Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка состава и технологии таблеток с экстрактом Boswellia serrata

На правах рукоп

О

АСФУРА ТАРЕК

Разработка состава и технологии таблеток с экстрактом Boswellia serrata

14.04.01- технология получения лекарств

г 8 НОЯ 2013

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва-2013

005540017

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Демина Наталья Борисовна - доктор фармацевтических наук, профессор Официальные оппоненты:

Алексеев Константин Викторович - доктор фармацевтических наук, профессор, заместитель директора по инновационной деятельности ФГБУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова"

Джавахян Марина Аркадьевна - кандидат фармацевтических наук, ведущий научный сотрудник научно-организационного отдела ГНУ Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Курский государственный медицинский университет Минздрава России.

Защита состоится «25» декабря 2013 г. в 16.00 часов на заседании Диссертационного совета Д. 208.040.09 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 119019, г. Москва, Никитский бульвар, д.13

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (ЦНМБ) по адресу: 117997, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан «20» ноября 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д.208.040.09 доктор фармацевтических наук,

профессор

Демина Наталья Борисовна

Общая характеристика работы

Актуальность. Воспалительные заболевания составляют одну из основных групп заболеваний полости рта. Самые распространенные из них - воспалительные заболевания пародонта - гингивит, пародонтит, -по данным ВОЗ выявляются в 80-100% случаев у пациентов в возрасте старше 35 лет, а у пациентов старше 50 лет служат основной причиной потери зубов.

Длительно протекающий пародонтит может быть связан с сопутствующими заболеваниями, такими как, как ревматоидный артрит, атеросклероз, гастрит, энтероколит, диабет и др. С другой стороны пациенты, страдающие гипертонией, нарушениями в работе щитовидной железы и надпочечников, системным остеопорозом находятся в группе риска, поскольку названные заболевания способны вызывать изменения пародонта. Поэтому вопрос о профилактике воспалительных проявлений полости рта для них актуален.

Анализ публикаций показывает узкую номенклатуру средств медикаментозной терапии воспалительных состояний полости рта, которая ограничивается антисептическими, противомикробными. нестероидными противовоспалительными средствами, такими как ибупрофен и диклофенак, высокая противовоспалительная активность которых не вызывает сомнений, однако их применение сопряжено с побочными эффектами и не всегда полностью снимает процесс в пародонте.

Практически отсутствие средств профилактики воспалительных заболеваний полости рта обосновывает необходимость разработки более безопасных и эффективных лекарственных препаратов. Известно, что высокой эффективностью и минимальным побочным действием могут обладать комплексы биологически активных веществ (БАВ) растений. Среди средств растительного происхождения в последние годы внимание исследователей привлекает Boswellia serrata, камедесмола которой описана в Европейской Фармакопее и которая издавна ценилась в качестве противовоспалительного средства.

Целью настоящей работы являлась разработка состава и технологии получения оромукозальных таблеток с экстрактом босвеллии.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить данные научных публикаций по вопросам применения экстракта босвеллии в медицинской практике, а также касающиеся современных аспектов технологии таблетирования.

2. На основании анализа данных научных публикаций провести скрининг вспомогательных веществ, перспективных для создания корригированных оромукозальных таблеток.

3. Провести всестороннюю оценку физико-химических и технологических показателей качества сухого экстракта босвеллии.

4. Разработать и научно обосновать состав корригированных оромукозальных таблеток с экстрактом босвеллии с использованием современных вспомогательных ингредиентов.

5. Разработать технологию получения корригированных оромукозальных таблеток с экстрактом босвеллии.

6. Определить показатели качества, разработать методики их определения и установить нормы допустимых отклонений для созданной лекарственной формы.

7. На основании результатов исследований разработать проекты нормативной документации на таблетки с экстрактом босвеллии. Апробировать предложенную технологию в условиях производства.

Научная новизна

Впервые разработан, теоретически и экспериментально обоснован оригинальный состав корригированных оромукозальных таблеток с экстрактом босвеллии.

На основании проведенных исследований с учетом физико-химических характеристик использованных вспомогательных ингредиентов различных групп разработана оригинальная технологическая схема получения таблеток с экстрактом босвеллии,

разработана технология их производства с применением экономичного и эффективного способа гранулирования.

Впервые предложена и применена система оценки органолептических характеристик оромукозальных таблеток с экстрактом босвеллии.

С использованием современных инструментальных методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), спектрофотометрия, тонкослойная хроматография (ТСХ) разработаны методики анализа созданного препарата, изучена его стабильность.

Практическая значимость работы.

На основе проведенных комплексных лабораторных исследований разработана следующая нормативно-техническая документация:

• проект ФСП на таблетки с экстрактом босвеллии 0,1 г;

• разработанная технология получения таблеток с экстрактом босвеллии апробирована в условиях промышленного производства на ЗАО ФАРМАПЕК;

• результаты исследования применяются учебном процессе на кафедре фармацевтической технологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, о чем свидетельствует акт внедрения № 02/13 от 14.05.2013 г.

Апробация диссертации.

Основные результаты исследования доложены на III Международной научно-практической конференции в рамках Научной сессии НИУ «БелГУ» г. Белгород, 12-17 апреля 2013 года Белгород 2013, Всероссийской научно-практической конференции "Аспирантские и докторантские чтения: Моделирование научного исследования - форсайт - технологии" Москва, 29 марта 2013, ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, на 5-й международной научно-методической конференции "Фармобразование-2013", Воронеж 2013, 16-18 апреля, на Евразийском конгрессе, Екатеринбург 2013, 21-

23 мая, на III Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием "Молодая фармация -потенциал будущего", Санкт-Петербург, 2013,25-26 апреля.

Личное участие автора. Данные, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора как на этапах постановки задач и разработки методических подходов к их выполнению, так и при наборе первичных фактических данных при проведении экспериментальных исследований, статистической обработке и анализе полученных результатов, подготовки публикаций, нормативной документации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 — технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3, 4 паспорта технологии получения лекарств.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, комплексная тема: «Совершенствование образовательных технологий додипломного и последипломного медицинского и фармацевтического образования», номер госрегистрации 01201168237.

Положения, выносимые на защиту

Результаты изучения физико-химических и технологических показателей качества сухого экстракта босвеллии и вспомогательных ингредиентов, используемых в исследовании.

Результаты исследований по разработке и обоснованию состава корригированных оромукозальных таблеток с экстрактом босвеллии.

Результаты разработки технологии таблеток с экстрактом босвеллии.

Методики и результаты определения показателей качества созданного лекарственного препарата.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 в печатном издании, рекомендованном ВАК, 1 - в рецензируемом журнале.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 127 страниц печатного текста, 19 таблиц, 31 рисунок. Библиографический указатель включает 169 источников литературы.

Во введении раскрыта актуальность темы, определены цели и задачи исследования, сформулирована научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе на основании литературных источников приведены сведения о воспалительных заболеваниях полости рта, современных принципах их профилактики и лечения, обоснована необходимость разработки безопасных и эффективных лекарственных препаратов для терапии воспалительных заболеваний ротовой полости на основе растительного сырья. Систематизированы данные о босвеллии, ее биологически активных веществах, о применении экстракта босвеллии в медицине, показаны современные направления и перспективы. В заключительной части главы представлен обзор современных тенденций в технологии и производственном оборудовании для таблетирования.

Во второй главе приведены основные характеристики объекта исследования, вспомогательных веществ, основные физико-химические, аналитические и технологические методики, использованные при проведении исследования.

В третьей главе приведены результаты изучения физико-химических и технологических характеристик экстракта босвеллии в соответствии требованиям ведущих фармакопей и другой нормативной документацией.

В четвертой главе изложены результаты исследований по разработке состава и технологии таблетированной формы экстракта босвеллии, приведены экспериментальные данные по изучению показателей качества разработанного препарата.

В приложении вынесены акты о внедрении и производственной апробации разработанной технологии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

В работе использовали стандартизованный экстракт босвеллии с содержанием 65% босвеллиевых кислот производства компании Naturex S.A. Франция.

Вспомогательные ингредиенты: маннитол Pearlitol® 100 SD, мальтит Sweet Pearl® Р90, лактоза StarLac®, ксилит Xylisorb® 200 DC, прежелатинизированный кукурузный крахмал Lycatab® С, Roquette, Франция, сахароза Compri-Zucker® G, Südzucker AG, Германия, кросповидон Polyplasdone® XL, Ashland, США, аэросил Silloid® 244, Grace, США, соответствующие требованиям USP 31, Ph.Eur. 7.0.

Микроскопию порошка экстракта босвеллии проводили сканирующей электронной микроскопией с помощью микроскопа «Hitachi S-500» (Япония)

Насыпную плотность порошков определяли на приборе Erweka SVM 101/201. Определение сыпучести и угла естественного откоса проводили на приборе GTB Erweka. Гранулометрический состав порошкообразных материалов определяли с помощью набора сит. Индексы Hausner и индекса Сагг рассчитывали по USP 31. Влажность определяли с помощью лабораторного прибора AND MS Moisture Analyzer. Истираемость таблеток определяли на фриабиляторе марки

TDR 100 Erweka. Определение распадаемости проводили на приборе «качающаяся корзинка» ZT 30 Erweka. Тест «Растворение» проводили на аппарате типа «Лопастная мешалка» фирмы Erweka по методике ОФС 42-0003-04, USP 31. Определение средней массы и однородности массы проводили по фармакопейной методике (ГФ XI).

Гранулирование проводили с помощью лабораторного смесителя-гранулятора Glatt.

Таблетки массой 0,3 г с содержанием экстракта 0,1 г получали на ручном гидравлическом прессе, а также на однопуансонном таблеточном прессе Korsch Германия.

Для спектрофотометрии использовали двухлучевой регистрирующий прибор UV-160 фирмы «Shimadzu» (Япония) и спектрофотометр SPECORD 250-222Р149 (Германия).

Хроматографическое исследование экстракта осуществляли с помощью высокоэффективных жидкостных хроматографов МилиХром А и Agilent 1200, оснащенных УФ-детектором. Для идентификации зарегистрированных соединений использовали базы данных NIST 2008, PMW Тох3.1, Wiley 7n.l

Определение содержания З-ацетил-11-кето-Р-босвеллиевой кислоты (АКБК) в экстракте и в таблетках проводили с использованием стандартного образца З-ацетил-11-кето-Р-босвеллиевая кислота (ChromaDex, > 99,0 %), № кат. CDXA-09-1788. В качестве

подвижной фазы А использовали 0,3 мг/мл раствор трифторуксусной кислоты, подвижная фаза В - ацетонитрил.

Хроматографические условия: хроматографическая колонка размером 150*4,6 мм, Luna С18 5 мкм, или аналогичная; скорость подвижной фазы 1 мл/мин; ультрафиолетовый детектор с длиной волны 254 нм; объем вводимой пробы: 20 мкл; температура колонки: 35 °С.

Хроматографировали раствор стандартного образца, получая не менее 5 хроматограмм. Время интегрирования составляло от 4 до 20 мин; время удерживания АКБК около 12 мин.

Количественное определение суммы органических кислот в экстракте и таблетках пересчете на ß-босвеллиевую кислоту (БК)

методом титрования осуществляли по Natural Remedies - Research Centre, метод 1, p. 13.

Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинках Силикагель 60 F 254 с использованием системы растворителей толуол:этилацетат (93:7). Детектирование осуществляли реактивом состава: 0,5 мл анисового альдегида в смеси ледяная уксусная кислота:метанол (10:85 мл) с добавлением 5 мл концентрированной серной кислоты, сканировали при 254 нм.

Математические методы статистической обработки и анализа экспериментальных данных проведены в соответствии с ГФ XI изд. 2, вып. 1 стр.199. Все экспериментальные данные, представленные в работе являются результатом не менее трех определений.

Применение биологически активных веществ босвеллии в медицине.

Boswellia serrata, семейство Burseraceae - дерево средних размеров, произрастает в Индии, Пакистане, странах Восточной Африки (Эфиопия и Сомали) и Ближнего Востока.

Взрослое дерево дает в год около 1-1,5 кг желтовато-зеленой живицы, которая после затвердевания и созревания, известна как ладан. Камеде-смола ладан является активной субстанцией растения.

Применение ладана — высушенной смолы Boswellia serrata - в традиционной восточной медицине насчитывает не одну сотню лет. В Европейской Фармакопее 7-го изд. (Ph. Eur. 7.0), приведена монография на ладан индийский как лекарственную субстанцию. Основные активными веществами считаются пентациклические тритерпеновые кислоты: р-босвеллиевая, ацетил-(3-босвеллиевая, 11-кето-Р-босвеллиевая и ацетил-11-кето-Р-босвеллиевая.

В настоящее время экстракт босвеллии широко применяется в России, странах Ближнего Востока, Европе и США в составах пероральных и наружных средств при заболеваниях костной ткани. Сотрудниками Московского государственного медико-

стоматологического университета [Чичило О.С. и др. ] показана перспективность его применения для лечения заболеваний пародонта.

Изучение показателей качества экстракта босвеллии.

На первом этапе изучали показатели качества сухого экстракта босвеллии.

Согласно данным Ph.Eur. 7.О., нормативной документации производителей и научных публикаций для идентификации ладана и экстрактов босвеллии применяются методы ТСХ, ВЭЖХ, УФ-спектрофотометрии.

УФ-спектры растворов экстракта в этиловом и изопропиловом спиртах имеет максимум поглощения при длине волны 248 нм, что характерно для босвеллиевых кислот [С.А. Иванова. Фармакотехнологические аспекты создания противовоспалительного средства на основе экстракта босвеллии / Дис. ...к. ф. н ]. УФ-спектр 0,0006% раствора экстракта в 40% изопропиловом спирте и подчинение адсорбции закону Бугера-Либерта-Бера приведены на рисунках 1 и 2 соответственно. Линейная зависимость наблюдается в диапазоне концентраций от 5,0 -10"5 г/мл до 18,0 10"5 г/мл.

А

г

''■■ ■ ...........

1 \ 8.S Г ......................

US 2SO Z73 ЭОС 325 3S6 37» «О

Рисунок 1. УФ спектр 0,0006% раствора экстракта босвеллии в 40% изопропиловом спирте.

гхоо * -8

л »о.ео«а

Рисунок 2. Зависимость величины абсорбции от концентрации раствора экстракта босвеллии в 40% изопропиловом спирте.

С учетом полученных метрологических характеристик эти данные свидетельствуют о допустимости их использования УФ-спектрофотометрии для идентификации экстракта и количественного определения его компонентов в исследованиях.

Анализ подлинности методом ТСХ и определение суммы органических кислот в экстракте в пересчете на р-босвеллиевую кислоту методом титрования и методом ВЭЖХ показал соответствие экстракта требованиям действующей нормативной документации, так сумма босвеллиевых кислот составляет 75,1 ±0,2%, что соответствует стандарту производителя, содержание АКБК - 1,15±0,05%, что соответствует требованиям Европейской Фармакопеи. Хроматограмма экстракта приведена на рисунке 3.

ГфйЙйЯ ШХГ.

Рвехтъа*окнаи митпъ

стандарт»»: яотм 1 йл«ш пути: ;вт|

о ¡карисст <Ш »»стЫ

Рисунок 3. ВЭЖХ- хроматограмма пробы экстракта босвеллии при определении З-ацетил-11-кето-Р-босвеллиевой кислоты (АКБК). Время удерживания АКБК около 12 мин.

Методом хромато-масс-спектрометрии в экстракте босвеллии обнаружен комплекс биологически активных соединений, каждое из которых вносит свой вклад в обеспечение различных видов фармакологической активности - противовоспалительной,

антиаллергической и антисептической, это: босвеллиевые кислоты (вероятность 99%), производные азулена (вероятность 96%), а также гуайол (вероятность 99%).

Изучение технологических характеристик экстракта босвеллии

Сухие растительные экстракты в большинстве случаев обладают не удовлетворительными технологическими характеристиками: они представляют собой мелкие, аморфные, склонные к слипанию гигроскопичные порошки, которые трудно прессуются, имеют плохую сыпучесть. Сыпучесть, насыпная плотность и прессуемость, являются важными характеристиками в технологии таблетирования, определяют скорость работы таблеточного пресса, его производительность и свойства полученных таблеток.

Технологические характеристики экстракта, приведенные в таблице 1 можно оценить как низкие.

І І

Таблица 1 Технологические характеристики сухого экстракта

босвеллии

Показатель Результат определения Частицы экстракта босвеллии

Внешний вид Мелкий аморфный порошок . » * • ■ . ; • 1У-»--аМИИИИНИ1 Ш : .... Й

Влажность, % 2,05+2,0%

Насыпная плотность до уплотнения, г/см3 0,24±2,1%

Насыпная плотность после уплотнения, г/см"5 0,36±1,9%

% ^^К-■~ М 1-0,5 мм - "- ' ' Ж 0,5-0,25 мм ^^^^^^ ^ менее 0,25мм | |

Сыпучесть, г/с Не сыпется

Угол естественного откоса, ° 65±1

Индекс Сагг 33,3

Индекс Нашпег 1,5

Экстракт босвеллии представляет собой мелкий пылящий аморфный порошок, 73+1,4% которого проходит через сито 0,25 мм. Экстракт босвеллии практически не сыпется, очевидно, из-за высокой когезии частиц друг к другу. Угол естественного откоса составил 65±1°, водой смачивается плохо (краевой угол смачивания 55 градусов).

Изучение влагопоглощения экстракта, выдержанного при комнатной температуре и 65% влажности по методике, изложенной в гл. 2, показало, что экстракт не обладает высокой гигроскопичностью. Полученные результаты приведены на рисунке 4.

I (

I I

I

Рисунок 4. Влагопоглощение сухого экстракта босвеллии

|

Определенные на основании экспериментальных данных индекс Нашпег и индекс Сагг, составили 1,5 и 33,3 соответственно, что служит обоснованием для их улучшения в процессе технологии получения лекарственной формы. Устойчивость к поглощению влаги, плохая I смачиваемость обосновывают необходимость включения

вспомогательных веществ для проведения влажной грануляции.

I

Разработка состава таблетированной формы экстракта | босвеллии.

1 В составе таблеток, как правило, используются вспомогательные

вещества различных групп, обеспечивающие определенные технологические функции при таблетировании. Однако одной из важных характеристик оромукозальных таблеток является также приемлемые органолептические характеристики. Принимая во внимание то обстоятельство, что экстракту босвеллии свойственен характерный запах и вкус, на первом этапе разработки состава провели исследование по обоснованию корригентов.

Коррекция вкуса экстракта. В качестве корригентов исследовали сахара и полиолы, обладающие сладким вкусом и растворяющиеся без остатка, применяемые в качестве вспомогательных веществ в

технологии таблетирования, а также масла: розмарина, грейфрута, мяты, ментоловое.

Оценку вкусовых характеристик таблеток проводили с помощью девяти экспертов-добровольцев по следующим характеристикам:

- маскировка вкуса экстракта сладким вкусом наполнителя,

- наличие и длительность послевкусия,

- совместимость вкуса корригентов со вкусом экстракта,

- наличие охлаждающего эффекта,

- наличие не растворившихся частиц после рассасывания,

- вкус в целом при рассасывании таблетки.

Своеобразный вкус экстракта не всегда соответствовал вкусу корригентов (например, в случае масла грейфрута), в некоторых случаях вкус композиции ухудшался (с маслом розмарина), иногда -четко различались отдельно вкусы экстракта и вспомогательного ингредиента (Pearlitol). Из порошкообразных компонентов несомненным лидером признан Xylisorb (ксилит), обладающий не только сладким «таящим» вкусом, но и охлаждающим эффектом.

Ксилит широко применяется в пищевой промышленности, и, что важно - обладает противокариесными свойствами: приостанавливает рост и развитие бактерий Streptococcus mutans, так как они не имеют ферментов для его расщепления. В фармацевтической технологии ксилит Xylisorb применяется в таблетках качестве наполнителя, он также способствует быстрой распадаемости, что актуально в случае разрабатываемой лекарственной формы, по своему качеству он соответствует требованиям USP 31, Ph.Eur. 7.0.

Лучшую коррекцию послевкусия показало ментоловое масло. Для обеспечения однородности распределения масла в порошковой смеси, его перед введением в таблеточную массу адсорбировали на Silloid, переводя, таким образом, в сыпучую сухую форму. Помимо этого Silloid, являясь относительно гидрофильным антиадгезивом, придает таблетной массе скользящие свойства и в отличие от гидрофобных стеаратов и талька, широко применяемых в качестве скользящих, не препятствует распадаемости таблеток.

Разработка состава гранулята и технологии его получения.

При влажном гранулировании наиболее простым, дешевым, экологичным, безопасным и экономичным в технологическом плане гранулирующим агентом является вода очищенная. Однако ее применение крайне ограничено из-за невысокой склеивающей способности и процессов гидролиза, протекающих при увлажнении. Поэтому для обоснования возможности использования в процессе гранулирования воды очищенной необходимо определить ее возможное влияние на компоненты лекарственной формы.

В работе показано отсутствие смачивания порошка экстракта водой, что с одной стороны дает основание полагать отсутствие процессов деструкции биологически активных компонентов экстракта при добавлении воды в процессе гранулирования, с другой -невозможность использования этого увлажнителя для гранулирования чистого экстракта. Для обеспечения фармакопейных требований к лекарственной форме и для осуществления гранулирования таблетной смеси водой необходимо введение в состав научно-обоснованных вспомогательных веществ. В качестве таких вспомогательных компонентов изучали давно известные на Российском рынке КоШс1оп СЬ и Ро1ур1азс)опе, а также относительно недавно появившиеся продукты торговой марки Ьуса1аЬ (ОБН и С), представляющие собой модифицированные крахмалы. В таблице 2 приведены составы опытных образцов таблеток.

Таблица 2. Составы образцов таблеток с экстрактом босвеллии

Ингредиент, г/составы 1 2 3 4 5 6 7

Экстракт босвеллии 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 ОД 0,1

ХуІІБОгЬ 0,07 0,07 0,07 0,065 0,07 0,07 0,08

Ментоловое масло 0,003 0,003 0,003 0,003 0,003 0,003 0,003

ЗіІІоісІ 244 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01

Ъ/сЫъЬ 08Н 0,105 0,95 0,08 0,08 0,07

Ьуса1аЬ С - 0,07 0,07

Ро1ур1азс1опе ХЬ 0,015 0,025 0,04 0,055 - 0,05 0,04

Ко1Н<1оп СЬ - - - - 0,04 - -

Магния стеарат 0,003 0,003 0,003 0,003 0,003 0,003 0,003

Полученные таблетки оценивали по технологическим (механическая прочность, распадаемость) и органолептическим показателям. На основании проведенного эксперимента наилучшим признан состав 7. Описание технологии получения таблеток приведено ниже.

Получение таблеток с экстрактом босвеллии.

Получали таблетки состава 7 (таблица 3) в лабораторных условиях, расходный коэффициент составил 1,1.

Гранулировали смесь порошков: экстракта босвеллии, Ьуса1аЬ С, Ро1ур1азс)опе. Гранулирование проводили в лабораторном вращающемся смесителе-грануляторе, снабженном форсункой и перемешивающим устройством. Полученные гранулы оставляли для перераспределения влаги при температуре 25-30 °С на открытом воздухе в течение 2 часов.

Учитывая невысокую устойчивость к влаге, ХуПэогЬ добавляли к готовым высушенным гранулам.

Ментоловое масло адсорбировали на 8Шо1с1 и добавляли к полученной смеси.

Магния стеаратом опудривали пуансоны таблеточного пресса.

Технологические характеристики гранулята с экстрактом босвеллии приведены в таблице 3.

Таблица 3.

Технологические характеристики гранулята с экстрактом

босвеллии

Технологические характеристики

Сыпучесть, г/с 5,8±0,5

Угол естественного откоса, ° 15±2

Насыпная плотность, г/мл 0,410±0,01

Насыпная плотность после уплотнения, г/мл 0,453+0,01

Влажность, % 1,43±0,08

Индекс Наизпег 1,13±0,03

Индекс Сагг 11,7±0,04

Экспериментальные результаты определения реологических свойств гранулята, приведенные в таблице, а также рассчитанные индексы НаиБпег и Сагг позволяют оценить характеристики гранулята как очень хорошие.

Таблетирование. Получали таблетки массой 300 мг с содержанием 100 мг экстракта босвеллии. Технологическая схема производства таблеток приведена на рисунке 5.

Показатели качества таблеток.

Полученные таблетки имели удовлетворительный внешний вид, ровные края удовлетворительный вкус. Время рассасывания, определенное добровольцами, составило 11+3 минуты. Фармакопейные показатели приведены в таблице 4.

Фармакопеи не требуют проведения теста Растворение для оромукозальных таблеток. Однако, в некоторых случаях, исследователи проводят этот тест, аргументируя его тем, что таблетка может быть случайно проглоченной пациентом.

Поскольку экстракт босвеллии не растворим в воде, проведение теста связано с определенными проблемами, связанными с подбором адекватных условий, в первую очередь среды растворения, а также интерпретации результатов.

Рисунок 5. Технологическая схема получения таблеток с экстрактом босвеллии

Таблица 4. Фармакопейные показатели качества оромукозальных таблеток с экстрактом босвеллии, методы определения и нормы

Показатель Метод определения Норма Результат определени я

Описание Визуальный Таблетки плоскоцилиндричес кой формы светло-бежевого цвета со специфическим запахом соответств ует

Средняя масса и однородность по массе, г ГФ XI 0,3±5% соответств ует

Подлинность ВЭЖХ УФ- спектрофотомет рия Параллельно количественному определению Максимум поглощения при X 248+ 2нм соответств ует

Количественное определение 3-ацетил-11-кето-Р-босвеллиевой кислоты, % ВЭЖХ Не менее 0,001 1,05±0,05% >

Количественное определение суммы органических кислот в пересчете на Р-босвеллиевую кислоту, г титрование Не менее 0,07 0,075+0,2%

Прочность на истирание ГФ XI Не менее 97% 99,5+0,2%

Микробиологичес кая чистота Кат. 3 А Изменет № 3 к статье Госфармакопеи X издания "Методы микробиологичес Общее число аэробных бактерий - не более 103 в г. Общее число грибов - не более 102 в г. Отсутствие Escherichia coli в г соответств ует

го контроля лекарственных средств" (ГФ XI, вып.2, с.1*

В настоящей работе тест растворение проводили на аппарате 2 «Лопастная мешалка», средой в соответствии с рекомендациями Фармакопеи США для нерастворимых веществ, служил 40% раствор изопропилового спирта. Количество перешедших в раствор босвеллиевых кислот определяли спектрофотометрически. Полученные результаты показали, что высвобождение босвеллиевых кислот происходит достаточно полно, за 60 минут в среду растворения переходит около 70%, что согласуется с данными научных публикаций [С.А. Иванова].

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В результате изучения данных научных публикаций установлено, что экстракт босвеллии, традиционно применяемый для лечения воспалительных заболеваний опорно-распределительной системы перспективен для лечения воспалительных заболеваний полости рта.

2. Изучение научных публикаций и технической документации фирм-производителей вспомогательных веществ позволил выявить ассортимент продуктов, пригодных для осуществления современных технологических процессов гранулирования и таблетирования сложных в технологическом плане объектов, таких как сухие экстракты растений, содержащих смолистые вещества.

3. Анализ подлинности экстракта босвеллии методом ТСХ и ВЭЖХ, и содержания действующих веществ методами титрования и ВЭЖХ показал соответствие экстракта требованиям действующей нормативной документации, так сумма босвеллиевых кислот составляет 75,1+0,2%, что соответствует стандарту производителя, содержание АКБК - 1,15±0,05%, что соответствует требованиям ЕФ 7. Изучение УФ-спектров растворов экстракта в этиловом и изопропиловом спиртах показало наличие характерных для

босвеллиевых кислот максимумов поглощения (248±2 нм) и подчинение закону Бугера-Ламберта-Беера, что с учетом полученных метрологических характеристик свидетельствуют о допустимости использования УФ-спектрофотометрии для идентификации и определения содержания БАВ экстракта в исследованиях.

Технологические характеристики экстракта признаны не удовлетворительными, определенный индекс Нашпег и индекс Сагг составили 1,5 и 33,3 соответственно, что служит обоснованием для их улучшения в процессе технологии получения лекарственной формы. Устойчивость к поглощению влаги, плохая смачиваемость обосновывают необходимость включения вспомогательных веществ для осуществления влажного гранулирования.

4. Разработан состав корригированных оромукозальных таблеток с экстрактом босвеллии. Показано, что наилучшей композицией корригентов является комплекс ксилита ХуНэогЬ® с ментоловым маслом, которое для пролонгирования вкуса ментола с целью маскировки послевкусия и равномерного распределения в таблетной массе предварительно адсорбировали на аэросиле марки БПЫс! 244.

5. Разработана технологическая схема производства корригированных оромукозальных таблеток с экстрактом босвеллии предложенного состава. Предложен способ гранулирования водой очищенной таблетной массы, в состав которой включены прежелатинизрованный кукурузный крахмал ЬусаГаЬ С в качестве наполнителя, разрыхлителя и склеивающего и кросповидон Ро1ур1азс1опе® ХЬ в качестве супердезинтегранта.

6. Изучение показателей качества полученных таблеток показало, что они соответствуют современным требованиям по всем фармакопейным показателям, установленным для оромукозальных таблеток.

7. На основании результатов исследований разработаны проекты нормативной документации на таблетки с экстрактом босвеллии. Апробирование разработанной технологии в условиях производства показало ее воспроизводимость.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Т. Асфура, М.Н. Анурова Разработка состава и технологии оромукозальных таблеток с экстрактом Boswellia serrata. 1 Сборник материалов III Международной научно-практической конференции в рамках Научной сессии НИУ «БелГУ» г. Белгород, 12-17 апреля 2013 года Белгород 2013, стр. 128-130

2. Н.Б. Демина, М.Н. Анурова, А.А. Турундаева, Т. Асфура. Разработка технологии влагоактивизирующего гранулирования для получения таблеток с растительными экстрактами. / Материалы 5-й международной научно-методической конференции "Фармобразование-2013". Воронеж 2013, 16-18 апреля, стр. 285-287

3. Т. Асфура, М.Н. Анурова. Хроматографическое исследование состава экстракта Boswellia serrata. Материалы Евразийского конгресса 21-23 мая 2013, стр. 99-105

4. Т. Асфура, М.Н. Анурова. Влияние вспомогательных веществ на показатели качества таблеток с экстрактом босвеллии. / Сборник материалов III Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием "Молодая фармация -потенциал будущего" 25-26 апреля 2013. стр. 145-146

5. Т. Асфура Применение прямого прессования в технологии таблеток с экстрактом босвеллии. Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции "Аспирантские и докторантские чтения: Моделирование научного исследования - форсайт -технологии" Москва, 29 марта 2013, ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, стр. 26-27

6. Н.Б. Демина, М.Н. Анурова, Т. Асфура. Разработка рецептуры и технологии таблеток с экстрактом босвеллии. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013. № 3 (4) стр. 12-21

7. С.А. Скатков, JI. Асаад, Т. Асфура, Н.Б. Демина. Камеде-смолы ладан и мирра в медицинской практике. Фармация 2013. №1. стр. 5459

Заказ № 45-а/11/2013 Подписано в печать 13.11.2013 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:гак@с/г.ги