Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм дилепта

На правах рукописи

Тихонова Наталья Викторовна

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДИЛЕПТА 14.04.01 - технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

005048838

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

З I ИНВ 2013

Москва-2013

005048838

Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В. Закусова» Российской академии медицинских наук (ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН)

Научный руководитель:

Доктор фармацевтических наук, профессор

АЛЕКСЕЕВ Константин Викторович

Официальные оппоненты:

МИЗИНА Прасковья Георгиевна, доктор фармацевтических наук (15.00.01), доцент, ГНУ ВИЛАР Россельхозакадемии, ученый секретарь

СУСЛИНА Светлана Николаевна, кандидат фармацевтических наук (15.00.01), доцент, ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования Российской Федерации, доцент кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии медицинского факультета

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт

экспериментальной диагностики и терапии опухолей Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук (ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН).

Защита диссертации состоится «А1^ »rf)QlpcU\2013 г. в 14 час. на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ГНУ ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, д. 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГНУ ВИЛАР Россельхозакадемии по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, д. 7.

Автореферат разослан » Д^КЗЬО^Л 2013 г

Ученый секретарь диссертационного совета Д 006.070.01

доктор фармацевтических наук Громакова Алла Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В мире порядка 1% населения страдают шизофренией. Заболевание с неясной этиологией, практически не поддающееся лечению. Характерной особенностью больного шизофренией является эмоциональный дефект в структуре «я», проявляющийся большим количеством разнообразных симптомов. Проблему реабилитации больных шизофренией следует рассматривать как проблему восстановления человеческой состоятельности.

В течение последних двух десятилетий в ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова» РАМН развивается направление поиска психотропных препаратов, которое можно охарактеризовать как создание эффективных олигопептидных препаратов на основании имитации структуры непептидных нейротропных средств (Гудашева Т.А., 2011). Исследования привели к созданию субстанции дилепт (метиловый эфир Ы-капроил-Ь-пролил-Ь-тирозина), являющегося наиболее активным в ряду трипептоидных аналогов нейротензина. Преимущество дилепта перед пептидным прототипом, нейротензином, состоит в большей стабильности и способности проходить гематоэнцефалический барьер даже при условии системного введения.

При изучении участия медиаторных систем в реализации эффекта дилепта, были получены данные о том что, дилепт (наряду с дофамин-негативным эффектом) обладает глютамат-позитивной и холино-позитивной активностью. Последняя из них является принципиальным отличием дилепта от известных нейролептиков. Благодаря его нейромедиаторному спектру действия можно прогнозировать антипсихотическую активность, благоприятное действие на когнитивные функции и устранение амнестического эффекта. Такое сочетание эффектов может оказаться перспективным для лечения негативных симптомов шизофрении, для ослабления психотической симптоматики одновременно со снижением когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера (Островская Р.У., 2005).

Внедрение дилепта в медицинскую практику требует разработки лекарственных форм, как с обычным, так и пролонгированным высвобождением. Последние обеспечат постоянство концентрации дилепта в крови, а, следовательно, и терапевтический эффект. Из выше сказанного следует, что разработка лекарственных форм дилепта является необходимой и актуальной задачей.

Цель исследования - проведение комплекса исследований по разработке состава и технологии твердых лекарственных форм дилепта.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Изучить технологические свойства субстанции дилепта и обосновать возможность получения таблетированных лекарственных форм; Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать составы таблетированных лекарственных форм дилепта (обычных и пролонгированных таблеток);

3

Исследовать структурно-механические характеристики разработанных лекарственных форм;

Разработать нормативную документацию (лабораторные регламенты на производство, ФСП) на таблетированные лекарственные формы дилепта.

Научная новизна. Методом электронной и оптической микроскопии определена морфология и размер частиц субстанции дилепта: кристаллы анизометрической формы, неоднородные по размеру. Рассчитанные значения индексов Саг и Наиэпег свидетельствовали о низкой сыпучести субстанции дилепта.

Применение дисперсионного анализа при выборе состава вспомогательных веществ, позволило выявить математические зависимости, определяющие наиболее значимые факторы, влияющие на технологические характеристики таблеточных масс и показатели качества таблеток.

С помощью математической модели Хеккеля определен механизм прессования обычных и пролонгированных таблеток дилепт, и выявлен диапазон давления получения таблеток. При прессовании таблеточный масс дилепта преобладает механизм фрагментации частиц.

По результатам теста «растворение» выбрано матрицеобразующее вспомогательное вещество (гидроксипропилметилцеллюлоза), использованное при разработке состава и технологии таблеток дилепт с пролонгированным высвобождением. По закону кубического корня рассчитаны константы растворения таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением в различных средах.

С использованием экспериментальных методов разработан и научно обоснован состав таблеточных масс, таблеток дилепта и таблеток с пролонгированным высвобождением. Приоритет исследований подтверждает заявка на патент «Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и способы ее получения» (регистрационный номер 2012135595 от 20.08.2012 г.).

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:

План и программа исследований;

Технология получения «Дилепт, таблетки 20 мг» (лабораторный регламент на производство, апробирован при наработке таблеток на клиническое исследование (разрешение Минздравсоцразвития РФ № 639 от 17 января 2012 г.) на опытно-промышленном производстве ЗАО «ЛЕККО» от 15 мая 2012 г.);

Состав таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением (проект ФСП «Дилепт, таблетки пролонгированные, 50 мг);

Технология получения «Дилепт, таблетки пролонгированные, 50 мг» (лабораторный регламент на производство ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН);

Результаты исследований использованы при подготовке учебного пособия «Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные

формы», 2011 (акты о внедрении пособия в учебный процесс фармацевтического факультета ФБГОУ ВПО «Северно-Осетинский государственный университет им. К.Л. Хетагурова» от 16.11.2012 г., а также на кафедрах биомедицинской и фармацевтической технологии Московского государственного университета тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова от 04.10.2012 г.; фармацевтической технологии и фармации ФПК и ППС ГБОУ «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ от 16.11.2012 г.);

Положения, выносимые на защиту:

Результаты исследования технологических параметров субстанций и гранулятов;

Результаты исследований по разработке и обоснованию состава, технологии получения «Дилепт, таблетки 20 мг», «Дилепт, таблетки пролонгированные, 50 мг»;

Результаты изучения профилей «растворение» таблеток дилепта 20 мг и пролонгированных таблеток дилепта 50 мг;

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в научных публикациях. Диссертантом проведены исследования технологических характеристик субстанции дилепт, гранулятов, таблеточных масс; определены технологические показатели качества таблеток; проведена статистическая обработка результатов; применены математические модели при обосновании состава лекарственных форм, выборе параметров процесса получения таблеток; рассчитаны константы скорости растворения пролонгированных таблеток дилепта в различных средах растворения. Разработаны составы и технология получения твердых лекарственных форм дилепта.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертация соответствует формуле специальности 14.04.01 — технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.

Апробация работы. IV Всероссийская конференция-школа "Высокореакционные интермедианты химических реакций" (Москва, 2009); Межвузовская научная конференция студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009); Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2009); 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010); Межрегиональная научная конференция с международным участием, Посвященной 70-летию фармацевтического факультета Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2011); Конференция «Развитие систем фармацевтического обеспечения нужд Российской Федерации», в рамках XIX Российского национального конгресса

5

«Человек и лекарство» (Москва, 2012); IV съезд фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 25 печатных работ из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН в рамках комплексной темы исследований «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств», номер государственной регистрации 01200606601.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 38 таблицами, 26 рисунками и 4 схемами.

Библиографический указатель включает 188 источников, из них 115 на иностранных языках.

В Приложениях вынесены фрагменты лабораторных регламентов, акт проведения опытно-промышленной апробации технологии производства, уведомление о поступление заявки на выдачу патента «Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением и антипсихотической активностью и способы ее получения», разрешение на проведение клинических испытаний дилепта, акты о внедрении пособия «Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы» в учебный процесс учреждений высшего профессионального образования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

Объектами исследований являлись: субстанция, гранулят, таблеточная масса и таблетки дилепта.

Дилепт - метиловый эфир Ы-капроил-Ь-пролил-Ь- тирозина.

О /=\

-он C21H30N2O5

М.м. 390,22

Н,С(Н2Сй Н)С0'

При разработке технологии таблеток использовали вспомогательные вещества, разрешенные к применению в фармацевтической технологии: таблетоза (РЬ.Еиг., ШР-ЫР, Л1), лудипресс (НД 42-8803-05), микроцелак 100 (РЬ.Еиг., ШР), целлакоза 80 (РЬ.Еиг., иЗР-ЫР, №), лактоза (и5Р,ВРДР), гидроксипропилметилцеллюлоза или гипромеллоза (МеШосе1®, №310061®) (иЗР/ЫБ), карбофил (СагЬоро1® 7Ю) (ШР/ЫР), КоИИоп® БЯ

(поливинилацетат 80 %, повидон 19 %, натрия лаурилсульфат 0,8 %, кремния диоксид 0,2 %) (Ph. Eur., USP/NF), поливинилпирролидон (поливидон, Kollidon® VA 64 Fine) (Ph. Eur., USP/NF), метилцеллюлоза водорастворимая (ТУ 2231-107-05742755-96), микрокристаллическая целлюлоза (Avicel 102) (BP 2007, ФС 42-3728-99, USP XXVIII), поливинилпирролидон низкомолекулярный (повидон, Kollidon® 25) (ФСП 42-0345-4368-03, USP 26), безводный диоксид кремния (Syloid® 244FP) (USP), магния стеарат (магния стеариновокислый) (ФС 42-1324-97), кислота стеариновая (ГОСТ 9419-78), спирт этиловый 95% ректификованный (USP, BP, ЕР, JP или ФС 42-3072-00).

Определение размеров и морфологии частиц субстанции дилепта проводили на сканирующем электронном микроскопе JEOL JSM - 6490LV и методом воздухопроницаемости на приборе ПСХ-8 АК. Плотность субстанции дилепта, таблеточной массы и гранулята определяли пикнометрически. Для выявления математических зависимостей между составом и технологическими характеристиками таблеточных масс, гранулята и таблеток дилепта использовали диссперсионный анализ. Исследования влияния давления прессования на плотность таблетки проводили по модели Хеккеля, по результатам анализа выявляли оптимальный диапазон налагаемого давления, обеспечивающий получение таблеток фармакопейного качества. Прессование проводили на гидравлическои таблетпрессе ПРГ-50 (Россия). Костанты растворения таблеток дилепта рассчитывали с применением закона кубического корня (Хоружая Т.Г., 2006). Технологических характеристик таблеточной массы: сыпучесть, насыпная плотность, угол естественного откоса, прессуемость, влажность, фракционный состав определяли по общепринятым методикам, описанным в ГФ XII. При оценке сыпучести таблеточной массы и гранулята использовали индексы Сагг и Hausner. Показатели качества таблеток: средняя масса, прочность на сжатие, прочность ни истирание, распадаемость, тест «растворение» (тестер «растворение» фирмы Erweka, Германия) оценивали по методикам, описанным в ГФ XII.

Программа исследований по разработке твердых лекарственных форм дилепта

Нами составлена программа исследований, включающая в себя три этапа, два из которых относятся непосредственно к процессу получения твердых лекарственных форм дилепта (рис. 1).

Основную гипотезу исследовательской работы можно определить как создание твердых лекарственных форм дилепта. Основным направлением и предметом исследований является разработка подхода к созданию обычных таблеток (II этап исследования) и таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением (III этап исследования).

Рисунок 1. Программа исследования по разработке твердых лекарственных

форм дилепта

Технологические свойства субстанции дилепта

С применением электронной микроскопии установили, что субстанция дилепт имеет кристаллы анизометрической формы, с широким интервалом распределения частиц по размерам (рис. 2).

Рисунок 2. Электронная микроскопия субстанции дилепт

Результаты подтверждены методом воздухопроницаемости: средний размер частиц составил 65,49+24,12 мкм. Полученные данные позволяли нам предположить наличие неудовлетворительных реологических свойств и высокой пористости у субстанции дилепта. Результаты изучения технологических характеристик субстанции дилепт представлены в табл. 1.

Таблица 1

Результаты изучения технологических характеристик субстанции дилепта

Технологические характеристики субстанции дилепта Размерность Значение

Внешний вид - белый кристаллический порошок без запаха

Сыпучесть г/с 0

Угол естественного откоса Град 38+0,32

Насыпная плотность - без уплотнения - с уплотнением г/см3 0,38+0,001

г/см3 0,49+0,002

Индекс Сагг - 22,4490

Индекс Нашпег - 1,2895

Истинная плотность г/см3 1,23+0,02

Прессуемость н 3,98+0,15

Пористость - 50,4+0,003

Влагосодержание % 0,36+0,02

Субстанция дилепта обладает практически нулевой сыпучестью, высоким значением угла естественного откоса и высоким значением пористости. Для разработки таблеток необходимо введение вспомогательных веществ с высоким значением показателя сыпучести и низкой насыпной плотностью.

Разработка состава и технологии таблеток дилепта методом прямого прессования

Согласно данным доклинических исследований, доза дилепта в одной таблетке составила 20 мг (Ретюнская М.В., Островская Р.У., 2007). Для обоснования состава таблеток дилепта 20 мг изучали влияние вспомогательных веществ на технологические характеристики таблеточной массы модельных смесей и показателей качества таблеток. Получение модельных смесей проводили путем смешивания всех ингредиентов и опудривания антифрикционным веществом (1% от массы таблетки). Состав модельных смесей представлен в табл. 2.

Таблица 2

Состав модельных смесей дилепта со вспомогательными веществами

Ингредиенты (мг) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Дилепт 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20

МКЦ 102 178 - - - - - 178 - - - -

Лактоза 80 меш - 178 - - - - - 178 - - - -

Лудипресс - - 178 - - - - - 178 - - -

Микроцелак 100 - - - 178 - - - - - 178 - -

Таблеттоза 80 - - - - 178 - - - - - 178 -

Целлактоза 80 - - - - - 178 - - - - - 178

Магния стеарат 2 2 2 2 2 2

Стеариновая кислота 2 2 2 2 2 2

Модельные смеси оценивали по следующим показателям: внешний вид, сыпучесть (г/с), У2- насыпная плотность (г/см3) и подвергали прессованию на гидравлическом прессе ПРГ-50 (Россия) при давлении 100 МПа. С целью исключения влияния насыпной плотности смеси на критерии оптимизации таблеток, дозирование проводили по массе, что позволило с высокой достоверностью оценить влияние вспомогательных веществ на качество таблеток. Критериями оценки служили следующие показатели: У3 - сила выталкивания таблетки (Н), У4 - прочность таблеток на сжатие (кГ/см2); У5 -прочность таблеток на истирание (%); У6 - распадаемость таблеток (с). Результаты исследований представлены в табл. 3.

Таблица 3

Результаты испытания таблеточной массы и таблеток дилепта

№ Модельные смеси Таблетки

г2 г Г Г,

1 3,46 0,47 110 0,24 99,48 340

2 7,52 0,60 115 0,23 98,98 1040

3 10,51 0,51 100 0,16 99,06 244

4 6,65 0,38 110 0,13 99,24 355

5 9,51 0,45 130 0,09 98,84 895

6 6,97 0,45 120 0,21 99,32 231

7 3,05 0,45 175 0,32 99,48 350

8 6,98 0,60 200 0,31 98,98 1034

9 10,45 0,52 150 0,23 98,06 224

10 5,90 0,38 225 0,17 99,24 355

11 8,73 0,43 175 0,13 98,84 885

12 6,97 0,46 180 0,34 99,32 241

Для подбора состава вспомогательных веществ таблеток дилепта применяли многофакторный дисперсионный анализ. В ходе статистической обработки выявлена корреляционная связь между составом модельных смесей, технологическими характеристиками и показателями качества таблеток дилепта, что позволило выбрать в качестве вспомогательных веществ: наполнитель - лудипресс, антифрикционное вещество - магния стеарат.

Исследование технологических характеристик модельных таблеточных масс, взятых в соотношениях дилепт : лудипресс, позволило выбрать соотношение - 1:9, при котором таблеточная масса имела наилучшие характеристики для прямого прессования. Технологические показатели таблеточной массы представлены в табл. 4.

Таблица 4

_Технологические характеристики таблеточной массы дилепта

Технологические Размерность Значение

характеристики

Сыпучесть г/с 10,30±0,13

Угол естественного откоса Град 33,00+0,32

Насыпная плотность

- без уплотнения г/см3 0,500+0,005

- с уплотнением г/см3 0,600±0,040

Индекс Сагг - 16,67

Индекс Наивпег - 1,20

Истинная плотность г/см3 1,4890

Прессуемость Н 1,34+0,05

Пористость - 39,71

Влагосодержание % 2,43+0,02

Значение показателя сыпучести составило 10,30+0,13 г/с, насыпной плотности - 0,600+0,040 г/см3. Значение индекса Сагг - 16,62 и индекса Сагг -1,20, свидетельствовало о высокой сыпучести таблеточной массы дилепта, что позволило использовать в качестве метода получения таблеток прямое прессование.

С применением математической модели прессования Хеккеля определяли диапазон налагаемого давления, при котором получали таблетки дилепта фармакопейного качества, диапазон составил: 180-400 МПа (расчетное давление начала пластической деформации - 256,41+24,00 МПа) (рис. 3).

Для оценки правильности выбора диапазона давления прессования таблеток дилепта, проведено исследование влияния давления прессования на распадаемость и прочность таблеток на сжатие. Значение распадаемости (от 230+25,18 до 375±30,18 с) и прочности таблетки на сжатие (от 80,0±5,4 до 130,0+7,5 Н/мм2) находились на оптимальном уровне в диапазоне налагаемого давления прессования от 200 до 320 МПа.

На основании анализа полученных результатов предложен состав таблеток дилепта, позволяющий получить лекарственную форму фармакопейного качества.

Состав таблеток дилепта, г:

Дилепт (ФСП 42-) - 0,020

Лудипресс (НД 42-8803-05) - 0,178

Магния стеарат (магний стеариновокислый) - 0,002

(ФС 42-1324-97)

Общая масса таблетки 0,200

Количество дилепта, перешедшего в среду растворения из таблеток дилепта 20 мг за 45 мин, превышает 90%, что удовлетворяет требованиям ГФ XII по показателю «Растворение». Профиль растворения таблеток дилепта представлен на рис.4.

2.5

у=0,0039х +1,0663 ^ I = 0,9764

0,5 О

О 100 Давление прессования. >Ша 400 500

Рисунок 3. Графическое отображение уравнения Хеккеля

Рисунок 4. Профиль растворения таблеток дилепта 20 мг

Фармакокинетических данные перорального введения субстанции и таблеток дилепта, полученные в лаборатории фармакокинетики (зав. лабораторией д.м.н., профессор В.П. Жердев) дают основания полагать, что вспомогательные вещества, использованные при приготовлении таблеток, замедляют метаболизм дилепта. Относительная биодоступность таблеток дилепта составила 122% (Жердев В.П., 2009).

Результатом проведенных нами исследований явилась разработка лабораторного регламента на производство таблеток дилепта 20 мг, который апробирован на опытно-промышленном производстве ЗАО «ЛЕККО».

12

Наработанные в соответствии с предложенной технологией таблетки дилепта, отвечали требованиям разработанного проекта ФСП и представлены на проведение клинических исследований.

Разработка состава и технологии таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением

Дилепт имеет короткий период полувыведения (Ti/2=10 мин). Терапия шизофрении является длительной, а часто и пожизненной, для того, чтобы увеличить время пребывания дилепта в крови, целесообразной является разработка таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением матричного типа.

В качестве матриц использовали производные целлюлозы и акриловой кислоты. Модельные смеси содержали дилепт и матрицеобразующее вещество в соотношениях - 1:1, 1:2 и 1:3. Выбор матрицы базировался на результатах теста «растворение».

Производные целлюлозы позволяли получить профили растворения матричных таблеток с кинетикой нулевого (Metocel " К4М) и первого порядка (Methocel: Al5, Е6, К100 LV; Walocel: HM 15PA, HM 100000PA), производные акриловой кислоты имели отсроченный профиль растворения модельных таблеток дилепта (рис. 5,6).

90

і к 80 в S.X 70

§ І І 60 Vi ho

І і 30 3

а ї ю

о

—— Логарифмическая (Дилепт: Methocel Е6 (l:l||

—Логарифмическая (Дилепт: Methocel Я (1:2»

Время, ч

-Линейная

(Дилепт:Ме№оееі К4М(1:1))

Линейная (ДилепгМейіосеІ K4M(1:2)J — Линейная

(Дилепт:МеЙіосе1 К4М(1:3))

—- Логарифмическая (Дилепт: Methocel Еб (1:3))

И

5 70

1 60

1 1 50

fe-40

É

- Ч во

і.

-

¿ 10

£

2 4 6

Время, ч

Рисунок 5. Профиль растворения пролонгированных таблеток

дилепта с кинетикой скорости растворения первого порядка

Рисунок 6. Профиль растворения пролонгированных таблеток дилепта с кинетикой скорости растворения нулевого порядка

Самый низкий уровень высвобождения наблюдали при использовании в качестве матрицы производных акриловой кислоты (Carbopol® 71G, Kollidon® SR) и ГПМЦ с высокой молекулярной массой (Methocel® К100М, Walocel® 100000 РА). Высвобождение из матричных таблеток с Carbopol® 71G и Kollidon® SR не превышало 10,0% за 8 часов.

При соотношении дилепт : полимер (Carbopol® 71G, Kollidon® SR) 1:3, таблетки имели отсроченное высвобождение (в течение первых 3 ч для Carbopol® и 8 ч для Kollidon® SR количество дилепта, перешедшего в среду

растворения составило 0%). Таблетки, содержащие Methocel® К100М и Walocel® 100000 РА, за 8 ч в среду переходило не более 22% дилепта.

По результатам теста «растворение» в качестве матрицы для получения пролонгированной таблеток дилепта, предпочтительней использовать Methocel® К4М Premium CR, это связано с кинетикой высвобождения дилепта, близкой к нулевому порядку, в условиях in vitro; и длительностью растворения, приближающейся ко времени прохождения таблеткой ЖКТ (8 ч).

Модельные смеси с Methocel® К4М Premium CR обладали низким значением сыпучести (около 1,0 г/с) и насыпной плотности (0,121+0,001 г/см3). В качестве метода получения таблетки дилепта с пролонгированным высвобождением использовали влажное гранулирование. Состав модельных смесей представлен в таблице 5.

Модельные смеси готовили по следующей технологии: субстанцию дилепта смешивали с наполнителем и матрицеобразующим веществом, порошковую смесь увлажняли 10% спиртовым раствором ПВП (Kollidon® 25). Влажную массу пробивали через сито с диаметром отверстий 1 мм. Полученный гранулят сушили при температуре 30±5°С в течение 4 ч до влажности 2-3%. Высушенный гранулят пробивали через сито с диаметром отверстий 1 мм. Далее смешивали гранулят с сухим связывающим веществом и опудривали магния стеаратом.

Значения технологических показателей модельных смесей подвергали дисперсионному анализу, позволяющему выявить математические зависимости между составом и показателями качества таблеточных масс и готовых таблеток дилепта. Согласно результатам проведенного дисперсионного анализа, в качестве наполнителя для таблеток дилепта, предпочтительнее использовать смесь лактозы и МКЦ, матрицы - смесь Methocel® К4М и К100 LV в соотношении 1:2,3; а в качестве сухого связывающего вещества - Kollidon® VA 64 Fine.

Для обеспечения наиболее высокого уровня растворения дилепта из таблеток состава, выбранного по результатам дисперсионного анализа, и однородности дозирования нами изучено влияние связывающего раствора и способа введения лекарственного вещества на параметры растворения и технологические характеристики гранулята и таблеток. Введение дилепта в виде спиртового раствора совместно с Kollidon®25, позволило обеспечить получение гранул (сыпучесть 7,52+0,75 г/с, насыпная плотность 0,297+0,020 г/см3, прочность полученных таблеток на сжатие 75,0+5,1 НУмм"). Кроме того, Kollidon®25, частично солюбилизировал субстанцию дилепт, что увеличило уровень растворения дилепта из таблеток.

Таблица 5

Состав модельных смесей дилепта с пролонгированным высвобождением

№пп Ди-лепт мкц Лактоза [\lethocel К4М МеШосеІ К100 Коїіісіоп УА64 Ріпе МЦ вуїоісі 244РР Магния стеарат

1 50 100 - 100 - 16 - 9 3

2 50 100 100 - 16 - 9 3

3 50 25 75 100 - 16 - 9 3

4 50 50 50 100 - 16 - 9 3

5 50 75 25 100 - 16 - 9 3

6 50 100 - 100 - - 16 9 3

7 50 100 100 - - 16 9 3

8 50 25 75 100 - - 16 9 3

9 50 50 50 100 - - 16 9 3

10 50 75 25 100 - - 16 9 3

11 50 100 - 30 70 16 - 9 3

12 50 100 30 70 16 - 9 3

13 50 25 75 30 70 16 - 9 3

14 50 50 50 30 70 16 - 9 3

15 50 75 25 30 70 16 - 9 3

16 50 100 - 30 70 - 16 9 3

17 50 100 30 70 - 16 9 3

18 50 25 75 30 70 - 16 9 3

19 50 50 50 30 70 - 16 9 3

20 50 75 25 30 70 - 16 9 3

21 50 100 - 50 50 16 - 9 3

22 50 100 50 50 16 - 9 3

23 50 25 75 50 50 16 - 9 3

24 50 50 50 50 50 16 - 9 3

25 50 75 25 50 50 16 - 9 3

26 50 100 - 50 50 - 16 9 3

27 50 100 50 50 - 16 9 3

28 50 25 75 50 50 - 16 9 3

29 50 50 50 50 50 - 16 9 3

30 50 75 25 50 50 - 16 9 3

31 50 100 - 70 30 16 - 9 3

32 50 100 70 30 16 - 9 3

33 50 25 75 70 30 16 - 9 3

34 50 50 50 70 30 16 - 9 3

35 50 75 25 70 30 16 - 9 3

36 50 100 - 70 30 - 16 9 3

37 50 100 70 30 - 16 9 3

38 50 25 75 70 30 - 16 9 3

39 50 50 50 70 30 - 16 9 3

40 50 75 25 70 30 - 16 9 3

Результаты исследования влияния размера гранул на такие технологические показатели как сыпучесть гранулята и прочность пролонгированных таблеток дилепта на сжатие, представлены на рис. 7,8.

Рисунок 7. Влияние размера гранул Рисунок 8. Влияние размера гранул на сыпучесть таблеточной массы на прочность пролонгированных дилепта таблеток дилепта на сжатие

Гранулят с размером частиц 500 мкм имел самое высокое значение сыпучести (9,21+0,91 г/с), насыпной плотности (0,341+0,030 г/см3), прочности таблеток на сжатие (90+6,1 НУмм"), отсутствие расслоения и «отлетания крышек» таблеток и высвобождение 95,5+3,7% за 8 ч. Оптимальное давление прессования, определенное с использованием математической модели Хеккеля, составило 200-300 МПа.

Для выявления корреляционной связи между данными полученными в среде, содержащей ИПС и водными средами, нами проведено сравнение результатов теста «растворение» в среде ИПС - вода с результатами, полученными в среде содержащей ПАВ (2,5% раствор додецилсульфата натрия) и биорелевантной среде, симулирующей содержимое кишечника натощак (Ра881Р). Оценка проводили по константе растворения таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением, рассчитанной с использованием математической модели кубического корня. Во всех трех средах значения констант растворения близкие: среда ИПС-вода - 0,2634 1/мин (0,0044 1/ч); 2,5% водный раствор додецилсульфата натрия - 0,2916 1/мин (0,0049 1/ч); Ра881Р - 0,2940 1/мин (0,0049 1/ч). Результаты исследований свидетельствовали о наличие корреляции результатов, полученных в различных средах, в том числе, содержащей ИПС.

На основании анализа полученных результатов предложен состав таблеток дилепта, позволяющий получить лекарственную форму фармакопейного качества.

Состав таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением, г

Дилепт (ФСП 42-) 0,050

Лактоза (USP, BP, JP) 0,050

Целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ 102) 0,050

(USP, ЕР, ФС 42-3728-99)

Гипромеллоза 2208 (Methocef К4М premium 0,033

CR) (USP/NF)

Гипромеллоза (Methocel® K100 premium LV) 0,067

(BP или USP/NF)

Полиинилпирролидон (повидон, Kollidon" 25) 0,022

(Ph. Eur., USP/NF., JPE)

Поливинилпирролидон (поливидон, Kollidon® 0,016

VA 64 Fine) (Ph. Eur., USP/NF)

Безводный диоксид кремния коллоидный 0,009

(Syloid® 244 FP) (USP)

Магния стеарат (магний стеариновокислый) 0,003

(ФС 42-1324-97)

Общая масса таблетки 0,300

Диапазон давления прессования, где график уравнения Хеккеля имел вид прямой, составил от 200 до 300 МПа (рис. 9). Исследование профиля растворения таблеток дилепт пролонгированных 50 мг в среде 2,5% раствора додецилсульфата натрия в фосфатном буфере (рН=7,2) свидетельствовало, что высвобождение дилепта через 8 часов составило 87,50% (рис. 10).

Рисунок 9. Графическое отображение уравнения Хеккеля

Рисунок 10. Профиль растворения таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением в среде 2,5% раствора додецилсульфата натрия в фосфатном буфере (рН=7,2)

Проведенное исследование стабильности пролонгированных таблеток дилепта 50 мг в процессе хранения позволило установить, что все контролируемые показатели качества лекарственной формы остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного 2

17

годам хранения в естественных условиях. На таблетки дилепт с пролонгированным высвобождением разработан проект ФСП.

ВР.1.1. Санитарная обработка помещений

ВР.1.2. Подготовка персонала к работе

ВР.1.3. Подготовка аппаратуры и оборудования

ВР. 2.1. Прием и распределение сырья

ВР. 2. 2.

Просеивание сырья

ТП. 3. 1. Смешивание сырья

ТП. 3.3.

Сухое гранулирование и смешивание сырья

ТП. 3.4. Опудривание массы

ТП. 4. 1.

Таблетирование и обеспыливание

ТП.4.2. Переработка некондиционных

таблеток

Фасовка в контурную ячейковую

УМО. 5.1. упаковку из пленки

поливинилхлоридной

Таблетки, используемые для регенерации

ВР.1. Санитарная обработка

производства

Сточные воды

ВР.2

Подготовка сырья

Потери

ТП. 3.2. Получение гранулята ТП.З. Кт, Кх Получение таблеточной массы для таблетирования

Потери

ТП. 4.

Таблетиро вание

Потери

УМО. 5. Кт, Кх

Фасовка и упаковка

На склад готовой продукции

Рисунок 11. Технологическая схема производства таблеток дилепт пролонгированных 50 мг

Потери

Результатом проведенного комплекса исследований стала разработка и утверждение лабораторного регламента на производство таблеток дилепт пролонгированных 50 мг. Технологическая схема получения таблеток дилепт пролонгированных 50 мг представлена на рис. 11. Наработанные в соответствии с предложенной технологией таблетки дилепта пролонгированные 50 мг, отвечали требованиям проекта ФСП.

ВЫВОДЫ:

1. Изучены технологические характеристики субстанции дилепта. Показана необходимость введения в рецептуру вспомогательных веществ, улучшающих технологические показатели субстанции дилепта.

2. С помощью математической модели Хеккеля определен механизм прессования обычных и пролонгированных таблеток дилепта, и выявлен диапазон давления получения таблеток. Теоретически обоснован и экспериментально разработаны состав таблеток дилепта 20 мг и пролонгированных таблеток дилепта 50 мг.

3. Изучена стабильность таблеток дилепта 20 мг и пролонгированных таблеток дилепта 50 мг (в нормальных условиях, методом ускоренного старения). Установлено, что срок годности препаратов составляет 2 года. Разработаны проекты ФСП.

5. Рассчитаны константы скорости растворения пролонгированных таблеток дилепта в средах: изопропиловый спирт-вода очищенная; 2,5% раствор натрия додецилсульфата в буферном растворе с рН=7,2; биорелеантная среда растворения, имитирующая содержимое кишечника натощак - Ра881Р. Не выявлено существенной разницы между величинами констант в различных средах. Полное высвобождение дилепта из пролонгированных таблеток происходило за 8 часов.

6. Разработаны и утверждены лабораторные регламенты на производство пролонгированных таблеток дилепта 50 мг и таблеток дилепта 20 мг. Лабораторный регламент на производство таблеток дилепта 20 мг апробирован при наработке партии таблеток на проведение клинических исследований (решение Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 639 от 17 января 2012 г.) на опытно-промышленном производстве ЗАО «ЛЕККО».

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тихонова, Н.В. Изучение кинетики растворения антипсихотического вещества дилепт из таблетированной лекарственной формы/ Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев //Материалы IV Всероссийской конференции-школы "Высокореакционные интермедианты химических реакций" Chemlnt 2009, С.50.

2. Грушевская, Л.Н. Разработка состава и исследование таблетированной формы антипсихотического средства - дилепт/ Л.Н. Грушевская, Е.В. Блынская, М.В. Гусев, Н.В. Тихонова // Материалы Межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений». Издательство СПХФА, 2009.- С. 150.

3. Тихонова, Н.В. Влияние давления прессования на время распадаемости таблетированной лекарственной формы антипсихотического вещества дилепт / Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» Владикавказ, 2009 - С.110-111.

4. Чернова, O.A. Обоснование выбора вспомогательных веществ с целью создания капсулированных препаратов / O.A. Чернова, Е.В. Блынская, Т.Е. Качерик, В .К. Алексеев, Е.А. Литвин, Н.В. Тихонова, Е.Ю. Карбушева, H.A. Уваров, О.Л. Зуева, К.В. Алексеев // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» Владикавказ 2009 - С.117-118.

5. Литвин, Е.А. Выбор пленочных покрытий для оригинальных и дженериковых таблетированных форм / Е.А. Литвин, Е.В. Блынская, O.A. Чернова, В.К. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.Ю. Карбушева, Т.Е. Качерик, H.A. Уваров, О.Л. Зуева, К.В. Алексеев // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «актуальные проблемы фармацевтической науки и практики». Владикавказ, 2009 - С.92-94.

6. Тихонова, Н.В. Влияние вспомогательных веществ на технологические характеристики модельных смесей при разработке таблеток дилепта / Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Материалы конференции по разработке, исследовании и маркетингу новой фармацевтической продукции, Пятигорская ГФА, 2010. -Вып.65.- С.236-237.

7. Тихонова, Н.В. Изучения доступности таблеток вещества с антипсихотической активностью / Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская // Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство»: сб. материалов конгресса.- М. 2010 - С.727-728.

8. Тихонова, Н.В. Влияние фармацевтических факторов на показатели качества таблеток дилепта / Н.В. Тихонова, А.И. Марахова, К.В. Алексеев // Материалы третьей ежегодной конференции с международным участием "Фармация и общественное здоровье", ГОУ ВПО Росздрава «Уральская государственная медицинская академия», 2010- С.279-280.

9. Тихонова, Н.В. Получение таблеток дилепта, определение количественного содержания дилепта в таблетках / Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, Л.Н.

Грушевская, А.И. Марахова // Материалы XVII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», архив документов С. 1-2.

10. Тихонова, Н.В. Изучение влияния вспомогательных веществ на фармацевтические показатели качества таблеток дилепта / Н.В. Тихонова, А.И. Марахова, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Материалы 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». Издательство Фолиум М.:2010.- С.86.

П.Алексеев, К.В. Полимеры в технологии создания лекарственных форм с модифицированным высвобождением / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, В.К. Алексеев, Н.В. Тихонова, H.A. Уваров, O.A. Чернова // Российский химический журнал- 2010, Т. 54, №6 - С.87-93.

12. Тихонова, Н.В. Дисперсионный анализ в подборе вспомогательных веществ для таблеток «дилепт» / Н.В. Тихонова, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская // Фармация - 2011, №8 - С.11-14.

13. Алексеев, К.В. Технология повышения абсорбции лекарственных веществ пептидной и протеиновой природы при оральном применении / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, К.Г. Турчинская, H.A. Уваров, Е.Е. Лазарева // Вестник новых медицинских технологий - 2011, T.XVIII, №4 -С.123-127.

14. Тихонова, Н.В.. Выявление факторов, влияющих на технологические параметры таблеточной массы и таблеток дилепта с использованием статистических методов // Материалы Всероссийской научно-практической Интернет-конференции с международным участием, Курск, 2011 - С.200-202.

15. Тихонова, Н.В.. Анализ процесса прессования таблеточной массы антипсихотического вещества дилепт // Материалы Межрегиональной научной конференции с международным участием, Посвященной 70-летию фармацевтического факультета Сибирского государственного медицинского университета, Томск, Издательство «печатная мануфактура». 2011- С.128-130.

16. Алексеев, К.В. Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы: учебное пособие. Глава 1 Твердые лекарственные формы / К.В. Алексеев, С.А. Кедик, Е.В. Блынская, H.A. Уваров, В.К. Алексеев, Н.В. Тихонова / под редакцией С.А. Кедика .-М.:2011 - С.12-88.

17. Алексеев, К.В. Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы: учебное пособие. Глава 2 Вспомогательные вещества в технологии твердых лекарственных форм / К.В. Алексеев, С.А. Кедик, Е.В. Блынская, H.A. Уваров, В.К. Алексеев, Н.В. Тихонова / под редакцией С.А. Кедика,-М.:2011 - С.88-242.

18. Алексеев, К.В. Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы: учебное пособие. Глава 3 Технология получения твердых лекарственных форм / К.В. Алексеев, С.А. Кедик, Е.В. Блынская, H.A.

Уваров, В.К. Алексеев, H.B. Тихонова / под редакцией С.А. Кедика.-М.:2011

- С.242-480.

19. Алексеев, К.В. Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы: учебное пособие. Глава 4 Постадийный контроль качества твердых лекарственных форм / К.В. Алексеев, С.А. Кедик, Е.В. Блынская, H.A. Уваров, В .К. Алексеев, Н.В. Тихонова / под редакцией С.А. Кедика.-М.:2011- С.480-578.

20. Тихонова, Н.В. Изучение влияние полимерной матрицы soluplus на растворимость антипсихотического вещества дилепт / Н.В. Тихонова, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская // Материалы IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии», Казань, 2012 - С. 179.

21. Тихонова, Н.В. Обнаружение и выявление параметров, влияющих на технологию таблеток дилепта, обладающего антипсихотической активностью /Н.В. Тихонова, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская // Материалы Конференции «Развитие систем фармацевтического обеспечения нужд Российской Федерации», в рамках XIX-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М.: ЭкООникс, 2012 - С.198-201.

22. Алексеев, К.В. Определение константы скорости растворения антипсихотического вещества дилепта в разных средах / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская // Материалы Международной заочной научно-практической конференции «Наука и образование в XXI веке», Тамбов, 2012- ч.З - С.147-148.

23. Карбушева, Е.Ю. Оценка реологических свойств фармацевтических субстанций / Е.Ю. Карбушева, A.C. Михеева, К.Г. Турчинская, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Материалы XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Сборник тезисов. М.:2012

- С.384.

24. Алексеев, К.В. Получения лекарственных форм с модифицированным высвобождением на основе пеллет / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, В.К. Алексеев, H.A. Уваров, Е.Ю. Карбушева //Фармация -2012.-№4.-с.51-54.

25. Алексеев, К.В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, Е.Ю. Карбушева, К.Г. Турчинская, A.C. Михеева, В.К. Алексеев, H.A. Уваров // Вестник новых медицинских технологий - 2012, T.XIX, №4 -С.43—47.

РЕЗЮМЕ

Тихонова Наталья Внкторовна (Россия)

Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм дилепта

Диссертационное исследование посвящено созданию твердых лекарственных форм дилепта: таблеток дилепта 20 мг и пролонгированных таблеток дилепта 50 мг. Согласно программе исследования, при разработке лекарственных форм можно выделить следующие этапы: изучение технологических характеристик субстанции дилепт; обоснования выбора вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственной формы; подбор параметров получения таблеток; разработка нормативной документации. Каэадый этап разработки обосновывался данными, полученным при использовании математических моделей: обоснование состава лекарственных форм - многофакторный дисперсионный анализ; выбор параметров процесса -уравнение Хеккеля; тест «растворение» пролонгированной лекарственной формы дилепта - закон кубического корня. Результатом проведения комплекса диссертационных исследований явилась разработка состава и технологии таблеток дилепта 20 мг и пролонгированных таблеток дилепта 50 мг, написание диссертации, приоритет ' исследований подтверждает заявка на патент «Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением и антипсихотической активностью и способы ее получения».

ABSTRACT

Natalia Tihonova (Russia)

Development of composition and technology of solid dosage forms of dilept

Dissertational research is devoted to the creation of dilept solid dosage forms: dilept tablets 20 mg and the prolonged dilept tablets 50 mg. According to the research program, the development of dosage forms it is possible to evolve following stages: the study of technological characteristics of substance dilept; justify the selection of excipients included in the formulation; parameter selection of tablets; the development of regulatory documents. Each stage of development was explained by data, received at use of mathematical models: study of dosage forms - multivariate analysis of variance, the choice of process parameters - Heckel equation; "dissolution" test of prolonged dosage form dilept - the law of the cube root. The result of the complex dissertation research was the development of composition and technology of dilept tablets 20 mg and prolonged dilept tablets 50 mg, writing dissertations, the priority of researches is confirmed with the patent application «a pharmaceutical composition with the prolonged liberation and antipsychotic activity and means of its reception».

Подписано в печать:

25.12.2012

Заказ № 8029 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

В мире порядка 1% населения страдают шизофренией - заболевание с неясной этиологией, практически не поддающееся лечению. Характерной особенностью больного шизофренией является эмоциональный дефект в структуре «я», проявляющийся большим количеством разнообразных симптомов. Проблему реабилитации больных шизофренией следует рассматривать как проблему восстановления человеческой состоятельности.

В течение последних двух десятилетий в ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН развивается направление поиска психотропных препаратов, которое можно охарактеризовать как создание эффективных олигопептидных препаратов на основании имитации структуры непептидных нейротропных средств (Гудашева Т.А., 2011). Исследования привели к созданию субстанции дилепт (метиловый эфир Ы-капроил-Ь-пролил-Ь-тирозина), являющегося наиболее активным в ряду трипептидных аналогов нейротензина. Преимущество дилепта перед пептидным прототипом, нейротензином, состоит в большей стабильности и способности проходить гематоэнцефалический барьер даже при условии системного введения.

При изучении участия медиаторных систем в реализации эффекта дилепта, были получены данные о том что, дилепт (наряду с дофамин-негативным эффектом) обладает глютамат-позитивной и холино-позитивной активностью. Последняя из них является принципиальным отличием дилепта от известных нейролептиков. Благодаря его нейромедиаторному спектру действия можно прогнозировать антипсихотическую активность, благоприятное действие на когнитивные функции и устранение амнестического эффекта. Такое сочетание эффектов может оказаться перспективным для лечения негативных симптомов шизофрении, для ослабления психотической симптоматики одновременно со снижением когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера (Островская Р.У., 2005).

Внедрение дилепта в медицинскую практику требует разработки лекарственных форм, как с обычным, так и пролонгированным высвобождением. Последние обеспечат постоянство концентрации дилепта в крови, а, следовательно, и терапевтический эффект. Из выше сказанного следует, что разработка лекарственных форм дилепта является необходимой и актуальной задачей.

Целью диссертационной работы является проведение комплекса исследований по разработке состава и технологии твердых лекарственных форм дилепта.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Изучить технологические свойства субстанции дилепта и обосновать возможность получения таблетированных лекарственных форм;

Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать составы таблетированных лекарственных форм дилепта (обычных и пролонгированных таблеток);

Исследовать структурно-механические характеристики разработанных лекарственных форм;

Разработать нормативную документацию (лабораторные регламенты на производство, ФСП) на таблетированные лекарственные формы дилепта.

Научная новизна. Методом электронной и оптической микроскопии определена морфология и размер частиц субстанции дилепта: кристаллы анизометрической формы, неоднородные по размеру. Рассчитанные значения индексов Саг и Нашпег свидетельствовали о низкой сыпучести субстанции дилепта.

Применение дисперсионного анализа при выборе состава вспомогательных веществ, позволило выявить математические зависимости, определяющие наиболее значимые факторы, влияющие на технологические характеристики таблеточных масс и показатели качества таблеток.

С помощью математической модели Хеккеля определен механизм прессования обычных и пролонгированных таблеток дилепт, и выявлен диапазон давления получения таблеток. При прессовании таблеточный масс дилепта преобладает механизм фрагментации частиц.

По результатам теста «растворение» выбрано матрицеобразующее вспомогательное вещество (гидроксипропилметилцеллюлоза), использованное при разработке состава и технологии пролонгированных таблеток дилепт. По закону кубического корня рассчитаны константы растворения пролонгированных таблеток дилепта в различных средах.

С использованием экспериментальных методов разработан и научно обоснован состав таблеточных масс, таблеток дилепта и пролонгированных таблеток дилепта. Приоритет исследований подтверждает заявка на патент «Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и способы ее получения» (регистрационный номер 2012135595 от 20.08.2012 г.).

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:

План и программа исследований;

Состав таблеток дилепта (проект ФСП на «Дилепт, таблетки 20 мг»; от Министерства здравоохранения и социального развития РФ получено разрешение на проведение клинических исследований №639 от 17 января 2012г);

Состав таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением (проект ФСП на «Дилепт, таблетки пролонгированные, 50 мг»);

Технология получения «Дилепт, таблетки 20 мг» (лабораторный регламент на производство, апробирован при наработке на опытно-промышленном производстве ЗАО «Фармацевтическая фирма "ЛЕККО"»);

Технология получения «Дилепт, таблетки пролонгированные, 50 мг»;

Результаты исследований использованы при подготовке учебного пособия «Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы», 2011.

Положения, выносимые на защиту:

Результаты исследования технологических параметров субстанций и гранулятов;

Результаты исследований по разработке и обоснованию состава, технологии получения «Дилепт, таблетки 20 мг», «Дилепт, таблетки пролонгированные, 50 мг»;

Результаты изучения профилей «растворение» таблеток дилепта 20 мг и пролонгированных таблеток дилепта 50 мг;

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в научных публикациях. Диссертантом проведены исследования технологических характеристик субстанции дилепт, гранулятов, таблеточных масс; определены технологические показатели качества таблеток; проведена статистическая обработка результатов; применены математические модели при обосновании состава лекарственных форм, выборе параметров процесса получения таблеток; рассчитаны константы скорости растворения пролонгированных таблеток дилепта в различных средах растворения. Разработаны составы и технология получения твердых лекарственных форм дилепта.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.

Апробация работы. IV Всероссийская конференция-школа "Высокореакционные интермедианты химических реакций" (Москва, 2009); Межвузовская научная конференция студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009); Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2009); 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010); Межрегиональная научная конференция с международным участием, посвященной 70-летию фармацевтического факультета Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2011); Конференция «Развитие систем фармацевтического обеспечения нужд Российской Федерации», в рамках Х1Х-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2012); IV съезд фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 25 печатные работы, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН в рамках комплексной темы исследований «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств», номер государственной регистрации 01200606601.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 38 таблицами, 26 рисунками и 4 схемами.

Общие выводы

1. Изучены технологические характеристики субстанции дилепта. Показана необходимость введения в рецептуру вспомогательных веществ, улучшающих технологические показатели субстанции дилепта.

2. С помощью математической модели Хеккеля определен механизм прессования обычных и пролонгированных таблеток дилепта, и выявлен диапазон давления получения таблеток. Теоретически обоснован и экспериментально разработаны состав таблеток дилепта 20 мг и пролонгированных таблеток дилепта 50 мг.

3. Изучена стабильность таблеток дилепта 20 мг и пролонгированных таблеток дилепта 50 мг (в нормальных условиях, методом ускоренного старения). Установлено, что срок годности препаратов составляет 2 года. Разработаны проекты ФСП.

4. Рассчитаны константы скорости растворения пролонгированных таблеток дилепта в средах: изопропиловый спирт-вода очищенная; 2,5% раствор натрия додецилсульфата в буферном растворе с рН=7,2; биорелевантная среда растворения, имитирующая содержимое кишечника натощак - Ра881Р. Не выявлено существенной разницы между величинами констант в различных средах. Полное высвобождение дилепта из пролонгированных таблеток происходило за 8 часов.

5. Разработаны и утверждены лабораторные регламенты на производство пролонгированных таблеток дилепта 50 мг и таблеток дилепта 20 мг. Лабораторный регламент на производство таблеток дилепта 20 мг апробирован при наработке партии таблеток на проведение клинических исследований (решение Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 639 от 17 января 2012 г.) на опытно-промышленном производстве ЗАО «ЛЕККО».

Заключение

Данные литературы позволяют сделать вывод, что дилепт может использоваться в составе комплексной терапии шизофрении [53, 56, 57, 59].

При пероральном применении субстанция дилепта обнаруживается в плазме крови в невысоких концентрациях, что можно объяснить неполным всасыванием дилепта в ЖКТ, или интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень [41, 59]. Однако, исходя из данных литературы о том, что дипептиды хорошо всасываются в ЖКТ, можно сделать вывод, что низкие концентрации дилепта в данном случае связаны с интенсивной печеночной элиминацией [40, 55].

При изучении экскреции дилепта показано, что он экскретируется с мочой крыс в виде основных метаболитов [55, 59]. Низкое содержание основных метаболитов дилепта относительно исходной дозы дилепта, отсутствие самого неизмененного соединения, а также другие результаты по изучению фармакокинетики и биотрансформации дилепта дают основания полагать, что основное количество введенной дозы препарата экскретируется в виде эндогенных соединений - амино- и карбоксикислот [59].

Нами решено разработать твердые лекарственные формы дилепта. С учетом данных о фармакокинетике и фармакодинамики лекарственного вещества, помимо обычных таблеток целесообразно разработать также пролонгрованную лекарственную форму [58]. Период полувыведения дилепта очень короткий, что обусловлено его метаболизмом в организме, в связи с чем, применение пролонгированных таблеток позволить создать условия, при которых дилепт на протяжении длительного времени будет поступать в кровь в определенном количестве [3, 6, 41]. Одним из подходов к созданию пролонгированных таблеток, является включение в их состав матрицеобразующих вспомогательных веществ [3, 61, 63]. Таблетки с матричной структурой позволяют получить различные профили растворения, обеспечивающие терапевтический эффект лекарственного вещества [33, 47, 63].

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Физико-химические свойства дилепта

Объектами наших исследований являлись: субстанция, гранулят, таблеточная масса и таблетки дилепта.

Субстанция дилепта (патент № 2420304 от 10.06.2011 г.) по внешнему виду представляет собой белый кристаллический порошок.

Дилепт - метиловый эфир Ы-капроил-Ь-пролил-Ь- тирозина.

С21Нз0Н2О5

НзС<н2о, НзС0/ М.М. 390,22

Брутто формула: СгіНзо^Оз

Растворимость: легко растворим в спирте этиловом (95%) и хлороформе, растворим в этилацетате, практически нерастворим в воде [25, 31, 32].

Дилепт является оригинальной субстанцией. В зарубежных фармакопеях не описан.

Групповая принадлежность: антипсихотическое средство [59].

2.2. Вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и технологии таблеток дилепта

Вспомогательные вещества вводят в лекарственную форму с целью придания им требуемых структурно-механических, физико-химических и биофармацевтических свойств, способствующих достижению требуемых фармакокинетических и фармакодинамических показателей, определённых уровней качества готовых лекарственных средств [30, 44, 58]. Значительное количество используемых в настоящее время фармацевтической промышленностью вспомогательных веществ, включено в Государственный реестр лекарственных средств и на эти же вещества оформлена нормативная документация, регламентирующая их качество.

Качество современных вспомогательных веществ определяется рядом требований: фармакологическая индифферентность, эффективность и широта технологических свойств, стабильность физических показателей, необходимая химическая чистота, доступная стоимость и наличие производственной базы [47, 64]. Вспомогательные вещества в ряде случаев влияют на биологическую доступность таблетированных лекарственных форм и это необходимо учитывать при разработке состава [52, 63].

При разработке технологии таблеток использовали вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям соответствующих НД:

Ludipress, BASF (Германия). НД 42-8803-98. Белый легко сыпучий гранулят без запаха и вкуса. Легко растворим в воде, практически не растворим в этаноле. Количественно состоит на 91,0-95,0% из лактозы, на 3,0-4,0% из Коллидона 30 и на 3,0-4,0% из Коллидона CL. Лудипресс специально разработан для прямого прессования [20, 92].

Tabulóse® (Blanver Farmoquimica Ltda). Tabulóse - коллоидная форма микрокристаллической целлюлозы. Tabulóse имеет неволокнистую структуру, гигроскопична, диспергируется в воде; нерастворима в органических растворителях или разбавленных кислотах, частично растворима в щелочах, быстро гидратируется, достигая равновесной вязкости, остается стабильной при рН 5-11.

Лактоза (BP)- кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Хорошо растворим в воде, практически не растворяется в спирте.

Микрокристаллическая целлюлоза - Microcel® МС 102 (Blanver Farmoquimica Ltda) - продукт с наибольшим размером частиц наиболее подходит для субстанций, обладающих плохой сыпучестью.

Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел РН-101) белый гигроскопичный порошок без вкуса и запаха. Влажность не более 6%. Практически нерастворим в разбавленных минеральных кислотах и органических растворителях. Частично растворим в разбавленных основаниях и в воде.

Гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой химически модифицированную (О-метилированную и 0-(2гидроксипропилированную)) целлюлозу, известную под названием гидроксипропилцеллюлоза или гипромеллоза [120].

В ходе исследований использована гипромеллоза следующих марок:

Methocef: А15 Premium LV, Е6 Premium LV, К100 Premium LV, K4M Premium CR (The Dow Chemical Company, США) [131].

Свойства вспомогательных веществ - производных целлюлозы представлены в табл. 2.1 и 2.2 [131].