Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Совершенствование технологии мазей противовоспалительного и антисептического действия с помощью основ из местного сырья

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ТАШКЕНТСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи УДК: 615.45:616.42

РГБ ОД

ТОЖИХУЖАЕВ Сандас^ар Е^убхужаевич < о л„т

^ ! о иНГ 1595

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ МАЗЕЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО И АНТИСЕПТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ С ПОМОЩЬЮ ОСНОВ ИЗ МЕСТНОГО СЫРЬЯ

специальность: 15.00.01 —Технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Ташкент—1999

Работа выполнена в Ташкентском фармацевтическом ин< туте.

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, доцент 3. А. НАЗАГО

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук Хн. М. КАМИЛ

кандидат фармацевтических наук, доцент А. X. ХАЛИМ

Ведущая организация — Узбекский научно-иссле вательский химико-фармацевтический институт им. А. С. Су.г нова.

Защита состоится 1999 г. в

Л/ •часов на засе

лин Специализированного совета Д.087.12.01 при Ташкенте! фармацевтическом институте (700015, Ташкент, пр. Ойбека, 45)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ташке ского фармацевтического института.

Автореферат разослан ^ ¿¿/¿Ъ&б'. 19Э9 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, * доктор фармацевтических наук, профессор чп г ' х м КАМИЛ1

лее

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

. Актуальность теям. Одной из актуальных проблем фармацевтической науки является поиск новых' и совершенствование существующих мазей и внедрение их в медицинскую практику.

В последнее время заболевания кожи (дерматозы}значительно участились, что объясняется воздействием многих факторов,в том числе сенсибилизацией, организма, воздействием микроорганизмов,загрязнением окрузавщей среда, применением синтетических моющих средств' и т. п. Эф-, фективность лечения больных дерматозами, особенно- детей", в большей степени зависит от качества лекарственных форм. В этом отношении мази"5 играют гесы'л вазнуя роль, так как являются слогной лекарственной формой и состоят'из лекарственных'И вспомогательных-веществ-. Достоверно установлено,что одно и тоге лекарственное вещество,применяемое в составе мази, колет оказывать соверпенно различное по силе проявле-йия терапевтическое действие в зависимости от назевой основы. Последнее дает возможность получать необходимую консистенцию, объем и. другие свойства, определяете мазь, как лекарственную форму. От основы зависит фиксация назей,контакт с когей и слизистой.оболочкой,ускорение пли замедление резорбции лекарственных вещестй, стабильность мазей 'при'хранении, сиываемость водой и др.

Следует отметить, что выбор мазей противовоспалительного и антисептического действия ограничен.Это связано с тем.что в их качестве попользуются.как правило,препараты гормонального типа,способные вызывать различнее побочные эффекта а кроме того, являемся, в основном. импортными средствам. .

Анализ литературных данных показал, что эмульсионные основы, а такте растворы и гели гидрофильных веществ в наибольшей степени соответствует требованиям.-предъявляем',} к основам для большинства мазей.

Исходя из вьшеизлогенного.разработка состава и. технолога: мазей антисептического и противовоспалительного действия,путем..рационального подбора компонентов эмульсионных и гидрофильных основ с использованием местных ресурсов является актуальной и отвечает поставленным в работе цели незадачам.

Цель я зада'з! псследозагсй. Цельэ настоящей работы является совершенствование состава, технологии s повышения стабильности мазей антисептического и противовоспалительного действий с применением новых компонентов основ эмульсионного н гидрофильного типа из широко

V

- 4 -

ДОСТУПНОГО вторичного сырья местных ресурсов.

для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: *

- разработать состав и технологию мазей антисептического «..противовоспалительного действия с применением новых основ;

- изучить физико-химические,технологические свойства исследуемых мазей;

- дать оценку структурно-механическим свойствам;

- исследовать способность лекарственных веществ к высвобождению из мазей в опытах in vitro;

- провести качественные и количественные исследования мазей а сравнении с известными и определить стабильность препаратов в процессе хранения;

- изучить специфическую активность и биологическую безвредность разработанных мазей;

- разработать и представить в.Главное управление по контрош качества лекарственных средств и медицинской техники ИЗ РУэ вариативно- техническую документацию на разработанные мази "для получения разрешения на применение их в медицинской практике.

Научная новизна работы.Впервые разработаны оптимальный состав и технология совершенствованных мазей антисептического (ксероформная и фурациликовая) и противовоспалительного (мазь бальзамическая) »действия на новых эмульсионных и гидрофильных основах с использованием местных видов сырья.

Показано,что бентонитовые глины при приготовлении мази бальзамической, способны стабилизировать су с г. о н акокко- зму ль сконш е системы, тем самым,препятствуют.агрегировании - коал^сценцки как частиц твердой дисперсной фазы,так и дисперсной jp. да .

Впервые для данных систем определены тиксотропные свойства и найдены гистереэисные петли мазей, устанавливая®» характер отрукту-рообразования.

Практическая значимость работы.Совершенствованы составы к технология мазей фурацилина 0,27.,ксероформа 102 "с применением новых основ, обеспечивающих получение их с улу «энными качественными показателями: высокой всасываймостьп,удобством нанесения на коку и слизистые, не оставляя жирных следов.легкостью сшвакия водей с коки и белья

Подобран состав и разработана ".¿хколсоия мазй бальзамической

ч - 5 -

взамен широко известного линимента бальзамического по Вишневскому. Мазь бальзамическая, стабилизированная бентонитовым гелем, является седиментационно и агрегативно устойчивой дисперсной системой,удобна для хранения и обладает повышенной специфической активностью лекарственных веществ по сравнению с известным линиментом:

Разработаны проекты ВФС на предложенные мази с использованием новых основ эмульсионного (ВФС 42-Уз-0026г95) и гидрофильного типа, а также вспомогательного вещества местного происхождения бентонита. (ВФС 42-Уз-О108-96),которые переданы на рассмотрение в ФК Главного-управления по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники «на предмет разрешения проведения клинических испытаний.

Способы получения мази бальзамической и мазевых основ с новыми эмульгаторами ПАВ-К и ПАВ-КО защищены предварительными патентами РУз.

Фрагменты работы внедрены в учебный процесс кафедры специальных лекарственных форм ТашФарми.

Положения, выносимые на защиту. На защиту выносятся: -

- усовершенствованные составы и технология мазей антисептического и противовоспалительного действия с применением новых основ;

- результаты анализа физико-химических, технологических свойств исследуемых мазей;

- результаты оценки структурно-механических свойств мазей в зависимости от влияния некоторых факторов;

- результаты биофармацевтических и фармакологических исследований. ! •

Апробация работы.Основные положения диссертационной работы доложены на: Республиканской научно-технической конференции по проблеме разработки химической ' технологии импортезамещаемой продукции в Узбекистане (Ташкент,1995 г),на научных семинарах Ташкентского фармацевтического института .АООТ "Узхимфарм" ,УзНИИХФИ им.А.Султанова.

Сзязь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Ташкентского фармацевтического института по теме: "Синтез и Исследования новых поверхностно-активных веществ

о

для регулирования коллоидно-химич&ских и технологических параметров лекарственных дисперсных систем" (рег.Н 01910000740). .

Публикации.По материалам диссертационной работы опубликовано 5 ■

научных статей,1 тезис доклада.получено 3 предварительных патента РУз.

Структура и объем диссертации.Диссертационная работа состоит из введения,четырех глав, общих выводов и списка использованной литературы, включающего 154 наименования.Материал изложен на 110 страницах .содержит 7 рисунков и 18 таблиц.

_ Основное содержание работы.

Объекты и методы исследования.

В работе использованы лекарственные вещества:фурацилин (ГФ X изд., 1968, ст. 295),ксероформ (ГФ X изд., ст. 734),мазь ксероформная 10% (на вазелине ГФ X изд.,ст.735), деготь • березовый (ГФ IX изд. ст.347),касторовое масло (ГФ X изд.ст.479),бентонит (ВФС 42-Уз-оо26-96).ПГС-моноглнцеридь(1'узкой фракции дистиллированных жирных кислот хлопкового соапстока (ТУ 06-062-23-90),вазелин (ФС 42-2456-96),вода очищенная • (ФС 42-2619-89),глицерин (ФС 42-698-73),линимент бальзамический по А.Б.Вишневскому с аэросилом (ФС 42-1093-89), эмульсионная основа вода/вазелин с Т-2 (ФС 42-125-72), эмульсионные основы ' с эмульгаторами: ПГС (ВФС 42-УЗ-0026-95). ПАВ-КО,ПАВ-К.МСЖК,составы которых приведены в таблице

Таблица 1

Состав использованных эмульсионных основ

1 1 Эмульсионная основа Вазелин Эмульгатор i вода очищенная 1

|с эмульгатором ч ч ч |

1 ПГС 60 25 15 1

1 Т-2 60 10 30 1

) ПАВ-КО .60 8 32 I

i ПАВ-К .60 8 32 I

I МСЖК i 60 10 30 I i

Гидрофильная бентонитовая основа.

Состав: бентонит 35 ч,вода очищенная 55 ч.глицерин 10 ч

В качестве упаковочного материала использованы банки из оранже-

вого стекла с винтовой горловиной по 30,0 (ОСТ 64-2-71-80),с навинчиваемыми пластмассовыми крышками (ОСТ 64-2-87-72) и прокладками из картона с двухсторонним полиэтиленовым покрытием для укупорки лекарственных средств (ТУ-64-2-269-78).

Реактивы и растворители отвечают требованиям соответствующей нормативно-технической документации.

В процессе исследования для решения поставленных задач применены физико- и коллоидно-химические, технологические,микробиологические, фармакологические методы исследования. .

Изготовление мази состоит из плавления основы, растворения лекарственных веществ или их диспергирования.при необходимости эмульгирования. упаковки и оформления. Кроме того, осуществлялся контроль отдельных стадий (полнота растворения,однородность смешивания),а также оценка готовой мази по технологическим показателям качества.

Для приготовления мазей использованы нагреватели для разогрева и плавления мазевых основ.

Для механического перемешивания ингредиентов мазей в процессе их приготовления использована установка УПМ-1.

Определение степени высвобождения лекарственных веществ из мазей проведено методами 1п vi tro.

Структурно-механические свойства мазей изучены на ротационном вискозиметре РВ-8 и Реотест-2. позволяющем измерять эффективную вязкость неньютоновских жидкостей при различных скоростях сдвига.

Оптические и микроскопические исследования мазевых

дисперсных систем проводили на оптическом просвечивающем микроскопе Leitz Biomed.

Для оценки противовоспалительного и антисептического (специфического) действия мазей использованы эксперименты на лабораторных животных.

Определение потери в массе мази при нагревании. 1 г- мази (точная навеска) помещали в предварительно высушенный и взвешенный- бюкс с диаметром 35 мм и высотой 60" мм.нагревали на кипящей водяной бане в течение» 1 ч. Затем помещали в эксикатор для охлаждения на 50 мин 'и .-ьеииралп.Потеря в массе должна быть не более 14*.

Рнеаний вид исследуемых мазей определяли визуально: цвет, запах, ' ткал консистенция и способность легко намазываться и удаляться с

определение подлинности лекарственных веществ в мазях:фурапили-

на,ксероформа, дегтя устанавливали методами, приведенными в соотвест-вующих НТД.

Определение величины рН водной вытяжки мазей. 5 г мази смешивали с 50 мл очищенной воды,нагретой до температуры 50-60°С, после тщательного взбалтывания фильтровали двухкратно через фильтровальную бумагу обеззоленную ( белая лента ТУ 6-09:1678-86).Величину рН полученной водной вытяжки измеряли потенциометром согласно методики ГФ XI, в. 1,0.114.

Определение относительной потери в массе мази проводили путем периодического ее взвешивания методом, приведённым в ФС 42-125-72 для "эмульсииконсистентной вода-вазелин".

За меру устойчивости эмульсионных систем принята их способность быстро не разрушаться под воздействием высоких и низких температур. Исследование проводили для 5 образцов каждой мази:10 г мази помещали в стеклянную пробирку,ставили в холодильник и охлаждали до заданной температуры ( -10 °С). Время замораживания мази отсчитывали от момента достиженйя ею требуемой температуры до начала процесса оттаивания.Оттаивание мазей проводили в термостате при температуре 20 °С.После оттаивания были проанализированы мази визуально по отделившемуся слою воды,затем мази были подвергнуты нагреванию. Для этого 10 г мази,помещали в закрытый бюкс диаметром 45-50 мм и оставляли в термостате при температуре 45±0.2 °С на 6 ч до возможного разрушения. Центрифугирование проводили в центрифуге в. течение 5 мин; « число оборотов ротора - 1500 об/мин. ¿^

Методика определения количественного содержания действующих веществ в мазях.

Для идентификации и количественной оценки фармакологически активных веществ нами применены ранее-разработанные методы,но применительно к мазям на новых основах.

Количественное определение фурацилина в мазях проводили спект-рофотометрически при длине волны 372 нм,концентрации стандартного раствора фурацилина 0,0004%.Содержание фурацилина в мазях должно быть в пределах 0,176-0,224%. Определение количественного содержания ксероформа в мазях проводили трилонометрическим титрованием.

Статистическая обработка результатов проведена по общепринятому методу вычислением средних величин и стандартной ошибки.

Формулы и расчеты даны в соответствии с международной системой единиц СИ.Для удобства использования резулг' ггов исследований часть

дикиц измерений представлена .в некоторых внесистемных единицах..

Разработка составов и технологии мазей' противовоспалительного и нтисептического действия с использованием новых основ.

Учитывая широкое применение мазей фурацилина, ксероформа и лини-ента по Вишневскому, а также создание новых мазевых основ с исполь-ованием местных видов сырья.нами проведены исследования по подбору птимального состава и рациональной технологии вышеуказанных мазей с спользованием новых основ.

,Мазь фурацилиновая 0.2 % по существующей технологии согласно С-42-04-72 готовится на вазелине или на вазелине с добавкой ланоли-а. •'-'.'

Для установления рациональной технологии мази фурацилиновой ис-ользованы следующие- способы:

Мазь Фурацилиновая 0,2 % на эмульсионной основе.

состав: фурацилина 0.2-г

эмульсионной основы 99.8 г

Фурацилин тщательно растирали в .ступке с горячей водой, входя-ей в состав основы. Затем добавляли оставшиеся компоненты: ПАВ и осле тщательного эмульгирования смеси по частям вводили вазелин, зремешивая до образования однородной массы. Мазь- получилась свет-э-коричневого цвета, сметанаобразной консистенции, специфического, зпаха.

Мазь фурацилиновая 0.2 % на гидрофильной основе.

Состав: фурацилина 0,2 г. бентонитовой основы 99,8 г .

Фурацилин тщательно растирали в ступке с горячей водой - (90-95 входящей в состав основы.К полученной смеси,после охлавде-1я.вводили бентонитовую глину, оставляли на 2-3 ч для набухания.за-зм добавляли глицерин и тщательно перемешивали до получения одно-)ДНой смеси.Мази были упакованы в стеклянные банки оранжевого.стек-1 с навинчивающимися крышками. ' .

Мазь ксероформная 10% -ная на эмульсионной основе. Состав: ксероформа-10 г,эмульсионной основы-90'г.

Ксероформ тщательно растирали с частью теплой основы, после чего )бавляли остальное количество основы и перемешивали. Мазь свет->-келто-коричневого цвета со специфическим запахом.

Мазь ксероформная ю%- ная на бентонитовой основе.

Состав: ксероформа-Юг. гидрофильной основы-90 г

Гидрофильная основа состоит из бентонитовой глины (355?),глице-

рина (10%) и воды очищенной (до 100%) и готовится следующим обра зом:бентонитовую глину, простерелизованную согласно ГФ XI заливали водой и оставляли для набухания на 2-3 ч,затем добавляли часть гли церина и перемешивали.ксероформ растирали с другой частью глицерк на, затем небольшими порциями добавляли основу < '

Мазь бальзамическая.

О

Состав:дегтя .3 г, ■ксероформа-3 г.бентонита 15-20г,воды очищен ной Юг, касторового масла до 100 г. ■

Приготовление: к .20 г бентонита добавляли 10 мл воды очищенно и оставляли для набухания, затем к полученному гелю добавляли масл касторовое,загущали его;отдельно в ступке растирали ксероформ с дег тем,затем обе части мази соединяли и тщательно перемешивали до полу чения однородной массы.

Полученная мазь сероватого цвета с характерным запахом.

Фнзико-химнчаские и технологические свойства исследуемых мазей

Для -достижения терапевтической эффективности мазей оптимизиру ется выбор основообразующих и других вспомогательных веществ, а таюк условия приготовления,обеспечивающее максимальное высвобождение ле карственных веществ из мазей и их резорбцию.

Одна из задач технологии заключается в том,чтобы лекарственны вещества были максимально.диспергированы и равномерно распределен по всей массе основы, кон'систенция мази обеспечивала бы легкость на несения и равномерное распространение по коже,стабильность гаранта ровала бы неизменность ее состава при применении и хранении.

Физико-химические и технологические свойства лекарственны средств имеют прогнозирующее•значение при разработке и совершенство вании технологии лекарственных форм.

Мази долгны обладать химической и кинетической,агрегативной конденсационной устойчивостью,при хранении не, должны расслаиваться изменять своей консистенции,выделять твердые частицы суспендирован ных лекарственных веществ.Ванно,чтобы мази были стабильны при.темпе ратурах. отрааающих зональные температурные колебания (от -10 до + 4 °С).

Мази на гидрофильных и эмульсионных основах,содержащие значи тельное количество воды, будучи оставленными на воздухе или в не пло но закрытой упаковке в течение нескольких часов могут потерять плас точность, при этом возрастают показатели их вязкости, предельного нап ряжения сдвига, поэтому важное значение имеет исследование этих пока

¡ателей. ' г.

Определение физико-химических и технологических свойств мазей зурацилиновой 0.2%,ксероформной 10%,а также мази бальзамической оце-швали их качество <по следующим показателям: внешний вид, подлинность ;.рН водной вытяжки, размер частиц действующего вещества в мазях, устойчивость при центрифугировании и термостатировании при 45 !С.потери в массе при высушивании,количественное содержание лекарственных веществ в мазях.

. Результаты проведенных физико-химических и технологических свой ;тв мазей в сравнении с мазями на известных основах показали.что они удовлетворяют, требованиям НТД. Величина рН находится в пределах 3,70-7,50 для Фурацилиновой: 7,00-7. 50' для ксероформной И 7,80-8,02 цля бальзамической мазей. ' -

Полученные данные определения количественного содержания лекарственных веществ в мазях свидетельстуют, что мази фурацилина 3.2%,ксероформа 10%,по разработанной нами технологии на новых эмульсионных и бентонитовой основах,а также мазь бальзамическая.содержа-дая ксероформ,деготь, касторовое масло и стабилизатор-бентонитовый гель, отвечают современным требованиям,предъявляемым- к мазям;изучением физико-химических характеристик мазей установлена стабильность рекомендуемых мазей в сравнении со стандартными,как в момент приготовления, а также в процессе хранения их в течение 2 лет (срок наблюдения).

Изучение структурно-механических свойств исследуемых мазей

Ранее нами описаны методы определения физико-химической стабильности мазей. Существует также их коллоидная стабильность .которую для эмульсионных и гидрофильных мазей можно оценить по значениям структурно-механических показателей.

Реологические характеристики исследуемых мазей, содержащих ксероформ определяли на вискозиметре Реотест-2 при 20 °С по следующим показателям:тиксотропии. эффективной вязкости и предельному • напряжению сдвига.

Для анализа были взяты : мазь ксероформная 10 %, приготовленная на :<мульсконнкх и гидрофильной основах, а также на вазелине (для ср.чкн бальзамическая. содержащая по 3% ксероформа с дег-

:'м. .-:ас; рпвое кясло. загущенное аэросилом (3%); по 3% ксероформа с д-.» -т-ч.,. ¡еторовсе масло, стабилизированное бентонитовым гелем и по 3% 5 •"* дегтем; касторовое масло (линимент А.В.Вишневского для

сравнения). •

В данном случае нами была поставлена цель выявить влияние некоторых факторов на структурно-механические свойства исследуемых мазей. В частности, определение зависимости реологических свойств о' концентрации, лекарственных веществ в мазях, температуры, а также о' количества и природы всех компонентов, входящих в состав мазей.В эти плане мазь фурацилина 0,2%, приготовленная на рекомендуемых нами основах по реологической характеристике не изучалась ввиду того, чт( фурацилин в состав мазей вводится в очень небольшом .количестве (0.2%) и частицы находятся в коллоидном состоянии. Поэтому считаем, что реологические показатели 0.2% мази фурацилина остаются неизменными и будут как у основ.

Результаты исследований предельного напряжения сдвига и эффективной вязкости при скорости 45 и 80"с представлены в таблице 2.

Таблица 2

1 1Название мазей . 1 1 Реологическая характеристика 1 1

1 1 предельное напряжение !сдвига,н/м2 1 1 эффективная вязкость 1 •СП 1

1 ¡при 45 С 1 | при 80 С"1 1 1 1 при 45 С"11 при 80 С"1I | 1

110% ксероформная I 1 1 1 !

¡на основах: 1 1 1

¡а) вазелин 1 '4049,0 ; I 4715,3 55,7 ' | 58,2 |

(б) эмульсионная 1 1

I с ПГС I 3500,0 " I 4170,0 51.4 I 59,9 • |

|в) гидрофильная 1 1 1

1 с'бентонитом | 2955.2 1 1 3232,0 ! * 48.1 I 53,4

¡3% ксероформная 1 1 1 1

1 бальзамическая 1 . 1

1 с дегтем 1

|а) на касторовом Г Г

¡масле I 1356,0 1 2909,1 32.4 1 34.4 1

¡6) на касторовом 1 1

¡масле с аэросилом 1 2290,0 1 2791,5 37,2 | 36,9 . 1

¡в) на касторовом 1 1

|масле с 1

¡бентонитовым гелем 1 3560.0 , .......... - I 3877,1 | 52.0 I | 53,2 1 |

■ Для изучения тиксотропных свойств мазей с з и 1055-ным содержа-тем!ксероформа строили реограммы течения, представленные на рис. 1 и 2.

с

Рис.1.Реограммы течения мазей с 'ксероформом ' и маревой основы:

1-мазевая основа (контроль)

2-10% мазь на эмульсионной осно^э

8-10% мазь наабентонитовой основе Результаты исследований

г-¡о*

Рис. 2. Реограммы течения мази „бальзамической с ксероформом в сочетании с дегтем: 1-линимент на касторовом масле

2- с аэросилом

3-мазь на касторовом масле с бентонитовым гелем

и характер реограмм течения свийетель-

ствуют, что образцы мазей представляют собой дисперсные системы с вязкопластичной дисперсной средой и твердой фазой,обладающие тиксот-ропией. " :

Как показали результаты исследований предельного напряжения сдвига и эффективной вязкости, с повышением концентрации ксероформа в мазях в основном увеличиваются предельное напряжение сдвига и эффективная вязкость.Для образцов 10%-ной ксероформной мази.приготовленной на эмульсионное основе с ПГС;происходит приближение значений структурно-механических показателей к стандартной при норме их равной (10-60) 102 н/мг. ' 0

Мази, приготовленные на бентонитовой основе, имеют такге реологические характеристики, укладывающиеся в нормы допустимых отклонений.

С)

_ 14 _

Что касается мази бальзамической, т. е. с 3%-шм содержанием ксероформа и дегтя на касторовом масле, стабилизированным бентонитовым гелем.происходит более резкое увеличение реологических показателей за счет влияния бентонитового' геля на поверхностный адсорбционный слой и установление прочной структуры, чем для образцов^без аэросила и с ним.

Линимент бальзамический по А.В.Вишневскому, по своему типу являясь суспензионно-эмульсионным, характеризуется седаментационной неустойчивостью.в связи с чем используется с применением загустителя - бентонитовой глины, разрешенной к медицинскому применению, как вспомогательное вещество (ВФС 42-Уз-0Ю8-96).Нами получена устойчивая мазь бальзамическая. ,

Установлена зависимость реологических характеристик мази бальзамической от концентрации путем сравнения с мазью ксероформной 10% и входящих компонентов.

Результаты исследований реологических характеристик мази бальзамической с помощью вискозиметра.Гепплера при различных температурах сведены в таблицу 3

Таблица 3.

Результаты измерения реологических характеристик мази бальзамической, содержащей бентонит,в зависимости от температуры.

I-С-:- IТемпература, К I —,-- - , - - • ■ 1 I Реологические ковстанты е 1 1—-----1

1 1 1 (предельное напряжение I сдвига ,г/смг 1 1 динамическая вязкость 1 1 ,Пз 1 1 |

1 1293 ± 1 • 1298 ±. 1 1303 ± 1 1308 + 1 [313 * 1 ■ I 64,57 I * 60,50 . 1 54,50 I 50.25 1 42.25 | 1 1 1 70.88 I 1 65.59 I 1 59,20- I 1 55,03 | ! 45.75 | 1 1

Как видно из данных таблицы,с повышением температуры прочностные свойства мази бальзамической снижаются. 9го связано с ослаблением взаимодействия между элементами структурного каркаса системы.Изменение температуры от 293 до 313 К приводит к незначительному уменьше-

ншо реологических характеристик мази, з том числе и динамической вязкости. В целом . при введении в систему бентонита улучшаются реологические показатели мази.

. Таким образом,по результатам влияния температуры на реологические показатели мази бальзамической можно регулировать-процесс формирования мази и определить оптимальные условия для хранения. ..

Биофармацевтнческие нсслгдозання разработанных ?азеЯ в экспериментах in vitro

Важным показателем качества мази является способность обеспечивать оптимальную биологическую доступность лекарственного вещества* (ЛВ).Д^ этого должны быть оценены способность ЛВ к высвобождению из мази, его резорбция чер>ез кожу, распределение по органам и ткани, метаболизм, экскреция во времени.

О способности ЛВ к высвобождению из мази можно судить по результатам исследования его диффузии.Для этого могут быть пригодны модельные опыты,проводимые m vitro.

Для оценки степени высвобождения фурацилина из рекомендуемых мазей мы применили метод прямой диффузии в агаровый гель. Для определения фурацилина в качестве реактива-индикатора?в агаровый гель был введен1 натрий гидроксид,обеспечивающий окрашивание зоны проникновения фурацилина в красно-бурый цвет.Для получения сравнительной оценки этого показателя мы изучили так ке мазь фурацилиновую 0,2% на официнайьной основе (вазелин) и традиционной консистентной основе с Т-2. 9

По степени высвобождения фурацилина взятые основы располагаются в следующий ряд: бентонитовая>эмульсионные с эмульгаторами ПГС>ПАВ-К0>ПАВ-К>МСЖК>Т-2>вазелин.

Полученные данные свидетельствуют о том.что рекомендуемые нами эмульсионная с ПГС и бентонитовая основы обеспечиваю? лучшую высво-бокдаемость -фурацилина из мазей в сравнении с традиционной эмульсионной с т-2 и официальной - вазелином.

Высвобождение действующих веществ из мазей ксероформной и бальзамической, приготовленных нами на рекомендуемых основах, изучала методом равновесного диализа (прибор Крувчинского) через полупрйни-цаемую мембрану (целлофан) толщиной 50 мкм. В качестве диализной-среды использовали воду очищенную cS условиях термостатирования (37+0.5 С).

Более полное высвобождение ксероформа из -ксероформной мази; при-

готовленных на гидрофильной и эмульсионных основах наблюдалось через четыре ч.Основа с эмульгатором Т-2 оказалась более эффективной по сравнению, с вазелином, но уступала намного основам эмульсионным с эмуляторами ПГС, ПАВ-КО, видно на рис.3 .

бентонитовой и ПАВ-К и МСЖК, что наглядно

1 Ъ \ S

Рис.3. Кинетика высвобождения ксероформа из мазей, приготовленных (на основах: 1-вазелин

1 1 3 ^ 5"

Рис.4 Кинетика высвобождения ксероформа из бальзамической мази:

1-е бентонитовым гелем

2- с аэросилом

3- без стабилизатора

2-Т-2

3-МСЯК, 4-ПАВ-К..5-ПАВ-К0,6-ПГС 7- бентонит

Анализ кинетики высвобождения ксероформа из бальзамической мази представлен на рис.4. Для сравнения были взяты линимент бальзамический по Вишневскому с аэросилом, а также линимент Вишневского без стабилизатора.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том.что наибольшую скорость и полноту высвобождения обеспечивает состав мази бальзамической, стабилизированный бентонитовым гелем.

На основании изучения фармакологической и антимикробной активности рекомендуемых мазей установлено, что ¿$ази фурацилиновая.ксероформная и бальзамическая проявляют высокую антимикробную активность по отношение к кульг/раш.ЗЬарКуU aureus.Staphylococcus eplderml-

о

s.E. coli, Bacillus cereus и "'Candida аЩсапэ;мазь бальзамическая »ладает заметно выраженным противовоспалительным действием в ранние юки развития воспаления, при этом местнораздражающим и аллергизиру-(им действиями не обладают.

ВЫВОДЫ

1. На основании результатов технологических, физико и коллоид-i-химических, микробиологических и фармакологических исследований 1учно обоснованы составы и теэшология мазей антисептического и про-[вовоспалительного действия (фурацилиновая 0,2%, ксероформная 10% и шъзамическая) на новых отечественных основах, полученных с исполь-1ванием местных видов сырья (бентонит, ПГС, ПАВ-К. ПАВ-KQ. МСЖК).

2. Установлено, что разработанные, мази с улучшенными качествен-[ми показателями на внешний вид,' подлинность, рЦ 'водной вытяжки 10, дисперсность, устойчивость при центрифугировании(1/5 тыс. ¡/'мин.) и термостатировании при 45° С, потеря в массе при высушивали отвечают требованиям, предъявляемым к мазям согласно действующих >рмативно-технических документации.

3. Определены структурно-механические свойства для мазей с но-ми основами при помощи современных приборов типа вискозиметры "Ре-'ест-2", Гепплера, найденные результаты предельного напряжения 1вига и эффективной вязкости при скорости 45 и 80"° находятся в юделах норм установленных для мазевых основ и мазей.

4. Изучение влияния некоторых факторов: температуры, концентра-:и лекарственных веществ на структурно-механические свойства реко-цдуемых мазей показало,что с повышением температуры от 293 до 313 К сдельные напряжение сдвига, т.е. прочностные свойства, бальзами-¡ской мази снижается в 1.5-2 раза, в то время как у мазевых основ в 5 раз. Значения реологических характеристик мазей в зависимости от мпературы необходимо для регулирования процесса формирования мази определения оптимальных условий их-хранения.

5. Для количественного определения действующих веществ в мазях сложены: спектрофотметрич'еский метод для фурацилина; трилономет-ческий метод для ксероформа в ксероформной и бальзамической мазях, учена стабильность мазей при хранении и установлены сроки годности

года при режиме хранения в сухом защищенном от света месте при мг.ёратуре не выше 12-15° С

5. Биофармацевтическими исследованиями в опытах In vitro прсве-на сравнительная оценка скорости высвобождения действующих вещств

в разработанных мазях на новых основах.

; Показано,.что мази фурацилина и ксероформа на гидрофильной I эмульсионных есновах обеспечивают лучшую биодоступность в сравненю с основой -вазелином (согласно НТД). *>

Микробиологическими и фармакологическими исследованиями установлена высокая антимикробная активность мазей "фурацилийовой, ксероформной и бальзамической,- а также противовоспалительное действие мази бальзамической, при этом они не обладают местнораздражающим и ал-лергизирующим действиями.

7. Проекты ВФС на мази бальзамическую, фурацилиновую 0.2 % 1 ксероформную 10 55, приготовленные на новых эмульсионных основах, пе реданы в Главное управление по контролю качества лекарственны

средств:и медицинской техники МЗ РУз.

***

Выражаю особую признательность и благодарность доктору химичес ких наук.профессору Аминову С.Н. за постоянную консультативную по мощь при проведении настоящей работы. (

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1.Таджиходжаев С. Я.. Назарова 3. А.. Аминов С. Н.. Шарипов И.Изуче ние реологических характеристик бальзамической мази в зависимости температуры*//Киме ва фармация.-1997. -N5,6-0.38-41.

2.Таджиходжаев С.й.,Назарова 3.А.,Аминов С.Н.Технология структурно-механические свойства мазей, содержащих'ксероформ //Киме фармация.-1998.-N.1.-С.28-32. ' * '

3.Шарипов И.X.,Аминов С.Н. .Искандаров Р. С. .Таджиходжаев С.Я.Иш лаб чикариш чикиндиларидан олинган сирт фаол модцаларнинг суртма до рилар асосини баркдрорлаш кобилиятини урганиш //Киме ва фарма ЦИЯ.-1997. -N3. -27-306.

.4. Шарипов И. X. .Аминов С.Н. .Искандаров Р. С., Таджиходжаев С.Я.Ма хдллий хомашёлардан олинган суртма дорилар асосларининг реологи хоссалари //Киме.ва фармация.-1997.-N4.-29-316.'

5.Назарова 3. А. .Туреева Г.М. .Курбанова ■ М. М. Ладжиходжае С.Я..Аминов С.Н..Совершенствование технологии и стандартизация маз фурацилина. //Киме ва фармация.-1997. -N3.- С.24-2?.

. 6.Особенности технологии ПАВ для фармацевтических целей /Амино С.Н. .Шарипов, И.X.,Таджиходжаев С.Я. .Чулпонов К. и др.//Тезис докл.Республ. научно-технической конференции по проблеме разработк

Ä - 19 -

имической технологии импортозамещаемой продукции в Узбекистане.Таш-sht.-1995.-C.141 ■ .

7.Предварительный патент РУз N5179.Состав, для мазевой осно-а/Аминов С. Н. .Шарипов И.X.,Искандаров P.C..Тадаиходааев С.Я.

8.Положительное решение на выдачу предварительного патента от Э. 10.98 по заявке N IHDP 9700370.1.Состав для мазеовй основы/ Шари-ов И. X.. Искандаров Р. С.. Аминов С. Н., Алиев X. У.. Тадаиходааев С.Я.

9.Положительное решение на выдачу предварительного- патента. Уз. от 10.03.99 по заявке N IHDP 9700635.1.Мазь бальзамическая/ Ами-з ов с. Н.. Назарова 3. А.. Тадаиходааев С.Я..Искандаров С. И.,Искандаров .С.

Тожихужаев Саодасцар Ёкубхужаевич.

Яллдаланиш ва антимикроб таьсирига эга булган суртмалар технологиясшш махаллий хомашёлардан олинган асослар ёрдамида

такомнллаштириш.

Республика учун устувор булган дори-дармонларни ишлаб чикаришнп йулга цуйиш ва уларга ма^алдий хомашэларни жалб килиш долзарб му-•аымодир. ' •

Диссертацияда ядлигланит "ва антисептик тагсирга эга булган 0,2 % фурацшшн, 10" X. ксероформ ва янги-бальзамли суртма доршгарнннг технологиясини эмульсион асослар (ПГС,ПАВ-К0,ПАВ-К,МСЖО Еа бентонит гелкнй к,улла6, такомиллаштириш муаммоси хал килинди.

Ургакилаетган суртмаларнинг физик-кшевш,.техкологик ва структура-механик хоссаларини текшнршзда микроскопнк,реслогпк,рН метрик усуллар ' к,улланилган.Уларнинг чинлигини аниклаэда ва мнкдорий тах-лил килишда маълум усуллардан фойдаланилган.Жумладан, 0.2 % фура-пилин суртмаоининг тазушлида - спектрофотометрик,10 % ксероформ вз бальзамли- суртмаларнинг мивдорий 'тахлилида эса трилонометрик титр-лак усули кулланилган.Бу усуллар суртмаларнинг сак^аш муддатннп ва биосамарздорлигини анюдшяда хам •цшлатилди. Суртмаларнинг са^лая ыуддати икки йил белгиланди.

Биосамарадорлйк бентонитда тайерланган суртмаларда энг яхт: эканлиги аникданди.Биооамарадорлик эмульсион асослардаги змульга-торлар турига к,араб куйидагича жойлашади :

ПГС >. ПАВ - КО > ПАВ - К. > МСЖК > Т - 2 .

Таклиф этидган суртмаларнинг реограммалари. буйича улар структу-расининг . барк,арорлиги,тиксотропик хоссага эга эканлиги хак,ида ху-лоса килинди.?рганилаетган системаларнинг дисперслик даражаси.бир-жинсдилиги микроскопнк усулда ани^анган.

Фармвкологик иаланишлар натютасида янги таркибда олинган. 0,2 фурацшшн,10 X ксероформ-ва-бальзамли суртмаларнинг кучлн антнмлк-роб хоссага эга эканлиги,бальзамли су.ртманинг зса яллпглзи'.'^г; карай таъсири ¡окори эканлиги курсатидци.Суртмалар мзхаллий ачнпш вз аллергия чакирш'хосоасига эга эмаслиги аникланди.

Таклиф этилган учта"суртмалар учун ( 0,2 X фурацилин,10 7. ксероформ Еа янги бальзамли суртма ) клиникагача булган барча иэла-нипшар тугатилиб,хар уччала суртма учун Еак,тинча Фармакопея рисо-лаларпнлнг лонихаси тузилди ва УзР ССЕнннг Дори люситалзрп вз тиб-техника сифзтинн назорат фшш-Бош Бошкармаеага тасдю^яаа учуг тспшприлдп. "

S U H H A B Y

S.Yo.'TozhlkhuJaev,

Development of technology of the ointments

with antiinflamatory and antiseptic etrect with help of bases from the local raw materials

Compositions ana technology of the ointments of antiinflammatory and antiseptic effect (nltrofurazonlc 0,2%, xeroformic 10? and balsamic) have been scientifically substantiated on the new home bases with employing local kinds of available secondary raw materials:., bentonlte, OTC, HAB-KO, nAB-K and MCKK.

The elaborated ointments according to their qualitative indices. appearance, authenticity, pH value of aqueous extract 1:10, dlspersity, stability to centrlfuglngand thermostatic, loss of mass while heating as well as quantitative content of the active substances meet reguirements towards standard ointments in accordance with Normative-Technological Documentation (NTD).

While determining structure-mechanical properties of the ointments with new bases by means of viscosometry and mlcrcrccpy it has been found out that the results of maximum tension snlft and effective viscosity at the rate of 45 and 80"° are within the normal limits, established for bases and ointments. The influence of a temperature and drugs concentration on Theological pieperties of the recommended ointments has been studied as well. Knowledge of the rheologlcal properties oi ointments is important for regulating the process of ointment forming and determination 'A optimal storing terms.

For quantitative determination we have applied the before Known methods, such as spectrophotometry for nitrofurazone sr ; trllonometry for xeroform. It has been established that the tested ointments were stable and met the requirements for standard ones while their preparing'and storing for two years (the period of observing). means of biopharmaceutical investigations it was proven that the recommended ointments stipulated better n;> rofurasone and xeroform release from the ointments in comparison with the traditional and official base such as petrolatum.

According to nitrofurazone and xeroform release extent. The taken bases can be put to the following row: bentonlte > ema;,;. base with nrc > I1AB-K0 > I7A3-K > MCKK > T-2 > petrolatum.

БОСМАЯОНАГА ТОПШЙРИЛДИ Ч-Об УУ й. БОСИШГА РУХСАТ этилди ЧОс. чч е. КОРОЗ БИЧИМЙ СОхЫ 1/16. ОФСЕТ БОСМА УСУЛИ. ДАЛОВИ <00 НУСХА. БУЮРТШ

УЗ Р ФА «КИБЕРНЕТИКА» ИИЧБ СИГА КАРАШЛИ КИБЕРНЕТИКА ИЫСТИТУТИНИНГ БОСМАХОНАСИДА

ЧОП ЭТИЛГЛН. 7001«. ТОШКЕНТ. ©. ХУЖЛЕВ. КГЧАСИ 34 УП.