Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава, технологии и стандартизации воспроизведенных таблетированных препаратов Атенолола-Акри, Микозорала и Диазолина

На правах рукописи

ООЗОВ8515

АВАКЯН СЕРЯН БЕНИКОВИЧ

Разработка состава, технологии и стандартизации воспроизведенных таблетированных препаратов Атенолола-Акри, Микозорала и Диазолина.

15.00.01 — технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва - 2007

003068515

Диссертационная работа выполнена в Центре научных исследований и разработок ОАО «АКРИХИН» и Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАХСН

Научный руководитель:

Профессор, доктор фармацевтических наук

Сокольская Татьяна Александровна

Официальные оппоненты:

- доктор фармацевтических наук, профессор

- доктор химических наук, профессор

Краснюк Иван Иванович Скачилова Софья Яковлевна

Ведущая организация:

Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии имени.В.В. Закусова Российской академии медицинских наук

Защита состоится «14» мая 2007 г в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, г.Москва, ул. Грина, 7

Автореферат разослан «12» апреля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Д 006.070.01, доктор фармацевтических наук

А.И.Громакова

Актуальность темы.

Важнейшей задачей современной фармацевтической науки является разработка новых и совершенствование существующих лекарственных препаратов. Успехи современной фармакотерапии связаны не только с созданием новых оригинальных лекарственных средств, но и с разработкой оптимального состава и ' технологии уже применяемых в медицине лекарственных препаратов.

В последние годы под влиянием различных факторов фармацевтический рынок России интенсивно меняется. За счет жестких правил оценки безопасности, биоэквивалентности и клинических испытаний лекарственных форм на основе новых лекарственных субстанций продвижение препарата на фармацевтическом рынке составляет в среднем от 10 до 15 лет. Поэтому актуальны исследования и разработки по оптимизации состава и технологии лекарственных препаратов хорошо известных и проверенных лечебной практикой лекарственных веществ. В связи с этим на фармацевтическом рынке, как в России, так и в других странах, происходит расширение ассортимента лекарственных препаратов за счет воспроизведенных лекарств (дженериков). Так объем воспроизведенных лекарственных препаратов в мире составляет: в Германии - 35 %, в Великобритании - 55 %, в Польше - 61 %, России - 78% .

В промышленно-развитых странах выпуск дженериковых препаратов стимулируется на государственном уровне. Кроме того, использование широкого ассортимента вспомогательных веществ, в том числе высокомолекулярных соединений (ВМС), позволяет производителям улучшить биофармацевтические характеристики имеющихся в номенклатуре лекарственных препаратов путем создания современных терапевтических систем доставки лекарственных веществ. Применение природных и синтетических ВМС в производстве лекарств открывает большие перспективы не только в разработке нового поколения традиционных

лекарственных форм, но и в создании препаратов с регулируемым, контролируемым высвобождением и направленным транспортом лекарственного вещества.

В целом создание дженерика (генерика) существенно менее затратно по сравнению с оригинальным препаратом, поэтому дженерик всегда значительно дешевле, а лечиться высококачественным дженериком гораздо выгоднее, чем оригинальным дорогостоящим препаратом.

Таким образом, рассматривая данную проблему с учетом достоинств генерических лекарственных препаратов, становится очевидна перспектива их дальнейшего производства, тем более что доля непатентованных препаратов на мировом рынке с каждым годом увеличивается. Поэтому разработка оптимальной технологической схемы производства воспроизведенных препаратов и улучшение их технологических и биофармацевтических свойств с помощью новых высокомолекулярных соединений является на сегодняшний день актуальной и перспективной задачей.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящего исследования является проведение комплекса исследований по разработке состава, технологии, стандартизации и внедрению в производство отечественных твердых дозированных лекарственных форм на основе атенолола, кетоконазола и диазолина. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать физико-химические свойства субстанций атенолола, кетоконазола и диазолина,

2. Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы таблетированных лекарственных форм, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ;

3. Разработать рациональную технологию получения таблеток на основе атенолола, кетоконазола и диазолина; изучить физико-химические и технологические характеристики полученных гранулятов и таблеток атенолола-Акри, микозорала и диазолина;

4. Изучить профили теста «растворения» разработанных таблеток и препаратов сравнения. Обосновать выбор методов оценки качества полученных препаратов по разделам «Подлинность», «Количественное определение», «Посторонние примеси»;

5. Изучить стабильность таблеток атенолола-Акри, микозорала и диазолина для обоснования срока годности;

6. Разработать на основании проведённых исследований нормативную документацию (ФСП и опытно-промышленные регламенты);

7. Изучить биоэквивалентность разработанных таблеток с препаратами сравнения, предложенными Институтом доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств;

8. Оценить экономическую эффективность разработанных таблеток в сравнении с импортными аналогами

Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна работы

Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена необходимость определения физико-химических и технологических свойств действующих субстанций и вспомогательных веществ для разработки технологии получения таблеток.

Разработаны оригинальные составы и технология получения таблеток атенолола-Акри, микозорала и диазолина с использованием вспомогательных веществ с заданными технологическими характеристиками.

Установлены оптимальные условия проведения анализов и разработаны методики для оценки качества полученных препаратов и их

стандартизации по показателям «Подлинность», «Посторонние примеси», «Однородность дозирования», «Количественное определение».

Установлены профили по тесту «растворение» разработанных таблеток и импортных аналогов.

Разработка таблетированных лекарственных форм атенолола-Акри, микозорала и диазолина выполнена на уровне изобретений (патенты РФ № 2256447, 2005г. «Фармацевтическая композиция кардиоселективного бета-адреноблокатора»; № 2266745, 2005г., «Противогрибковая фармацевтическая композиция» и № 2264814, 2005г., «Антигистаминная фармацевтическая композиция»).

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- Оптимальные составы и технология получения отечественных лекарственных препаратов - таблеток атенолола-Акри, микозорала и диазолина;

- Промышленные регламенты на производство: «Атенолола-Акри таблетки 0,05 г и ОД г; ПР 00480495-211-05», «Микозорал таблетки 0,2 г;

ПР 254/17/03» и пусковой регламент на производство «Диазолин таблетки 50 и 100 мг; ПУР 00480495-272-05» ;

- ФСП-42-00174207-03 на таблетки «Атенолол-Акри», ФСП 42-00173894-03 на таблетки «Микозорал», ФСП 42-00175566-04 на таблетки «Диазолин» .

- Эффективность препаратов, полученных по разработанной технологии, их токсикологические характеристики и биоэквивалентность на здоровых добровольцах сопоставимы с препаратами сравнения.

Установлена экономическая эффективность разработанных таблеток в сравнении с импортными аналогами.

Основные положения, выдвигаемые на защиту.

- результаты исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава, технологии получения и стандартизации отечественных таблеток атенолола-Акри, микозорала и диазолина;

-исследования по технологическим параметрам субстанций, гранулятов и полученных таблеток;

- методики контроля качества таблеток «Атенолола -Акри 0,05 г и 0,1 г», «Микозорала 0,2г» и «Диазолина 0,05 г и 0,1 г»;

- результаты исследования стабильности и установления сроков годности разработанных таблеток;

- изучение профилей «растворения» активных веществ из разработанных таблеток в сравнении с импортными аналогами;

- результаты изучения доклинических исследований и сравнительной биоэквивалентности разработанных таблеток с импортными аналогами;

оценка экономической эффективности разработанных таблеток в сравнении с импортными аналогами.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы доложены на научно -практической конференции ГУ ВИЛАР (г. Москва, 2006г.), заседании Экспертного Совета ОАО «АКРИХИН» (г. Старая Купавна, 2006г.) и XII

Конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 2005).

Связь выполненной работы с планом научных работ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной программой «Импортозамещение» Центра научных исследований и разработок ОАО «АКРИХИН»

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы и получено 3 патента РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 172 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), трех глав экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 182 источника, в том числе 84 иностранных, приложений. Работа содержит 31 рисунок, 49 таблиц и 3 схемы.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, представлены научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе на основании обзора данных литературы проведен анализ рынка дженериковых препаратов, обоснована их роль в обеспечении населения эффективными лекарствами. Показана значимость вспомогательных веществ в производстве таблеток и влияние современных высокомолекулярных соединений на технологические и биофармацевтические свойства таблетированных препаратов; рассмотрены методы таблетирования и системы in vitro по высвобождению лекарственных веществ из таблеток.

Глава вторая содержит характеристики используемых материалов и описание методик проведения исследований.

Глава третья посвящена разработке состава и технологии таблеток Атенолола-Акри 0,05 г и 0,1 г, Микозорала 0,2г и Диазолина 0,05 г и 0,1 г. Изучены структурно-механические и технологические характеристики субстанций и таблеточных смесей. Изучено влияние вспомогательных веществ на процесс получения таблеток. На основании проведенных исследований были предложены оптимальные составы, отвечающих требованиям ГФ XI и технологические схемы получения указанных таблеток с использованием метода влажного гранулирования. Представлены методики оценки качества и стандартизации таблеток Атенолола-Акри, Микозорала и Диазолина.

В четвертой главе изложены результаты исследования профилей «растворения», стабильности, токсичности, сравнительной биоэквивалентности и экономической эффективности разработанных таблеток и препаратов сравнения

Каждая глава имеет заключение, в котором дается анализ проведенных исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и методы исследования.

При разработке состава и технологии получения таблеток Атенолола-Акри 0,05 г и 0,1 г, Микозорала 0,2г и Диазолина 0,05 г и 0,1 г. использовали субстанции: атенолол, отвечающую требованиям НД 42-10458-99 фирмы «Копран Лимитед» Индия; кетоконазол, отвечающую требованиям НД 4210696-00 фирмы «Global Bulk Drags Fine Chemicals Ltd» Индия и диазолин (мебгидролин) - НД 42-10899-99 («Ерегиере» Италия).

Вспомогательные вещества, используемые при разработке составов таблеток, представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и технологии таблеток атенолола-Акри , микозорала и диазолина

Наименование ингредиента НД

Желатин ГОСТ 11293-89

Поливинилпирролидон (коллидон 90F) НД 42-8482-98

Натрия гликолята крахмал (Примогель) НД 42-11282-00

Аэросил ГОСТ 14922-77

Кальция фосфат двузамещенный НД 42-11282-00

Кислота стеариновая ГОСТ 9419-78

Крахмал картофельный ГОСТ 7699-97 или НД 42-10337-99

Крахмал кукурузный ГОСТ 7697-82, сорт высший

Лактоза ОСТ 49-63-97 или ТУ 9229-128-04610209-2003

Тальк ФС 42- 0066-01

Магния карбонат основной ГФ СССР X изд , ст. 388

Магния стеарат ФС 42-1324-97

Крахмал прежелатинизированный Starch 1500 ШР XXVIII

Микрокристаллическая целлюлоза Avicel 102, Merck, «Профезим», «Вивапур» 102, 101; 200. ВР 2001, ФС 42-3728-99 или ТУ 22331-107-05742755-96, ШР XXVIII

Поливиниловый спирт ФС 42-2299-85

Поливинилпирролидон низкомолекулярный для медицинских целей или «Повидон 8000», «Коллидон 25» ФСП 42-0345-4368-03 или ШР 28 НД 42-8790-98 или НД 42-1194-98

Пудра сахарная ГОСТ 2294

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (примеллоза) НД 42-11281-00

Вода очищенная ФС 42-2619-97

Оксипропилметилцеллюлоза ШР XXVIII

Оксипропилцеллюлоза ШР XXVIII

Структурно-механические и технологические характеристики

порошков, таблеточной массы и таблеток определяли с помощью

общепринятых в фармацевтической практике методик. Форму и размер частиц определяли с помощью микроскопа МБИ-26.

Сыпучесть определяли по массовой скорости истечения и углу естественного откоса. Насыпная масса определялась на приборе с вибрирующей воронкой. Плотность порошков определяли пикнометрически. Расчет пористости проводили, исходя из значений плотности и насыпной массы. Определение внешней удельной поверхности проводили путем измерения воздухопроницаемости через слой спрессованного порошка при постоянном перепаде давления. Прессуемость определяли по величине нагрузки сжатия, с учетом формы и размеров таблеток. Определение остаточной влажности проводили ускоренным методом на влагомере термогравиметрическом инфракрасном МА 30 (ЗаЛопив, Германия). Определение гранулометрического состава проводили ситовым методом.

Оценку качества таблеток проводили методами, описанными в ГФ XI. При разработке методов количественного определения, однородности дозирования, посторонних примесей и теста «растворение» использовали методы: ТСХ, УФ-спектрофотометрии, ВЭЖХ. Процесс высвобождения действующих веществ из разработанных таблеток и таблеток сравнения изучали на приборах «Вращающаяся корзинка» и «Лопастная мешалка» производства фирмы «Егуека».

Исследования по определению микробиологической чистоты разработанных таблеток проведены в лаборатории микробиологии отдела контроля качества ОАО «Акрихин» в соответствии с методикой, рекомендованной ГФ XI, вып. 2, стр. 193 статьи «Испытания на микробиологическую чистоту» и «Изменение № 3».

Статистическую обработку полученных в ходе исследования данных проводили с использованием ^критерия Стьюдента в соответствии с требованиями ГФ XI.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С целью выбора оптимальных технологий и состава таблеток Атенолола-Акри 0,05 г и 0,1 г, Микозорала 0,2г и Диазолина 0,05 г и 0,1 г.были изучены физико-химические и технологические свойства субстанций, которые _ показали, что исследуемые субстанции имеют неудовлетворительную прессуемость и сыпучесть. Поскольку эти свойства не обеспечивают нормативных требований к лекарственной форме «таблетки», то проведение исследований требует дополнительного введения различных вспомогательных веществ и использование технологических приемов.

В таблице 2 представлены результаты исследований технологических свойств субстанций.

Таблица 2.

Основные технологические характеристики субстанций атенолола, кетоконазола и диазолина

'—_____ атенолол кетоконазол диазолин

Форма и размер частиц Белые продолговатые кристаллы в виде удлиненных пластинок и их фрагментов Белые кристаллы в виде многогранных пластинок и их фрагментов Белый со слегка кремоватым оттенком цвета кристаллический порошок в виде слоистых пластин

Фракционный состав до 10 мкм - 30 %, от 10-50 мкм - 45 % более 50 мкм - 25 %. до 10 мкм - 34,5 % 10-50 мкм -64,2% 50-100 мкм-1,3% до 10 мкм - 98,0 % 10-50 мкм -2,0%

Сыпучесть, г/с 0,8 ± 0,032 0,9 ± 0,02 0,9 ± 0,02

Угол естественного откоса,0 53,7 ± 1,43 58,0 ±1,53 59,0+1,52

Насыпная масса, г/см3 0,371 ±0,023 0,425 ± 0,033 0,439 ± 0,024

Прессуемость,К пр г/см 0,64 ±0,016 0,71 ±0,015 0,75 ±0,018

Плотность, г/см3 1,070 ±0,05 1,062 ±0,06 1,058 ±0,05

Влагосодержание, % Не > 0,5 Не > 0,5 Не > 0,5

Удельная поверхность, см2/г 8200 ± 75 4880 ± 40 6300±10

Эквивалентный диаметр, мкм 5,0 9,0 7,0

С целью выбора оптимального состава и технологии получения лекарственных препаратов изучены технологические схемы таблетирования: влажное гранулирование и прямое прессование смеси компонентов. Оценку

предложен!

:ых составов и технологии проводили по основным показателям

качества таблеток согласно требованиям ГФ XI. Препаратами сравнения

служили Румыния, «Диазолина

.тенолол таблетки 50 мг и 100 мг» фирмы ЛаборМед Фарма С.А. :Низорал таблетки» фирмы Янссен Фармацевтик, Бельгия и таблетки 50 мг и 100 мг» фирмы «Фармак» Украина.

Высвобождение действующих компонентов изучали на приборах типа мешалка» и «вращающаяся корзинка». Количество шегося активного компонента в отобранных пробах определяли методом УФ-спектрофотометрии.

В исследованиях по разработке состава таблеток атенолола-Акри 0,05 г в качестве наполнителя и разрыхляющих веществ были использованы микрокристаллическая целлюлоза и модифицированный крахмал "15 30, улучшающий смачиваемость субстанции атенолола. Кроме введенная в состав таблеток в количестве 15-20% обеспечивает ю механическую прочность таблеток и улучшает сыпучесть таблеточной массы.

На основании изучения физико-химических и технологических свойств прессуемость) субстанции атенолола наиболее оптимальным ния таблеток методом прямого прессования оказался состав, ный в таблице 3.

«лопастная высвободив

дозировкои

того, МКЦ, необходиму

(сыпучесть, для получе представлен

Таблица 3.

Состав таблеток атенолола-Акри 0,05 г

Наименование компонентов Содержание, г

1 2

Атенолс 'л (НД42-10458-99) 0,050

Крахмш 1500 (ШР XXVIII) 0,1100

Микрощ тсталлическая целлюлоза (ФС 42-3728-99) 0,1240

Поливии илпирролидон{ НД 42-8482-98) 0,0100

Аэросил А-380 (ГОСТ 14922-77) 0,0030

Магния :теарат (ФС 42-1324-97) 0,0030

Масса и шблетки: 0,300

Разработанные в результате проведённых исследований состав и технология получения таблеток атенолола-Акри с дозировкой 0,05 г легли в основу разработки таблеток с дозировкой 0,1 г. Однако, получить таблетки с дозировкой 0,1 г при таблетировании в промышленных условиях с более высокой прочностью по ранее разработанной технологии предложенного состава не удалось, так как наблюдалось залипание таблетной массы на поверхностях пресс-инструмента, кроме того поверхность таблеток оказывалась бугристой. В связи с этим были проведены исследования, в которых опробовались различные наполнители и вспомогательные вещества, а также был использован метод влажного гранулирования, который был предложен и для таблеток 0,05 г в целях унификации.

В качестве увлажняющих агентов применяли растворы ПВП - 10 и 15 %, крахмального клейстера - 5 % и раствор желатина - 3 % .

В конечном итоге выбор остановили на комбинации магния карбоната основного с крахмалом кукурузным (37 % от массы таблетки). При этом, следует отметить, что использование именно кукурузного крахмала, а не картофельного, позволило получить гладкую поверхность таблеток. Наилучшую поверхность имели таблетки, содержащие 35-40 % крахмала кукурузного.

Однако, таблетки, имея хороший внешний вид, оказались недостаточно прочными, поэтому дальнейшие исследования были направлены на поиск вспомогательных веществ, повышающих прочность таблеток. Для этого использовали микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), гидроксипропил-целлюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), Коллидон-25, Коллидон-90Р, сахар молочный, крахмал прежелатинизированный (STARCH 1500). Полученные таблетки оценивали по показателям «прочность на излом», «распадаемость, «прочность на истирание», результаты представлены в таблице 4.

\

Таблица 4.

Показатели качества таблеток атенолола-Акри 0,05

№ п/п Вспомогательное вещество % от массы таблетки Показатели качества таблеток

Прочность на излом, кгс Распадаемость, мин Прочность на истирание, %

1 МКТТ 25 22-24 Более 30 99.60

?, ГП11 2.5 20-22 Более 30 99.70

ГПМП 1.5 21-24 Колее 30 99.60

4 Сахап молочный 25 6-8 10-12 98.50

5 Коллидон 25.5 15-18 Более 15 99.50

6 Коллилон ОПЯ 18-21 Более 15 99.90

7 Крахмал 1500 10 25-27 9-12 99,97

Как видно из результатов таблицы 4, наибольшую прочность имели таблетки, содержащие в составе крахмал 1500 (10 %), и при этом их распадаемость (9-12 минут) и истираемость (0,03 %) оказались минимальными.

Однако, при апробации данной рецептуры и технологии таблеток в промышленных условиях, в составе которых содержался крахмал 1500, время распадаемости полученных таблеток увеличилось до 15 минут. Для уменьшения времени распадаемости в состав таблетной массы включили крахмал гликолата натриевую соль (Примогель), эффективный супердезинтегрант, в количестве 0,5 %, 1,0 %, 1,5 %, 2,0 %, 2,5 % и изучили зависимость времени распадаемости таблеток обеих дозировок от его количества, а также степень высвобождения атенолола из таблеток в зависимости от содержания Примогеля. (Рис.1 и 2).

-Атенолол 0,05 г ■ Атенолол 0,1 г

0,5 1 1,5 2 2,5

Количество Примогеля, %

Рис. 1. Зависимость времени распадаемости таблеток Атенолол-Акри 0,05 г и 0,1 г от количества Примогеля

а 20

-А—0,5 % Примогеля ■ 1,5 % Примогеля — "—2,5 % Примогеля

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Время, мин

Рис. 2. Высвобождение атенолола из таблеток 0,05 в зависимости от количества натриевой соли крахмала гликолята (Примогеля)

Оптимальным оказалось содержание Примогеля в количестве 2,0-2,5 % от

массы таблетки. На основании проведенных исследований был предложен

оптимальный состав (табл. 5) для получения таблеток атенолола-Акри с

дозировкой 0,05 г и 0,1г. В качестве увлажняющего агента наиболее

рациональным оказался 3% раствор желатина.

Таблица 5.

Состав таблеток Атенолола -Акри 0,05 г и 0,1 г

Ингредиенты таблетка 0,05 г таблетка 0,1 г %

Атенолол 0,05 г 0,1г 16,7

Крахмал кукурузный 0,0750 г 0,1500 г 25,0

Магния карбонат 0,1297 г 0,2594 г 43,25

Крахмал прежелатинизированный БТКАСН -1500 0,0300 г 0,0600 г 10,0

Желатин медицинский 0,0063 г 0,0126 г 2,1

Магния стеарат 0,0030 г 0,0060 г 1,0

Крахмалгликолят натрия 0,0060 г 0,0120 г 2,0

Масса таблетки 0,3000 г 0,6000 г 100

С целью выявления оптимального режима таблетирования было проведено изучение зависимости основных характеристик таблеток от величины давления прессования.

Качество приготовленных таблеток оценивали по времени распадаемости и механической прочности (рис. 3 и 4).

0 50 100 150 200 250 300

давление прессования, МПа

г

) 50 100 150 200 250 300

давление прессования, МПа

Рис. 3. Зависимость распадаемости таблеток 0,05 атенолола-Акри от давления прессования

Рис. 4. Зависимость механической прочности на сжатие таблеток 0,05 атенолола-Акри от давления прессования

от

давления

Исходя из данных, представленных на рис. 3 и 4 можно сделать вывод, что при увеличении давления прессования увеличивается механическая прочность на сжатие и время распадаемости.

Однако, во всём рассмотренном диапазоне, время распадаемости не превышает установленные пределы, а механическая прочность удовлетворяет требованиям только в последних трёх случаях. Таким образом, оптимальный диапазон давления прессования составляет от 120 до

При разработке состава и технологии таблеток микозорала 0,2 г на основании изучения технологических свойств субстанции в качестве метода получения таблетной смеси была выбрана влажная грануляция.

Для реализации поставленной цели были проведены исследования по изучению влияния вспомогательных веществ на технологические характеристики таблетируемой массы и готовых таблеток. Использование в качестве гранулирующей жидкости растворов МЦ-100 и ПВП позволило добиться достаточной механической прочности таблеток и высокой сыпучести гранулята. Таблетки, гранулированные крахмальным клейстером, обладали меньшей прочностью, а грануляты сыпались хуже.

250 МПа.

Наилучшие результаты имел гранулят и таблетки, в которых в качестве увлажнителя использовали 20 %-й раствор ПВП, т.е. получали более прочный гранулят и, соответственно более прочные таблетки. Для обеспечения распадаемости таблеток и теста «растворение» был выбран состав № 1, в который в дальнейшем добавляли различные количества традиционного разрыхлителя - крахмала картофельного, изучая зависимость высвобождения действующего вещества от его количества, (рис.5)

Время, мин

Рис. 5. Зависимость высвобождения кетоконозола из таблеток Микозорал 0,2 г от количества крахмала картофельного.

Кривые зависимостей прочности и распадаемости представлены на рис.6 и 7.

10 12 14 16 18 20 22 Количество крахмала, %

12 14 16 18 20 22 Количество крахмала, %

Рис. 6. Зависимость прочности Рис. 7. Зависимость времени таблеток Микозорал 0,2 г от распадаемости таблеток Микозорал 0,2 г количества крахмала картофельного от количества крахмала картофельного

Помимо изучения влияния содержания картофельного крахмала на

прочность и распадаемость таблеток, было установлено и влияние влажности гранулята на качество таблеток Микозорала. Оптимальным содержание влаги в грануляте оказалось влажность от 3 до 6 %.

На основании проведенных исследований был предложен следующий состав (табл. 6) таблеток Микозорала 0,2 г. средней массой 0,32 г.

Таблица 6.

Состав таблеток Микозорал 0,2г

Наш иенование ингредиента (НД) Состав на одну таблетку

г %

1 2 3

Кетоконазол НД 42-10696-00) 0,2 62,5

Крахмал карте «АуеЬе» Нидер фельный (НД 42-10337 -99) ганды 0,0600 18,80

Лактоза моно (ШР XXVIII. тдрат 80меш №№18 с. 2258) 0,016 5,0

Поливиншпирр олидон (Повидан 8000) (НД 42-8790-98) 0,0226 7,0

Аэросил А-380 ГОСТ 14922 -77) 0,0120 3,8

Тальк (ФС42-0 166-01) 0,0062 1,9

Магния стеара т (ФС 42-1324-97) 0,0032 1,0

На основании предложенного состава и технологии был разработан и внедрен в производство промышленный регламент.

При разработке состава и технологии таблеток диазолина с дозировкой 0,05 г и 0,1 г на основании анализа физико-химических и технологических свойств субстанции диазолина были исследованы несколько составов таблеток с использованием различных вспомогательных веществ, показана необходимость применения метода влажного гранулирования.

В качестзе увлажняющего агента были использованы 10 % раствор крахмального клейстера, 5% раствор метилцеллюлозы (МЦ), и 5 %, 15 % и 20% растворы поливинилпирролидона (ПВП).

Использование в качестве гранулирующего раствора МЦ-100 и растворов ПВП 15% и 20 % позволило добиться достаточной механической прочности таблеток и высокой сыпучести гранулята. Однако таблетки из гранулята, полненного с помощью 5 % раствора МЦ и 20 % раствора ПВП имели распадаемость более 15 минут. Таблетки, гранулированные 5 % раствором ПВП и 10 % раствором крахмального клейстера, обладали меньшей прочностью и у гранулятов ухудшалась сыпучесть.

В связи |с этим, в дальнейшем изучалась распадаемость, прочность таблеток и высвобождение диазолина от содержания крахмала картофельного в составе таблеток. (Рис. 8, 9,10).

5 10 15 20 25 30 35 Количество крахмала, % -Диазолин 0,1 г —О—Диазолин 0,05г

23 25 27 29 31 33 35 Количество крахмала картофельного, %

• Диазолин 0,05 г - - ■■ - Диазолин 0,1 г

Рис. 8. Зависимость времени распадаемости Рис. 9. Зависимость прочности таблеток таблеток Диазолина 0,05 г и 0,1 г от Диазолин 0,05 г и 0,1 г от количества количества крахмала картофельного крахмала картофельного

— -♦- - 10 % крахмала

30 40 Время, мин

■я— 15 % крахмала ■

-27 % крахмала

Рис.10. Высвобождение диазолина из таблеток 0,05 г. в зависимости от содержания крахмала картофельного фирмы (AVEBE)

Как видно из представленных кривых наилучшие результаты имел гранулят и таблетки, в которых количество крахмала картофельного составляло около 27 % от средней массы таблетки.

Помимо изучения влияния содержания картофельного крахмала, фирмы (AVEBE), на прочность, распадаемость и тест «растворение» таблеток, было изучено влияние влажности гранулята на качество таблеток диазолина. Оптимальной оказалась влажность от 2 до 6 %.

На основании проведенных исследований был предложен следующий состав таблеток диазолина.

Таблица 7. Состав таблеток Диазолина 0,05 г и 0,1 г

И| гредненты таблетка 0,05 г таблетка 0,1 г %

Диазолин (НД42-6' '02-02) 0,0500 0,100 33,0

Сахар молочный (лают (Британская ф., 1998 Европейская ф, 111, Ф США, ХХУ11, ф[ за моногидрат 200 меш) „т. 1, с.770 или 2005 г., с.1081 или [рма BORCULO, Голландия) 0,0480 0,096 32,0

Крахмал каргофельи фирма "AVEBE", Н лй(НД 42-10337-99) идерланды 0,0415 0,083 27,0

Поливиншширролид (НД 42-8482-98, U фирма BASF, Герм эн марки Кагшццон25 >Р ХХУН, 2004, с. 1267, ания) 0,0090 0,018 6,0

Магния стеарат (<t>d 42-1324-97) (фирма-поставщик Kirsh Pharma, Германия) 0,0015 0,003 1,0

Масса таблетки 0,1500 0,300 100

Для око изучали проф сравнения в профили « эквивалентное 13). ! « \ 1чательного вывода об адекватности разработанных составов ши теста «растворения» полученных таблеток с препаратами соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04. Полученные эастворения» свидетельствовали о фармацевтической ги разработанных таблеток с препаратом сравнения. (Рис 11,12 и ! 100 1 — j 60 __ -— 1 40

-Атенолол-Акри, таблетки

Препарат сравнения Атенолол (Румыния)

Рис. XI. Профили растворения таблеток Атенолол-Акри и препарата сравнения (Румыния)

-Микозорал

1 - - Препарат сравнения Низорал (Бельгия)

Рис. 12. Профили растворения таблеток Микозорала и препарата сравнения (Бельгия)

• Диаэолин, таблетки ~~■ - Препарат сравнения Диазолин (Украина)

Рис. 13. Профили растворения таблеток дназолнна и препарата сравнения (Украина)

На пяти экспериментальных сериях предложенных составов Атенолола-акри Микозорала, Диазолина были разработаны показатели качества, включенные вНД.

Препараты при хранении в стандартных условиях и методом ускоренного старения в течение 2 лет и 3-х месяцев не изменили нормируемых свойств, что позволило установить для них срок годности 2 года. Сравнительная оценка составов разработанных таблеток и препаратов сравнения (табл. 8) показала, что разработанные таблетки Атенолола-акри не содержат лаурилсульфат натрия, а имеют в своем составе Примогель -супердезинтегрант, введение которого позволило уменьшить время распадаемости таблеток.

Таблица 8.

Сравнительная таблица составов разработанных таблеток и препаратов сравнения

№п /п Атенолол Микозорал (Кетоконазол) Диазолин

Атенолол (Лабор Мед Фарма, Румыния) Атенолол- Акри (Акрихин) Низорал (Янсен Фармацевтик, Бельгия) Микозорал (Акрихин) Диазолин (Фармак, Украина) Диазолин (Акрихин)

1 Желатин Желатин Крахмал кукурузный Крахмал картофельный (АУЕВЕ) Сахар Лактоза (моногидрат) (АУЕВЕ)

2 Крахмал кукурузный Крахмал кукурузный Лактоза (моногидрат) (АУЕВЕ) Лактоза (моногидрат) (АУЕВЕ) Патока крахмальная Крахмал картофельный (АУЕВЕ)

3 Магния карбонат Магния карбонат ПВП ПВП Масло подсолнечное ПВП

4 Магния стеарат Магния стеарат МКЦ МКЦ Воск Магния стеарат

5 Тальк Примогель Аэросил Аэросил Тальк -

6 Лаурилсульфат натрия Крахмал прежелатини- зированный Магния стеарат Магния стеарат - -

7 - - - Тальк - -

базах: кафедр

Состав таблеток Микозорала содержит дополнительно тальк, введение которого улучшило сыпучесть гранулята и уменьшило прилипаемость таблеток к пуансонам. Состав таблеток диазолина был изменен полностью по сравнению с| составом препарата сравнения. Отечественные таблетки микозорала и диазолина разработаны впервые.

Исследования биоэквивалентности и безопасности проводились на

а клинической фармакологии Российского Государственного

Медицинского Университета, (6-я городская клиническая больница г. Москва) и ГУ Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт МЗ РФ г. Москва.

Изучение токсичности показало, что разработанные препараты являются нетоксичными и безвредными как при однократном, так и при многократном введении. Установлено, что показатели острой и хронической токсичности разработанных лекарственных форм не имеют достоверных отличий от препаратов аналогов.

Проведенные исследования показали, что сравниваемые лекарственные формы по основным фармакокинетическим параметрам: максимальной концентрации(Стах), времени достижения максимальной концентрации (Ттах), показателю скорость всасывания (Cmax /AUCo,), среднему времени удерживания препарата (MRT) достоверно не отличаются друг от друга. По результг.там статистического анализа был сделан вывод о биоэквивалецтности двух исследованных лекарственных форм разработанных таблеток и препаратов сравнения.

Исходя из данных маркетингового анализа, была составлена таблица сравнительны^ цен (табл. 9) разработанных таблеток и препаратов аналогов иностранных фирм. Из данных таблицы видно, что стоимость одной упаковки таблеток атенолола-Акри и диазолина производства «Акрихин» в два раза ниже, чем у импортных аналогов. Таблетки Микозорала отечественного производства впервые были выпущены предприятием

«Акрихин» и стоимость их в 2,5 раза ниже, чем фирмы Янссен-Фарм (Бельгия).

Таблица 9.

Сравнительный анализ цен разработанных препаратов

№ Название препарата и дозировка Производитель Цена Акрихина по прайс- листам Средняя цена упаковки в аптеках (в руб.)

Атенолол-Акри:

Табл 0,05 №30 Акрихин 12,80 21,5

1 Табл. 0,05 №30 ЛаборМед (Румыния) 35,0

Табл 0,1 №30 Акрихин 14,00 24,5

Табл 0,1 №30 Ратиофарм (Германия) 60,0

Микозорал:

2 Табл 0,2 №30 Акрихин 250,00 242,5

Низорал Табл 0,2 №30 ЯнссенФарм (Бел) 620,0

Диазолин: г

Табл 0,05 №10 Акрихин 5,6

3 Табл. 0,05 №10 Витамин завод (Укр) 12,0

Табл 0,1 №10 Акрихин 7,4

Табл 0,1 №>10 Фармак (Укр) 10,0

Таким образом, на основании проведенных исследовании дана оценка экономической эффективности разработанных таблеток, которая составила для таблеток Атенолола-акри - 501 050 рублей в год ; для таблеток Микозорала, внедренных в отечественное производство впервые, приблизительно 1 200 000 рублей в год, для таблеток Диазолина - 231350 рублей в год.

Разработка нормативной документации

На основании проведенных экспериментальных исследований разработаны и оформлены:

- Промышленные регламенты на производство: «Атенолола-Акри таблетки 0,05 г и 0,1 г; ПР 00480495-211-05», «Микозорал таблетки 0,2 г;

ПР 254/17/03» и пусковой регламент на производство «Диазолин таблетки 50 и 100 мг, ПУР 00480495-272-05» ;

- ФСП-42-00174207-03 на таблетки «Атенолол-Акри», ФСП 42-00173894-03 на таблетки «Микозорал», ФСП 42-00175566-04 на таблетки «Диазолин», согласно которым осуществляется стандартизация и контроль качества выпускаемых таблеток.

1. Проведено

кетоконазолг., диазолина: характеристики 2. На основан

Общие выводы

экспериментальное изучение свойств субстанций атенолола, форма и размер частиц, технологические

3. Показано,

ни изученных технологических характеристик субстанций и теоретических обоснований установлена принципиальная возможность оригинальных составов таблетированных лекарственных форм

разработки

атенолола-Акри, микозорала, диазолина.

что получение таблетированных лекарственных форм

использованием изученных субстанций необходимо проводить методом влажной грануляции.

4. Исследованы структурно-механические характеристики разработанных твердых дозированных лекарственных форм, изучено влияние технологических факторов на токазатели качества таблеток.

5. Эксперимент:

ально обоснована оптимальная промышленная технология

производства препаратов атенолола-Акри, микозорала, диазолина.

Изучение микозорала

промышленной технологии, свидетельствует об их фармацевтической и

качественных показателей таблеток атенолола-Акри, и диазолина, полученных по разработанной

ческой эквивалентности препаратам сравнения «Атенолол мг и 100 мг» фирмы ЛаборМед Фарма С.А., «Низорал таблетки» н Фармацевтика, «Диазолин таблетки 50 мг и 100 мг» фирмы

фармакологи таблетки 50 фирмы Янсс «Фармак»

Разработка тромышленной технологии получения таблетированных форм лекарственных препаратов Атенолол -Акри, Микозорал и Диазолин позволила впервые организовать их отечественное производство и обеспечить здравоохранение эффективными и доступными лекарственными средствами. ( П Р № 00480495-211-05 на производство: «Атенолола-Акри таблетки 0,05 г и ОД г , ПР № 254/17/03 «Микозорал таблетки 0,2 г; » и ПУР№ 00480495-27205» на производство «Диазолин таблетки 50 и 100 мг;)

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Воскобойникова И.В.,. Авакян С.Б., Сокольская Т.А., Тюляев И.И., Багирова B.JL, Колхир В.К., Сакович Г.С.. «Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса» // Химико-фармацевтический журнал-2005- т. 2005- №1 - С 22-28

2. Воскобойникова И. В., Авакян С. Б., Сокольская Т. А.,. Тюляев И. И, Багирова B.JL, Колхир В.К., Сакович Г.С. «Применение супердезинтеграторов в твердых дозированных лекарственных формах» // Фармация - 2005г- №2, -С 35-37

3. Авакян С. Б., Тюляев И.И., Зуев А.П., Воскобойникова И. В.,. Сокольская Т.А, Багирова В. Л.. «Оптимизация состава и технологии получения таблеток- ядер тарицина» - XII Конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - Москва -2005 - С.630

4. Зуев А.П., Авакян С.Б, Емшанова C.B., Тюляев И.И., Юрченко Н..И., Петрушин Н.П., Панфилов В.А., Новикова Н.С., Демченко Б.И. Патент РФ № 2256447, 30.01. 2004г, «Фармацевтическая композиция кардиоселективного бета-адреноблокатора»

5. Петрушин Н.П., Авакян С.Б ,Тюляев И.И., Панфилов В.А., Новикова Н.С., Емшанова С.В,. Демченко Б.И.,.Юрченко Н..И., Зуев А.П Патент РФ № 2266745, 18.02.2005г,

«Противогрибковая фармацевтическая композиция».

6. Авакян С.Б., Новикова Н.С., Емшанова C.B.,Тюляев И.И. Демченко Б.И.,.Юрченко Н..И., Зуев А.П., Петрушин Н.П., Панфилов В.А. Патент РФ № 2264814, 29.12.2003г,

«Антигистаминная фармацевтическая композиция».

Принято к исполнению 10/04/2007 Исполнено 11/04/2007

Заказ № 04-066-АВ Тираж: 100 экз.

Типография ООО «Глобус Континенталь» 107143 г. Москва, 1-й Иртышский пр-д, д. 8, стр 1 (495) 995-20-32

Актуальность темы. Важнейшей задачей современной фармацевтической науки является разработка новых и совершенствование существующих лекарственных препаратов Успехи современной фармакотерапии связаны не только с созданием новых оригинальных лекарственных средств, но и с разработкой оптимального состава и технологам уже применяемьсх в медицине лекарственных препаратов.

В последние годы под влиянием различных факторов фармацевтический рынок России интенсивно меняется.

Продвижение лекарственных препаратов на основе новых лекарственных субстанций за счет введения жестких правил оценки безопасности, бноэквивалентности и клинических испытаний составляет в среднем от !0 до 15 лет, Поэтому актуальны исследования и разработки по оптимизации состава и технологии лекарственных препаратов хорошо известных и проверенных лечебной практикой лекарственных веществ. В связи с этим на фармацевтическом рынке, как России, так и в других странах происходит расширение ассортимента лекарственных препаратов и счет воспроизведенных лекарств (дженериков). Так объем воспроизведенных лекарственных препаратов в мире составляет: в Германии - 35 %, в Великобритании - 55 %, в Польше - 61 %, России - 78% [40].

В промышленно-развитых странах выпуск генерическнх препаратов стимулируется на государственном уровне 151]- Кроме того, использование широкого ассортимента вспомогательных веществ, а том числе высокомолекулярных соединений (ВМС) позволяет производителям улучшить биофармацевтическне характеристики имеющихся в номенклатуре лекарственных веществ путем оптимизации лекарственных форм, создании современных терапевтических систем доставки лекарственных веществ. Применение природных н синтетических ВМС в производстве лекарств огкрывает большие перспективы в разработке не только нового поколения традиционных лекарственных форм, но и создание препаратов с регулируемым, контролируемым высвобо-лсленнсм и направленным транспортом лекарственного вещества.

В целом создание дженерика (генерика) существенно менее затратно по сравнению с оригинальным препаратом. При оптимальной технологии он по терапевтическому эффекту аналогичен оригинальному препарату, а лечиться высококачественным дженериком гораздо выгоднее, чем оригинальным дорогостоящим препаратом.

Таким образом, рассматривая данную проблему с учетом достоинств генерическнх лекарственных препаратов, очевидна перспектива их дальнейшего производства, тем более что доля непатентованных препаратов на .мировом рынке с каждым годом увеличивается, Поэтому разработка оптимальной технологической схемы производства воспроизведенных препаратов и улучшение их технологических и бнофармацевтическнх свойств с помощью новых высокомолекулярных соединений является на сегодняшний день актуальной и перспективной задачей,

Цсмь и зздади исследования.

Целью настоящего исследования является проведение комплекса исследований по разработке состава, технологии, стандартизации и внедрению в производство отечественных твердых дозированных лекарственных форм на основе атенолола, кетоконазола и диазолнна. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать физико-химические свойства субстанций атенолола, кетоконазола н диазолнна;

2. Обосновать выбор вспомогательных вешеств с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы таблетированных лекарственных форм, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ;

3. Разработать рациональную технологию получения таблеток на основе атенолола, кетоконазола и диазолнна; и изучить физкко-хнмнчеекке и технологические характеристики полученных грануллтов н таблеток зте колола-Акр и, микозорала и дназолнна;

4. Изучить профили теста «растворения» разработанных таблеток и препаратов сравнения. Обосновал, выбор методов оценки качества полученных препаратов по разделам «Подлинность», «Количественное определение». «Посторонние прммесн»;

5. Изучить стабильность таблеток атснолола-Аьгрн, мнкозорала н дназолнна для обоснования срока годности;

6. Изучить би ©эквивалентность разработанных таблеток с препаратами сравнении, предложенными Институтом доклинической н клинической экспертизы лекарственных средств;

7* Разработать на основании проведённых исследований нормативную документацию (ФСП и опытно-промышленные регламенты);

8. Оценить экономическую эффективность разработанных таблеток в сравнении с импортными аналогами.

Поставленные задачи решались путйм обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований. Научная нонщна работы.

Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена необходимость определения физико-химических и технологических свойств действующих субстанций и вспомогвтельньк вешеств для разработки технологии получения таблеток.

Разработаны оригинальные составы и технология получения таблеток атснолола-Акрн, мнкозорала и дназолнна с использованием вспомогательных веществ с заданными технологическими характеристиками.

Установлены оптимальные условия проведения анализов и разработаны методики для оценки качества полученных препаратов и их стандартизации по показателям Подлинность», «Посторонние примеси», «Однородность дозирования», «Количественное определение»,

Установлены профили по тесту «растворение» разработанных таблеток и импортных аналогов.

Разработка таблетированных лекарственных форм атенолола-Акрн. мнкоэорала и диазолина выполнена на уровне изобретений (патенты РФ Хй 2256447, 2005 г. «Фармацевтическая композиция кардное еле ктнвного бета- а дрено блокаго ра»; № 2266745, 2005г., «Противогрибковая фармацевтическая композиция» и Ks 2264814, 2005r.t «Лнтнгистаминная фармацевтическая композиция»).

Практическая значимость работы.

Па основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- Оптимальные составы и технология получения отечественных лекарственных препаратов - таблеток атенолола-Акрн, микозорала и дмвзолкна; Промышленные регламенты на производство: «Атснолола-Акри таблетки 0.05 г и 0,1 г, ПР 00480495*211-05», «Микозорал таблетки 0,2 г;

ПР 254/17/03» и пусковой регламент на производство «Дназолин энблсткн 50 н 100 мг, ПУР 00480495-272-05»;

- ФСП-42-00174207-03 на таблетки «АтСКОЛОЯ-Акрн», 0>СП 42-00173894-03 на таблетки «Мнкозорал», ФСП 42-00175566-04 на таблетки «Дназолин» .

- Эффективность препаратов, полу ченных по разработанной технологам, их токсикологические характеристики и бноэквя валентность на здоровых добровольцах сопоставимы с препаратами сравнения.

- Установлена экономическая эффективность разработанных таблеток в сравнении с импортными аналогами.

Основные положения, вы.чвнгасмые на заmнт\.

- результата исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава, технологии получения и стандартизации отечественных таблеток атенолола-Акрн, микозорала и дназолнна;

-исследования по технологическим параметр ям субстанций, гранулятов и подученных таблеток; методики контроля качества таблеток «Атеиолола -Акрн 0,05 г и 0,1 г», «Миксяорала 0,2г» и «Диазолниа 0,05 г и 0,3 г»; результаты исследования стабильности и установления сроков годности разработанных таблеток;

- изучение профилей «растворения» активных веществ из разработанных таблеток в сравнении с импортными аналогами;

- результаты изучения доклинических исследований и сравнительной бноэквнвалентностн разработанных таблеток с импортными аналогами;

- оценка экономической эффективности разработанных таблеток в сравнении с импортными аналогами.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы доложены на научно -практической конференции ГУ В11ЛАР (г. Москва. 200бгзаседании Экспертного Совета

ОАО «АКРИХИН» (г. Старая Купавна, 2006г.) и ХЛ Конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 2005).

Связь выполненной работы с планом научных работ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной программой «Импортозамсшенне» Центра научных исследований и разработок

ОАО «АКРИХИН»

Публикации.

По материалам диссертации опублн ковано 3 печатные работы и получено 3 патента РФ.

Общие выводы Проведено экспериментальное изучение свойств субстанций атенолола, кетоконазола, диазолнна: форма н размер частиц, технологические характеристики.

2. На основании изученных технологических характеристик субстанций н теоретических обоснований установлена принципиальная возможность разработки оригинальных составов табле трепанных лекарственных форм нте но .1 ола - А кр и, мнкозорала, диазолнна.

3, Показано, что получение таблстироаанных лекарственных форм с использованием изученных субстанций необходимо проводить методом влажной грануляции.

4, Исследованы структурно-механические характеристики разработанных твердых дозированных лекарственных форм, изучено влияние технологических факторов на показатели качества таблеток,

5. Экспериментально обоснована оптимальная промышленная технология производства препаратов атеколола-Акрн. мнкозорала, диазолнна.

6, Изучение качественных показателей таблеток атенолола-Акри, мнкозорала it диазолнна, полученных по разработанной промышленной технологии, свцдстельсгвухт об их фармацевтической н фармакологической эквивалентности препаратам сравнена «Атснолол таблетки 50 мг и 100 мг» фирмы ЛаборМед Фирма СА «Нюсрал таблетки» фирмы Янсссн Фармацевтика, «Дпэзолин таблетки 50 мг и 100 мп> фирмы «Фарою».

7. Разработка промышленной технологии получения таблетнрованных форм лекарственных препаратов Атснолол -Акри, Микозорал н Дназолнн позволила впервые организовать их отечественное производство и обеспеч!гть здравоохранение эффективными н доступными лекарственными средствами. П.Р № 00480495*211-05 на производство: <(Атеиолола-Акрн таблетки 0,05 г и 0,1 г, ПР № 254/17/03 «Мнкоюрал таблетки 0,2 г, » и ПУР№ 00480495-27205» на производство «Дназолнн таблетки 50 и 100 мг;)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Изучены физико-химические н реологические характеристики субстанций атенолола, кетоконазола, диазолина.

Установлено, что все субстанции обладают крайне низкими реологическими свойствами, имеют низкую прессуемостъ, плохую сыпучесть, малую степень влажности, В связи с этим при разработке состава и технологии таблеток необходимо введение в рецептуру вспомогательные вещества, улучшающих технологические показатели субстанций.

Изучено влияние вспомогательных веществ на процесс получения таблеток атенолола, микозорала и диазолина, установлено, что оптимальным наполнителем является лактоза модифицированная, крахмал STARCH 1500.

Изучено влияние вспомогательных веществ, cynepflesHHTerpaHTOB: натрия гликолят крахмала (Прнмогеля), модифицированного крахмала фирмы AVEBE, прежелатнннзированного крахмала на процесс распадаемости таблеток и высвобождения активных веществ.

Установлено, что, составы с использованием в качестве связывающих компонентов ПВП в виде 15 % и 20 % растворов, а также 3 % раствора желатина наиболее оптимальны в технологии получения разработанных таблеток.

Оптимальным давлением прессования при получении таблеток был выбран интервал от 140 до 280 МПа.

Остаточная влажность гранулята должна находится в интервале от 3 % до 6%.

Предложены технологические схемы получения таблеток с использованием метода влажного гранулирования .

На основании проведенных исследований были предложены оптимальные составы таблеток Атенолол-Акри, Микозорала и Диазолина, отвечающие требованиям ГФ XI. Разработаны и утверждены Промышленные регламенты на производство: «Атенолол-Акри таблетки 0,05 г и 0,1 г, ПР 00480495-211-05» , «Мнкозорал таблетки 0,2 г, ПР

254/17/03 » и пусковой регламент на производство «Диазолнн таблетки 50 и 100 мг; ПУР 00480495-272-05».

Методики оценки качества и стандартизации таблеток атснолола-Акри, мнкозорала и дназолнна включены в ФСП 42-00174207-03; ФСП 42-00173894-03 и ФСП 42-00175566*04, согласно которым осуществляется контроль качества выпускаемых лекарственных средств.

Глава 4, Изучение профилей «растворении», стабильности, токсичности, сравнительной бноэквнвалентности и экономической эффективности разработанных таблеток и препаратов сравнении: таблеток «Are нал ал 50 мг и 100 мг» фирмы ЛаборМел Фирма С.А., таблеток «Ннзарал» фирмы И несен Фармацевтика, таблеток «Диазолнн 50 мг 100 мг» фирмы Фармак*

4,1 Изучение профилей «Рас 1 во ренин» разработанных таблеток атенолола -Акрн, мнкозорала, диазолнна и препаратов сравнении.

Контроль степени н скорости высвобождения лекарственных веществ из таблеток осуществляется в опытах "in vilro", моделирующих условия всасывания в живом организме, а также в опытах "in vivo" на животных. Испытания "in vitro", проводили на основании ОФС 42-0003-04 «Растворение».

Существующие методы изучения скорости растворения твердых лекарственных форм отличаются, в основном, гидродинамическими свойствами, интенсивностью перемешивания и механической силой воздействия на препарат.

Относительные величины интенсивности перемешивания, полученные при различных методах растворения, сравнивают по относительным константам нулевого порядка. Для этого определяют коэффициенты корреляции между параметрами скорости растворения, Установлено, что методы определения теста «Растворение» не могут быть взаимозаменяемыми, даже если относятся к одной и той же группе.

Как правило, помимо типа используемого прибора, на результат высвобождения могут оказывать заметное влияние условия постановки опыта: форма сосуда, скорость и характер движения жидкости, температура и реакция среды растворения и др.

Для получения сопоставимых результатов необходима максимальная стандартизация условий проведения анализа. Большое значение имеет и точность отбора проб раствора. Следует отметить, что определение количества растворившегося вещества не может объективно н полно охарактеризовать скорость растворения, как это достигается путем установления константы скорости растворения.

Определение константы скорости растворения в идентичных условиях позволяет объективно сравнивать скорость растворения различных порошков и лекарственных форм. Наиболее часто в качестве среды растворения используют воду, водные растворы кислот, щелочей или буферных веществ.

4,1.1. Сравнение профилей «Растворениям разработанных таблеток аIсполола -Акри 0,05 г и ОД г н препарата сравнения

Для окончательного вывода об адекватности разработанного состава изучали высвобождение атенолола из таблеток в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04 в сравнении с препаратом таблетки Атенолол фирмы Лабормед Фарма С,А, (Румыния), содержащих атенолол, желатин, крахмал кукурузный, магния карбонат, натрия л ау рил сульфат, тальк и магния стеарат и зарегистрированных в РФ (НД 42-11003-00)

Определение проводили на приборе «Вращающаяся корзинка» фирмы "Erwcka DT 800". Средой растворения являлся 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной, объем среды растворения для таблеток по 0.05 г равен 500 мл, для таблеток по 0,1 г - 1000 мл, скорость вращения корзинки составила 100 об/мин,

В корзинку помешали 1 таблетку. Через 5, 15, 30 н 45 мин отбирали пробы раствора в количестве около 50 мл, восполняя среду растворения 50 мл 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной. Пробу фильтровали через фильтр типа "Миллнпор" с диаметром пор 0,45 мкм нли через бумажный фильтр, отбрасывая первые 15 мл фильтрата. Далее измеряли оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 274 им в кювете с толщиной слоя 10 мм,

Параллельно измеряли оптическую плотность 0Т01 % раствора рабочего стандартного образца (РСО) атенолола В качестве раствора сравнения использовали 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной.

Количество атенолола, перешедшего в раствор, в процентах (X) вычисляли по формуле:

Хп А д, V ■ 100 5 -100 Д - V D, iS 100 50 50 "flcfi-J ' где D| - оптическая плотность испытуемого раствора; Do-оптическая плотность раствора РСО атенолола; ■л,) - навеска РСО атенолола в граммах; В ■ содержание атенолола в одной таблетке в граммах; V - объем среды растворения в миллилитрах. Приготовление 001 %раствооа РСО атенолола в 0.1 М растворе кислоты хлористоводородной- Около 0,05 г (точная навеска) атенолола (НД 42-1045899,) помешали в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяли в 30 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, доводили объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивали.

5 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводили объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки и перемешивали. Раствор использовали свежеприготовленный, На рисунке 4.1. представлены профили высвобождения атенолола из разработанных таблеток и таблеток препарата сравнения.

I, мни

Атнкйпсп Tift»™ - * - Препарат сраанания

Рис, 4.1. Профили рветпорейна таблеток Атенелод-Лкрв и и реи и рати сравнения (Румынии)

Полученные профили растворения (рис. 4.!.) свидетельствуют о фармадевпгческой эквивалентности разработанною состава таблеток атснолола-Акрн с препаратом сравнения,

4.1.2, Сравнение профилей «Растворения» раграбигаииых таблеток Мнкозорала ОД г н препарата сравнения.

Препаратом сравнения служили таблетки «Ннзорала по 0,2 г» фирмы Янссен -Сигал, Бельгия, содержащие кетоконазол 200 мг, крахмал кукурузный, лактозу моногидрат, полнвидон 90, микрокристаллическую целлюлозу, азросил, магния стеарат и зарегистрированных в РФ (НД 42-2435-99). Высвобождение кетоконазола из таблеток проводили в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04.

Средой растворения являлся 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной, объем - 500 мл, скорость вращения корзинки -100 об/мни.

Для оценки растворения использовали прибор типа "Вращающаяся корзинка фирмы "Еглека DT 800",

В корзинку помещали 1 таблетку. Через 5, 15, 30 и 45 мни отбирали пробы раствора в количестве около 50 мл, восполняя среду растворения 50 мл 0.1М раствором кислоты хлористоводородной. Пробу фильтровали через фильтр типа "Миллипор" с диаметром пор 0,45 мкм или через бумажный фильтр, отбрасывая первые 15 мл фильтрата. 25 мл полученного фильтрата помещали в мерную колбу вместимостью 50мл, доводили объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки и перемешивали.

Оптическую плотность полученного раствора измеряли на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 270 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.

Параллельно измеряли оптическую плотность 0,02 % раствора рабочего стандартного образца (РСО) кетоконазола в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной, В качестве раствора сравнения использовали 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной. Количество кетоконазола, перешедшего в раствор, в процентах (X) вычисляли по формуле;

Д Op •50Q'50-lQ0-5-p-10Q Ц ^ р-10 Д-0.2-ЮО-25'50-50' 100 ~ Ц где: D| - оптическая плотность испытуемого раствора;

D0 - оптическая плотность раствора РСО кетоконазола; ао - навеска РСО кетоконазола в граммах; Р - содержание кетоконазола в РСО в процентах. Приготовление 0.02 % раствора РСО кетоконазола в 0Л М растворе кислотц хлористоводородной: Около 0,1 г (точная навеска) кетоконазола (НД 42-1069600) помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяли в 40 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, доводили объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивали.

5 мл полученного раствора помешали в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводили обьем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки и перемешивали, Раствор использовали свежеприготовленный.

Полученные профили растворения (рис,4,2,) свидетельствуют о фармацевтической эквивалентности разработанного состава таблеток Микозорала с препаратом сравнения.

Рис. 4,2. Профили рзстиорсння таблеток Микозорала и препарата сравнения {Бельгия),

4.13. Сравнение профилен «Растворение» разработанных таблеток Дназолнна 0,05 г н 0,1 г. и препарата сравнения.

Препаратом сравнения служили таблетки «Диазолина 0,1 п> фирмы ОАО «Фзрмах», Украина., содержащие дназолнн 100 мг, крахмал картофельный, сахар молочный, пудру сахарную, поливндон 90, магния стеарат и зарегистрированных в РФ (НД 42-10263-99), Высвобождение диазолина из таблеток проводили в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04 .

Среда - 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной, объем среды - 1000 мл, скорость вращения мешалки-100 об/мин.

Для оценки растворения используют прибор типа "Лопастная мешалка" фирмы ("Erweka DT 800")

В сосуд помешали I таблетку. Через 5,15, 30 и 45 мнн отбирали пробы раствора в количестве около 50 мл, восполняя среду растворения 50 мл 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной- Пробу фильтровали через фильтр типа "Миллнпор" с диаметром пор 0,45 мкм или через бумажный фильтр, отбрасывая первые 20 мл фильтрата.

10 мл полученного фильтрата для таблеток с дозировкой 0,05 г и 5 мл -для таблеток с дозировкой 0,1 г помещали в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляли I мл 0,0] М раствора натра едкого, 03 мл спирта 95 %, доводили объем раствора водой до метки и перемешивали (испытуемый рас-твор).Измеряли оптическую плотность испытуемого раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 286 им в кювете с тол-шиной слоя 10 мм. Параллельно измеряли оптическую плотность 0,002 % раствора рабочего стандартного образца (РСО) диазолина, В качестве раствора сравнения использовали воду

Количество диазолина, перешедшего в раствор, в процентах (X) вычисляли по формулам:

Для таблеток с дозировкой 0.05 п х я D, д0 100Q 25 2 Я 100 = Ц а, Р * D,-0.05.100-10-50-100 Д-0-05

Для таблеток с дозировкой 0,1 г: v Д д„ 1000-25-г Р100 и Д д, Р £>0-Q.TtOQ'lQ'50'!00 "" Д-0.1 где: Dt - оптическая плотность испытуемою раствора;

Do-оптическая плотность раствора РСО диазолина; ао - навеска РСО диазолина в граммах;

Р- содержание основного вещества в РСО диазолина в процентах, Приготовление 0,002 % раствора РСО диазолина. Около 0,05 г (точная кавсска) диазолина (НД 42-6702-02) помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляли 10 мл 0,1 М раствора натра едкого, 30 мл спирта 95 %, встряхивали до растворения, доводили объем раствора водой до метки и перемешивали. 2 мл полученного раствора помешали в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводили объем раствора водой до метки и перемешивали Раствор используют свежеприготовленный.

Полученные профили растворена (рнс,4,3.) свидетельствуют о фармацевтической эквивалентности разработанного состава таблеток Днаэолина с таблетками фирмы «Фармак» Украина

Flic. Профили растворений таблеток л наполни и и нреплрятя сравнении (Украина).

Таким образом, изучение профилей «растворения» действующих веществ из разработанных таблеток и таблеток препаратов сравнения показало, что за 30 минут происходит практически полное высвобождение активных ингредиентов из воспроизведенных таблеток,

4.2. Изучение стабильности разработанных таблеток,

4.2,1. Изучение стабильности разработанных таблеток атенолола-Акрн

0,05 г н 0,1 г.

В зарубежных фармакопеях внешний вид таблеток атенолола не описан, однако в Британской фармакопее указано на соответствие внешнего внда таблеток требованиям общей статьи на таблетки.

В соответствии с фактическими данными анализа таблетки обеих дозировок, представляют собой таблетки белого или белого с сероватым или кремоватым оттенком цвета с легкой "мрзморностъю".

Размеры таблеток отвечают требованиям ОСТ 64-72-89 "Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры", Таблетки плоскоцнлиндрнческиет с фаской диаметр таблеток дозировкой 0,05 г соответствует 9,0 мм ± 0,3 мм, высота - 3,6 мм ± 0,4 мм; диаметр таблеток дозировкой 0,1 г -12,0 мм ± 0,3 мм, высота -4,6 мм ± 0,5 мм.

Подлинность таблеток агеиолола-Акри определяли 2-мя методами спектрофотометрическям методом и методом ВЭЖХ

В USP 28 и Европейской фнрмакопси для идеитификаинн препарата приводят ИК-спектр препарата в дисках калия бромида в сравнении с ИК-спектром стандартиого образца подобного приготовления ("после извлечения субстанции спиртом метиловым прн нагревании, фильтрации и упаривания досуха, последующего прибавления к сухому остатку 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, фильтрации, подщелачивали* фильтрата I М раствором натра едкого, экстракции хлороформом, высушивания хлороформного экстракта, фильтрации, упаривания фильтрата досуха и высушивания остатка). Кроме того, в фармакопее USP 28 приведен метод ВЭЖХ; время удерживания пика атенолола на хроматограмме испытуемого раствора должно совпадать с временем удерживания атенолола на хроматограмме раствора стандартного образца атенолола По Британской фармакопее и Европейской фармакопеям УФ-спектр поглощения раствора препарата, приготовленного для количественного определения, в области от 230 до 350 им должен иметь максимумы прн 275 нм и 282 им.

Средняя масса таблеток атенолола-Акрн определялась согласно требованиям

ГФ X], вып. 2, с. 154, отклонение должно составлять не более ± 5 % от средней массы таблеток.

По Британской фармакопее, исходя из требований общей статьи, для таблеток массой 0,3 г и 0,6 г отклонение в массе отдельных таблеток составляет ± 5 %. В фармакопее USP 28 аналогичные сведения отсутствуют,

Посторонние примеси. Определение посторонних примесей проводи™ методом ВЭЖХ, Нормируется содержание любой посторонней прнмесн не более 0,5 %, суммарное содержание примесей- не более 1,0 %. Не учитывачи любые пики, времена удерживания которых в 2,5 раза и более превышали время удерживания пика атенолола.

По фармакопее USP 28 посторонние примеси не определяют. По Британской фармакопее определение посторонних примесей проводят методом ВЭЖХ со стандартным образцом атенолола. Нормируется содержание примеси "blocker actd" не более 0,5 %, содержание примеси любого третичного амина или бис эфира не более 0,25 %.

Условия хроматографировання подробно изложены в методике определения (глава 2).

Расгвореиие. Определение растворения таблеток атенолола проводили на приборе типа "Вращающаяся корзинка".

По фармахопее USP 28 количество атенолола, перешедшего id таблетки в среду растворения должно быть не менее 75 % за 30 мни. Среда растворения -вода, объем -900 мл, прибор - типа "лопастная мешалка", скорость вращения -50 об/мин. В Британской фармакопее определение теста «растворения» не предусмотрено.

Од породность доза рован ня. Однородность дозирования таблеток атенолала-Акрн определяли методом УФ-спектрофотометрии с раствором рабочего стандартного образца (РСО) атенолола в максимуме поглощения при длине волны 274 нм, предложенным для количественного определения. Отклонения в содержании атенолола должны соответствовать требованиям ГФХ1, выл, 2, с. 154, то есть, в частности, содержание активных веществ в каждой таблетке должно отклоняться от среднего содержания не более чем на ± ) 5 %.

По фармакопеи USP 28 отклонения в содержании атенолола должны находиться в пределах, нормируемых в соответствующих общих фармакопейных статьях на таблетки (в требованиях к однородности дозирования фармакопсях (j'SP 28 и Британской указаны, в частности, пределы от 85,0 до 115,0 %, что соответствует требованиям ГФ XI, вып. 2, с. 154).

Результаты определения однородности дозирования показывают, что таблетки 0,05 г удовлетворяют требованиям ГФХЗ, выл, 2, с. 154 . Отклонения в содержании атенолола в каждой из 10 таблеток составляют соответственно от -3,7 до + 5,5%.

Для таблеток по 0,1 г определение однородности дозирования, согласно ГФ XI, вып, 2, с. 154 не предусмотрено.

М икробнологнч ескя я чистота. Таблетки выдерживали требования по микробиологической чистоте для нестерильных лекарственных средств для приема внутрь (ГФ XI, вып. 2, с. 193 и Нам. № 3, кат.ЗА). Результаты испытаний представлены в таблице 4.1,