Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эктопическая активность сердца у больных хронической сердечной недостаточностью под влиянием лечения рамиприлом, молсидомином и их комбинацией

0% ¿Г99

На правах рукописи

ЦЛРЬКОВ Игорь Александрович

ЭКТОПИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПОД ВЛИЯНИЕМ ЛЕЧЕНИЯ РАМИПРИЛОМ, МОЛСИДОМИНОМ И ИХ КОМБИНАЦИЕЙ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1999

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ольбинская Л.И.

Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Сторожаков Г.И. доктор медицинских наук, профессор Сулимое В.А.

Ведущее учреждение:

Российская Медицинская Академия постдигоюмного образования.

Защита состоится _"_ 1999 г. в _часов на заседании

диссертационного совета Д.074.05.01 ММА им. И.М. Сеченова по адресу: Москва,

ул. Большая Пироговская, д.2/6.

С диссертацией можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке ММА им.

И.М. Сеченова по адресу: Москва, Зубовская площадь, д.1.

Автореферат разослан _"_" 1999 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук В.И. Подзолков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из главных и все возрастающих проблем здравоохранения во всем мире (J. МсМштау, 1997). Уровень смертности от нее по-прежнему остается довольно высоким, а прогноз - крайне неблагоприятным, даже при самой активной терапии (S.N. Singh, 1995; Ю.Н. Беленков и соавт., 1997). Так, ежегодная смертность во всей популяции больных с ХСН составляет 12-15% (S.N. Singh, 1995). При этом до 40% случаев летального исхода приходится на внезапную смертъ (М. Packer, 1985).

Одним из возможных факторов, предшествующих наступлению внезапной смерти и оказывающих существенное влияние на течение и прогноз ХСН, являются нарушения ритма сердца (НРС) (ILM. Мухарлямов, 1987; В.Е. Sobel, Е. Braunwald, 1993). Особенно неблагоприятны желудочковые аритмии, которые встречаются у значительного числа пациентов с XCII (P.J. Podrid, 1992; R.W.F. Campbell, 1996) и могут реально угрожать жизни больного, даже при адекватном контроле за симптомами декомпенсации (B.IO. Мареев, 1996). Между тем, кар-диодепрессивное и проаритмическое действие многих традиционных антиаритмических препаратов (ААП) ограничивает их применение при XCII (М. Pfisterer, 1991; H.A. Мазур и соавт., 1995). Электрическая нестабильность миокарда может наблюдаться и нри использовании артериалыплх вазодилататоров, сердечных гли-козидов, диуретиков, ингибиторов фосфодиэстеразы (В.А. Бобров и соавт., 1994; H.A. Мазур и соавт., 1995).

В то же время есть сведения, что ингибиторы антиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в ряде случаев могут оказывать благоприятное влиягае на эктопическую активность миокарда и снижать наклонность к НРС у больных с ХСН, что связывают с их положительным воздействием на некоторые кардиаль-ные и экстракардиальные факторы аритмогенеза, такие как дисфункция и гипертрофия миокарда, повышение активности симпатоадреналовой (САС) и рснин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) систем, нарушение элетролитного баланса (J.G.F. Cleland и соавт., 1984; M.W.I. Webster и соавт., 1985; Н.М. Мухарлямов, 1987; В.Ю. Мареев и соавт., 1992; R.D. Fletcher и соавт., 1993; P. Sogaard и соавт., 1994; R.W.F. Campbell, 1996). Однако единой точки зрения о возможном анти-аритмичсском действии ИАПФ при использовании их у больных с ХСН в настоящее время нет.

Учитывая важность оценки современных видов лечения ХСН в плане их влияния на прогноз (Ю.Н. Бсленков и соавт., 1997), изучите эффектов различных медикаментозных подходов по отношению к НРС у больных с декомпенсацией сердечной деятельности является одной из важных проблем кардиологии как с научной, так и с практической точки зрения. По мнению R.W.F. Campbell (1996), мы должны исследовать все возможные пути для улучшения прогноза больных с ХСН.

Особенно неутешителен прогноз у больных с ХСН ишемической этиологии, так как наличие коронарной патологии является независимым прогностически неблагоприятным фактором риска (J.N. Cohn, 1989). В то же время практически нет публикаций, касающихся взаимодействия ИАПФ с лекарственными средствами, применяющимися для лечения того заболевания, на фоне которого развилась сердечная недостаточность, особенно в плане их влияния на эктопическую активность миокарда. В связи с этим несомненный интерес вызывает изучение эффектов ИАПФ, венозных периферических вазодилататоров (ПВ) и их комбинации на НРС, в частности у больных ишемической болезнью сердца, осложненной ХСН.

Цель исследования: оптимизировать фармакотерапию больных ХСН с постинфарктным кардиосклерозом и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) меньше или равной 45% при долгосрочном применении ИАПФ пролонгированного действия рамиприла, ПВ молсидомина и комбинации рамиприла с молсидоми-ном на основе изучения их влияния на эктопическую активность сердца.

Задачи исследования.

1.Изучить эктопическую активность сердца у больных ХСН с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% по данным суточного мониторироваши ЭКГ.

2. Изучить влияние венозного ПВ молсидомина на эктопическую активность сердца у больных ХСН с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45%.

3.Изучить влияние ИАПФ пролонгированного действия рамиприла на экгони-чсскую активность сердца у больных ХСН с постинфарктыым кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45%.

4.Изучитъ влияние комбинации рамиприла и молсидомина на эктопическую активность сердца у больных ХСН с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45%.

5.Установить характер влияния догосрочной терапии рамнприлом, молсидо-мином и тех комбинации на эктопическую активность сердца у больных ХСН с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45%.

б.Определшъ показания, противопоказания и тактику применения рамиприла, молсидомина и их комбинации при долгосрочном лечении больных ХСН с пост-1П1фаркгным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% на основании анализа их влияния на эктопическую активность сердца.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное сравнительное исследование с оценкой возможной коррекции НРС у больных ХСН Н-Ш функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (НУНЛ) с постинфаркшым кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% при применении не истинных ЛАП, а именно венозного ПВ молсидомина, ИАГ1Ф рамиприла и их комбинащги. С помощью метода холтеровского мониторирования ЭКГ выявлен различный характер действия молсидомина, рамиприла и комбинации молсидомина с рамнприлом на желудочковые НРС у больных ХСН И-Ш ФК с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% при их сравнительно одинаковой клинической и гемоди-намической эффективности.

Впервые изучены особенности и характер влияния молсидомина, рамиприла и их комбинации на эктопическую активность сердца больных ХСН П-Ш ФК с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% в зависимости от длительности лечения.

Показана необходимость применения дифференцированного подхода при назначении молсидомина, рамиприла и их комбинации болыгым ХСН Н-Ш ФК с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% в зависимости от их возможного влияния на желудочковую эктопическую активность сердца. Установлено, что долгосрочная терапия ингибитором АПФ рамиприлом больных ХСН П-Ш ФК с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% с учетом характера его влияния на прогностически неблагоприятные, сложные желудочковые НРС является наиболее оптимальной и безопасной.

Практическая значимость. Выявлена высокая частота обнаружения прогностически неблагоприятных, сложных желудочковых НРС при проведении холтеровского мониторирования ЭКГ у больных ХСН П-Ш ФК с постинфарктным кар-дисклерозом и ФВ ЛЖ < 45% и обоснована необходимость выбора лекарственной

терапии не только с точки зрения ее клинической и гемодинамической эффективности, но и с учетом ее влияния на эктопическую активность сердца.

Установлено, что терапия молсидомином и его комбинацией с рамиприлом больных ХСН П-Ш ФК с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% в течение 48 недель не предупреждает появления новых, исходно не регистрировавшихся, желудочковых экстрасистол (ЖЭ) высоких градаций. В этом отношении рамиприл имеет заметное преимущество, что делает его применение у данной категории больных более предночгительным. Благоприятное влияние рамштрила на желудочковую эктопическую активность сердца может позволить ограничить дополнительное применение традиционных ААП.

Показано, что при недостаточном антиишемическом действии ИАГ1Ф рами-прила эффективность лечения может быть повышена комбинацией его с молсидомином, кратковременное (в течение 12 недель) применение которой не сопровождалось увеличением частоты обнаружения ЖЭ высоких градаций.

Оптимизация лечения молсидомином, рамиприлом и комбинацией молсидо-мина с рамиприлом может позволить улучшить прогноз больных ХСН 11-Ш ФК с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45%.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы клиники госпитальной терапии ММА им. И.М. Сеченова, МСЧ № 32 Мосгортранса, а также используются в лекционном курсе для слушателей курса клинической фармакологии и фармакотерапии при кафедре семейной медицины Ф1Ш0 ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация работы. Апробация работы была проведена на совместной конференции курса клинической фармакологии и фармакотерапии при кафедре семейной медицины ФППО и кафедры внутренних болезней №2 I лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.

Основные положения работы доложены на секции клинической фармакологии Московского городского научного общества терапевтов (ноябрь 1997 г.), конференции молодых ученых ФППО ММА им. И.М. Сеченова (декабрь 1997 г.) и на V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (апрель 1998 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, одна принята в печать.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собсг-

венных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 45 отечественных и 92 иностранных источников. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 4 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основными базами дня выполнения работы явились курс клинической фармакологии и фармакотерапии при кафедре семейной медицины ФППО ММА им. И.М. Сеченова (зав. курсом - член-корр. РАМИ, д.м.н., профессор Л.И. Ольбин-ская), клиника госпитальной терапии ММА им. И.М. Сеченова (директор - д.м.н., профессор A.B. Сумароков) и МСЧ № 32 Мосгортраиса (гл. врач - к.м.н. З.И. Мунчаев).

В исследование было включено 73 пациента в возрасте от 43 до 70 лет (средний возраст 59,9±6,8) со стабильными симптомами ХСН 11-111 ФК (по классификации NYHA) и ФВ ЛЖ < 45 %. Все пациенты перенесли инфаркт миокарда не ранее чем за шесть месяцев до начала исследования, имели клинически выраженную стенокардию напряжения I-Ш ФК (по критериям Канадского общества кардиологов) и желудочковые НРС 1-1V градаций (по классификации Lown-Wolf) (см. табл.1)

Таблица 1. Общая характеристика больных, включенных в исследование.

Характеристика Количество больных

Пол: мужчины / женщины Функциональный класс ХСН: II / III Функциональный класс ИБС: I / И / III Нарушения ритма сердца: изолированные желудочковые экстрасистолы парные желудочковые экстрасистолы эпизоды желудочковой тахикардии наджелудочковые экстрасистолы мерцательная аритмия Градация желудочковых экстрасистол: I / II / 1П / IVa / IVb 59/14 45/28 17/32/24 73 55 46 70 2 6/3/5/13/46

В качестве лекарственных препаратов использовались длительно действующий ИАПФ второго поколения, содержащий карбоксильную группу рамиприл (тритаце, фирма Hoehst, Гермаюм ) в таблетках по 2,5 и 5 мг и короткодействующий ПВ с преимущественным влиянием на венозный тонус молсидомин (кор-ватон, фирма Hoelist, Германия) в таблетках по 2 и 4 мг.

Исследование включало 3 фазы. 1-я фаза (2 недели) - вводная, перед которой отменялись р-блокаторы, калий-сберегающие диуретики, антагонисты кальция и другие ПВ. В этом периоде выяснялись биографические данные и анамнез больных, проводилось тщательное клиническое обследование, подбиралась базисная терапия сердечными гликсзидами (если пациент лечился ими до исследования) и/или диуретиками в стабильных дозах. Разрешалось применение амиодарона, если он постоянно использовался не менее чем за три месяца до включения больного в исследование. По мере необходимости допускалось применение нитроглицерина сублишвально, ашиагрегантов и лекарственных препаратов, необходимых при лечении сопутствующих заболеваний. При условии сохранения стабильности состояния на протяжении вводного периода пациенты вступали во 2-ю фазу.

2-я фаза (2 недели) - рандомизация и титрование дозы рамиприла (Р) и молси-домина (М). Все включенные в исследование больные были рацдомизированы открытым способом на 3 группы. 1-я группа получала М по 4 мг 3 раза в сутки, 2-я -Р по 2,5 мг однократно в сутки, 3-я - комбинацию рамиприла с молсидомином (Р+М) в тех же дозах. Через неделю, при отсутствии побочных эффектов, доза М увеличивалась до 6 мг 3 раза в сутки, а Р - до 5 мг однократно в сутки. Еще через неделю, при условии хорошей переносимости, наступала 3-я фаза: дшпельное наблюдите в течение 46 недель с промежуточным контрольным обследованием через 12 недель от начала терапии; при этом подобранные дозы М и Р оставались постоянными до конца исследования.

Клшшко-инструментальнос обследование больных выполнялось непосредственно перед рандомизацией, а также через 12 и 48 недель (± 3 дня) непрерывной терапии Р, М и их комбинацией. Проводилось общеклиническое обследование, включавшее оценку состояния больных и динамику ФК ИБС и ХСН, определялась частота сердечных сокращений (ЧСС в минуту), систолическое (САД, мм рт. ст.) и диастолическое (ДАД, мм рт. ст.) артериальное давление, регистрировалась ЭКГ в 12 стандартных отведениях на 6-канальном электрокардиографе "ВЮЗЕТ 8000".

Суточное мониторирование ЭКГ проводили с использованием отечественного аппаратурного медицинского комплекса "Лента МТ", обеспечивающего запись ЭКГ в 2-х отведениях при обычной двигательной активности обследуемого. Анализировались следующие показатели: среднесуточная ЧСС; качественный состав желудочковых аритмий; количество изолированных ЖЭ (ИЖЭ) за сутки (ЖЭ счи-

тали любое преждевременное сокращение сердца желудочкового происхождения); количество парных ЖЭ (ПЖЭ, 2 последовательных желудочковых комплекса) за сутки; количество эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ) за сутки (3 и более ЖЭ подряд с частотой > 100 в минуту при продолжительности < 30 с); общее количество ЖЭ (ОЖЭ) за сутки подсчитывали как алгебраическую сумму ИЖЭ, числа ПЖЭ и эпизодов ЖТ без учета количества входящих в них преждевременных комплексов; общее количество паджелудочковых экстрасистол (ПЖЭ); число эпизодов горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента Б'Г > 1 мм продолжительностью 1 минута и более; суммарная продолжительность эпизодов депрессии сетента БТ за сутки (время одного эпизода измерялось от момента смещения сегмента БТ на 1 мм ниже исходного уровня до моменга его возвращения на уровень смещения меньший, чем 1 мм).

Уровень желудочковой эктопической активности оценивали по классификации 1хшпЛЛГо1£. Критериями возможного аитиаритмического эффекта препаратов считали уменьшение ОЖЭ на 50%, ПЖЭ на 90% при полном устранении эпизодов ЖГ.

Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике на приборе "АШКА ,450-280 ЬБ" (Япония) в М- и В-режимах. Определяли конечный систолический (КСР, см), конечный диастолический (КДР, см) размеры полости ЛЖ и диастолический размер левого предсердия (ЛП, см); толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП, см) и толщину задней стснки левого желудочка (ТЗС, см) в диастолу.

Расспггывались следующие показатели гемодинамики и морфофункционалъ-ных параметров сердца: конечно-систолический (КСО, мл) и конечно-диастолический (КДО, мл) объемы; ударный индекс (УИ, мл/м2); ФВ ЛЖ (%); степень укорочения передне-заднего размера ЛЖ в систолу (%Д8); индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ, г/м2); индекс относительной толщины стенки ЛЖ (ОТС); сердечный индекс (СИ, л/мип/м2); общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС, днн*с*см~5).

Проба с физической нагрузкой проводилась при отсутствии противопоказаний на велоэргометре "ЯШМЕЫБ-ЕЬЕМА" (Швеция) под постояшшш ЭКГ контролем. Во время пробы больной находился в положении лежа и выполнял непрерывную работу с начальной мощностью нагрузки 20 Вт и ступенеобразным возрастанием ее на 20 Вт через каждые 2 минуты. Определяли время (минуты) и пороговую

мощность нагрузки (Вт), рассчитывали объем выполненной работы (ОВР, Вт).

Одигка клинической и гемодинамической эффективности проводилась по совокупности субъективных и объективных (уменьшение выраженности симптомов ХСН, положительная динамика ФК ХСН и ФВ ЛЖ, повышение толерантности к физической нагрузке) признаков улучшения течения патологического процесса.

Лабораторные исследования включали в себя проведение клинических анализов крови и мочи, а также контроль уровня креатшшна, мочевой кислоты, глюкозы, натрия и калия в сыворотке крови.

При статистической обработке цифровых данных определялись значения среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (БО). Достоверность различий оценивали с помощью (-критериев Стьюдснта для непрерывных переменных и критерия согласия % Пирсона для дискретных показателей. При сравнении средних значений непрерывных показателей для трех групп применялся однофакторный дисперсионный анализ с множественным тсстом сравнения Шеф-фе. Статистический анализ данных холтеровского мониторирования ЭКГ (за исключением среднесуточной ЧСС) проводился послс их логарифмического преобразования из-за значительного индивидуального разброса абсолютных значений полученных величин. Использовалась формула: ^ (п+1), где п- величина варьирующего признака. При проведении корреляционного анализа вычислялись параметры парной линейной корреляции. Для всех видов анализа значения р < 0,05 рассматривались как статистически достоверные.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В процессе рандомизации в группу больных, принимавших М, вошло 25 человек, Р - 22, комбинацию Р+М - 26.

Исходно у всех 73 больных регистрировались ЖЭ различных градаций. Наличие НЖЭ наблюдалось в 95,9% случаев. При этом жалобы на перебои в работе сердца и сердцебиение отмечались у 49,3% пациентов, и лишь у 11% ЖЭ и НЖЭ были зафиксированы при записи стандартной ЭКГ. У 2-х больных наблюдалась тахисистолическая форма мерцательной аритмии; в остальных случаях регистрировался синусовый ритм. У 38,4% больных были выявлены ЭКГ признаки нарушения внутрисердечной проводимости, преимущественно АУ- блокада I степени и блокады ветвей пучка Гиса.

Число ИЖЭ у отдельных пациентов варьировало от 5 до 4990 за сутки. ПЖЭ были зафиксированы у 75,3% больных. Их суточное количество колебалось от 1 до 429 за сутки. У 63% больных регестрировались "пробежки" неустойчивой ЖТ в количестве от 1 до 9 за сутки. В состав самого длительного эпизода ЖТ входило 10 комплексов. Таким образом, более чем у половины больных были зарегистрированы потенциально опасные для жизни ПЖЭ и эпизоды ЖТ, что подтверждает высокую частоту выявления желудочковых НРС высоких градаций у пациентов с ХСН (P.J. Podrid, 1992).

При анализе исходных корреляционных связей была обнаружена достоверная средняя степень взаимосвязи между градациями желудочковых 1IPC и размерами сердца, ИММЛЖ, ФК ХСН. При этом наиболее достоверная средняя прямая корреляционная связь была выявлена между суточным количеством "пробежек" желудочковой тахикардии и ИММЛЖ (г=0,51, р<0,0001) и ФК ХСН (г=0,53, р<0,0001). Это согласуется с предположением о том, что характер и количество ЖЭ зависят не только от наличия сердечной недостаточности, но и от ее стадии и степени изменений гемодинамических факторов, таких как дисфункция ЛЖ, снижение сократимости, растяжение миокарда и др. (Н.М. Мухарлямов, 1987, В.А. Бобров и соавт., 1994). Гипертрофия ЛЖ также является хорошо известным арит-могенным фактором, значение которого может резко возрастать при наличии ди-латации и нарушении коронарной перфузии (J.C. Aguilar и соавт., 1995).

После периода титрации все больные получали М по 6 мг 3 раза в день и Р по 5 мг однократно в сутки. В процессе лечения 10 пациентов вытпли из исследования по различным причинам (см. табл. 2).

Таблица 2. Причины досрочного выхода больных из исследования.

Показатель М (п=25) Р (п=22) М+Р (п=26) Всего (п-73)

Завершили исследование 21 (84%) 21 (95,45%) 21 (80,8%) 63 (86,3%)

Исключены 4 (16%) 1 (4,55%) 5 (19,2%) 10(13,7%)

Причины исключения:

умерли 2 (8%) 0 0 2 (2,7%)

инфаркт миокарда 0 1 1 (3,8%) 2 (2,7%)

побочные эффекты 1 (4%) 0 2 (7,7%) 3 (4,1%)

отказ от лечения 1 (4%) 0 2 (7,7%) 3 (4,1%)

Таким образом, из 73 больных, вошедших в исследование, лишь 63 полностью завершили весь курс лечения. Их исходная сравнительная характеристика представлена в табл. 3.

Таблица 3. Исходная сравнительная характеристика больных, получавших мол-сидомин (М), рамиприл (Р) или их комбинацию (Р+М) и полностью завершивших исследование.

Показатель М(п=21) Р (п=21) М+Р (п=21) Р

Средний возраст, лет (М±5В) 60,5±5,8 61,4±5,1 58,1±9 0,27

Пол: муж. / жен. 16/5 18/3 18/3 0,64

Длительность ИБС, мес. (МкБО) Ю6,9±81,8 114,7±107,9 86,4±68,7 0,56

Длительность ХСН, мес. (М±80) 27,7±21,8 20,1±15,5 29,1±22,6 0,31

Факторы риска:

артериальная гипертензия 14 15 13 0,81

гипертрофия ЛЖ 10 11 13 0,64

ФК ХСН: II/Ш 13/8 14/7 13/8 0,93

ФК ИБС: I / II / Ш 6/8/7 6/9/6 5/9/7 0,99

ЧСС в мин. (\iiSD) 72±6,4 72,1±10,4 73,4±12,2 0,89

САД, мм рт.ст. (М±8Б) 152,9±17,1 157,6±14,5 149,5±22,1 0,35

ДАД, мм рг.ст. (М±80) 94,5±7,2 97,6±6,8 93,3±10 0,22

КДР ЛЖ, см (ШЗБ) 6,07±0,6 6,16-Ь0,5 6,42±0,5 0,12

КСРЛЖ,см(М±£0) 4,98±0,6 5,03±0,5 5,26±0,6 0,24

ФВ ЛЖ, % (М±ЯО) 37,2±6,2 37,5±5,5 36,9^5,6 0,95

ИММЛЖ, г/м3 (МШЭ) 155,3±41,8 155,2±34,4 178±28,5 0,06

ЭКГ призиаки нарушений:

внутрипредсердной проводимости 3 4 6 0,51

внутрижслудочковой проводимости 7 7 8 0,93

АУ проводимости I степени 4 3 4 0,9

Нарушенм ритма сердца:

изолированные ЖЭ 21 21 21 1

парные ЖЭ 15 18 15 0,45

эпизоды желудочковой тахикардии 14 15 14 0,93

наджелудочковые экстрасистолы 21 20 20 0,6

мерцательная аритмия 0 1 1 0,6

Градация ЖЭ (Ьо\\гп-\Уо11): 1-Ш 6 2 3 0,24

1Уа- 1УЬ 15 19 18 0,24

Лекарственная терапия:

сердечные гликозиды 1 1 0 0,6

диуретики 7 9 9 0,77

сердечные гликозиды+диуретики 2 3 3 0,87

амиодарон 2 1 1 0,76

антиафеганты (аспирин) 8 8 10 0,77

Примечание, р - достоверность различий между группами.

Из табл. 2 видно, что по основным демографическим, анамнестическим и кшишко-инструменталышм параметрам группы больных оказались практически идентичными. Не было выявлено достоверных различий между группами по длительности и тяжести ХСН, а также по выраженности гемодинамических рас-

стройств, градациям желудочковых аритмий и по подбору сопутствующей терапии.

Влияние молсидомгитга. рамиприла и их комбинации на эктопическую активность сердца (см. табл. 4).

Таблица 4. Динамика среднесуточной ЧСС и эктопической активности сердца на фоне лечения молсидомином (М), рашптрилом (Р) и их комбинацией (М+Р).

Показатель М Р М+Р Р

М+ББ А % М+БО А % М+БЭ Д%

п=21 п=21 тг-21

Средняя ЧСС за 1 73,8±7 76,5+8,4 77,5+8 0,29

сутки, уд. в мин. 2 75,3+7,1 +2 73,9±7,5 -3,4 76,8+5,9 -0,9 0,41

3 75,6+3,7 +2,4 73,5±5,6 -3,9 76,2+7,9 -1,7 0,32

общего числа 1 2,4б2±0,б 2,492±0,7 2,368+0,7 0,81

ЖЭ 2 2,443+0,5 -0,8 2,232+0,7 -10,4 2,201+0,6 -7 0,39

3 2,412±0,5 -2 2,09±0,7 -16,1 2,107+0,5 -11 0,15

1.ц ИЖЭ 1 2,446+0,6 2,465+0,7 2,353+0,7 0,83

2 2,461+0,5 +0,6 2,218+0,7 -10 2,191+0,6 -6,9 0,3

3 2,392+0,6 -2,2 2,079+0,7 -15,7 2,099+0,5 -10,8 0,17

п=15 п=18 п=15

ПЖЭ 1 1,213±0,6 1,067+0,5 0,806+0,5 0,14

2 1,128±7 -7 0,719+0,5 -32,6 0,574+0,5 -28,8 0,02

3 1,073+0,5 -11,5 0,516+0,5** -51,6 0,429+0,3* -46,8 0,0002

п=14 п=15 п=14

эпизодов ЖТ 1 0,559+0,2 0,549+0,2 0,527+0,2 0,92

2 0,525+0,2 -6,1 0,279+0,2** -49,2 0,333+0,2** -36,8 0,005

3 0,463+0,3 -17,2 0,236+0,2** -57 0,299+0,2** -43,3 0,03

п=21 п=20 п-20

ткэ 1 2,262+0,5 2,528+0,6 2,184+0,7 0,18

2 2,25+0,6 -0,5 2,243+0,6 -11,3 1,961+0,5 -10,2 0,18

3 2,21±0,5 -2,3 2,254+0,4 -10,8 1,943+0,6 -11 0,13

Примечание. 1 - до начала лечения; 2 - через 12 недель лечения; 3 - через 48 недель лечения. - десятичный логарифм, р- достоверность различий между группами. *р<0,02, **р<0,01 по сравнению с исходными показателями в одной и той же группе.

Под влиянием М частота желудочковых аритмий практически не изменялась. Незначительное снижение ПЖЭ и эпизодов ЖТ через 12 и 48 недель лечения М

было недостоверным и могло быть связано с проявлением индивидуальной изменчивости частоты ЖЭ при повторном выполнении суточного мониторирования ЭКГ. Через 12 недель лечения Р и комбинацией Р+М отмечалось недостоверное, но более выражешюе, снижение общего числа ЖЭ преимущественно за счет недостоверного уменьшения ПЖЭ и достоверного снижения эпизодов ЖТ. Изменение числа ИЖЭ было незначительным. Через 48 недель лечения Р и его комбинацией с М недостоверное уменьшение ОЖЭ происходило за счет статистически достоверного снижения частоты ЖЭ высоких градаций: ПЖЭ и эпизодов ЖТ. Уменьшите частоты ИЖЭ (р=0,08 в группе Р и р=0,18 в группе пациентов, получавших комбинацию Р+М) было не столь значительным. В целом наибольшее снижение частоты ЖЭ было отмечено в группе больных, принимавших Р.

Изменение частоты НЖЭ на фоне терапии М, Р и их комбинацией бьшо незначительным и недостоверным. Через 12 и 48 недель лечения в группах Р и его комбинации с М наблюдалось недостоверно более выраженное уменьшение частоты НЖЭ, которое не превышало 11,5% от исходного. Среднесуточная ЧСС практически не изменилась на всем протяжении исследовшшя во всех трех группах. При этом в группе Р отмечалась небольшая тенденция к урежению ЧСС, а в группе М - к учащению.

Через 12 и 48 недель лечения не бьшо выявлено достоверных различий по влиянию трех видов терапии на частоту ИЖЭ. В то же время по сравнению с М количество ПЖЭ через 12 недель лечения достоверно снизилось в группе больных, получавших комбинацию Р+М (доля случайных факторов - 84,4%); через 48 педель подобный эффект сохранялся в этой же группе и отмечался у больных, принимавших Р (доля случайных факторов - 68,6%). Р и его комбинация с М достоверно снижали частоту эпизодов ЖТ по сравнению с М через 12 недель лечения (доля случайных факторов - 76,7%), однако через 48 недель только терапия Р достоверно уменьшала количество эпизодов ЖТ по сравнению с М (доля случайных факторов - 83,9%). Достоверных различий между Р и его комбинаций с М в их влиянии на ЖЭ выявлено не было. Таким образом, Р и комбинация Р+М в достоверно большей степени способствовали снижению частоты прогностически неблагоприятных ЖЭ высоких градаций через 12 и 48 недель лечения нежели М.

Уровень и характер (прирост, снижение, отсутствие динамики) изменений частоты ЖЭ в процессе терапии по сравнению с исходными величинами у отдельных больных, составивших изучаемые грушш, представлен в табл. 5.

Таблица 5. Динамика числа желудочковых экстрасистол через 12 и 48 недель лечения молсидомином (М), раминрюгом (Р) и их комбинацией (М+Р)

Показатель 12 недель 48 недель

М Р М+Р Р М Р М+Р Р

Динамика ИЖЭ за сутки: п=21 п=21 п=21 п=21 п=21 п=21

увеличение числа 10 2 4 0,01 4 1 3 0,37

% уменьшения числа > 50 0 5 6 0,03 1 10 6 0,07

<50 11 14 11 0,56 16 10 12 0,16

Динамика ПЖЭ за сутки: п=15 п=18 п=15 п=15 п=18 п=15

увеличение числа 4 1 0 0,04 2 0 1 0,29

% уменьшения числа > 50 2 10 8 0,03 4 17 12 <0,01

<50 7 7 5 0,75 8 0 1 <0,01

без изменений 2 0 3 0,16 1 1 1 1

Динамика ЖТ за сутки: п=14 п=15 п=14 п=14 п=15 п=14

увеличение числа 5 0 0 <0,01 3 0 1 0,13

% уменьшения числа > 50 4 12 6 0,02 4 12 9 0,02

<50 3 0 5 0,04 3 0 3 0,15

без изменений 2 3 3 0,88 4 3 1 0,34

Примечание, р - достоверность различий между группами.

Увеличение числа ИЖЭ через 12 недель лечения достоверно чаще наблюдалось у большего числа больных, принимавших М. У части пациентов этой грушш было зарегистрировано уменьшение суточного количества ИЖЭ, которое, однако, не превышало 50%. В то же время при терапии Р и его комбинацией с М у достоверно большего числа больных уровень снижения частоты ИЖЭ составил 50% и выше. Через 48 недель лечения приблизительно у равного числа больных в разных 1руппах отмечался прирост ИЖЭ, но меньше всего в группе Р. Частота персисти-рования ИЖЭ в группе Р по сравнению с группами больных, получавших М и комбинацию Р+М, была значительно ниже; разница составила 74,7% и 66,4% соответственно. Количество больных со снижением частоты ИЖЭ на 50% и выше было значительно больше, но недостоверно, в группах, получавших Р и комбинацию Р+М, чем в группе М.

Динамика ЖЭ высоких градаций была во многом схожа с динамикой ИЖЭ с той разницей, что уменьшение числа ПЖЭ и эпизодов ЖТ на 50% и выше наблюдалось у достоверно большего числа больных, получавших Р и его комбинацию с М, как через 12, так и через 48 недель лечения. Количество пациентов у которых не было выявлено изменений числа ПЖЭ и эпизодов ЖТ было приблизительно одинаковым во всех трех группах. В итоге уменьшение частоты ЖЭ через 12 и 48

недель лечения достигло критериев антиаритмического эффекта соответственно у 4-х (19%) и 5-и (23,8%) больных, получавших Р, 2-х (9,5%) и одного (4,8%), получавших комбинацию Р+М и ни у одного их принимавших М.

Увеличение количества ПЖЭ через 12 и 48 недель лечения чаще отмечалось в группе М. Лишь у одного больного в группе Р было зафиксировано повышение частоты ПЖЭ через 12 недель терапии. Прирост числа ПЖЭ также наблюдался у одного больного через 48 недель лечения комбинацией Р+М.

На всем протяжении исследования ни у одного больного в группе Р не было зафиксировано увеличения числа эпизодов ЖГ. Лишь в одном случае наблюдался прирост эпизодов ЖТ через 48 недель лечения комбинацией Р+М. По сравнению с этими группами повышение частоты эпизодов ЖТ через 12 и 48 недель лечения отмечалось соответственно у 35,7% (р<0,01) и 21,4% (недостоверно) больных, получавших М.

На фоне терапии Р в течение 12-и и 48-и недель не наблюдалось ни одного случая появления ПЖЭ и эпизодов ЖТ у тех больных, у которых они отсутствовали при исходном суточном мониторировании ЭКГ. Новые, не отмечавшиеся ранее, ЖЭ высоких градаций были зафиксированы только у больных, получавших М и ею комбинацию с Р. Так, исходно не регистрировавшиеся, ПЖЭ были обнаружены у одного больного через 48 недель лечения как М, так и его комбинацией с Р. Еще у одного пациента наблюдалось появление новых эпизодов ЖТ через 12 недель терапии М. Через 48 недель лечения в группах больных, получавших М и его комбинацию с Р, частота вновь появившейся ЖТ составила 28,6%.

В итоге в группе Р отмечалась тенденция к уменьшению количества пациентов с ЖЭ высоких градаций и увеличению числа больных с ЖЭ меньших градаций (см. табл. 5). Так, через 12 и 48 недель лечения Р количество больных с градацией 1УЬ недостоверно снизилось соответственно на 26,6% и 33,3% (р=0,12). При этом возросло число пациентов с градациями ЖЭ I и III. Этого не наблюдалось в группе больных, принимавших М, в которой, наоборот, отмечалось некоторое увеличение числа пациентов с ЖЭ высоких градаций, что было связано в основном с появлением новых, не отмечавшихся ранее, ПЖЭ и эпизодов ЖТ. Изменение градаций ЖЭ через 12 и 48 недель лечения в группе больных, получавших комбинацию Р+М, было направлено с сторону незначительного уменьшения числа пациентов с эпизодами ЖТ. Однако этот эффект нивелировался возникно-

вением у 2-х больных эпизодов ЖТ, не регистрировавшихся в начале исследования.

Таблица 5. Динамика градаций ЖЭ на фоне лечения молсидомином (М), рами-прилом (Р) и их комбинацией (М+Р)_

Максимальная градация М (п~21) Р(п=21) М+Р (п=21) Р

Градация I 1 3 1 1 0,42

2 2 2 3 0,85

3 2 2 2 1

Градация II 1 1 0 1 0,6

2 1 0 0 0,36

3 0 0 0 1

Градация ГП 1 2 1 1 0,76

2 2 4 3 0,68

3 2 5 3 0,43

Градация 1Уа 1 1 4 4 0,31

2 1 3 3 0,52

3 2 3 4 0,68

Градация 1УЬ 1 14 15 14 0,93

2 15 11 12 0,42

3 15 10 12 0,29

Примечание. 1 - до начала лечения; 2 - через 12 недель лечения; 3 - через 48 недель лечения, р - достоверность различий между группами.

В результате через 12 и 48 недель лечения в группе Р было зафиксировано уменьшение средней градации ЖЭ с 4,52 до 3,86 (-14,6%, р=0,1) и 3,76 (-16,8%, р=0,06) соответственно; в группе, принимавших комбинацию Р+М, соответственно с 4,38 до 4 (-8,7%, р=0,35) и 4,14 (-5,7%, р^-0,52). В группе М отмечалось увеличение средней 1радации ЖЭ с 4,05 до 4,24 (+4,7%, рЮ,67) и 4,33 (+6,9%, р=0,51) соответственно через 12 и 48 недель лечения.

Таким образом, влияние М, Р и их комбинации на желудочковую эктопическую активность сердца различалось. У больных, получавших Р, наблюдалось наибольшее снижение частоты желудочковых аритмий, которое сохранялось на всем протяжении исследования и было максимальным через 48 недель лечения. Уменьшение ОЖЭ в этой группе преимущественно достигалось за счет достоверного снижения частоты прогностически неблагоприятных ЖЭ высоких градаций: ПЖЭ и эпизодов ЖТ. Однако некоторое снижение желудочковой эктопической

активности при применении Р, хотя и было значительным, но не достигало критериев ангиаритмического эффекта у большинства больных.

Косвенным подтверждением того, что уменьшение частоты желудочковых аритмий было обусловлено не только естественной вариабельностью количества ЖЭ во времени, но и видом проводимой терапии, может служить достоверное снижение частоты обнаружения ПЖЭ и эпизодов ЖТ в группе Р по сравнению с группой М и отсутствие такового по сравнению с группой больных, получавших комбинацию Р+М. Помимо этого, индивидуальный анализ данных суточного мо-нигорирования ЭКГ показал, что через 48 недель печения уменьшение частоты ЖЭ у 23,8% пациентов, принимавших Р, достигло критериев антиаритмического эффекта, а в 33,3% случаев наблюдалось полное исчезновение эпизодов ЖТ.

Примечательно, что длительная терапия Р не сопровождалась увеличением частоты персистирования или появлением новых ЖЭ высоких градаций, чего не наблюдалось в других группах. Это обстоятельство заставляет предположить, что Р каким-то образом способствовал предупреждению развития прогностически опасных ПЖЭ и эпизодов неустойчивой ЖТ. Подобное действие Р в условиях длительной терапии может быть даже более важшлм, чем просто снижение распространенности ЖЭ, поскольку предполагает 1фофилактический эффект в отношении грозных аритмических осложнений, которые нередки при ХСН ишемяче-ской этиологии. В итоге снижение частоты обнаружения и предупреждение появления ЖЭ высоких градаций (1Уа и 1УЬ по классификации Ьо\уп-\УоН) при применении Р обусловило наибольшее снижение средней градации ЖЭ через 48 недель лечеши (-16,8%, р~0,06).

Терапия М не сопровождалась достоверным уменьшением или увеличением суточного числа ЖЭ. Изменение их количества в ту или иную сторону находилось в пределах естественной вариабельности желудочковой эктопической активности. Однако индивидуальный анализ результатов суточного мошгторирования ЭКГ показал, что в этой группе отмечалось наибольшее число случаев персистирования и появления новых желудочковых аритмий, в том числе высоких градаций. В итоге это привело к увеличению средней 1-радации ЖЭ, особенно к концу исследования. Более того, на 17 неделе терапии М был зафиксирован один случай внезапной, предположительно аритмической, смерти. Это позволяет предположить, что М, с одной стороны, практически не влиял на желудочковую эктопическую активность миокарда, а с другой - в дозе 18 мг/сут. мог в ряде случаев проявлять

незначительный аритмогенный эффект за счет рефлекторной активации СЛС и РААС в ответ на вазоднлатацию. Этот эффект хорошо известен при применении ПВ, особенно артериальных, у больных с ХСН (Н.А. Мазур и соавт., 1995). Утпг-тьтвая, что увеличите средней градации ЖЭ за счет появления новых (исходно не регистрировавшихся) ПЖЭ и эпизодов ЖТ чаще отмечалось к концу лечения, можно допустить, что возможность взаимной компенсации улучшения гемодинамики как потенциально антиаритмического фактора и активации САС и РААС как потенциально аритмогешюго фактора уменьшается при более длительной терапии молсидомином.

Отчасти это подтверждается результатами, полученными в группе больных, принимавших комбинацию Р+М. В этой группе было зарегистрировано достоверное снижение количества ПЖЭ в конце исследования и эпизодов ЖТ через 12 и 48 недель лечения. Уровень снижения частоты ЖЭ за сутки был несколько меньше, чем в группе Р (недостоверно). При этом число ЖЭ высоких градаций через 12 недель и количество ПЖЭ через 48 недель лечения уменьшалось, по сравнению с М, в достоверно большей степени. В то же время частота вновь появившейся ЖТ через 48 недель лечения была сопоставима в группах М и его комбинации с Р. В итоге снижение средней градации ЖЭ при терапии комбинацией Р+М было не значительным и в большей степени отмечалось через 12 недель лечения (-8,7%), чем через 48 (-5,7%). Учитывая, что Р подавлял исходно повышенную желудочковую эктопическую активность миокарда, а М мало влиял на нее, можно сделать предположите, что наличие М в его комбинации с Р приводило к некоторому ослаблению антиаритмических эффектов Р, особенно в условиях длительной (более 12 недель) терапии.

Таким образом, Р положительно влиял на ритмическую деятельность сердца как за счет подавления исходно повышенной желудочковой эктопической активности, так и за счет предупреждения перснстирования и предупреждения появления новых ЖЭ высоких градаций. М подобным действием не обладал. Его длительное применение в небольшом проценте случаев сопровождалось появлением новых пароксизмов ЖТ. Комбинация Р+М занимала как бы промежуточное положение. Значительно уменьшая частоту сложных желудочковых аритмий, она не предупреждала возникновения новых "пробежек" неустойчивой ЖТ к концу лечения.

Влияние молсидомина, рамиприла и их комбинации на показатели гсмолкна-мики, морфофункциональныс параметры сердца, снижение сегмента БТ и переносимость физической нагрузки. Под влиянием лечения Р, М и их комбинацией у значительного большинства больных уменьшались клинические проявления ИБС и ХСН, улучшались показатели гемодинамики и морфофункционалышх параметров сердца, повышалась физическая работоспособность. Через 48 недель лечения в группах больных, получавших Р, М и их комбинацию, ФВ ЛЖ увеличилась на 12,9% (р=0,04), 12% (р=0,01), 16% (р=0,02), а суточное количество эпизодов депрессии сегмента БТ уменьшилось на 56,7% (р< 0,001), 34,5% (р=0,03), 61,6% (р<0,001) соответствешю.

При сравнении групп между собой практически не было выявлено достоверных различий в их влиянии на ЧСС, САД и ДАД, систолическую функцию ЛЖ, суммарную продолжительность эпизодов депрессии сегмента БТ и толерантность к физической нагрузке. В то же время лечение М приводило к достоверному увеличению пороговой мощности нагрузки на 36,3% (р-0,02) и уменьшению как количества эпизодов депрессии сегмента БТ за сутки, так и их суммарной продолжительности (- 44,6%, р<0,001). Через 48 недель лечения Р достоверно снижалось суточное количество эпизодов депрессии сегмента БТ, но их суммарная продолжительность (- 25,6%, р=0,051), а также показатели пробы с физической нагрузкой достоверно не изменялись. Комбинация Р+М достоверно снижала частоту и продолжительность ишсмичсских изменений сегмента БТ и повышала пороговую мощность нагрузки уже через 12 недель лечения. Так, через 12 и 48 недель лечения комбинацией Р * М суммарная длительность эпизодов депрессии сегмента БТ уменьшилась соответственно на 25% (р=0,04) и 50,7% (р<0,001), а пороговая мощность нагрузки возросла соответственно на 23,3% (р-0,03) и 36% (р=0,002). Длительная терапия Р и его комбинацией с М привела к достоверному снижению ИММЛЖ на 15,1% (р—0,01) и 13,8% (р—0,004) соответствешю, чего не наблюдалось при лечении М (- 5,3%, р=0,53).

Благоприятное влияние М, Р и комбинации Р+М на показатели гемодинамики, морфофункциональные параметры сердца, депрессию сегмента БТ и переносимость физической нагрузки проявилось в динамике ФК ХСН как суммарной характеристике обьсктивпого и субъективного улучшения течения патологического процесса. Максимальное снижение ФК ХСН во все периоды лечения достигалось при применении комбинации Р+М. Средний ФК ХСН в этой группе достоверно

снизился с 2,38 до 2 (-16%, р=0,023) через 12 недель лечения и до 1,67 (-29,8%, р=0,0001) через 48. Лечение М и Р привело к меньшему снижению ФК ХСН. Через 12 недель лечения он недостоверно уменьшился с 2,38 до 2,09 (-12,2%, р=0,08) в группе М и с 2,33 до 2,09 (-10,3%, р~0,14) в группе Р. Достоверное снижение ФК ХСН в этих группах происходило лишь к концу терапии. Через 48 недель лечения средний ФК ХСН при применении М и Р уменьшился соответственно до 1,81 (-23,9%, р=0,0017) и 1,67 (-28,3%, р=0,0006).

В целом терапия М, Р и их комбинацией была клинически и гемодинамичсски эффекпгвна соответствешю у 75%, 72,7%, 83,3% больных через 12 недель лечения и 62,5%, 77,3%, 81,8% через 48. При этом клиническая эффективность М недостоверно превосходила таковую Р через 12 недель лечения, но уступала через 48. Возможно, это связано с тем, что М в большей степени влиял на проявления коронарной недостаточности ири непродолжительной терапии нежели Р. В этом случае комбинация Р+М может нивелировать недостаточный антиангинальный эффект Р иа ранних сроках лечения больных, перенесших инфаркт миокарда и имеюшдх симптомы коронарной недостаточности.

Все больные хорошо переносили лечение Р. При применетга М у 5-и больных отмечалась головная боль, потребовавшая отмены препарата в одном случае. Лечение больных Р в комбинации с М вызвало в 3-х случаях обратимую головную боль и у 2-х больных - гипотонию и головокружение, что потребовало отмены препаратов в одном случае. Еще у одного пациента, принимавшего 14 М, лечение было прекращено из-за развившегося медикаментозного дерматита. Таким образом, наибольшее количество побочных эффектов было отмечено при приеме комбинации Р+М и М.

За 48 недель терапии зарегистрировано 2 (2,7%) летальных исхода и оба в группе М. Смерть одного больного наступила на 26 неделе терапии М от острой недостаточности кровообращения, развившейся в результате повторного инфаркта миокарда; второй больной умер внезапно на 17 неделе ог начала терапии, предположительно в результате аритмических осложнений. В группе больных, получавших Р и его комбинацию с М, смертельных исходов не наблюдалось, однако в этих группах по одному больному были исключены из исследования из-за развившегося инфаркта миокарда.

В группе М у одного больного отмечалось прогрессировать симптомов ХСН, что послужило причиной досрочного прекращения терапии. В группе больных.

принимавших комбинацию Р+М, двое отказались от продолжения исследования по собственному желанию. В целом наиболее безопасной была терапия Р. Длительное лечение М было связано с повышенным риском летальности.

ВЫВОДЫ

1. У больных ХСН II-11I ФК (NYHA) с постинфарктпым кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% частота обнаружения прогностически неблагоприятных парных желудочковых экстрасистол и эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии составляет соответственно 75,3% и 63% случаев.

2. Терапия больных ХСН П-Ш ФК (NYHA) с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% молсидомином (корватон), рамиприлом (тритаце) и комбшшцией молсидомипа с рамиприлом в течение 48 недель приводит к повышению ФВ ЛЖ на 12,9%, 12% и 16% соответственно.

3. Молсидомин (корватон) у больных ХСН II-III ФК (NYHA) с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% не оказывает значимого влияния на количество желудочковых и наджелудочковых экстрасистол и может приводить к увеличению частоты персистирования и появлению новых, исходно не регистрировавшихся, желудочковых экстрасистол высоких градаций через 12 и 48 недель лечения.

4. Рамиприл (тритаце) через 12 и 48 недель лечения больных ХСН II-III ФК (NYHA) с постинфарктпым кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% не влияет на количество наджелудочковых аритмий и снижает частоту обнаружешш парных желудочковых экстрасистол и эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии. Непрерывная терапия рамиприлом в течете 48 недель предупреждает персистиро-вание и появление новых, исходно не регистрировавшихся, желудочковых экстрасистол высоких градаций: парных и эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии.

5. Комбинация молсидомина с рамиприлом через 12 и 48 недель лечения больных ХСН П-Ш ФК (NYHA) с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% не влияет на количество наджелудочковых экстрасистол и снижает частоту обнаружешш парных желудочковых экстрасистол и эпизодов желудочковой тахикардии, но не предупреждает появления новых, исходно не регистрировавшихся, желу-

дочковых экстрасистол высоких градаций: парных и эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии.

6. Длительная терапия больных ХСН П-Ш ФК (ЫУНА) с ностиифарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% рамиприлом но влиянию на желудочковую эктопическую активность сердца является наиболее оптимальной и безопасной по сравнению с применением только молсидомина или его комбинации с рамиприлом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕПДАЦШ1

1. У больных ХСН П-Ш ФК (ЛУНА) с постинфарктным кардиосклерозом и ФП ЛЖ < 45% целесообразно проведение холтеровского мониторирования ЭКГ для выявления прогностически неблагоприятных желудочковых аритмий высоких градаций.

2. На основании полученных данных рекомендуется долгосрочное применение ингибиторов АПФ, в частности рамипршха по 5 мг в сутки, у больных ХСН П-Ш ФК (МУНА) с постинфаркгным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% для предупреждения персисткровагшя и появления новых, прогностически неблагоприятных, желудочковых нарушений ригма сердца высоких градаций.

3. Применение молсидомина у больных ХСН П-Ш ФК (ЫУНА) с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% рекомендуется для коррекции сопутствующей коронарной недостаточности. Более целесообразным является использование молсидомина с ингибитором АПФ рамиприлом.

4. При применении молсидомина, рамиприла юга их комбинации у больных ХСН П-1П ФК (ЛУНА) с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% необходимо контролировать возможное появление побочных эффектов ежедневно в первые 3 недели терапии и в последующем один раз в 3 месяца, а также применять дневник самонаблюдения больного.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние рамиприла на желудочковые нарушения ритма у больных с сердечной недостаточностью. / Актуальные вопросы клинической медицины. Материалы клинической конференции молодых ученых ФППО ММА им. И.М. Сеченова. -М.: 1996 - С.47.

2. Оценка влияния ингибитора аншотензинпревращающего фермента раминрила на нарушения сердечного ритма у больных с сердечной недостаточностью. / Первый конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ. Тезисы. - М.: МЕДИА СФЕРА, 1997 - С.260 (соавт. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М.).

3. Сравнительное исследование влияния рамиприла и корватона на нарушения ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью. / Актуальные вопросы клинической медицины. Материалы клинической конференции молодых ученых ФППО ММА им. И.М. Сеченова. - М.: 1997 - С.61.

4. Сравнительное изучение рамиприла, молсидомина и их комбинации у больных сердечной недостаточностью (предварительные результаты исследования SMARTI). / V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", тезисы докладов. - М.: 1998 - С. 158 (соавт. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М.).

5. Влияние длительной терапии рамиприлом и корватоном на нарушения ритма сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью. / Сборник материалов V международной конференции "Актуальные вопросы клинической фармакологии". - М.: 1998 - С.119

6. Лечение хронической сердечной недостаточности ингибиторами аншотензинпревращающего фермента./Врач. - 1998 - № 8. - С. 11-14 (соавт. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М.).

7. Влияние рамиприла и молсидомина на частоту желудочковых нарушений ритма у больных хронической сердечной недостаточностью. / Тезисы международной конференции "Хроническая сердечная недостаточность". - Оренбург: печатный дом "ДИМУР". - 1998 - С. 115-116 (соавт. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М.).

8. Исследование длительного применения рамиприла и корватона на нарушения ритма сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью./ Актуальные вопросы • клинической медицины. Материалы клинической конференции молодых ученых ФППО ММА им. И.М. Сеченова. - М.: 1998 - С.212-213.