Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка составов и технологии приготовления основ и комплексных мазей с высокомолекулярными и низкомолекулярными вспомогательными веществами

005003269

На правах рукописи

Мельников Максим Владимирович

Разработка составов и технологии приготовления осиоь

и комплексных мазей с высокомолекулярными и иизкомолекулярными вспомогательными веществами

14.04.01 - Технология получения лекарств

- 1 ЛЕН 2011

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пятигорск- 2013

005003269

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор Лиходед Виталий Алексеевич Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Степанова Элеонора Федоровна кандидат фармацевтических наук, доцент Морозов Юрий Алексеевич

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «¿^х^Абкб^Д 2011 года в «_» часов на заседании

диссертационного Совета Д 208.069.01 при ГБОУ ВПО Пятигорской ГФА Минздравсоцразвития России (357532, Ставропольский край, г.Пятигорск, ул. Калинина, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Пятигорской ГФА Минздравсоцразвития России (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, ул. Калинина,! 1)

Автореферат разослан « 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор Е.В. Компанцева

Актуальность темы

В настоящее время в медицине используются разнообразные по характеру и назначению лекарственные средства. Тем не менее, потребность в новых, эффективных и доступных лекарственных препаратах, в том числе обладающих иммуномодулирующим, противовоспалительным, репаративным действием и применяемых для лечения ран, ожогов, трофических язв, воспалительных процессов различной этиологии, удовлетворяется не полностью.

Список лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительной активностью и разрабатываемых в России включает новый лекарственный препарат бисульфамин, который синтезирован учеными в институте химии УрЦАН СССР под руководством академика Г.А.Толстикова в 1982 г.

Использование в эксперименте современных, надежных методов: математического планирования, химических, физико-химических и биофармацевтических - ускоряет процесс создания лекарственного препарата и возможность применения таких вспомогательных веществ, которые ранее применялись в других областях народного хозяйства и способны улучшить все показатели разрабатываемой лекарственной формы.

Поэтому значительный интерес представляет исследование по разработке комплексной мази, содержащей бисульфамин в сочетании с диоксиди-ном, которая способна обеспечивать антимикробное и ранозаживляющее действие. Однако кроме лекарственных препаратов синтетического происхождения актуально использовать композиции, полученные из растительных сборов, в виде растительных экстрактов. Это связано с особенностями их комплексного воздействия на организм человека, биодоступностью, отсутствием побочных эффектов. Растительный масляный экстракт (РМЭ) получен и разработан на кафедре фармакогнозии и фармацевтической технологии БГМУ [патент РФ №1752395].

Важным вопросом в области гинекологии являются воспалительные заболевания женской половой сферы (ВЗПО) - псевдоэрозия шейки матки и кольпиты различной этиологии. Бисульфамин, РМЭ, дибунол (ионол) в сочетании с масляным экстрактом прополиса (МЭП) оказывают фармакологическую активность. Дибунол - малотоксичное соединение, обладающее анти-

оксидантной активностью. При необходимости препарат применяют в сочетании с антибактериальными и другими препаратами.

Применение биологически активного антиоксиданта ионола эффективно в лечении ряда заболеваний, перспективы расширения показаний для применения этого препарата весьма широки.

Предметом настоящего исследования явилась разработка новых мазевых основ, содержащих современные вспомогательные компоненты: сополимер стирола с малеиновым ангидридом (ССМА), низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ), Кремофор RH-40 (Cremofor® RH-40) BASF (Германия), Лутрол F-127 (Lutrol F-127), BASF (Германия), пентол, эмульсионный воск, эмульгатор №1, эмульгатор Т—2 и на их основе мазей, содержащих: бисуль-фамин с диоксидином; растительный масляный экстракт (РМЭ) и ионол с масляным экстрактом прополиса.

Актуальность фармацевтических исследований, направленных на создание соответствующих лекарственных форм позволяет рассчитывать на лечебно-профилактический эффект при различных патологических процессах, в том числе ВЗПО, и расширение области клинического применения отечественных лекарственных препаратов с использованием новых, эффективных мазевых основ.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является создание на базе комплексных исследований лекарственных препаратов с использованием различных вспомогательных вещесгв и определение для них норм качества, а также доказательство возможности использования их для комплексного лечения ВЗПО в гинекологии.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

У теоретически и экспериментально обосновать составы мазевых основ с применением современных вспомогательных веществ, провести биофармацевтические исследования на примере модельного препарата са-лицилата натрия;

> изучить влияние вспомогательных веществ сополимера стирола с ма-леиновым ангидридом (ССМА), низкомолекулярного полиэтилена (НМПЭ), коллидона, кремафора на показатели качеств мазевых основ;

> осуществить выбор мазевых основ, обеспечивающих возможность создания мягких лекарственных форм, содержащих бисульфамин с диок-сидином, растительный масляный экстракт, ионол с масляным экстрактом прополиса (МЭП);

> для обоснования оптимального состава мазей и технологии их производства изучить структурно-механические (реологические) и физико-химические свойства мазевых основ, установить факторы, влияющие на их стабильность и биологическую доступность;

> разработать методы качественного и количественного анализа мазей по содержанию действующих веществ;

> провести биофармацевтические исследования разработанных лекарственных препаратов in vitro и in vivo;

> изучить условия и сроки хранения разработанных мазей;

> на основании полученных результатов разработать нормативную документацию в виде проектов ТУ и ФСП.

Научная новизна исследований

На основании проведенных комплексных технологических, биофармацевтических и фармацевтических исследований с использованием современных вспомогательных веществ и методов математического планирования эксперимента впервые обоснован состав и разработана технология стабильных мазевых основ и мазей, содержащих высоко- и низкомолекулярные соединения. Впервые проведены исследования по разработке комплексной мази, содержащей бисульфамин в сочетании с диоксидином. На основании полученных результатов фармакологических исследований установлена целесообразность использования разработанных мазей для лечения ВЗПО.

С использованием предложенных мазевых основ разработаны три состава мазей: мазь, содержащая 5% бисульфамина и 0,5% диоксидина на эмульсионной основе; 20% мазь с растительным масляным экстрактом, включающим извлечения из четырех видов лекарственного растительного

сырья: цветков календулы Flores Caléndulas-, травы полыни горькой Herba Arte mis iae absiníhii; травы зверобоя Herba Hypericv, соплодий хмеля Fructus Humuli на гидрофильной (гелевой) основе и мазь, содержащая 5 % ионола и 5% масляного экстракта прополиса. Изучены их технологические и биофармацевтические свойства. Определено влияние рН среды на стабильность эмульсионных и гелевой основ. Экспериментально доказана возможность использования их в качестве основ-носителей для комбинированных лекарственных средств, установлена стабильность разработанных композиций мазевых основ в интервале рН от 5,5 до 10.

Определена осмотическая активность мазевых основ и мазей с бисуль-фамином и диоксидином, а гак же растительным масляным экстрактом. Установлено, что разработанные составы мазевых основ и соответствующие лекарственные формы обладают оптимальными реологическими свойствами, термической и коллоидной стабильностью.

В опытах in vivo определен ранозаживляющий эффект комплексной мази на эмульсионной основе, содержащей бисульфамин и диоксидин, мази на гелевой основе с растительным масляным экстрактом и мази с масляным экстрактом прополиса и ионолом.

Новизна исследований подтверждена патентами №2372093 (РФ) «Мазь с ионолом и экс-фактом прополиса для лечения воспалительных заболеваний в области гинекологии» и решение о выдаче патента на изобретение. Заявка № 2010153300/15 (077075) (РФ) «Мазь с бисульфамином и диоксидином для комплексного лечения инфекционно-воспалительных гинекологических заболеваний».

Практическая значимость результатов исследования

Проведены технологические, биофармацевтические и фармакологические исследования по созданию оригинальных мазевых основ и на их основе лекарственных препаратов с бисульфамином, диоксидином, растительным масляным экстрактом, ионолом с масляным экстрактом прополиса, обладающих антибактериальными и противовоспалительными свойствами.

Разработаны методики качественного и количественного определения действующих компонентов, содержащихся в мазях: бисульфамина, диокси-дина, ионола, РМЭ и МЭП для лечения ВЗПО.

На основании проведенных фармакотехнологических исследований предложены технологические схемы производства разработанных лекарственных препаратов в заводских условиях, даны рекомендации по проведению основных этапов технологического процесса. Установлен срок годности мазей, который составил 2 года.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработаны проекты фармакопейных статей предприятия, опытно-промышленный регламент на производство лекарственных препаратов: «Мазь с дибунолом и масляным экстрактом прополиса»; «Мазь с растительным масляным экстрактом»; «Мазь с бисульфамином и диоксидином», которые апробированы в ГАНУ «Центр аграрных исследований» Республики Башкортостан (заключение технологической апробации от 14.12.2010 г.).

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах фармацевтической технологи и фармакогнозии ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет (акты о внедрении от 26.01.2011г.).

Положения, выносимые на защиту:

> составы и результаты технологических исследований мазевых основ с использованием ВМС и на их основе разработки мазей с бисульфамином и диоксидином, растительным масляным экстрактом, ионолом с масляным экстрактом прополиса, обладающих антибактериальным и противовоспалительным действием для лечения ВЗПО;

> результаты изучения совместимости лекарственных веществ с мазевыми основами в разработанных лекарственных препаратах;

> результаты фармацевтических и биофармацевтических исследований разработанных мазевых основ и мазей;

> результаты фармакологических исследований мази, содержащей би-сульфамин с диоксидином и мазь с дибунолом и масляным экстрактом проиолиса;

> результаты исследования реологических параметров основ и мазей и их влияния на технологическую схему производства мазевых композиций;

> результаты стандартизации разработанных мазей;

> результаты определения показателей стабильности разработанных мазей в процессе хранения.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались на научных конференциях студентов и молодых ученых БГМУ. «Вопросы теоретической и практической медицины» и в материалах итоговых республиканских научных конференций студентов и молодых ученых с международным участием (Уфа, 2006,2009,2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 2 патента и 4 статьи, в журналах, рекомендованных ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ БГМУ по проблеме «Изыскание и изучение новых фармакологических средств» и отвечает направлению проблемной комиссии по фармации и фармакологии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографии и приложений. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 14 рисунками. Библиографический указатель включает 214 источников, из них 66 на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Разработка мазевых основ и комплексных мазей с высокомолекулярными вспомогательными веществами

Поиск выбора оптимальной композиции мазевой основы проводили по результатам исследования высвобождения модельного вещества - измельченного натрия салицилата, который вводили в испытуемые мазевые композиции по типу суспензии 5% концентрации. Высвобождение определяли методом диффузии в агаровый гель. В качестве объектов исследования были использованы различные сочетания ССМА (сополимер стирола с малеино-

вым ангидридом) с эмульгаторами, наиболее широко применяемыми на производстве: Т-2, №1, пентол, эмульсионный воск, вазелин и масла (подсолнечное, вазелиновое), вода очищенная.

Для решения поставленных технологических и биофармацевтических задач использовали методы математического планирования эксперимента: трехфакторный без повторных наблюдений и двухфакторный с неравным числом наблюдений. Результаты исследования влияния мазевых композиций на интенсивность высвобождения модельного препарата натрия салицилата в опытах in vitro через 45 минут представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Дисперсионный анализ эксперимента

Источник изменчивости Сумма квадратов для (pdKmopoe(SS) Число степеней свободы(F) Средний xeadpamfMS) F-эксп. F-табл.

Фактор А 0,223 2 0,111 0,05 19,2

Фактор В 2,389 2 1,195 0,544 19,2

Фактор С 2,723 2 1,361 0,620 19,2

Ошибка 4,388 2

Общая сумма 9,723 8

Фактор А (ССМА): А, - 3%; А2 - 1%; А3 - 2,5%. Фактор В (эмульгатор): В, - эмульгатор Т2 - 0,5%; В2 - пе!гтол - 0,5%; В3 - эмульгатор №1. Фактор С: Q - вазелин -2%; С2- вазелиновое масло -2%; С3 - масло подсолнечное - 2%. Воды очищенной - до 100%.

Полученное F-эксп. оказалось для всех трех факторов меньше табличного, следовательно, нет различия в отношении влияния использованных вспомогательных веществ на скорость высвобождения модельного препарата из мазевых основ. Но можно определить, что полное высвобождение модельного препарата из мазевых основ влияет фактор (Сосн) в, меньшей степени факторы Вэмульг и (Ассма). Полученные композиции обладают агрегативной устойчивостью при температуре + 20°С.

Для дальнейшего определения влияния состава мазевой основы применили двухфакторный эксперимент с неравным числом наблюдений. Фармацевтическую доступность модельного препарата натрия салицилата определяли по диффузии его в агаровый гель in vitro, в качестве реактива использовали хлорид окисного железа. Определяли диаметр окрашенной зоны через 15,30 и 45 минут. Результаты эксперимента приведены в таблицах 2 и 3.

9

Фактор Фактор В Сумма по

А В! в2 в3 строке

а, А1В1-4 А1В2-6 А,В3-4 14

а2 А2В1-8 А2В2-12 а2в3- 12 28

Сумма по столбцу 12 18 12 42

Примечание: Фактор А]- эмульгатор №1 - 0,5%; А2 - эмульгатор №1 -1%; фактор В, - ССМА -2%; В2 - ССМА - 3%; В3 - ССМА- 5%.

Кроме вышеперечисленных вспомогательных веществ в состав мазевых композиций входит 2% подсолнечного масла и до 100 г воды очищенной.

Таблица 3 - Состав мазевых основ по двухфакторному эксперименту с неравным числом наблюдений

№ Эмульгатор №1, г ССМА, г Масло Вода

мазевых основ подсолнечное, г очищенная, г

1 0,5 2,0 2,0 До 100,0

2 0,5 3,0 2,0 До 100,0

3 0,5 5,0 2,0 До 100,0

4 1,0 2,0 2,0 До 100,0

5 1,0 3,0 2,0 До 100,0

6 1,0 5,0 2,0 До 100,0

Доказано, что процесс высвобождения натрия салицилата из мазевых основ значительно усиливается за счет влияния фактора А (эмульгатор №1) в первые 15 минут и через 45 минут, затем на процесс высвобождения оказывает влияние наличие в мазевой композиции ССМА с нарастающей функцией от 15 до 45 минут. Взаимодействие факторов А и В с течением времени понижается.

При оршнолептической оценке свойств мазевых основ установлено, что в зависимости от содержания ССМА и эмульгатора №1 изучаемые образцы изменяют свою упругость, пластичность, равномерность распределения и удерживания на поверхности стеклянной пластинки и при нанесении на кожу. Лучшей мазевой композицией является состав №1, (таблица 3). Мазевая основа легко наносится на кожу и слизистую.

Установлено, что мазевая основа, содержащая ССМА, эмульгатор №1, масло подсолнечное и воду, состав №1 при значениях рН от 6 до 11, представляет собой гомогенную систему, при этом отмечено, что структура мази при значениях рН 2-5 разрушается. Происходит выделение водной фазы и

образуется осадок ССМА с эмульгатором, нарушается однородность системы. Состав №1 представляет собой стабильную структуру в нейтральных и щелочных средах, т.е. в разработанную мазевую основу нецелесообразно вводить лекарственные препараты, создающие, в растворе кислую среду.

Осмотическую активность мазевых основ определяли методом диализа через полупроницаемую мембрану. Количество абсорбированной мазевой основой воды определяли гравиметрически через каждый час в течение 5 часов после начала эксперимента (таблица 4).

Таблица 4 - Влияние компонентов

на осмотическую активность мазевых основ во времени

Время, часы Составы композиций. Количество абсорбированной воды, %.

1 2 3 4 5 6

1 33 ±0,28 23 ±1,41 23 ±1,19 23 ± 1,21 23 ± 1,17 33 ±1,16

2 40 ±0,08 26 ±2,03 25 ±1,78 25 ±1,48 25 ± 1,78 35 ±1,78

3 42 ±0,30 32 ±2,24 27 ± 2,62 27 ±2,51 27 ± 2,61 37 ±2,61

4 48 ± 0,50 35 ± 0,90 28 ±0,64 28 ± 0,54 27 ± 0,65 38 ±0,64

5 50 ±0,65 35 ±0,76 30 ±0,80 28 ±0,79 28 ±0,51 38 ±0,80

Как следует из приведенных результатов эксперимента (табл. 4), осмотическая активность состава №1 постепенно возрастает.

Структурно-механические свойства (вязкость и напряжение сдвига) определяли на приборе Реотест-2 при температуре + 34°С (таблица 5). Таблица 5 - Влияния напряжения сдвига и вязкости на фармацевтическую доступность модельного препарата

из мазевых основ в агаровый гель

Ks основ Напряжение сдвига (Пас) Вязкость (Па) Фармацевтическая доступность натрия сачицшата (мм)

15 минут 30 минут 45 минут

1 0,88 0,02 4,00 6,50 8,40

2 1,43 0,03 3,82 5,86 7,80

3 1,90 0,09 3,60 5,65 7,25

4 1,25 0,04 3,39 5,72 7,46

5 1,44 0,04 2,96 4,98 6,18

6 1,71 0,06 3,00 4,53 5,93

Результаты реологических исследований позволили сделать вывод о том, что мазевые основы, содержащие в своем составе эмульгатор №1 в соче-

тании с ССМА, маслом подсолнечным и водой очищенной являются дисперсными системами с коагуляционным типом структуры, для которых характерны упруго-вязко-пластичные и тиксотропные свойства.

11

Установлено, что на структурно-механические свойства и фармацевтическую доступность мазевых композиций существенное влияние оказывает сочетание эмульгатора №1 с ССМА. Разработанный состав основы № 1 (таблица 3) может успешно использоваться для разработки мазей, в том числе с противовоспалительными и ранозаживляющими лекарственными веществами, создающими нейтральную или щелочную рН среды.

Разработка состава и технологии геля, содержащего растительный масляный экстракт Выбор оптимального состава гелевой основы и концентрации масляного экстракта проводили путем переменного изменения процентного содержания ССМА в количественном отношении. При этом оптимальная концентрация масляного экстракта составляет 20%.

Высокомолекулярное соединение ССМА в 2% концентрации играет роль эмульгатора, связывая гидрофильную и гидрофобную фазы (таблица 6).

Таблица 6 — Сравнительная характеристика ингредиС1ггов

по выбору оптимального состава композиции с растительным масляным экстрактом

№ основ Ингредиенты Внешний вид Намазываемость

ССМА, г Вода, г

1 0,5 До 100,0 Гель жилкой консистенции, светло-желтого цвега -

2 1,0 До 100,0 Гель жидкой консистенции, светло-желтого цвега +

3 1,5 До 100,0 Гель вязкой консистенции светло-желтого цвега +

4 2,0 До 100,0 Гель вязкой консистенции, светло-желтого цвета легко распределяется на поверхности слизистой +

5 2,5 До 100,0 Гель, вязкой консистенции, светло-желтого цвета +

6 3,0 До 100,0 Гель плотной консистенции, светло-желтого цвета +

7 3,5 До 100,0 Гель, плотной консистенции, светло-желтого цвета -

8 4,0 До 100,0 Гель плотной консистенции, светло-желтого цвета -

Примечание «+» гель намазывается легко, « - » неудовлетворительная намазываемостъ.

2000 1800 Й 1600 | 1400 § 1200 | 1000 S 800 | 600 | 400 200 О

Скорость сдвига

Рисунок 1 - Зависимость динамической вязкости гидрофильной основы и геля с РМЭ от скорости сдвига

Полученная система обладает упруго-пласгичными свойствами (рисунок 1). Гель с растительным масляным экстрактом стабилен при хранении, способен легко дозироваться в тароупаковочный материал.

Стандартизацию геля проводили по содержанию каротиноидов. В ходе исследования были изучены условия, влияющие на выход каротиноидов из геля, а именно использование различных экстрагентов, методов разрушения геля и времени экстракции действующих веществ (таблица 7).

Таблица 7 - Подбор условий экстракции каротиноидов

из гелевой основы, содержащей РМЭ

№ основ Масса, г Условия разрушения геля Эксграхция, час. Экстрагснт Оптическая плотность

1 15,0 Кислая среда рН = 5,5 Однократная, 1 ч. Гексап, 25 мл 0,016

2 20,0 Кислая среда рН = 5,5 Однократная, 2 ч. Гексан, 25 мл 0,018

3 20,0 Кислая среда рН = 5,5 Однократная, 3 ч. Г'ексаи, 25 мл 0,038

4 20,0 Кислая среда рН = 5,5 Однократная, 1 ч. Гексан, 25 мл 0,127

5 20,0 Нагревая. (30-40°С) Однократная 1 ч. Гсксан, 25 мл 0,015

6 20,0 Эгаиол, 30 мл Однократная, 1 ч. Гексаи, 25 мл 0,151

7 20,0 Этанол,30 мл Двукратная, 1 ч. Гексан, 25 мл 0,213

Состав геля: Масляный растительный экстракт — 20,0; Основа (2% ССМА) - 80,0.

1 - Гелевая основа 2-Гель с РМЭ

1 234 56789 10

Количественное определение каротиноидов проводили спектрофото-метрически по величине оптической плотности, в качестве раствора сравнения служил используемый экстрагент (таблица 8).

Таблица 8 - Стабильность геля с 20% содержанием РМЭ

Сроки хранения, мес. Условия хранен ля, 1,0С Подлинность Внешний вид геля Количественное содержание каротиноидов в РМЭ в составах гелей, в мг/%

После приготовления +20±2°С Соответствует Соответствует 0,397 + 0,011

6 - «- -«- 0,397 ± 0,003

12 -«- - «- 0,395 + 0,015

18 - «- -«- 0,395 ± 0,034

24 -«- - «- 0,393 ± 0,019

27 -«- - «- 0,393 ± 0,071

После приготовления +5±2Т Соответствует Соответствует 0,405 ± 0,010

6 - «- -«- 0,405 ± 0,022

12 - «- - «- 0,404 + 0,001

18 -«- - «- 0,402 ± 0,003

24 -«- - «- 0,402 + 0,005

27 -«- -«- 0,401 ± 0,008

Результаты таблицы 8 свидетельствуют о стабильности разработанных

гелей с РМЭ по изученным показателям во все сроки наблюдения, что позволяет рекомендовать срок хранения лекарственной формы 2 года.

Определена осмотическая активность разработанного геля. Результаты исследований представлены в таблице 9.

Таблица 9— Сравнение осмотической активности гелевой основы

и се сочетание с масляным растительным экстрактом

Время, ч. 1 2 3 4 5 6 7 24

Гелевая основа, г 4,14 4,25 4,41 4,89 26,76 31,88 33,32 46,63

Гелевая основа с РМЭ, г 6,40 12,29 17,58 21,70 23,63 26,09 29,74 30,69

Как видно из таблицы 9, введение в основу РМЭ снижает осмотическую активность, что связано с гидрофобными свойствами добавляемого экстракта.

Важным показателем лекарственной формы является способность обеспечивать фармацевтическую доступность лекарственного вещества. В качестве модельной среды, характеризующей гидрофилыю-липофильный баланс структур организма, оптимально приближающейся по своим свойствам к живой ткани, использовали экспериментально установленную среду, состоящую из равных частей эмульсий прямого и обратного типов. При этом эмульсии двух типов смешивали 1:1. Извлечение каротиноидов из геля проводили гексаном с последующим его центрифугированием и отделением. Количественное определение каротиноидов проводили спектрофотометриче-ски при 450 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Результаты определения представлены в таблице 10.

Таблица 10 - Определение степени высвобождения каротиноидов из геля с РМЭ

Содержание каротиноидов, мг% Фармацевтическая доступность, %

0,278 70,02

0,278 72,29

0,271 68,26

Как видно из таблицы 10, степень высвобождения каротиноидов из ге-левой основы высокая, следовательно, разработанный состав геля можно использовать для лечения раневых процессов, главным образом, в качестве противовоспалительного и стимулирующего регенерацию средства в гинекологии.

Для разработанного геля были определены и такие показатели как потеря в массе при хранении, микробиологическая чистота.

Разработка состава мази, содержащей ионол и масляный экстракт прополиса, для лечения воспалительных заболеваний в гинекологии.

Нами разработана мазь, содержащая ионол и масляный экстракт прополиса (МЭИ) (Патент на изобретение №2372093). В качестве основы-носителя была использована гидрофильная основа, в которую включен основной предложенный нами компонент - ССМА и эмульгатор №1 (таблица 11).

Таблица 11 - Составы изучаемых гелевых композиций

. № п/п Ионол, г МЭП-15%, г ССМА.Г Эм.№1, г Вода очищенная, г

1 5,0 5,0 2,0 0,5 До 100,0

2 5,0 5,0 1,0 «-»

3 5,0 5,0 3,0 «-»

В состав композиции №1 добавлен эмульгатор №1 - 0,5. Наиболее перспективными для дальнейшего изучения являются составы №1 и №2.

Сравнительное исследование фармацевтической доступности ионола из мазей составов №1 и №2 проводили с использованием тонкослойной хроматографии (ТСХ). Оптимальная система растворителей была подобрана экспериментально. Изучение влияния системы растворителей представлено в таблице 12. Каждая система растворителей влияла на степень высвобождения ионола, и по интенсивности проявленных пятен можно сделать вывод о лучшем высвобождении.

Таблица 12 — Изучение влияния системы растворителей на высвобождение ионола и масляного экстракта прополиса из мазей

№ Состав системы и соотношение Интенсивность

системы компонентов пятен метчиков

1 Этанол-уксусная кислота-вода (4:1:4) +

2 Гексан-этилацетат (3:1) ++

3 Хлороформ-ацетон (9:1) +++

4 Буганол-вода-уксусная кислота (12:5:3)

5 Этилацетат-метанол-аммиак (17:2:1) ++

6 Гексан-диэтиловый эфир (5:3) ++

7 Спирт-аммиак (4:1) ++

8 Бензол-петролейный эфир (3:1) +

9 Бензол-петролейный эфир (1:1) +

10 Бензол-этилацетат (95:5) ++

11 Хлороформ-ксилол (1:1) -

12 Бензол-этанол-уксусная кислота (45:8:4) ++

Примечание: «-» не наблюдается; «+» слабо выражено; «++» удовлетворительно выражено; «+++» четко выражено.

В процессе эксперимента все системы растворителей (таблица 12), за

исключением систем растворителей №4 и 11, показали удовлетворительный результат. Наиболее четкие пятна наблюдались в системе растворителей №3 (хлороформ-ацетон (9:1)), поэтому в дальнейших исследованиях по изучению фармацевтической доступности методом ТСХ в качестве системы растворителя использовали смесь хлороформ-ацетон (9:1).

16

Результаты исследований мазей с ионолом и масляным экстрактом прополиса на различных основах методом ТСХ приведены в таблице 13, где указана величина пробега пятен за 30 минут. Таблица 13 - Динамика высвобождения ионола и масляного экстраста

прополиса из мазей с использованием метода ТСХ

Х> состава Состав мазей Величина пробега ионола, см. Величина пробега МЭП, см.

1 Ионол (дабунол) 5,0 МЭП 15% 5,0 ССМА 2,0 Вода очищенная до 100,0 5,2 6,4

2 Ионол(дибунол) 5,0 ССМА 2,0 МЭП 15% 5,0 Эмульгатор №1 0,5 Вода очищенная до 100,0 7,0 8,5

Как видно из таблицы 13, высвобождение действующих веществ из мазевой композиции № 2 значительно выше, чем из состава №1.

Дальнейшие наши исследования касались фармакологических испытаний, которые вполне коррелировали с биофармацевтическими исследованиями in vitro. Исследования проводили на белых беспородных мышах. Под легким эфирным наркозом на мышах воспроизводилась полнослойная кожная рана. На двух группах животных раневую поверхность обрабатывали составами №1 и №2, а контрольную группу мазью, содержащей 5% ионола и 5,0 МЭП -15% на ланолино-вазелиновой основе. После обработки мазью на ла-нолино-вазелиновой основе раневая поверхность была мокнущей, эпителиза-ция ран заканчивалась к 16,2 ± 0,5 дню после обработки, а у мышей, обрабатываемых составами №1 и №2 к 12,5 ± 0,3 дню.

Таким образом, разработанные лекарственные формы (составы №1 и №2) имеют перспективы использования в качестве противовоспалительного и ранозаживляющего средства, в частности для лечения воспалительных заболеваний женской половой сферы.

Разработка состава и технологии мази, содержащей бисульфамин и диоксидин для лечения ВЗПО.

В последние годы появились работы, свидетельствующие о целесообразности изучения и применения сульфонов, в частности (дигидрохлорид Ы,Ы-бис-(4-сульфанол-3-ил)-пиперазина под названием бисульфамин. Бисульфамин не обладает раздражающим и кожно-сенсибилизирующим эффектом, терратогенным и эмбриотропным действием он малотоксичен и стабилизирует клеточные мембраны.

Выбор оптимальной мазевой основы проводили комбинированным способом с использованием предварительного прогнозирования с помощью двухфакторного эксперимента (таблица 14).

Таблица 14 - Двухфакторный эксперимент без повторных наблюдений с бисульфамипом

Фактор А Фактор В

в, в2 В3 в4

А, №1 а^ №4 а]В2 №7 а)В3 №10 а,В4

а2 №2 а2В| №5 а2в2 №8 а2вз №11а2в4

а, №3 а3В| №6 а3в2 №9 азвз №12а3в4

(НМПЭ): А, - 10,0; А2- 5,0; А3 -2,5. Масло оливковое: 20,0; 15,0; 10,0. Кремофор-40: В,-1,0; В2-1,0; ВН,0; В4-1,0. Лутрол Р-127:15,0; 10,0; 5,0; 20,0.

На основании проведенного эксперимента определены составы мазевых основ для дальнейшего исследования (таблица 15).

Таблица 15- Составы мазевых основ для мази с бисульфамипом и диоксидином

№ основы НМПЭ, г Кремофор ЛН40, г Лутрол Р-127,г Масло оливковое, г Воды очищенной, г

1 10,0 1,0 15,0 20,0 до 100,0

2 5,0 1,0 15,0 15,0 -«-

3 2,5 1,0 15,0 10,0 -«-

4 10,0 1,0 10,0 20,0 -«-

5 5,0 1,0 10,0 15,0 -«-

6 2,5 1,0 10,0 10,0 -«-

7 10,0 1,0 5,0 20,0 -« -

8 5,0 1,0 5,0 15,0 -«-

9 2,5 1,0 5,0 15,0 -«-

10 10,0 1,0 20,0 20,0 -«-

11 5,0 1,0 20,0 15,0 -«-

12 2,5 1,0 20,0 10,0 -«-

Использование раннее разработанной мазевой основы, содержащей ССМЛ, эмульгатор №1, масло подсолнечное и воду очищенную, не рационально, так как бисульфамин в водной среде создает рН 4,0-5,0, что приводит к расслоению мазевой основы. С целью получения стабильной лекарственной формы, содержащей бисульфамин, а также увеличения времеии пролонгирования лекарственного препарата возникла необходимость введения в состав различных эмульгаторов, уплотняющих и каркасообразующих вспомогательных веществ.

В качестве оптимального состава нами выбрана основа №10, содержащая бисульфамина 5,0; диоксвдина 0,5; НМПЭ 20,0; кремофора Ш40 1,0; лутрола Р-127 20,0; масло оливковое 20,0; воды очищенной до 100,0. Для данной мазевой композиции была определена осмотическая активность. Установлено, что осмотическая активность мазевой основы значительно выше по сравнению с мазью, содержащей бисульфамин и диоксидин.

Для установления подлинности бисульфамина в субстанции, а также в комбинированной мази разработана качественная реакция с раствором сульфата меди - зеленое окрашивание. Методом спектрофотомерии при длине волны 260 нм в водном растворе использована методика количественного определения диоксидина в комплексной мази. Бисульфамин в мази определяли методом алкалиметрии.

Исследованы её реологические показатели на приборе Реотест-2 (рисунок 3).

Рисунок 3 - Петли гистерезиса

Наличие восходящей и нисходящей кривых петли гистерезиса свидетельствует о том, что мазь состава №10, содержащая бисульфамин и диокси-

О 1400 -• £ 1200 --| 1000 ■ -<Ь0 воо --

У

Мазь с бисульфамином и диоксццином

Мазевая основа

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Напряжение сдвига - г, Па*10'

дин, и ее основа обладают тиксотропными свойствами, т.е. восстанавливают свою структуру после разрушения.

Установлено, что мазевая основа №10 представляет собой множественную эмульсию м/в/м. Мазь хорошей консистенции, легко намазывается и стабильна при хранении в стеклянных банках емкостью 100 см3 с навинчивающейся крышкой в течение двух лет.

Исследования антибактериальной эффективности мази проводили по методике, описанной в ГФ XII, изд. на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии БГМУ.

В состав мази входит антимикробное лекарственное вещество диокси-дин и вещество с противовоспалительными свойствами бисульфамин, который также обладает слабыми антибактериальными свойствами, комбинированная мазь улучшает обменные процессы и трофику воспалительных тканей. Сочетание антисептика и антифлагистика с эмульсионной основой обеспечивает проведение лекарственных веществ вглубь тканей, придавая им свойства внутритканевого антисептика, антибактериальная активность которых усиливается в несколько раз.

О влиянии лекарственной формы на репарацию кожных ран животных судили по скорости их заживления. Опыты проведены на крысах, экспериментальные раны вызывались путем отсечения кожи в области спины определенного размера под легким эфирным наркозом. Животные были разделены натри группы, из которых одна служила контрольной (10 живопшм раны смазывались мазевой основой). Вторую группу животных лечили 5% би-сульфаминовой мазью и третью группу лечили мазью, в состав которой входили 5% бисульфамина и 0,5% диоксидина. Наблюдение велось в течение 35 дней. Через 7, 15, 20, 25, 30, 35 дней измерялась площадь ран. Экспериментально установлено, что быстрое заживление кожных ран наблюдалось от мази, содержащей сочетание бисульфамина с диоксидином. Таким образом, бисульфамин является эффективным средством для лечения экспериментальных ран и может сочетаться с антибактериальными веществами, повышая их эффективность.

выводы

1. На основании комплексных исследований разработана оригинальная комбинированная мазевая основа, включающая ССМЛ в сочетании с эмульгатором №1, масляную и гидрофильную фазы.

2. С использованием метода математического планирования - трехфактор-ного эксперимента - установлено влияние состава мазевых основ на их консистентные свойства, осмотическую активность и фармацевтическую доступность.

3. Показана возможность использования разработанной мазевой основы, содержащей ССМА в качестве оптимальной для геля, содержащего растительный масляный экстракт.

4. Определены основные реологические параметры для геля с растительным масляным экстрактом; содержание каротиноидов - 0,397±0,01мг/% и выбраны оптимальные условия для выполнения данной методики. Установлена фармацевтическая доступность разработанного геля, составляющая 70%.

5. Разработана мазь, содержащая ионол и масляный экстракт прополиса. В качестве мазевой основы использована разработанная композиция, включающая ССМА и эмульгатор №1. Для данной мази проведены биофармацевтические исследования in vivo и in vitro с использованием ТСХ.

6. Проведены сравнительные фармакологические исследования ранозажив-ляющей активности разработанной мази и было доказано преимущество мази на предложенной мазевой основе в отличие от мази на традиционной основе.

7. Разработан состав и технология мази, содержащей бисульфамин и диок-евдин. В качестве оптимальной мазевой основы был предложен состав: НПМЭ - 10, кремофор - 1,0, лугрол - 20, масло оливковое - 20, вода очищенная-до 100,0. Определены основные реологические параметры мази и её осмотическая активность.

8. Выполнены микробиологические и фармакологические исследования, подтвердившие эффективность выбранного сочетания - бисульфамина с ди-оксидином.

9. Установлен срок годности разработанных мазей - 2 года и составлены

проекты НД - ФСП, ТУ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние стирола малеинового ангидрида на биодоступность лекарственных веществ в мазевых основах / В. А. Лиходед, М. В. Мельников [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2008. - Т. III. - №1. -С. 40-42.

2. Мельников М. В. Исследование по разработке состава и технологии получения геля с растительным масляным экстрактом / В. А. Лиходед, К. А. Пупыкина, М. В. Мельников // Медицинский вестник Башкортостана. - 2008. - Т. IV. - №4 - С. 75-79.

3. Использование новых вспомогательных веществ в технологии мазевых основ / М. В. Мельников [и др.] II Медицинский вестник Башкортостана.-2010.-Т. V. - №3 - С. 110-113.

4. Мельников М. В. Разработка состава и технологии мази, содержащей бисульфамин и диоксидин для лечения воспалительных заболеваний женской половой сферы / М. В. Мельников [и др.] //Медицинский альманах. - 2011. - №2. - С. 146-148.

5. Пат. №2372093 Российской Федерации, МПК А61 К35/64 Мазь с ионо-лом и экстрактом прополиса для лечения воспалительных заболеваний в области гинекологии / М. В. Мельников [и др.] (РФ) — заявл. 10.06.2008; опубл. 10.06.2009, Бюл. №31. - 4 с.

6. Мельников, М. В. Разработка состава, технологии мазевых основ с использованием сополимера стирола с малеиновым ангидридом / И. В. Жеребцова, М. В. Мельников // Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 71-й итоговой Республик, научн. конф. студентов и молодых ученых с международным участием. - Уфа, 2006. -С. 442-443.

7. Изучение активности геля с масляным растительным экстрактом / К. А. Пупыкина, В. А.Лиходед, М.В.Мельников [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. трудов. - Пятигорск, 2010. - Вып. 65. - С.492-493.

8. Исследование геля с растительным масляным экстрактом I М.В.Мельников [и др.] // Вести. Перм. гос. фармац. акад. - 2010. -№7.-С. 115-117.

9. Мельников М. В. Использование сополимера стирола с малеиновым ангидридом как нового вспомогательного вещества в технологии мягких лекарственных форм / М. В. Мельников // Вопр. теоретической и практической медицины: материалы 74-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной Году молодежи в России и Году поддержки и развития молодежных инициатив в Республике Башкортостан. - Уфа, 2009. - С. 23-25.

10. Мельников М. В. Разработка мазевой основы с использованием сополимера стирола с малеиновым ангидридом / М. В. Мельников // Уфа, 2010. -Т.1. - С. 234-236.'

11. Мельников М. В. Совершенствование технологии мазевых основ в современной фармации/ М. В. Мельников // Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров: материалы Респ. науч. практич. конф., 25 марта 2009 г., - Казань, 2009. -С. 50-52.

12. Мельников М. В. Решение о выдаче патента на изобретение. / М. В. Мельников [и др.] (РФ). Мазь с бисульфамином и диоксидином для комплексного лечения инфекционно-воспалительных гинекологических заболеваний. Заявка № 2010153300/15 (077075).

Мельников Максим Владимирович

Разработка составов и технологии приготовления основ и комплексных мазей с высокомолекулярными и низкомолекулярными вспомогательными веществами

14.04.01 — Технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г.Уфа, а/я 1293, тел. (347) 250-81-20.

Подписано в печать 13.10.2011 г. Формат бумаги 60x84 - 1/16. Гарнитура Times New Roman Бумага офсетная. Отпечатано в типографии ГУП Издательство «Башкортостан». Усл. печ. л. 1,0.

Тираж 100 экз.

Актуальность темы

В настоящее время в медицине используются разнообразные по характеру и назначению лекарственные средства. Тем не менее, потребность в новых, эффективных и доступных лекарственных препаратах, в том числе обладающих иммуномодулирующим, противовоспалительным, репаративным действием и применяемых для лечения ран, ожогов, трофических язв, воспалительных процессов различной этиологии, удовлетворяется не полностью.

Список лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительной активностью и разрабатываемых в России включает новый лекарственный препарат бисульфамин, который синтезирован учеными в институте химии УрЦАН СССР под руководством академика Г.А.Толстикова в 1982 г.

Использование в эксперименте современных, надежных методов: математического планирования, химических, физико-химических и биофармацевтических - ускоряет процесс создания лекарственного препарата и возможность применения таких вспомогательных веществ, которые ранее применялись в других областях народного хозяйства и способны улучшить все показатели разрабатываемой лекарственной формы.

Поэтому значительный интерес представляет исследование по разработке комплексной мази, содержащей бисульфамин в сочетании с диоксиди-ном, которая способна обеспечивать антимикробное и ранозаживляющее действие. Однако кроме лекарственных препаратов синтетического происхождения актуально использовать композиции, полученные из растительных сборов, в виде растительных экстрактов. Это связано с особенностями их комплексного воздействия на организм человека, биодоступностью, отсутствием побочных эффектов. Растительный масляный экстракт (РМЭ) получен и разработан на кафедре фармакогнозии и фармацевтической технологии БГМУ [патент РФ №1752395].

Важным вопросом в области гинекологии являются воспалительные заболевания женской половой сферы (ВЗПО) - псевдоэрозия шейки матки и кольпиты различной этиологии. Бисульфамин, РМЭ, дибунол (ионол) в сочетании с масляным экстрактом прополиса (МЭП) оказывают фармакологи6 ческую активность. Дибунол - малотоксичное соединение, обладающее ан-тиоксидантной активностью. При необходимости препарат применяют в сочетании с антибактериальными и другими препаратами.

Применение биологически активного антиоксиданта ионола эффективно в лечении ряда заболеваний, перспективы расширения показаний для применения этого препарата весьма широки.

Предметом настоящего исследования явилась разработка новых мазевых основ, содержащих современные вспомогательные компоненты: сополимер стирола с малеиновым ангидридом (ССМА), низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ), Кремофор RH-40 (Cremofor® RH-40) BASF (Германия), Лутрол F-127 (Lutrol F-127), BASF (Германия), пентол, эмульсионный воск, эмульгатор №1, эмульгатор Т-2 и на их основе мазей, содержащих: бисуль-фамин с диоксидином; растительный масляный экстракт (РМЭ) и ионол с масляным экстрактом прополиса.

Актуальность фармацевтических исследований, направленных на создание соответствующих лекарственных форм позволяет рассчитывать на лечебно-профилактический эффект при различных патологических процессах, в том числе ВЗПО, и расширение области клинического применения отечественных лекарственных препаратов с использованием новых, эффективных мазевых основ.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является создание на базе комплексных исследований лекарственных препаратов с использованием различных вспомогательных веществ, и определение для них норм качества, а также доказательство возможности использования их для комплексного лечения ВЗПО в гинекологии.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: теоретически и экспериментально обосновать составы мазевых основ с применением современных вспомогательных веществ, провести биофармацевтические исследования на примере модельного препарата са-лицилата натрия; изучить влияние вспомогательных веществ сополимера стирола с ма-леиновым ангидридом (ССМА), низкомолекулярного полиэтилена (НМПЭ), коллидона, кремафора на показатели качеств мазевых основ; осуществить выбор мазевых основ, обеспечивающих возможность создания мягких лекарственных форм, содержащих бисульфамин с диок-сидином, растительный масляный экстракт, ионол с масляным экстрактом прополиса (МЭП); для обоснования оптимального состава мазей и технологии их производства изучить структурно-механические (реологические) и физико-химические свойства мазевых основ, установить факторы, влияющие на их стабильность и биологическую доступность; разработать методы качественного и количественного анализа мазей по содержанию действующих веществ; провести биофармацевтические исследования разработанных лекарственных препаратов in vitro и in vivo; изучить условия и сроки хранения разработанных мазей; на основании полученных результатов разработать нормативную документацию в виде проектов ТУ и ФСП.

Научная новизна исследований

На основании проведенных комплексных технологических, биофармацевтических и фармацевтических исследований с использованием современных вспомогательных веществ и методов математического планирования эксперимента впервые обоснован состав и разработана технология стабильных мазевых основ и мазей, содержащих высоко и низкомолекулярные соединения. Впервые проведены исследования по разработке комплексной мази, содержащей бисульфамин в сочетании с диоксидином. На основании полученных результатов фармакологических исследований установлена целесообразность использования разработанных мазей для лечения ВЗПО.

С использованием предложенных мазевых основ разработаны три состава мазей: мазь, содержащая 5% бисульфамина и 0,5% диоксидина на эмульсионной основе; 20% мазь с растительным масляным экстрактом, включающим извлечения из четырех видов лекарственного растительного сырья: цветков календулы Flores Calendulae; травы полыни горькой Herba Аг-temisiae absinthiï, травы зверобоя Herba Hyperici; соплодий хмеля Fructus Humuli на гидрофильной (гелевой) основе и мазь, содержащая 5% ионола и 5% масляного экстракта прополиса. Изучены их технологические и биофармацевтические свойства. Определено влияние рН среды на стабильность эмульсионных и гелевой основ. Экспериментально доказана возможность использования их в качестве основ-носителей для комбинированных лекарственных средств, установлена стабильность разработанных композиций мазевых основ в интервале рН от 5,5 до 10.

Определена осмотическая активность мазевых основ и мазей с бисуль-фамином и диоксидином, а так же растительным масляным экстрактом. Установлено, что разработанные составы мазевых основ и соответствующие лекарственные формы обладают оптимальными реологическими свойствами, термической и коллоидной стабильностью.

В опытах in vivo определен ранозаживляющий эффект комплексной мази на эмульсионной основе, содержащей бисульфамин и диоксидин, мази на гелевой основе с растительным масляным экстрактом и мази с масляным экстрактом прополиса и ионолом.

Новизна исследований подтверждена патентами №2372093 (РФ) «Мазь с ионолом и экстрактом прополиса для лечения воспалительных заболеваний в области гинекологии» и решение о выдаче патента на изобретение. Заявка № 2010153300/15 (077075) (РФ) «Мазь с бисульфамином и диоксидином для комплексного лечения инфекционно-воспалительных гинекологических заболеваний».

Практическая значимость результатов исследования

Проведены технологические, биофармацевтические и фармакологические исследования по созданию оригинальных мазевых основ и на их основе лекарственных препаратов с бисульфамином, диоксидином, растительным масляным экстрактом, ионолом с масляным экстрактом прополиса, обладающих антибактериальными и противовоспалительными свойствами.

Разработаны методики качественного и количественного определения действующих компонентов, содержащихся в мазях: бисульфамина, диокси-дина, ионола, РМЭ и МЭП для лечения ВЗПО.

На основании проведенных фармакотехнологических исследований предложены технологические схемы производства разработанных лекарственных препаратов в заводских условиях, даны рекомендации по проведению основных этапов технологического процесса. Установлен срок годности мазей, который составил 2 года.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработаны проекты фармакопейных статей предприятия, технические условия на производство лекарственных препаратов: «Мазь с дибунолом и масляным экстрактом прополиса»; «Мазь с растительным масляным экстрактом»; «Мазь с би-сульфамином и диоксидином», которые апробированы в ГАНУ «Центр аграрных исследований» Республики Башкортостан (заключение технологической апробации от 14.12.2010г.).

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах фармацевтической технологи и фармакогнозии ГОУ ВПО Башкирского государственного медицинского университета (акты о внедрении от 26.01.2011г.).

Положения, выносимые на защиту: составы и результаты технологических исследований мазевых основ с использованием ВМС, и на их основе разработки мазей с бисульфами-ном и диоксидином, растительным масляным экстрактом, ионолом с масляным экстрактом прополиса, обладающих антибактериальным и противовоспалительным действием для лечения ВЗПО; результаты изучения совместимости лекарственных веществ с мазевыми основами в разработанных лекарственных препаратах; результаты фармацевтических и биофармацевтических исследований разработанных мазевых основ и мазей; результаты фармакологических исследований мази, содержащей би-сульфамин с диоксидином и мазь с дибунолом и масляным экстрактом прополиса; результаты исследования реологических параметров основ и мазей и их влияния на технологическую схему производства мазевых композиций; результаты стандартизации разработанных мазей; результаты определения показателей стабильности разработанных мазей в процессе хранения.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались на научных конференциях студентов и молодых ученых БГМУ. «Вопросы теоретической и практической медицины» и в материалах итоговых республиканских научных конференций студентов и молодых ученых с международным участием (Уфа, 2006, 2009, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 2 патента и 4 статьи, в журналах, рекомендованных ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ БГМУ по проблеме «Изыскание и изучение новых фармакологических средств» и отвечает направлению проблемной комиссии по фармации и фармакологии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографии и приложений. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 14 рисунками. Библиографический указатель включает 214 источников, из них 66 на иностранных языках.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании комплексных исследований разработана оригинальная комбинированная мазевая основа, включающая ССМА в сочетании с эмульгатором №1, масляную и гидрофильную фазы.

2. С использованием метода математического планирования - трехфакторного эксперимента установлено влияние состава мазевых основ на их консистентные свойства, осмотическую активность и фармацевтическую доступность.

3. Показана возможность использования разработанной мазевой основы, содержащей в качестве ССМА в качестве оптимальной для геля, содержащего растительный масляный экстракт.

4. Определены основные реологические параметры для геля с растительным масляным экстрактом; содержание каротиноидов - 0,397 ± 0,01мг/ % и выбраны оптимальные условия для выполнения данной методики. Установлена фармацевтическая доступность разработанного геля, составляющая 70%.

5. Разработана мазь, содержащая ионол и масляный экстракт прополиса. В качестве мазевой основы использована разработанная композиция, включающая ССМА и эмульгатор № 1. Для данной мази проведены биофармацевтические исследования in vivo и in vitro с использованием ТСХ.

6. Проведены сравнительные фармакологические исследования ранозажив-ляющей активности разработанной мази и было доказано преимущество мази на предложенной мазевой основе в отличие от мази на традиционной основе.

7. Разработан состав и технология мази, содержащей бисульфамин и диоксидин. В качестве оптимальной мазевой основы был предложен состав: НПМЭ - 10, кре-мофор - 1,0, лутрол - 20, масло оливковое - 20, вода очищенная - до 100,0. Определены основные реологические параметры мази и её осмотическая активность.

8. Выполнены микробиологические и фармакологические исследования, подтвердившие эффективность выбранного сочетания - бисульфамина с ди-оксидином.

9. Установлен срок годности разработанных мазей - 2 года и составлены проекты НД - ФСП, ТУ.