс, RMS 40 < 20 мкВ.

ВРС определяли на скорости 25 мм/с по шести стандартным и усиленным отведениям от конечностей за короткие промежутки времени (по пять минут). В программе ритмограммы анализировали в соответствии с рекомендациями стандарта «Вариабельность ритма сердца. Стандарт измерения, физиологической интерпретации и клинического использования», принятого в 1996 г. группой экспертов Европейского кардиологического общества и Североамериканского общества электростимуляции и электрофизиологии. Согласно этим рекомендациям, при временном анализе для ВРС рассчитывали следующие показатели: RRNN, мс - средняя длительность интервалов R-R за период, выбранный для анализа (суммарное воздействие симпатических и парасимпатичесих влияний на синусовый ритм); SDNN, мс - стандартное отклонение от среднего значения интервала R-R за период, выбранный для анализа (суммарный эффект BP кровообращения); RMSSD, мс - среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних R-R-нтервалов (активность парасимпатического звена BP).

Согласно основной системе спектрального анализа ВРС выделяли и анализировали следующие показатели: VLF, мс2 - колебания самых низких частот (very low frequency) - колебания ЧСС в диапазоне 0,003-0,04 Гц (активность целого ряда

13

частот нейрогуморальной регуляции); LF, мс2 - низкочастотные колебания (low frequency) - колебания ЧСС в диапазоне 0,04-0,15 Гц (преимущественно влияние симпатико-адреналовой системы BP); HF, мс2 - высокочастотные колебания (high frequency) - колебания ЧСС в диапазоне 0,15-0,4 Гц (активность парасимпатического звена BP); LF/HF- показатель, отражающий баланс симпатических и парасимпатических влияний ВНС.

СМЭКГ по Холтеру проводили с помощью компьютерной программы «DiaCard» компании ЗАО «Медиком» (Москва). Для регистрации динамической ЭКГ использовали систему трёх модифицированных отведений - V2, V3 и V5. За ишемические изменения принималось косонисходящее или горизонтальное снижение сегмента ST или его элевация на 1 мм и более, длящиеся при брадикардии 80 мс, а при тахикардии - 65-70 мс от точки J. Длительность такого эпизода должна быть не менее 1 мин, каждый последующий эпизод ишемии должен отстоять также не менее чем на 1 мин.

Толерантность к физической нагрузке определяли с помощью теста ходьбы по ровной поверхности с отметкой дистанции, пройденной пациентом за 6 мин (Guyatt G.H. et al, 1985). Если пациент пройдет расстояние слишком быстро и будет вынужден остановиться, эту паузу также включали в 6 мин.

КЖ оценивали с использованием Миннесотского опросника «Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire» (Rector T.S. et al, 1987) - исходно, через 6 и 24 мес.

Все пациенты вели дневник самоконтроля, где максимально подробно отмечались физические и эмоциональные нагрузки, сон, отдых, приём лекарств и свои субъективные болевые ощущения в течение суток. У каждого из них по данным СМЭКГ оценивали количество эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда и их продолжительность в минутах; выявляли число пациентов с наджелудочковой и желудочковой экстрасистолией (> 30 за 1 ч).

ЭхоКГ проводили на эхокардиографе «Aloka-2200» в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации ASE. Прибор обеспечивает проведение ультразвукового исследования сердца в двухмерном и М-модальном режимах, а также допплеровское исследование кровотока - в импульсном, постоянно-волновом и цветном режимах. Определяли 20 показателей (в автореферате приведены 13 из них): индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), конечный систолический размер (КСР), конечный диастолический размер (КДР), конечный диасто-лический объем (КДО), конечный систолический объем (КСО), размер левого предсердия (РЛП), ударный объем (УО), фракция выброса (ФВ), толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), ИС, ИОТСЛЖ и МС.

ИОТСЛЖ определяли отношением толщины межжелудочковой перегородки

и задней стенки ЛЖ к поперечному размеру полости ЛЖ в диастолу, ИС - как отношение поперечного размера ЛЖ к его длинной оси в диастолу (в норме = 0,550,65). МС характеризует силу на-тяжения волокон миокарда на единицу поперечного сечения стенки ЛЖ и является количественным отражением величины преднагрузки (в конце диастолы) и постнагрузки (в конце систолы). Мы рассчитывали меридиональный МС в г/см2: МС = АДсист. х КСР: 4 х ТЗСсист.* (1 + ТЗСсист.: КСР ).

В позднем постинфарктном периоде, которым мы условно считали таковой от 6 до 24 мес после выписки пациентов из стационара, изучали основные закономерности изменений тех же исследуемых параметров, а также их взаимосвязь со смертностью и выживаемостью пациентов, частотой появления клинических признаков ХСН и других осложнений. Стандартное медикаментозное лечение пациентам всех групп проводили кардиологи Республиканского кардиологического диспансера, городских или районных поликлиник с методическим обеспечением сотрудниками клиники. Для регистрации конечных точек и числа осложнений ежеквартально собирали сведения из амбулаторных карт пациентов в городских и районных поликлиниках, а также по мобильной телефонной связи непосредственно от них самих или в случае смертных исходов - от их родственников.

Таким образом, лабораторно-инструментальное исследование проводили троекратно (исходно, через 6 и 24 мес со дня выписки пациентов из стационара). В течение всего периода наблюдения регистрировали конечные точки: смерть, повторный ИМ, НС и суммарный критерий (сумма всех событий).

Для оценки клинических результатов рассчитывали: снижение абсолютного риска (САР), равное разности частоты исходов в группе контроля и вмешательства; число пациентов, которых нужно лечить определенным методом и в течение определенного времени, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход (number need treated - NNT) = 1/CAP; снижение относительного риска (СОР), равное процентному отношению между САР и частотой исходов в группе контроля, позволяющий оценить клиническую значимость изучаемого эффекта в проспективных исследованиях. Значение СОР более 50% всегда соответствует клинически значимому эффекту; от 25 до 50% - очень часто соответствует клинически значимому эффекту, при СОР менее 25%-эффект несущественный.

Методы статистической обработки результатов исследования. Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, США). Нормальность распределения непрерывных численных параметров проверялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные параметрические данные представлены через среднюю величину и стандартную ошибку среднего (М±т). Качественные данные представлены через

их частоты. Сравнительный статистический анализ проводили применением t-кри-терия Стьюдента и парного t-критерия (для параметрических данных), а также непараметрических критериев у2, U-критерий Манна-Уитни, Вилкоксон, Крускала-Уоллиса (ANOVA). Критическим считали уровень значимости р=0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика средней недельной частоты приступов стабильной стенокардии напряжения II-III ФК на протяжении 24 мес отражена в табл. 2. У пациентов 1-й группы с использованием эналаприла, метопролола и триметазидина в комплексной терапии в течение 6 мес после Q-ИМ частота приступов (3,0±0,3) статистически незначимо меньше (р>0,05), чем в контрольной группе. Во 2-й группе с применением в комплексной терапии рамиприла, карведилола и триметазидина среднее число приступов стенокардии в неделю в течение 6 мес после g-ИМ тоже статистически незначимо еще меньше (р>0,05), чем в контрольной группе. Аналогичные, но уже статистически значимые различия среднего числа приступов стенокардии в сравниваемых группах наблюдались через 18 мес наблюдения. На протяжении 24 мес наблюдения, среднее число приступов в неделю было наименьшим (4,4±0,8) во 2-й и 1-й испытуемых группах.

Таблица 2

Динамика среднего числа приступов стенокардии в неделю (М±т)

Группы наблюдения

Период наблюдения Контрольная п=103 1-я п=107 2-я п=106 tl-2 tl-3 tw

1 2 3

1-6 мес (а) 3,6±0,6 3,0±0,3 2,8±0,5 0,8 1,02 0,34

7-24 мес (б) 6,0±0,7 2,6±0,4 1,6±0,1 4,25 6,28 2,63

Всего за 24 мес 9,6±0,9 5,6±0,6 4,4±0,8 3,07 4,3 1,2

Р а-б <0,05 >0,05 <0,05

Примечание: при t<2 межгрупповые различия статистически незначимы (р>0,05)

По данным В.И. Маколкина (2003), в результате 3-месячной терапии триметази-дином МВ в дополнение к комбинированной традиционной антиангинальной терапии более чем в три раза уменьшилось число приступов стенокардии в неделю,

потребление короткодействующих нитратов; практически в 90% случаев и врачи, и пациенты оценили эффективность терапии как отличную и хорошую; достоверно улучшилась оценка пациентами своего качества жизни. Была также отмечена хорошая переносимость терапии (побочные эффекты возникли лишь в 1,42% случаев), в результате чего подавляющее большинство пациентов изъявили желание и далее принимать триметазидин МВ.

В табл. 3 представлены результаты сравнительного анализа частоты выявления клинических признаков ХСН у пациентов, перенесших £?-ИМ. Исходно к моменту выписки из стационара (18-21-й день болезни) число больных с клиническими признаками ХСН 1-П ФК, было практически одинаковым во всех сравниваемых группах (16-19 пациентов).

Через 6 мес наблюдения число больных с ХСН 1-П ФК в контрольной группе увеличилось с 18 до 20, в 1-й - почти не изменилось, во 2-й уменьшилось на 1/3 (с 19 до 12), что свидетельствовало об определенном регрессе признаков ХСН у пациентов, лечившихся рамиприлом, карведилолом и триметазидином.

Через 24 мес по сравнению с первым полугодием число пациентов с признаками ХСН 1-Н ФК в контрольной и 1-й группах почти не изменилось, в то время как во 2-й группе уменьшилось с 12 до 9 - почти в два раза по сравнению с периодом выписки их из стационара (р<0,05). Через 24 мес наблюдения общее число пациентов с ХСН 1-И ФК во 2-й группе составило 21, что статистически значимо отличалось от такового в группе контроля (44, р<0,05). В конце исследования частота выявления ХСН Ш-1У ФК в контрольной группе оказалась в 1,5 раза больше, чем во 2-й и значительно больше, чем в 1-й группе (р<0,05).

Таблица 3

Частота развития ХСН у больных, перенесших 2-ИМ, п (%)

Период наблюдения Группы наблюдения Всего 11=316

Контрольная 11-я 12-я п=103 ]п=107 [ п=106

ХСН 1-й ФК

Исходно 18(17,5) 16(14,9) 19 (17,9) 53(16,8)

1-6 мес 20 (19,4) 17(15,9) 12(11,3) 49(15,9)

7-24 мес 24 (23,3) 15 (14,0) 9 (8,5)* 48 (15,2)

Всего за 24 мес 44 (43,7) 32 (29,9) 21 (17,9)* 97 (30,6)

ХСН III.IV ФК

1-6 мес 14(13,6) 13(12,1) 11(10,4) 38 (12,0)

7-24 мес 17(16,5) 11(10,3) 8 (7,5)* 36(11,4)

Всего за 24 мес 31 (30,5) 24 (22,3) 19(17,9)* 74 (23,8)

Примечание: * - по сравнению с контрольной группой р<0,05.

17

Из табл. 4 следует, что показатели теста 6-минутной ходьбы в динамике статистически значимо улучшились через 6 и 24 мес во всех группах наблюдения, наиболее отчетливо - во 2-й группе.

Таблица 4

Толерантность к физической нагрузке (расстояние в метрах, пройденное в течение 6 мин) (М±т)

Группа Исходно (1) Через 6 мес (2) Через 24 мес (3) Pl-2 Pi-з

Контрольная (п=103) 368±15 370±15 374115 р=0,92 р=0,78

1-я (п=107) 367113 380±16 405113 р=0,52 р=0,04

2-я (п=106) 377±13 398+13 444+13 р=0,25 р=0,003

В табл. 5 представлены результаты сравнительного анализа частоты регистрации и динамика конечных точек исследования. Всего за 24 мес наблюдения ИМ развился у 34 пациентов (10,8%). В течение 6 мес после выписки их из стационара повторный ИМ развился в контрольной группе у пятерых. У пациентов 1-й группы, лечившихся эналаприлом, метопрололом и триметазидином, частота его была меньше - три случая. Во 2-й группе пациентов, лечившихся рамиприлом, карведи-лолом и триметазидином, повторные инфаркты наблюдались только у двоих.

На протяжении последующих 18 мес наблюдения число повторных ИМ в контрольной группе пациентов оставалось сравнительно высоким, тогда как в 1-й группе оно было несколько ниже. Обращало на себя внимание отчетливое снижение частоты повторных ИМ у пациентов 2-й группы (у 5 против 11 в контрольной группе). После выписки пациентов из стационара в течение 24 мес повторный ИМ развился у 16 из них в контрольной группе, у 11 - в 1-й и у семерых -во 2-й группе.

В 1-й группе САР развития повторного ИМ в течение 24 мес после перенесенного 2-ИМ оказалось равным пяти, СОР - 31%, ЫЫТ - 0,2; во 2-й - девяти, 56% и 0,11 соответственно. Следовательно, профилактика повторного ИМ во 2-й группе оказалась клинически значимой, в 1-й- очень часто клинически значимой.

НС во 2-й группе (см. табл. 5) в течение двух лет наблюдения в целом встречалась в два раза реже (у шестерых), чем у пациентов в контрольной группе (у 13). Разница оказалась статистически значимой (р<0,05). Несколько менее эффективным было лечение в 1-й группе, в результате которого частота НС за 24 мес наблюдения (у восьмерых) уменьшилась в 1,5 раза по сравнению с группой контроля -

у 13 пациентов (р>0,05).

Таблица 5

Частота регистрации и динамика конечных точек исследования, п (%)

Период наблюдения Группы наблюдения Всего п=316

Контрольная п=103 1-я п=107 2-я п=106

Повторный ИМ

1-6 мес 5 (4,7) 3 (2,8) 2(1,8) Ю(ЗД)

7-24 мес 11(10,7) 8 (7,5) 5 (4,7) 24 (7,6)

Всего за 24 мес 16(15,4) 11(10,3) 7(6,5) 34 (10,8)

Нестабильная стенокардия

1-6 мес 4(3,9) 2(1,8) 2(1,9) 8(2,5)

7-24 мес 9 (8,7) 6(5,6) 4(3,8) 19(6,0)

Всего за 24 мес 13 (12,6) 8(7,4) 6(5,7) | 27 (8,5)

Смерть

1-6 мес 4(3,8) 3 (2,8) 3 (2,8) 10(3,1)

7-24 мес 7 (6,7) 5 (4,6) 4(3,7) 16(5,1)

Всего за 24 мес 11 (10,5) 8 (7,4) 7(6,5) 26 (8,2)

Суммарный критерий

1-6 мес 9 (8,7) 6(5,6) Р1.к=0,049 5 (4,7) Р2-к=0,045 20(6,3)

7-24 мес 31 (30,1) 21 (19,6) Р1-к=0,07 15 (14,2) Рг-к=0,005 67 (21,2)

Всего за 24 мес 40 (38,8) 27(25,1) Р.-к =0,034 20 (18,9) Р2-к=0,001 87 (27,5)

В 1-й группе САР появления НС оказалось равным пяти, СОР - 38%, NN1 - 0,2; во 2-й - семи, 54% и 0,14 соответственно. Следовательно, профилактика НС во 2-й группе оказалась клинически значимой, в 1-й группе - очень часто клинически значимой.

В 1-й группе пациентов в течение 6 мес постинфарктного периода умерли трое, в течение последующих 18 мес - пять больных. Общее число умерших составило восемь больных, в то время как в контрольной группе - 11. Во 2-й группе в первые 6 мес умерли трое, в последующие полтора года еще четверо (общее число умерших за два года - семь человек). Таким образом, за два года после перенесенного

ИМ умерли семь больных 2-й группы, что в 1,6 раз меньше, чем в контрольной группе - 11 пациентов (р>0,05).

В 1-й группе САР смерти оказалось равным трем, СОР - 27%, NN7- 0,33; во 2-й - четырем, 36% и 0,25 соответственно. Следовательно, профилактика смерти в 1-й и 2-й группах вмешательства оказалась очень часто клинически значимой.

24-месячный постинфарктный период у пациентов контрольной группы (см. табл. 5) характеризовался относительно высокой частотой анализируемой конечной точки - 38,8%. Следовательно, за все время наблюдения они перенесли повторный ИМ, эпизоды НС или умерли. Без учета случаев неблагоприятного течения заболевания, которое проявилось в остром и подостром периодах <2-ИМ, за два года постинфарктного периода достиг суммарной конечной точки каждый третий пациент контрольной группы.

В то же время у пациентов 1-й группы частота достижения суммарной конечной точки не превышала 26%. В результате за 24 мес наблюдения конечной точки достигли в целом 25,1% больных, т.е. в полтора раза меньше, чем в группе контроля (р<0,05).

Еще большей эффективностью отличалась терапия у пациентов 2-й группы. В течение 6 мес лечения частота достижения суммарной конечной точки (у пяти пациентов) была почти в два раза меньше, чем в контрольной группе (у девяти). На протяжении последующих 18 мес этот эффект продолжал нарастать и частота достижения конечной точки составила 14,2% (против 30,1% в контрольной группе) -Р<0,05. В целом через 24 мес лечения только 18,9% пациентов 2-й группы перенесли повторный ИМ, или эпизоды НС, или/и умерли (против 38,8% в контрольной группе). Карведилол, включенный в схему лечения в этой группе, обладает тремя уникальными свойствами: сверхвысокой кардиоселективностью, вазодилатацией и антиоксидантной активностью; обладает выраженным гипотензивным и антианги-нальным действием, что широко используется в лечении ГБ, ИБС, и особенно ХСН на основе ИБС (Маколкин В.И., 2004). Максимальный профилактический эффект БАБ достигается, если они назначаются с первых суток от развития ИМ и в течение шести месяцев (Н)а1тагзоп А. е1 а1., 2000).

Во всех трех группах (табл. 6) почти у половины пациентов, умерших от заболеваний сердца, причиной смерти явилась прогрессирующая ХСН. В то же время число умерших (7) от этого осложнения во 2-й группе было меньше, чем в контрольной (11) и 1-й (8) группах. В целом в течение двух лет наблюдения от сердечно-сосудистых осложнений в контрольной группе умерли 11 чел, что было незначительно больше, чем в 1-й группе вмешательства - восемь и во 2-й - семь умер ших. Следовательно, обнаружена тенденция к снижению смертности от сердечнососудистых осложнений на фоне 6-месячного контролируемого лечения испытуемыми препаратами.

Таблица 6

Причины смерти пациентов в течение 24 мес постинфарктного периода, п

Болезнь или ее осложнение Группы наблюдения Всего и=316

Контрольная 1-я 2-я

п=103 п=107 п=106

ХСН 4 4 1 9

ВСС 2 1 1 4

Повторный ИМ 2 1 2 5

Инсульт 1 - 1 2

Другие 2 2 2 6

Всего за 24 мес 11 8 7 26

Фармакокинетические и фармакодинамические особенности рамиприла позволяют характеризовать его в качестве одного из ИАПФ первой линии в лечении пациентов после ИМ (Жиров И.В. и Маличенко Е.В., 2007). Среди ИАПФ рами-прил отличается максимальной продолжительностью действия, выраженной липо-фильностью. Первое преимущество имеет ключевое значение в достижении устойчивого фармакологического действия и приверженности больного лечению. Второе - потенциально важно для полноты эффектов и максимальной их выраженности (Lopez-Sendon J. et al., 2004).

Лечение эналаприлом, фозиноприлом, каптоприлом, квинаприлом и лизинопри-лом сопровождалось значительно более высокой смертностью, чем терапия рами-прилом. Лишь у больных, лечившихся периндоприлом, выживаемость достоверно не отличалась - она была несколько ниже таковой при применении рамиприла (Pilote L.et al., 2004). Существенное достоверное снижение летальности сохраняется в течение длительного времени после ИМ, даже в тех случаях, когда ИАПФ уже отменены (Ивлева А.Я., 1998). Сравнение результатов различных рандомизированных исследований показывает, что наибольшее снижение смертности после Q-ИМ под влиянием ИАПФ наблюдалось только у тех пациентов, у которых имелись клинические признаки ХСН или скрытая дисфункция ЛЖ (ФВ меньше 40%) (Агеев Ф.Т. и Мареев В.Ю., 1999).

Исходно существенной разницы средних значений почти всех ЭхоКГ-показате-лей у пациентов 1-й, 2-й и контрольной групп обнаружено не было. Через 6 мес после g-ИМ (табл. 7) значения КДО, КСО, ИС и ИОТСЛЖ у пациентов 1-й и 2-й групп статистически значимо отличались от таковых у лиц контрольной группы. Другие показатели в сравниваемых группах существенно не отличались.

Таблица 7

Сравнительная оценка средних значений ЭхоКГ-показателей через 6 мес лечения у пациентов, перенесших ß-ИМ, (М±т)

Показатель Группы наблюдения t,-2 tl-3 12-3

Контрольная п=103 1-я 11=107 2-я п=106

1 2 3

ИММЛЖ, г/м2 113,7±3,1 116,6±3,3 115,2±3,2 <2 <2 <2

КДО, мл 138,5±4,0 124,3±4,2 130,8±4,1 2,5 <2 <2

КСО, мл 68,9±3,5 57,4±3,5 68,1 ±3,5 2,3 <2 2,3

КДР, мм 55,8±1,1 53,9±1,2 55,2±1,1 <2 <2 <2

КСР, мм 37,4±1,2 35,1±1,2 34,9±1,2 <2 <2 <2

УО, мл 71,9±3,8 72,8±3,7 72,5±3,8 <2 <2 <2

ФВ, % 48,1±1,2 51,5±1,3 51,3±1,3 <2 <2 <2

ТЗСЛЖ, мм 9,7±0,2 9,5±0,2 9,6±0,2 <2 <2 <2

ТМЖП, мм 10,9±0,3 10,9±0,3 10,8±0,3 <2 <2 <2

ЛП, мм 39,1±3,9 37,9±3,4 36,6±3,7 <2 <2 <2

ИС 0,68±0,02 0,62±0,02 0,61±0,02 3,1 3,3 <2

ИОТСЛЖ 0,37±0,02 0,38±0,02 0,4±0,02 <2 3,2 <2

MC, дин/см2 194,2±4,3 184,2±4,2 184,7±4,3 <2 <2 <2

Примечание: при t<2 межгрупповые различия статистически незначимы (р>0,05)

Из табл. 8 следует, что через 24 мес наблюдения статистически значимые отличия были выявлены в сравниваемых группах у большего числа ЭхоКГ-показателей, чем через 6 мес (КДО, КСО, КДР, КСР, ФВ, ИС, MC, ИОТСЛЖ).

Таблица 8

Сравнительная оценка средних значений ЭхоКГ-показателей через 24 мес лечения у пациентов, перенесших ß-ИМ, (М±ш)

Группы наблюдения

Показатель Контрольная п=103 1-я п=107 2-я п=106 tl-2 tw t2-3

1 2 3

ИММЛЖ, г/м2 133,4±3,5 116,5±3,7 115,6±3,4 <2 <2 <2

Таблица 8 (продолжение)

К ДО, мл 152,7±3,4 122,9±3,9 125,7±3,6 5,8 4,9 <2

КСО, мл 79,8±3,9 53,2±3,4 65,3±3,7 5,1 3,8 2,4

КДР, мм 59,7±1,5 52,3±1,5 54,Ш,6 3,5 2,2 <2

КСР, мм 39,9±1,3 33,7±1,4 33,0±1,3 3,4 3,6 <2

УО, мл 72,7±3,9 73,7±3,8 73,4±3,9 <2 <2 <2

ФВ, % 46,0±1,1 51,7±1,1 52,2±1,1 3,7 3,4 <2

ТЗСЛЖ, мм 10,8±0,3 10,4±0,3 10,5±0,3 <2 <2 <2

ТМЖП, мм 10,8±0,3 10,6±0,3 10,7±0,3 <2 <2 <2

ЛП, мм 42,5±3,6 37,7±3,6 35,9±3,4 <2 <2 <2

ИС 0,69±0,01 0,57±0,01 0,57±0,01 10,0 10,0 <2

ИОТСЛЖ 0,36±0,01 0,39±0,01 0,41±0,01 3,0 4,1 3,0

МС, дин/см2 202,9±4,6 175,5±4,7 170,2±4,9 4,2 4,9 <2

Примечание: при К2 межгрупповые различия статистически незначимы (р>0,05)

Исходные средние суммарные баллы КЖ в сравниваемых группах (рис. 3) были

68 -К......—..........-..................*..... .......——........—г-.....- —.....—......—.....-...../

Контрольная 1 группа 2 группа

группа

Рис. 3. Сравнительная динамика качества жизни пациентов в постинфарктном периоде при разных лекарственных схемах лечения (число баллов по Миннесотскому опроснику)

почти одинаковыми (86,1-89,7). В контрольной группе со стандартной терапией через 6 и 24 мес наблюдения оценка ЮК практически не изменилась. В 1-й группе оценка КЖ уменьшилась соответственно на 4,1 и 6,6% по сравнению с исходной, во 2-й - на 8,1 и 14,8% соответственно. Коэффициент корреляции изменения показателей КЖ в зависимости от применения лекарственных средств между контрольной и 1-й группами - г=0,86, контрольной и 2-й - г=0,84 и 1-й и 2-й -г=0,99 (сильная прямая связь).

В начале исследования существенной разницы средних значений почти всех показателей СМЭКГ у пациентов контрольной, 1-й и 2-й групп обнаружено не было.

Наилучшие результаты (табл. 9) по данным СМЭКГ по Холтеру через 6 и 24 мес достигнуты на фоне полугодового лечения пациентов, перенесших Q-ИМ, сочетанием триметазидина с рамиприлом и карведилолом. Так, во 2-й группе уменьшилось число больных с депрессией сегмента ST>\ мм с безболевой и болевой ишемией миокарда, наджелудочковой и желудочковой экстрасистолией, уменьшилась продолжительность эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда. В 1-й группе результаты по клинической значимости были средними между таковыми в контрольной и 2-й группах наблюдения.

Таблица 9

Сравнительная оценка показателей СМЭКГ в течение 24 мес наблюдения (М±т)

Показатель Значения в группах через 6 мес Значения в группах через 24 мес

Контрольная п=103 1-я п=107 2-я п=106 Контрольная п=103 1-я п=107 2-я п=106

1 2 3 1 2 Ъ

Эпизоды с безболевой ишемией, п 3,2±0,5 3,0±0,4 2,2±0,5 2,9±0,3* 2,5±0,3* 1,7±0,3*

Эпизоды с болевой ишемией, п 1,9±0,2 1,4±0,3 1,2±0,3 2,0±0,1 1,3±0,2 0,9±0,1*

Длительность безболевой ишемии, мин 5,8±1,3 4,3±1,1 4,7±1,1 4,1±1,5 3,9±1,2* 3,5±1,3*

Таблица 9 (продолжение)

Длительность болевой ишемии, мин 9,5±3,1 8,1±3,0 8,8±3,0 7,9±1,9 7,8±2,3* 7,1±1,7*

Депрессия сегмента БТ, мм 1,5±0,4 1,5±0,4 1,3±0,3 1,8±0,2 1,2±0,2 0,9±0,1*

Наджелудочковая экстрасистолия >30 в 1 ч, п (%) 20 (19Д) 25 (23,8) 17 (16,5) 20 (17,6) 21 (19,2) 11 (10,8)

Желудочковая экстрасистолия >30 в 1 ч, п (%) 54 (52,4) 45 (42,3) 43 (40,5) 54 (45,6) 42 (39,6) 31 (29,1)

Примечание: * - различия по сравнению с исходными показателями статистически значимы (р<0,05)

Исходно существенной разницы всех показателей ВРС у пациентов контрольной, 1-й и 2-й групп не обнаружено (табл. 10).

Исходное состояние ВНС в контрольной группе характеризовалось преобладанием активности симпатической нервной системы (СНС). Выявлены низкие значения показателя ЗБИМ, отражающего общее влияние СНС и парасимпатической нервной системы (ПНС) на синусовый узел (27,4±2,7 мс).

Через б мес зарегистрирован статистически незначимый прирост этого показателя до 36,9±3,3мс (на 25,7%), через 24 мес - еще на 10,4% (р<0,05). ШЗБО, отражающий активность парасимпатического звена вегетативной регуляции (ВР), через 6 мес лечения увеличился на 21%, через 24 мес - еще на 18,7% (р<0,05).

Спектральный анализ исходно выявил преобладание активности симпатического звена ВР над парасимпатическим. Показатель низких частот ЬР, отражающий преимущественное влияние симпато-адреналовой системы, увеличился через 6 мес лечения на 46%, через 24 мес - еще на 29% (р<0,001). Высокочастотный показатель ОТ, отражающий активность парасимпатического звена ВР, в динамике также увеличился, однако общее соотношение активности СНС и ПНС (ЦТНР) существенно не изменилось.

В 1-й группе исходное состояние ВНС характеризовалось так же, как и в контрольной группе, преобладанием активности СНС. Выявлены низкие значения показателя - 26,7±3,0 мс. Через 6 мес зарегистрирован статистически незначимый прирост этого показателя до 41,6±3,7 мс (на 35,8%), через 24 мес - еще на

Показатели ВРС на фоне лечения (М±т)

Таблицы 10-11

Показатель Контрольная группа (п=103) 1-я группа (п=107) 2-я группа (п =106)

Исходно Через Через Исходно Через Через Исходно Через Через

6 мес 24 мес 6 мес 24 мес 6 мес 24 мес

Временной анализ

ШШЫ, мс 676±85,3 712±90,5 793±87,6а 658±97,2 758±88,1 826±92,8 664±99,0 824±99,8 833±98,7а

мс 27,4±2,7 36,9±3,3а 41,2±3,8а 26,7±3,0 41,6±3,7 46,5±4,0а 27,8±3,2 46,3±3,9а 52,4±4,4а

КЛ^О, мс 23,2±1,9 29,4±2,2 34,8±2,5а 24,5±1,9 30,1±2,23 38,7±3,3Ь 23,0±2,4 39,1±3,0С 41,7±3,5С

Спектральный анализ

VI,Р, мс2 374±52,8 451±67,3Ъ 503±73,7° 362±50,2 483±74,8С 572±82,9 379±73,7С 577±86,3С 613±85,8С

ЬР, мс2 225±49,0 . 417±61,5С 589±72,0С 218±54,3 452±68,9С 713±88,Г 224±56,2 519±76,0С 734±90,9С

Ш, мс2 181±50,4 373±72,1 487±83,4 177±47,3 418±77,5' 579±91,2С 189±54,4 546±86,2С 801±97,5С

ЬР/НР 1,25±0,3 1,12±0,1 1,23 ±0,4 1,23±0,2 1,08±0,Г 1,23±0,4 1,24±0,1 0,95±0,2а 0,91 ±0,4"

а - р<0,05; Ь- р<0,01; с - р<0,001 по сравнению с исходными показателями; при всех межгрупповых сравнениях р<0,001

Показатели ЭКГ ВР на фоне лечения (М±т)

Показатель Контрольная группа (п=103) 1-я группа (п=107) 2-я группа (п =106)

Исходно Через 6 мес Через 24 мес Исходно Через 6 мес Через 24 мес Исходно Через 6 мес Через 24 мес

То! для мс 123±84,9 118±9,9 115±9,3* 125±7,2 120±9,7 117±9,5 127±2,1 112±11,8 107±9,0**

ЬАЭ40, мс 44,5±4,7 41,0±7,2* 38,8±6,3* 43,1±9,2 40,2±9,6 38,1±9,4* 41,3±2,0 38,6±8,9* 35,9±8,3*

ЯМ840, мкв 19,1±3,9 17,6±5,8 18,7±5,4 17,2±6,5 18,2±5,9* 19,6±5,8 18,1±2,3 20,0±6,1*** 23,4±6,7*

ППЖ, п (%) 48 (46) 40 (41) 34 (35) 43 (46) 35 (38) 30 (32) 46 (49) 31 (33) 20(21)

Примечание: при всех межгрупповых сравнениях р<0,01; * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001 по сравнению с исходными показателями

10,5% (p<0,05). RMSSD через 6 мес лечения увеличился на 34,4% (р<0,05), через 24 мес - еще на 11,4% (р<0,01).

Показатель низких частот LF увеличился через б мес лечения на 51,8%, через 24 мес - еще на 36,9% (р<0,001). Высокочастотный показатель HF в динамике также увеличился в еще большей степени (р<0,001), в результате чего общее соотношение активности СНС и ПНС (LF/HF) уменьшилось через 6 мес на 13.8% (р<0,05) и не изменилось по сравнению с исходным значением через 24 мес.

Во 2-й группе исходное состояние ВНС так же, как в контрольной и 1-й группах, характеризовалось преобладанием активности СНС. Выявлены низкие значения показателя SDNN (27,8±3,2 мс). Через 6 мес зарегистрирован прирост этого показателя до 46,3±3,9 мс (на 39,7%), через 24 мес - еще на 11,6% (р<0,05). RMSSD через 6 мес лечения увеличился на 41,2%, через 24 мес - еще на 11,4% (р<0,001).

Показатель низких частот LF увеличился через 6 мес лечения на 56,8%, через 24 мес - еще на 29,2% (р<0,001). Высокочастотный показатель HF в динамике также увеличился в еще большей степени (на 65,3 и 31,9% соответственно) (р<0,001), в результате чего общее соотношение активности СНС и ПНС уменьшилось через 6 мес на 30,5% и через 24 мес еще на 4,3% (р<0,05).

Следует отметить, что межгрупповые сравнения значений исследуемых показателей ВРС всех независимых трех групп как исходно, так и через 6 и 24 мес лечения оказались статистически значимыми (р<0,001).

В ходе исследования нами выявлены существенные различия в динамике показателей ВРС в сравниваемых трех группах, что отражает состояние ВНС. При межгрупповом сравнении результатов лечения через 6 и 24 мес от начала исследования выявлено, что показатели ВРС как при временном, так и при спектральном анализе в 1-й группе статистически значимо увеличились по сравнению с таковыми в контрольной группе. Поскольку эти группы отличались между собой только использованием триметазидина в 1-й группе, этим, видимо, и обусловлены различия в динамике показателей ВРС, отразивших соотношение активности СНС/ПНС в пользу повышения активности ПНС (LF/HF в контрольной группе - 1,12±0,1, в 1-й -1,08±0,1).

Исходно (табл. 11) существенной разницы средних значений всех показателей ЭКГ ВР у пациентов контрольной, 1-й и 2-й групп нами не обнаружено. В контрольной группе выявлено, что постепенно через 6 и 24 мес наблюдения в целом на 9,1% уменьшилась продолжительность Tot QRS и LAS40 - на 12,5%; RMS40 увеличилась на 10,1%. Этим обусловлено постепенное уменьшение числа пациентов, у которых регистрировались ППЖ.

В 1-й группе лечение в течение 6 мес гоже вызвало снижение Tot QRS и LAS40; RMS40 увеличилась (р<0,05). В данной группе у меньшего числа пациентов регистрировались ППЖ, чем в контрольной группе.

27

Во 2-й группе наблюдалось наиболее выраженное изменение показателей ЭКГ ВР. В течение двух лет постинфарктного периода уменьшилась продолжительность Tot QRS (р<0,01) и LAS40 (р<0,05) и увеличилась RMS40 (р<0,05). Следовательно, ППЖ регистрировались у значительно меньшего числа пациентов, чем в контрольной и 1-й группах наблюдения.

Следует отметить, что межгрупповые сравнения показателей ЭКГ ВР всех трех групп как исходно, так и через 6 и 24 мес лечения оказались статистически существенно значимыми (р<0,01).

Почти все биохимические показатели крови (калий, натрий, глюкоза, АлТ, АсТ) на фоне терапии разными лекарственными схемами статистически значимо не изменялись. Однако выявлено в динамике уменьшение содержания креатинина в крови у пациентов 1-й (Р<0,05) и 2-й групп (Р<0,01) наблюдения. Возможно, это обусловлено улучшением кровообращения в клубочках почек и нефропротективным эффектом ИАПФ. При межгрупповом сравнении карведилол в отличие от метопро-лола статистически незначимо снижал содержание глюкозы в крови и улучшал показатели липидного спектра (Р>0,05). Переносимость терапии у всех пациентов была хорошей, различий по ней в группах выявлено не было. Существенных побочных эффектов и нежелательных явлений, потребовавших отмены препаратов, в период лечения не зарегистрировано.

Включение триметазидина в комплексную терапию обосновано его антиише-мической и антиангинальной эффективностью, способностью в постинфарктном периоде более существенно восстанавливать систолическую и диастолическую функции ЛЖ, повышать переносимость физической нагрузки (Горбаченков A.A., Хобот В.В., 2004). Важное свойство триметазидина - положительное влияние на сократительную способность миокарда. Он отнесен к потенциально новому классу препаратов для лечения ХСН. Имеются сведения о положительном влиянии миокардиального цитопротектора триметазидина на глобальную и регионарную систолическую функцию, о сопоставимой эффективности медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функций «спящего миокарда» по сравнению с реваскуляризацией (Маколкин В.И. и др., 2001). Выявлено положительное влияние триметазидина на электрофизиологические показатели сердца у больных ИМ, лечение которым проявлялось улучшением таковых ВРС: зарегистрировано изменение отношения низких частот к высоким, однако отсутствовало влияние препарата на ППЖ (Ulgen M.S et al, 2001).

Применение сочетания рамиприла и карведилола с триметазидином во 2-й группе у пациентов, перенесших Q-ИМ, в нашем исследовании через 6 и 24 мес наблюдения способствовало повышению ВРС в еще большей степени, чем в контрольной и 1-й группах (р<0,001).

Наши данные согласуются с результатами других исследований. Так, в группе пациентов с ХСН, получавших комбинацию эналаприла и карведилола, динамика спектральных показателей ВРС была наиболее значима. Наблюдалось увеличение спектра VLF и LF частот, соответственно, на 56,5 и 42% (р<0,05), HF - на 59,1% (р=0,03) с последующим изменением соотношения активности СНС/ПНС в сторону повышения активности последней (Беленков Ю.Н. и др., 2001). Другие авторы выявили снижение показателей ВРС примерно на 25% по сравнению с нормативными значениями на протяжении 2-3 недель после ИМ, что, вероятно, связано с подавлением эфферентной вагусной активности в результате усиленной афферентной им-пульсации симпатических нервов при ИМ. Восстановление спектральных показателей ВРС в поздние фазы ИМ происходит, главным образом, в период от трех недель до трех месяцев. В то же время, от трех до 12 мес значения этих показателей были стабильными как для группы в целом, так и для отдельных пациентов (Bigger J.T. et al, 1991). I. Derad et al. (1996) доказали повышение парасимпатического и уменьшение симпатического тонуса ВНС при применении фозиноприла и эналаприла.

БАБ у больных ИБС приводят к значительному улучшению ВРС за счет усиления влияния ПНС, предупреждают усиление симпатических влияний в ранние утренние часы. Д.В. Абрамкин и соавт. (2004) показали, что у больных, перенесших ИМ, через одну неделю регулярного приема метопролола и атенолола происходят нормализация ВРС и относительное увеличение вагусной активности.

В исследованиях других авторов также отмечено увеличение показателей временного анализа ВРС у больных с ХСН при длительном воздействии неселективного БАБ карведилола (Беленков Ю.Н. и др., 2001; Mortara A. et al., 2000). Применение карведилола в качестве монотерапии или в сочетании с эналаприлом у больных легкой и умеренной ХСН сопровождается улучшением индексов суточной ВРС и снижением активности не только симпатико-адреналовой системы, но и основных компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

В настоящее время установлено, что субстратом возникновения и регистрации ППЖ служат электрофизиологическая и анатомическая неоднородность миокарда, когда здоровые кардиомиоциты перемежаются с ишемизированными или с участками некроза и фиброза на фоне повторных обострений длительно текущей ИБС (Латифуллин И.А. и др., 2008). В нашем исследовании у пациентов, перенесших Q-ИМ, стабилизацию ИБС проводили разными схемами сочетания ИАПФ (эднит, хартил), БАБ (эгилок, таллитон) и миокардиального цитопротектора триметазидина (предуктала MB). Основная задача заключалась в предупреждении ишемии и повреждения миокарда, которые могли создать электрофизиологическую неоднородность миокарда на фоне уже имеющейся рубцовой зоны.

При острых коронарных синдромах, в том числе и при ИМ, показатели ЭКГ ВР весьма динамичны, их появление может носить преходящий характер, тогда как при хронической ИБС в постинфарктном периоде они достаточно стабильны. Это обусловлено «завершением процессов ремоделирования ЛЖ, развитием коллатера-лей, восстановлением функции оглушенного миокарда, уменьшением негомогенности периинфарктной зоны» (Болдуева С.А. и др., 2007). В более поздние сроки после ИМ ППЖ формируются в основном за счет рубцовой ткани, граничащей с жизнеспособными мышечными тканями. Абсолютное большинство работ посвящено анализу значения ППЖ в оценке риска развития фатальных аритмий. Так, Я. Рес1геШ е( а1. (1992) отметили, что наличие ППЖ повышает вероятность развития жизнеопасных нарушений ритма в пять раз, а ужесточение инструментального критерия ((ЗЯБсМОб мс) повышает значение относительного риска в девять раз.

Следовательно, комплексное лечение ИАПФ, БАБ и триметазидином, проведенное в самый нестабильный 6-месячный период после перенесенного (Э-ИМ в амбулаторных условиях, когда активно происходят процессы ремоделирования миокарда и коронарного русла в новых условиях, оказалось достаточным и для последующего двухлетнего периода в предупреждении электрической нестабильности миокарда. Безусловно, это служит хорошим подспорьем в предупреждении и различных, в том числе фатальных, нарушений ритма и проводимости сердца в постинфарктном периоде. Другие авторы выявили увеличение частоты регистрации ППЖ после перенесенного ИМ до 61% (Рузов Р.Х. и др., 2007). В работе С.А. Бол-дуевой и др. (2007) ППЖ зарегистрированы у 33% больных на 10-14 день ИМ, у 34% - через один месяц, у 25% - через два месяца и у 23% - через три года.

Многочисленными исследованиями продемонстрирована высокая значимость ППЖ в прогнозировании течения ИБС и оценке эффективности проводимой терапии. На фоне медикаментозной терапии больных с НС и ИМ улучшается коронарная перфузия миокарда, восстанавливаются функции ишемизированных, но жизнеспособных кардиомиоцитов, уменьшается негомогенность электрофизиологических свойств миокарда, что приводит к значительному снижению частоты обнаружения ППЖ (Латифуллин И.А. и др., 2008). На фоне приема лизиноприла частота выявления ППЖ снизилась с 40 до 10% (Рузов Р.Х. и др., 2007). Это согласуется с нашими результатами, выявившими значимость лечения, проведенного в постинфарктном периоде, в снижении частоты регистрации ППЖ.

По данным ряда авторов (Чирейкин Л.В. и др., 1999), в подостром периоде ИМ, протекающем без желудочковых нарушений ритма, ППЖ выявляются в 22-44% случаев. Среди пациентов с положительными ППЖ на 10-20-е сутки ИМ аритмические события в течение последующих 12-24 месяцев (устойчивая ЖТ, ФЖ и ВСС) наблюдаются чаще, чем среди больных без ППЖ (8-29% против 4% случаев соответственно). До назначения БАБ (атенолол, бисопролол, соталол) ППЖ: отмечены

30

у 68,6% больных ИМ, тогда как на 30-е сутки лечения - только у 14,3% (Татарчен-ко И.П. и др., 2003). Следовательно, регистрация ППЖ в постинфарктном периоде имеет предсказательную ценность в отношении развития нарушений ритма, повышает уровень прогнозирования нежелательного развития заболевания и позволяет выделить группу лиц с повышенным риском внезапной смерти. Кроме того, ППЖ могут выступать в качестве маркеров ишемии миокарда. С их помощью можно дополнить диагностику процессов, происходящих в кардиомиоцитах при ИМ, оценить их динамику (Гендлин Г.Е., 2001; Попов В.В., 2006). Показатели ЭКГ ВР в определенной мере могут быть использованы и в качестве контроля эффективности проводимого лечения.

В результате открытого проспективного рандомизированного сравнительного исследования цель достигнута, задачи выполнены.

ВЫВОДЫ

1. Включение триметазидина в стандартную терапию (эналаприл, метопролол, симвастатин, ацетилсалициловая кислота) в течение 6 мес раннего постинфарктного периода у пациентов, перенесших £>-инфаркт миокарда, способствует уменьшению в первые два года наблюдения среднесуточного числа приступов стенокардии на 41%, нарушений ритма и проводимости сердца - на 15%, повторных инфарктов миокарда - на 34%, смертных случаев - на 30%, развития хронической сердечной недостаточности 1-Н ФК - на 32% и суммарного критерия (смерть+нестабильная стенокардия+ повторный инфаркт миокарда) - на 35%.

2. Сочетанное применение триметазидина, рамиприла и карведилола в постинфарктном периоде приводит к улучшению клинических показателей в большей степени: уменьшению среднесуточного числа приступов стенокардии - на 54%, нарушений ритма и проводимости сердца - на 36%, повторных инфарктов миокарда - на 42%, смертных случаев - на 38% и суммарного критерия - на 52%.

3. Важнейшими проявлениями вначале носящего компенсаторный характер постинфарктного ремоделирования левого желудочка являются: формирование значительной гипертрофии, сферизация и возрастание значения систолического миокардиального стресса, которые сохраняются на протяжении всех 24 мес наблюдения. Они способствуют дальнейшему ремоделированию левого желудочка

и постепенному формированию его систолической и диастолической дисфункции.

4. Триметазидин в сочетании со стандартной терапией способствует улучшению показателей ремоделирования сердца: уменьшает систолический миокардиальный стресс на 15%, индекс сферичности - на 17% и увеличивает индекс относительной толщины миокарда на10%. При этом процесс дальнейшего формирования гипер-

трофии левого желудочка приостанавливается. При длительной терапии тримета-зидином в сочетании с рамиприлом и карведилолом наблюдается тенденция к уменьшению гипертрофии левого желудочка, происходит сравнительно быстрое восстановление локальной сократимости и снижение числа больных с гипокинезией миокарда на 35-40%.

5. Сочетанное применение рамиприла, карведилола и триметазидина в отличие от использования эналаприла, метопролола и триметазидина и от раздельной стандартной терапии значительно улучшает толерантность к физической нагрузке.

6. Дополнение стандартной терапии триметазидином в течение первых б мес постинфарктного периода приводит в последующие 1,5 года к улучшению качества жизни пациентов. Сочетанное применение рамиприла, карведилола и триметазидина на фоне стандартной терапии, способствуя предупреждению развития хронической сердечной недостаточности, более значительно улучшает его.

7. Стандартное полугодовое лечение пациентов с перенесенным 2-инфарктом миокарда менее эффективно улучшает показатели вариабельности ритма сердца, чем его сочетание с триметазидином. Наилучшие результаты в уменьшении активности симпатической и повышении парасимпатической нервной системы достигаются при использовании сочетания триметазидина с рамиприлом и карведилолом.

8. Включение триметазидина в стандартную терапию, по данным суточного мониторирования электрокардиограммы по Холтеру, приводит к уменьшению частоты регистрации эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда в большей степени, чем раздельное ее применение.

9. Сочетанное применение рамиприла, карведилола и триметазидина в течение

6 мес постинфарктного периода способствует предупреждению развития аритмий сердца и ишемии миокарда в большей степени, чем комбинация эналаприла, метопролола и триметазидина.

10. Полугодовое применение триметазидина в комбинации со стандартным лечением имеет преимущество в эффективности улучшения показателей электрокардиограммы высокого разрешения перед раздельной стандартной терапией. Наиболее значимое устранение поздних потенциалов желудочков достигается

при использовании сочетания триметазидина с рамиприлом и карведилолом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для контроля эффективности лечения и прогнозирования осложнений в постинфарктном периоде необходимо динамическое наблюдение за пациентами, исследуя показатели эхокардиографии, вариабельности ритма сердца, поздних потенциалов желудочков, суточного мониторирования электрокардиограммы по Холтеру и теста 6-минутной ходьбы.

2. С целью вторичной профилактики ИБС в первые б мес после перенесенного g-инфаркта миокарда в лечебную программу наряду с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и ß-адреноблокаторами необходимо включать тримета-зидин (по 35 мг 2 раза в день).

3. Из ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента по эффективности в постинфарктном периоде предпочтение надо отдать рамиприлу вместо эналаприла, из ß-адреноблокаторов - карведилолу перед метопрололом. Их суточные дозы необходимо титровать до достижения целевых значений частоты сердечных сокращений 50-65 в 1 мин и артериального давления 110/70-130/80 мм рт ст.

4. С целью профилактики осложнений для обоснования значимости, и контроля приверженности пациентов лечению необходимо активное сотрудничество научных работников клиник и первичного звена здравоохранения в первые 6 мес постинфарктного периода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Абдуллаев, A.A. Использование триметазидина и сулодексида для предупреждения трансформации не-^-инфаркта в g-инфаркт миокарда./ Абдуллаев A.A., Исламова У.А., Гафурова P.M. // Российский кардиологический журнал.-М - 2001.- №5.- С.38-40.

2. Абдуллаев, А.А Применение медикаментозных схем терапии для профилактики ремоделирования сердца после Q-инфаркта миокарда./ Абдуллаев A.A., Гафурова P.M., Умаханова З.А. Исламова У.А., // Российский кардиологический журнал. - Москва. -2007. -№ 1 -С. 53-56.

3. Абдуллаев, A.A. Вариабельность ритма сердца у пациентов, перенесших Q-ИМ, при разных медикаментозных схемах лечения в раннем постинфарктном периоде / Абдуллаев A.A., Гафурова P.M., Исламова У.А., Кадиева И.А., Хабчабов Р.Г. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2010,- № 6(4).- С.438-446.

4. Исламова, У.А. Роль холтеровского мониторирования электрокардиограммы в контроле эффективности лечения пациентов в постинфарктном периоде / Исламова, У.А., Гафурова P.M., Абдуллаев A.A., Кадиева И.А., Муталипов Х.М. // Российский кардиологический журнал-2010.-№6.-С.23-27.

5. Гафурова, P.M. Сравнительная эффективность разных медикаментозных схем в раннем постинфарктном периоде для профилактики хронической сердечной недостаточности у пациентов, перенесших g-инфаркт миокарда / Гафурова Р.М, Абдуллаев A.A., Кадиева И.А., Исламова У.А., Муталипов Х.М.// Сердечная недостаточность,- 2010,- Xsl 1(3).- С. 157-160.

6. Гафурова, P.M. Динамика показателей электрокардиограммы высокого разрешения у пациентов, перенесших g-инфаркт миокарда, при разных медикаментозных схемах лечения в раннем постинфарктном периоде / Гафурова

33

P.M., Хабчабов P.Г., Исламова У.А., Абдуллаев A.A. , Кадиева И.А. // Профилактическая медицина,- 2010.-№13(4).- С.39-43.

7. Гафурова, P.M. Эффективность рамиприла, карведилола и триметазидина в улучшении качества жизни пациентов в постинфарктном периоде/ Гафурова P.M., Абдуллаев A.A., Кадиева И.А., Исламова У.А., Муталипов Х.М. // Кардиология.-2010-№12 - С. 15-18.

8. Абдуллаев, A.A. Профилактика клинических проявлений ИБС при безболевой ишемии миокарда / Абдуллаев A.A., Гафурова Р.М // Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний. Сборник докладов. - М- 1999-T.iL- С.37.

9 Абдуллаев, A.A. Роль триметазидина и сулодексида в устранении эпизодов ишемии миокарда с аритмиями / Абдуллаев A.A., Исламова У.А., Гафурова P.M. // Современные вопросы диагностики и лечения аритмий и сердечной недостаточности. Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции,- Нальчик- 2001- С.5-6.

10. Абдуллаев, A.A. Сочетание триметазидина и надолола в лечении больных ИБС с безболевой ишемией миокарда / Абдуллаев A.A., Гафурова P.M., Исламова У.А. // Кардиология, эффективность и безопасность диагностики и лечения. Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов.- М - 2001.- С.90.

11. Гафурова, P.M. Влияние триметазидина на систолическую функцию левого желудочка при ишемической кардиомиопатии / Гафурова P.M., Абдуллаев A.A.// Актуальные вопросы внутренних болезней — Челябинск,- 2003,- С.102.

12. Абдуллаев, A.A. Применение карведилола в комплексном лечении больных ишемической кардиомиопатией / Абдуллаев A.A., Гафурова P.M. // Там же-С.103.

13. Абдуллаев, A.A. Предуктал MB - одно из решений задачи достижения электрической стабильности миокарда у пациентов в постинфарктном периоде/ Абдуллаев A.A., Гафурова P.M., Каллаева А.Н., Исламова У.А., Муталипов Х.М., Хабчабов Р.Г // Российская кардиология: от центра к регионам. Материалы Российского национального конгресса кардиологов.- Томск - 2004.- С.4-5.

14. Гафурова, P.M. Роль эднита на фоне стандартной терапии в профилактике ремоделирования сердца в постинфарктном периоде/ Гафурова P.M., Абдуллаев A.A., Каллаева А.Н., Умаханова З.А., Шугаибова К.З., Агаларова JI.C // Там же-С.105.

15. Гафурова, P.M. Возможности профилактики электрической нестабильности миокарда у пациентов, перенесших g-инфаркт миокарда/ Гафурова P.M., Абдуллаев A.A., Исламова У.А., Муталипов Х.М., Умаханова З.А. // От научных доказательств - к качественной клинической практике. Материалы Третьего съезда кардиологов Южного федерального округа,- Ростов-на-Дону - 2004.- с. 84-85.

34

16. Гафурова, P.M. Сочетанное применение эгилока, эднита и предуктала MB в раннем постинфарктном периоде для профилактики ремоделирования миокарда левого желудочка/ Гафурова P.M., Абдуллаев A.A., Умаханова З.А. // От научных доказательств - к качественной клинической практике. Материалы Третьего съезда кардиологов Южного федерального округа,- Ростов-на-Дону - 2004.- С.85-86.

17. Абдуллаев, A.A. Влияние на проаритмический статус пациентов, перенесших g-инфаркт миокарда, сочетанного и раздельного использования метопролола и эналаприла/ Абдуллаев А.А, Гафурова P.M., Умаханова З.А., Исламова У.А., Каллаева А.Н., Муталипов Х.М., Хабчабов Р.Г. // Перспективы российской кардиологии. Материалы Российского Национального конгресса кардиологов - М - 2005,- С.4.

18. Абдуллаев, A.A. Эффективность предуктала MB в профилактике нарушений ритма и проводимости сердца у пациентов, перенесших Q-инфаркт миокарда/ Абдуллаев A.A., Гафурова P.M., Исламова У.А., Каллаева А.Н., Муталипов Х.М., Умаханова З.А., Гамзаева Д.М. // Там же - С.3-4.

19. Гафурова, P.M. Сравнительное влияние сочетанного и раздельного применения эналаприла и метопролола на ремоделирование сердца у пациентов, перенесших g-инфаркт миокарда/ Гафурова P.M., Абдуллаев A.A., Умаханова З.А., Исламова У.А., Каллаева А.Н., Муталипов Х.М., Хабчабов Р.Г. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (приложение).- 2005.-№4.-С.77-78.

20. Гафурова, P.M. Клиническая эффективность сочетанного применения эналаприла и метопролола на фоне стандартной терапии у пациентов, перенесших Q-инфаркт миокарда/ Гафурова P.M., Абдуллаев A.A., Умаханова З.А., Каллаева А.Н., Исламова У.А., Агаларова JI.C., Муталипов Х.М. // Там же - С.78.

21. Гафурова, P.M. Медикаментозная коррекция процесса ремоделирования сердца в раннем постинфарктном периоде/ Гафурова P.M. .Абдуллаев A.A., Умаханова З.А., Абдулпатахов Д.Д., Агаларова JI.C. // Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация - залог успеха кардиологической службы. Материалы V съезда кардиологов Южного федерального округа.- Кисловодск.- 2006.- С.86.

22. Умаханова, З.А. Сравнительное влияние на качество жизни пациентов, перенесших 0-инфаркт миокарда, стандартной терапии и ее сочетания с предукталом MB и эднитом/ Умаханова З.А., Гафурова P.M., Абдуллаев A.A., Гаджикулиев A.C., Агаларова U.C., Исламова У.А. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (приложение).- 2006 - № 5(6).- С.382.

23. Муталипов, Х.М. Изменение показателей вариабельности ритма сердца у пациентов, перенесших g-инфаркт миокарда, в результате использования разных программ медикаментозного лечения/ Муталипов Х.М, Гафурова P.M., Абдуллаев A.A., Хабчабов, Р.Г., Оцокова П.Д. // Там же - С.249.

35

24. Абдуллаев, A.A. Сравнительное влияние эгилока в составе стандартной терапии и его сочетания с эднитом и предукталом MB на диастолическую дисфункцию левого желудочка у пациентов, перенесших g-инфаркт миокарда/ Абдуллаев A.A., Гафурова, P.M., Умаханова З.А., Исламова У.А., Каллаева А.Н., Абдулпатахов Д.Д. // Там же,- С.9.

25. Гафурова, P.M. Возможности оценки прогноза с использованием параметров электрокардиограммы высокого разрешения у пациентов, перенесших Q-инфаркт миокарда, в зависимости от разных сочетаний медикаментозных средств/ Гафурова Р.М , Абдуллаев A.A., Муталипов Х.М., Хабчабов Р.Г., Исламова У .А., Гамзаева Д.М. // Там же - С.89.

26. Хабчабов, Р.Г. Сравнительная характеристика показателей суточного мониторирования ЭКГ у пациентов, перенесших ß-инфаркт миокарда, на фоне разных сочетаний медикаментозных средств/ Хабчабов Р.Г. , Гафурова P.M., Исламова У.А., Абдуллаев A.A., Муталипов Х.М., Гаджикулиев A.C., Агаларова Л.С. //Тамже.-С.89.

27. Абдуллаев, A.A. Сравнительная эффективность ивабрадина и метопролола в профилактике электрической нестабильности сердца у пациентов со стабильной стенокардией напряжения и с синусовой тахикардией в постинфарктном периоде/ Абдуллаев A.A., Хабчабов Р.Г., Исламова У.А., Гусейнова И.А., Гафурова P.M. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (приложение).- 2007.-№ 6(5).- С.5-6.

28. Хабчабов, Р.Г. Влияние ивабрадина на вариабельность ритма сердца у пациентов, перенесших ß-инфаркт миокарда, с синусовой тахикардией/ Хабчабов, Р.Г, Исламова У.А., Абдуллаев A.A., Гусейнова И.А., Гафурова Р.М // Там же,-С.6.

29. Абдуллаев, A.A. Преимущества использования триметазидина в составе стандартной терапии для предупреждения аритмий сердца у пациентов, перенесших ß-инфаркт миокарда/ Абдуллаев A.A., Гафурова P.M., Умаханова З.А., Муталипов Х.М., Исламова У.А., Гусейнова И.А // Современная кардиология: наука и практика. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова (приложение). 2007, №2.-С.З-4.

30. Гафурова, Р.М Сравнительная эффективность комбинаций рамиприл+карведилол+триметазидин и эналаприл+метопролол в профилактике ремоделирования сердца у пациентов, перенесших g-инфаркт миокарда/.. Гафурова Р.М, Абдуллаев A.A., Гусейнова И.А., Исламова У.А., Алиева М.Г.

// Там же - С.40.

31. Гафурова, P.M. . Клиническое обоснование сочетанного применения рамиприла, карведилола и триметазидина в раннем постинфарктном периоде/. Гафурова P.M. , Абдуллаев A.A., Алиева М.Г., Гусейнова И.А., Абдулпаева А.У // Там же.- С.39.

32. Абдуллаев, A.A. Сравнительное влияние бисопролола и ивабрадина в сочетании со стандартной терапией на поздние потенциалы желудочког, дисперсию интервала Q-T и вариабелность ритма сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в постинфарктном периоде/ Абдуллаев А.А, Гусейнова И.А., Хабчабов Р.Г., Гафурова P.M., Исламова У.А. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (приложение).- 2008 - 6(5).- С. 10-11.

33. Гусейнова, И.А. Сравнение результатов суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и с синусовой тахикардией в постинфарктном периоде при лечении бисопрололом и ивабрадином/ Гусейнова И.А. , Гафурова P.M., Исламова У.А., Абдуллаев A.A., Абдуллаева А.У. // Там же - С. 110.

34. Абдуллаев, A.A. Прогностическое значение использования препарата Омакор у пациентов, перенесших ö-инфаркт миокарда/ Абдуллаев A.A. , Муталипов Х.М., Гафурова, P.M., Исламова У.А., Хабчабов Р.Г. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (приложение 1).- 2009- №8(6).- С. 11.

35. Кадиева, И.А Профилактика прогрессирования ремоделирования сердца ивабрадином у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и синусовой тахикардией, перенесших g-инфаркт миокарда/ Кадиева И.А ., Гафурова P.M., Абдуллаев A.A., Каллаева А.Н., Исламова У.А., Хабчабов Р.Г. // Там же - С. 153154.

36. Хабчабов, Р.Г. Эффективность препарата Кораксан у пациентов, перенесших g-инфаркт миокарда, с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких/ Хабчабов Р.Г., Абдуллаев A.A., Гафурова P.M., Исламова У.А., Кадиева И.А., Абдулпатахов Д.Д. // Там же.- С.375.

37. Абдуллаев, A.A. Влияние препарата омега-3-полиненасыщенных жирных кислот на вариабельность ритма сердца и поздние потенциалы желудочков у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в постинфарктном периоде/ Абдуллаев A.A., Гафурова P.M., Исламова У.А., Ильясова У.Г.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика (приложение 1).- 2010-№9(6).- С.3-4.

38. Гафурова, P.M. Сравнительная эффективность сочетания триметазидина, рамиприла, карведилола и триметазидина, эналаприла, метопролола при диастолической дисфункции левого желудочка у пациентов с перенесенным Q-инфарктом миокарда/ . Гафурова P.M., Кадиева И.А., Исламова У.А., Абдуллаев A.A., ТамаеваБ.М. //Там же,-С. 131.

39. Гафурова, Р.М Частота нарушеней ритма сердца при разных схемах медикаментозного лечения через полгода постинфарктного периода/ Гафурова Р.М, Исламова У.А., Абдуллаев A.A., Абдулпатахов Д.Д, Гамзаева Д.М. // Там же.-С.131.

40. Абдуллаев, A.A. Вторичная профилактика электрической нестабильности сердца в постинфарктном периоде / Абдуллаев A.A. Гафурова P.M., Исламова У.А., Хабчабов, Р.Г., Каллаева А.Н., Гаджикулиев A.C. и др. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летию организации Дагестанского научного медицинского общества терапевтов и 90-летию его основателя профессора Х.Э. Гаджиева,- Махачкала - 2010 - С.105-112.

41. Горелова, В.Г. Патофизиология и диагностика ишемических расстройств деятельности сердца/ Горелова В.Г., Исламова У.А., Магомедова З.С., Гафурова P.M., Гамзаева А.У. // Методическое пособие-Махачкала-2009- 30 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

БАБ Р-адреноблокаторы

вне вегетативная нервная система

BP вегетативная регуляция

ВРС вариабельность ритма сердца

всс внезапная сердечная смерть

жт желудочковая тахикардия

ИАПФ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИОТСЛЖ индекс относительной толщины стенок левого желудочка

ИМТ индекс массы тела

ИС индекс сферичности

кдо конечный диастолический объем

КДР конечный диастолический размер

КЖ качество жизни

КСО конечный систолический объем

КСР конечный систолический размер

ЛЖ левый желудочек

ЛП левое предсердие

MC миокардиальный стресс

НФА низкая физическая активность

НС нестабильная стенокардия

пне парасимпатическая нервная система

ппж поздние потенциалы желудочков

САР снижение абсолютного риска

смэкг суточное мониторирование электрокардиограммы

снс симпатическая нервная система

СОР снижение относительного риска

СРЛЖ систолический размер левого желудочка

тмжп толщина межжелудочковой перегородки

тзслж толщина задней стенки левого желудочка

УО ударный объем

ФВ фракция выброса

ФЖ фибрилляция желудочков

ФК функциональный класс

хсн хроническая сердечная недостаточность

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГВР электрокардиограмма высокого разрешения

ЭхоКГ эхокардиография

£-ИМ 0-инфаркт миокарда

Сдано в набор 07.06.11г. Подписано в печать 08.06.11г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печ. л. 2,5. Тираж 100. Заказ 104.

Издательсгсо-полиграфический центр ДГМА г. Махачкала, ул. Ш. Алиева, 1.

Ишемическая болезнь сердца- (ИБС) - главная причина смерти 90% больных с сердечно-сосудистой патологией в России, трудовых потерь, ин-валидизации и снижения качества жизни (КЖ), что делает ее важной медицинской, социальной и экономической проблемой [13,29,82,95,123,168]. В j первый год после инфаркта миокарда (ИМ) умирает около 6,5-11% больных, причем более половины из них - внезапно в результате устойчивой желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков, повторного ИМ или сердечной недостаточности [98].

Под постинфарктным ремоделированием по М. Pfeffer (1997) принято понимать структурно-геометрические изменения, левого желудочка (ЛЖ), включающие в себя процессы гипертрофии и дилатации сердца, приводящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и диастолической функции [26,150,212,265,283]. В литературе подробно освещено благоприятное влияние на сердечную гемодинамику и выживаемость больных после ИМ различных препаратов ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), предотвращающих и замедляющих процесс ремоделирования сердца [15,30,112,119,157]. По мнению многих авторов, ß-адреноблокаторы (БАБ) также обладают способностью влиять на этот процесс [108,133,204]. Они снижают риск развития повторного ИМ, внезапной смерти и хронической сердечной недостаточности (ХСН) и тем самым способствуют улучшению прогноза у больных ИБС. Липофильный БАБ без собственной симпато-миметической активности (метопролол) по сравнению с гидрофильным (ате-нолол) имеет более высокую антифибрилляторную эффективность [96, 117,213].

В условиях хронической гипоксии миокарда с метаболическими изменениями в кардиомиоцитах дополнительная стимуляция сердечной деятельности катехоламинами может усиливать и ускорять процессы ремоделирования ЛЖ. Это обосновывает целесообразность использования в постинфарктном периоде в сочетании с эналаприлом и метопрололом цитопротектора миокарда с антиишемическим эффектом триметазидина, который применяется не только при хронических, но и при острых формах ИБС [94,173,176, 222]. Он достоверно увеличивает время выполнения нагрузки до возникновения ишемической депрессии сегмента £Т электрокардиограммы (ЭКГ) при велоэргометрической пробе, а также существенно уменьшает число эпизодов ишемии миокарда. Его применение и физические тренировки оказались равноценно эффективными по влиянию на физическую работоспособность на постстационарном этапе, выраженность ишемии миокарда и КЖ больных, перенесших ИМ [7]. Вместе с тем, этот вопрос изучен недостаточно и ответ на него, возможно, дадут будущие клинические исследования [105].

Одной из основных методик стратификации риска внезапной сердечной смерти (ВСС) у больных ИБС признана оценка поздних потенциалов желудочков (ППЖ) и вариабельности ритма сердца (ВРС) [5,35,74,178]. Совместный учет этих показателей значительно повышает достоверность прогнозирования тяжелых нарушений ритма как причины развития ВСС [139].

Значимость комбинированной терапии для повышения ее эффективности и безопасности с использованием низких доз препаратов освещена в работе И.А. Шамова (2004) [174]. В исследовании Г.П. Арутюнова и др. (1998) при лечении в течение 18 мес эналаприлом (ренитеком) больных с постинфарктной ХСН наиболее положительный эффект был получен у пациентов, получавших совместно ИАПФ и БАБ [15]. По данным Р. УапШтротй е1 а1. (1997), комбинированное лечение БАБ с ИАПФ пациентов с ИМ достоверно на 30% уменьшало риск сердечно-сосудистой смерти и на 44% - развитие ХСН, но не влияло на рецидивы ИМ [296]. В то же время Н.А. Мазур (2006) подчеркивает, что такие сочетания не совсем рациональны, так как БАБ ослабляют гипотензивное действие ИАПФ [98].

Во вторичной профилактике ИБС после О-ИМ много неясных моментов, обосновывающих поиск новых сочетаний медикаментов и их внедрение в практику для улучшения эффективности лечения и КЖ пациентов. Отсутствие исследований по сравнению влияния разных сочетаний лекарств (три-метазидин с эналаприлом, метопрололом или с рамиприлом, карведилолом) на развитие осложнений и выживаемость у пациентов, перенесших О-ИМ, побудило нас к испытанию их эффективности в комплексном лечении. Необходимо подчеркнуть, что сочетанные схемы лечения дадут возможность для использования каждого составляющего комбинацию препарата в минимальных суточных дозах, что выгодно экономически и для снижения ятрогенной опасности. Научное обоснование эффективности использованных нами разных схем лечения может быть учтено при создании фиксированных комбинированных препаратов фирмами-производителями, что повысит приверженность пациентов лечению, являющейся проблемой для врачей и пациентов [136].

Работа выполнена по плану НИР ГОУ ВПО «ДГМА МЗ СР РФ» номер госрегистрации темы диссертации 01201165190.

Цель исследования — повысить эффективность профилактики прогрес-сирования ИБС у пациентов, перенесших Q-ИM, использованием разных лекарственных схем в первые 6 мес постинфарктного периода (сочетание три-метазидина с эналаприлом, метопрололом или с рамиприлом, карведилолом).

Задачи исследования:

1. Определить клиническую эффективность сочетания триметазидина со стандартным лечением в течение первых 6 мес постинфарктного периода у пациентов, перенесших О,-ИМ.

2. Сравнить эффективность использования разных лекарственных схем (эналаприл+ метопролол+триметазидин и рамиприл+карведилол+триметази-дин) в снижении частоты осложнений ИБС у пациентов, перенесших О-ИМ.

3. Исследовать основные проявления развития и прогрессирования ре-моделирования ЛЖ сердца в постинфарктном периоде.

4. Выявить сравнительные преимущества разных сочетаний лекарственных препаратов, использованных в первые 6 мес постинфарктного периода, в профилактике дезадаптивного ремоделирования сердца.

5. Определить сравнительное влияние испытуемых комбинаций лекарственных препаратов на толерантность к физической нагрузке.

6. Оценить КЖ пациентов, перенесших О-ИМ, на фоне использования разных лекарственных схем лечения.

7. Сравнить характер изменений ВРС в течение двух лет постинфарктного периода в зависимости от применения в первые 6 мес после выписки из стационара разных сочетаний ИАПФ и БАБ с триметазидином.

8. Выявить по результатам суточного мониторирования ЭКГ (СМЭКГ) в постинфарктном периоде антиишемическую и антиаритмическую эффективность триметазидина в сочетании со стандартной и испытуемой терапией.

9. Исследовать сравнительное влияние разных сочетаний ИАПФ и БАБ с триметазидином на частоту эпизодов ишемии миокарда и аритмий сердца в постинфарктном периоде.

10. Изучить влияние стандартной и испытуемой терапии в постинфарктном периоде на динамику показателей ЭКГ высокого разрешения (ЭКГ ВР).

Научная новизна

Впервые у пациентов, перенесших О-ИМ, определена сравнительная эффективность испытуемых лекарственных схем (сочетание триметазидина с эналаприлом и метопрололом или с рамиприлом и карведилолом) и стандартного лечения в изменении конечных точек (смерть, развитие повторного ИМ или нестабильной стенокардии (НС), суммарный критерий — сумма всех конечных точек). Наибольшей эффективностью в снижении частоты осложнений в постинфарктном периоде обладала комбинация триметазидина с рамиприлом и карведилолом, наименьшей - стандартное лечение эналаприлом и метопрололом без включения триметазидина.

Использованы новые эхокардиографические (ЭхоКГ) данные (уменьшение систолического миокардиального стресса - МС, индекс сферичности -ИС и увеличение индекса относительной толщины миокарда ЛЖ - ИОТМ ЛЖ) для сравнения'эффективности разных схем лечения в профилактике де-задаптивного ремоделировангог сердца у пациентов, перенесших О-ИМ! Преимущество в этом выявлено у сочетания рамиприла, карведилола и триметазидина, особенно у пациентов с дисфункцией ЛЖ.

При оценке влияния испытуемых схем лекарственных препаратов на показатели электрической* стабильности миокарда выявлены уменьшение частоты регистрации ППЖ и повышение активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы (ВНС). Лучшие результаты по этим показателям получены при использовании комбинации рамиприл+ карведи-лол+триметазидин. Устранение факторов, определяющих риск развития осложнений постинфарктного периода, улучшило прогноз и выживаемость пациентов, перенесших <2-ИМ. Повышение электрической стабильности миокарда и КЖ у этих пациентов имели место как в раннем (1-6 мес), так и в позднем (7-24 мес) постинфарктном периоде.

При сочетанном применении рамиприла, карведилола и триметазидина, в отличие от группы с использованием эналаприла, метопролола и триметазидина и контрольной группы только со стандартной терапией, значительно улучшились результаты теста 6-минутной ходьбы, уменьшилась частота регистрации эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда и нарушений ритма сердца.

Полученные результаты исследования могут быть рассмотрены как новое научное обоснование использования разных лекарственных схем в решении проблемы вторичной профилактики ИБС в постинфарктном периоде.

Практическая значимость

Введение доступных, безопасных, высокоэффективных лекарственных схем в комплекс поликлинической реабилитации больных ИБС, перенесших О-ИМ, позволяет улучшить клиническое течение заболевания и существенно повысить КЖ этих пациентов.

Учитывая, что комбинированная терапия рамиприлом, карведилолом и триметазидином более эффективна при вторичной профилактике постинфарктной дисфункции ЛЖ по сравнению с сочетанным использованием эна-лаприла, метопролола и триметазидина, способна уменьшить ремоделирова-ние ЛЖ и предотвратить развитие ХСН, она может быть рекомендована для их длительной вторичной профилактики у пациентов, перенесших О-ИМ.

Для предупреждения аритмий сердца и внезапной смерти пациентам в постинфарктном периоде рекомендуется назначение комбинации рамиприла и карведилола с триметазидином, которая повышает электрическую стабильность миокарда (по результатам ЭКГ ВР и СМЭКГ и исследования ВРС) в большей степени, чем сочетание эналаприла и метопролола с триметазидином. Следовательно, результаты данного исследования найдут применение в практическом здравоохранении для профилактики осложнений в постинфарктном периоде. Одним из важных факторов является оценка КЖ пациентов, улучшение которого на фоне проведенного лечения установлено в нашем исследовании. Данное сочетание лекарств отвечает всем требованиям по выбору рациональной, эффективной и в то же время безопасной терапии пациентов в постинфарктном периоде.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Триметазидин как в составе стандартной терапии, так и в сочетании с рамиприлом и карведилолом, способствует улучшению показателей ремо-делирования сердца, что обосновывает целесообразность его применения при дисфункции ЛЖ.

2. Применение лекарственной схемы эналаприл+метопролол+ триметазидин в раннем постинфарктном периоде с учетом конечных точек исследования в течение 24 мес наблюдения клинически более эффективно по сравнению с таковой без триметазидина.

3. Включение триметазидина в стандартное лечение уменьшает частоту регистрации эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда, улучшает показатели ВРС. Наилучшие результаты в уменьшении активности симпатической и повышении парасимпатической нервной системы достигаются в постинфарктном периоде при использовании сочетания триметазидина! с рами-прилом и карведилолом.

4. Сочетанное применение рамиприла, карведилола и триметазидина в постинфарктном периоде способствует большему повышению толерантности к физической нагрузке, чем эналаприл с метопрололом и триметазидином, улучшению КЖ, предупреждению развития аритмий сердца и ишемии миокарда. - ' ■ ' ;

5; Две испытуемые схемы лечения-пациентов, перенесших О-ИЩ почти одинаково уменьшают число случаев регистрации поздних потенциалов желудочков, в то же время схема без триметазидина в группе контроля. — в меньшей степени. : ^

6. Раннее применение лекарственных схем из трех препаратов для вторичной профилактики ИБС в постинфарктном периоде позволяет ранжировать их по эффективности в следующем порядке: 1) рамиприл+карведилол+ триметазидин, 2) эналаприл+метопролол+триметазидин и 3) эналаприл+ ме-топролол.

Личное участие автора в получении результатов; исследования

Автором самостоятельно проведён анализ динамики клинического состояния, теста 6-минутной ходьбы, КЖ, показателей ЭКГ, ЭхоКГ, параметров ЭКГ ВР и ВРС, СМЭКГ по Холтеру у 316 пациентов, перенесших. С>-ИМ и выписанных из кардиологического и инфарктного отделений Республиканской больницы (РБ) №2 Центра скорой и экстренной медицинской помощи (ЦСЭМП) с 2006 по 2009 г. Ведение документации, регистрация и обследование, формулировка выводов, практических рекомендаций, анализ полученных результатов проведены лично автором. Диссертантом выполнено 848 ЭхоКГ, проанализировано 224 записей СМЭКГ, 676 ЭКГ в 12 отведениях, 235 ЭКГ ВР.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику и учебный процесс

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии, кардиологии и общей врачебной практики ФИК и 1111С ДГМА, а также внедрены в клиническую практику в поликлиниках №4, №6 г. Махачкалы.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на 1-й Всероссийской национальной ассамблее кардиологов (Саратов, 1998), Всероссийской научно-практической конференции (Нальчик, 2001), Российских национальных конгрессах кардиологов (М., 2001; СПб, 2002; М., 2003; Томск, 2004; М., 20052010), конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Челябинск, 2003); Третьем съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2004). Апробация диссертации проведена на межкафедральной научной конференции сотрудников ГОУ ВПО «ДГМА МЗ СР РФ» и Республиканской больницы №2 ЦСЭМП, протокол №7 от 21.05.2011 г.

Публикации

Автором по теме диссертации опубликована 41 работа, в том числе 7 статей в рекомендованных ВАК МОН РФ журналах.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 225 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 301 источник, в том числе — 181 отечественных и 120 иностранных авторов. Работа содержит 35 таблиц и 19 рисунков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью вторичной профилактики ИБС в постинфарктном периоде в первые 6 мес после перенесенного <2~ИМ в лечебную программу наряду с ИАПФ и БАБ необходимо включать триметазидин (по 35 мг 2 раза в день).

2. Из ИАПФ по эффективности предпочтение надо, отдать рамиприлу над эналаприлом, из БАБ - карведилолу над метопрололом; Суточные дозы этих препаратов необходимо титровать до достижения целевых значений ЧСС (50-65 в 1 мин) и АД (110/70-130/80 мм рт ст).

3. Для контроля эффективности лечения и прогнозирования осложнений в постинфарктном периоде необходимо динамическое наблюдение за пациентами с исследованием эхокардиографических показателей, вариабельности ритма сердца, поздних потенциалов желудочков, суточного монитори-рования ЭКГ и теста 6-минутной ходьбы.