Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка технологии получения твердых лекарственных форм, содержащих растительные экстракты

На правах рукописи

Качалина Татьяна Владимировна

Разработка технологии получения твердых лекарственных форм, содержащих растительные экстракты

15.00.01 - Технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва -2005

Работа выполнена во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН

Научный руководитель:

кандидат фармацевтических наук

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор

доктор фармацевтических наук Ведущая организация :

Охотникова Валентина Федоровна

Астраханова Маргарита Михайловна Громакова Алла Ивановна

Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ (ГУП ВНЦ БАВ) г. Купавна

Защита состоится « 12 » сентября 2005г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН по адресу: 117216 г. Москва, ул. Грина, 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР РАСХН по адресу: 117216 г. Москва, ул. Грина, 7.

Автореферат разослан « 12 » августа 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 006.070.01 канд. с.-х. наук

М.В. Кирцова

А0Ч1Ъ

Введение

Актуальность темы. В связи с широким распространением вирусных заболеваний, хронических рецидивов воспалительного характера различной этиологии, иммунодифицитными состояниями, а также заболеваниями гепато-билиарной системы задача разработки новых средств противовирусного, иммуностимулирующего и гепатопротекторного действия является актуальной. В настоящее время перспективным является разработка твердых лекарственных форм на основе сухих экстрактов растительного происхождения. Это обусловлено большим диапазоном их лечебных свойств благодаря содержанию комплекса биологически активных веществ, малой токсичностью, широким спектром действия и хорошей переносимостью. При рациональном сочетании растительных экстрактов их терапевтические возможности расширяются. Кроме того, используя сочетание различных лекарственных веществ растительного происхождения в комплексных препаратах, можно достигнуть прогнозируемого фармакологического эффекта.

Медико-биологические исследования, проводимые во Всероссийском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАРе), связанные с изучением гипорамина, эстифана, и сибектана, показали актуальность дальнейшей разработки лекарственных форм на их основе.

Перспективность разработки этих препаратов обусловлена противовирусным и интерферониндуцирующим действием гипорамина, обладающего активностью в отношении вирусов гриппа А и В, терапевтическим эффектом иммуностимулятора эстифана при заболеваниях, связанных с иммунодифицитными состояниями и хроническими рецидивирующими заболеваниями воспалительного характера, а также сибектана, обусловленным сочетанием желчегонного, противовоспалительного, спазмолитического, капиляроукрепляющего и антибактериального действия.

Актуальность разработки противовирусного препарата гипорамин, впервые выделенного в ВИЛАРе из листьев облепихи крушиновидной, объясняется сложностью задач химиотерапии инфекций, вызванных вирусами Среди вирусных инфекционных болезней грипп занимает одно из первых мест по количеству людей, вовлеченных в эпидемический процесс. При этом крайне трудно найти средства, которые, поражая вирусы, не повреждали бы клетки макроорганизма. Доклинические исследования показали противовирусное и, в частности, противогриппозное действие гипорамина, препятствующее репродукции вируса в макроорганизме на ранних стадиях.

Длительное время наиболее эффективным средством борьбы с вирусными болезнями считается вакцинопрофилактика. Однако с таким вирусным заболеванием как грипп, эффективность этих мер ограничена необычной анти-

генной изменчивостью, приводящей к возникновению новых вариантов вируса, способных преодолевать иммунитет, выработанный к предыдущим штаммам.

В ВИЛАРе разработан также сухой экстракт эхинацеи пурпурной - эсти-фан. Доклинические исследования эстифана, проведенные в институте, подтвердили иммуностимулирующее действие экстракта.

Следует отметить, что более 90% аллопатических препаратов эхинацеи ввозится из-за рубежа, что свидетельствует о необходимости создания импортозамещающих препаратов отечественного производства.

За последние годы, в связи с ухудшением экологической ситуации, а также ростом заболеваемости населения вирусными гепатитами и многообразием их форм, возрастает необходимость изучения и создания новых эффективных лекарственных препаратов, в частности, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний гепатобилиарной системы

В связи с этим, нами разработана твердая лекарственная форма комплексного препарата сибектан, состоящего из четырех сухих экстрактов: сили-мара, танацехола, сухих экстрактов травы зверобоя и листьев березы.

Доклинические исследования этих экстрактов доказали, что терапевтический эффект сибектана достигается сочетанием желчегонного, противовоспалительного, спазмолитического, капиляроукрепляющего, антибактериального, нормализующего тонус желчного пузыря действием, благодаря наличию в них различных классов биологически активных веществ. В связи с этим комплексные лекарственные средства выгодно отличаются от монопрепаратов. Биологически активные вещества, содержащиеся в них, взаимно усиливают полезные фармакологические свойства, оказывают положительное влияние на все звенья патогенеза болезней, воздействуя в целом на организм больного, как корригирующая система.

Однако до настоящего времени отсутствуют твердые лекарственные формы в виде таблеток, содержащих перечисленные сухие экстракты.

Таким образом, многолетние медико-биологические исследования, проводимые во Всероссийском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР), связанные с изучением гипорамина, эстифана и сибектана, показали актуальность дальнейшей разработки отечественных лекарственных форм в виде таблеток на их основе.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось проведение комплексных исследований по разработке лекарственных форм -сублингвалъных таблеток гипорамина противовирусного действия, таблеток эстифана иммуностимулирующего действия, и таблеток сибектана гепатозащит-ного действия; проведение исследований по оценке их качества с целью стандартизации.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- исследовать физико-химические и технологические свойства гипорамина, эстифана, сухих экстрактов листьев березы и травы зверобоя, силимара и танаце-хола.;

- изучить совместимость субстанций гипорамина, эстифана, и экстрактов, входящих в состав сибектана, с различными вспомогательными веществами;

- теоретически и экспериментально обосновать и разработать оптимальный состав и технологию таблеток гипорамина, эстифана и сибектана;

- провести исследование биологической доступности разработанных таблеток;

- установить показатели качества таблеток с целью их стандартизации;

- изучить стабильность таблеток в процессе длительного хранения в естественных условиях и установить сроки их годности;

- на основании полученных результатов разработать нормативную и технологическую документацию на таблетки гипорамина, эстифана и сибектана (фармакопейные статьи, опытно-промышленные регламенты).

Связь темы диссертации с планом научных исследований. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научно-технической программой фундаментальных и приоритетных исследований в области растениеводства, селекциии и биотехнологии на 1992-2005гг. Российской академии сельскохозяйственных наук (РАСХН).

Научная новизна исследований. Впервые теоретически и экспериментально разработаны состав и технология получения таблеток гипорамина, эстифана и сибектана на основе сухих экстрактов.

На основании изучения физических, физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов и гранулятов показана перспективность использования нетрадиционных технологических приемов при получении разрабатываемых твердых лекарственных форм

Разработана рациональная рецептура таблеток, обеспечивающая стабильность биологически активных веществ не менее двух лет.

С помощью физико-химических и технологических методов впервые установлены биодоступность и показатели качества таблеток гипорамина эстифана и сибектана.

Показано влияние вспомогательных веществ на биодоступность и терапевтическую активность разработанных препаратов.

Впервые разработана технология получения сублингвальных таблеток гипорамина в псевдоожиженном слое в аппарате типа Glatt».

Приоритет способа получения таблеток эстифана защищен патентом.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

-состав и технология сублингвальных таблеток гипорамина (ФСП 4201713834-03), опытно-промышленный регламент №58171769-18-03;

-состав и технология таблеток эстифана иммуностимулирующего действия (ВФС 42-2373-94), опытно-промышленный регламент №17491338-13-01;

-состав и технология таблеток сибектана (ФСП 42-01711752-01), опытно-промышленный регламент №39-20-180. Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались на I Международном научном конгрессе «Традиционная медицина и питание: теоретические и практические аспекты»; 2,11 Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», Москва, 1995г, 2004г; 1,2 Международных национальных конгрессах «Традиционная медицина и питание' теоретические и практические аспекты», Москва, 1994г, Чебоксары, 1996г; Международном конгрессе «Человек в большом городе», Москва, 1998г.; 2 Интернациональном семинаре «Traditional medicine: teoretical and practical aspects», Ulan-Ude, 1998r, 60 региональной конференции по фармации и фармакологии, Пятигорск, 2005 г и изложены в трудах ВИЛАР. Публикации

По материалам диссертации опубликовано одиннадцать научных работ, получен один патент.

Основные положения, выносимые на защиту

- результаты по разработке состава и технологии таблеток гипорамина, эстифана и сибектана;

- результаты биофармацевтических исследований по высвобождению действующих веществ из таблеток «ин витро»;

- изучение влияния технологических факторов на биофармацевтическую активность препаратов методом «ин витро»;

- результаты проведения комплексных исследований с использованием физико-химических и технологических методов по оценке качества таблеток гипорамина, эстифана, и сибектана;

- результаты изучения стабильности и условий хранения таблеток гипорамина, эстифана и сибектана для обоснования сроков их годности.

Объем и структура диссертации

Работа включает три главы и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 165 источников, в том числе 52 на иностранных языках. Работа изложена на 158 страницах, содержит 9 рисунков, 22 таблицы и 3 схемы. Во введении сфор-

мулированы актуальность, цели и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы, положения, выносимые на защиту.

Обзор литературы (глава 1) посвящен анализу состояния исследований в области разработок таблетированных лекарственных форм противовирусного, иммуностимулирующего и гепатопротекторного действий, способов выделения сухих экстрактов, их физико-химических и фармакологических свойств, влияния вспомогательных веществ на показатели качества препаратов. Рассмотрены также современные аспекты технологического процесса производства таблеток, использование современной аппаратуры и рациональной упаковки.

Глава вторая включает материалы и методы исследований, характеристики объектов исследования и вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственных форм гипорамина, эстифана и сибектана.

Глава третья посвящена выбору оптимального состава и техноло! ии получения сублингвальных таблеток гипорамина, таблеток эстифана и комплексного препарата сибектан, на основании которых разработана технологическая схема для наработки экспериментальных серий препаратов. Представлены результаты установления качества, данные по изучению стабильности и определению сроков годности полученных лекарственных форм.

Содержание работы.

Объекты и методы исследования.

Объектами исследования служили сухие экстракты гипорамин (ФСП 420171-2953-02) из листьев облепихи, эстифан (ВФС 42-2372-94) из травы эхина-цеи, силимар (ФС 42-3879-99) из обезжиренного жома плодов расторопши, та-нацехол (ФС 42-3116-95) из травы пижмы, сухие экстракты травы зверобоя (ФС 42-3116-95 и листьв березы (ФСП 42-017117480-01).

В работе были использованы следующие вспомогательные вещества- лактоза, крахмал картофельный, сахар-рафинад, метицеллюлоза водорастворимая марок МЦ-65 и МЦ-100, аэросил А-380, микрокристаллическая целлюлоза, на-трий-карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон низкомолекулярный, кальция стеарат, стеариновая кислота, ванилин, какао-порошок.

Технологические характеристики (сыпучесть, угол естественного откоса, насыпная масса, прессуемость, удельная поверхность) субстанций, гранул, таблеточной массы определяли с помощью общепринятых в фармацевтической практике методик.

Распадаемость таблеток изучалась на приборе «Качающаяся корзинка», прочность - на приборе ТВТ комплекта «Эрвека» Для стандартизации сухих экстрактов и таблеток использовали спектрофоюметрический метод. Определение проводили на спектрофотометре СФ-216.

Для приготовления хроматографических систем использовали растворители марки «ч» и «хч».

Приготовление реактивов, применяемых в экспериментальной части работы, осуществляли согласно требованиям ГФ XI изд., вып. 2

Микробиологическую чистоту экспериментальных серий препаратов оценивали в соответствии с требованиями ГФ ХТ изд., вып.2. стр 187 и Изменения №3.

Сроки годности таблеток гипорамина, эстифана и сибектана изучали в естественных условиях.

Доклиническое изучение препаратов проводилось в научно-исследовательском центре медицины ВИЛАР

Таким образом, исследование разработанных лекарственных форм проводили с использованием комплекса химических, физико-химических и биологических методов анализа.

1. Разработка технологии получения таблеток, содержащих сухие растительные экстракты.

Известно, что преимуществами твердых лекарственных форм является возможность увеличить устойчивость лекарственных веществ к воздействию факторов внешней среды, добиться необходимой биодоступности, скорригиро-вать вкус лекарства. При этом важную роль играют физико-химические свойства исходных субстанций и вспомогательных веществ Эти показатели определяют также выбор способа грануляции.

При разработке состава и технологии лекарственных форм основное внимание уделялось установлению соотношений лекарственных веществ, выбору вспомогательных веществ, стабильности препаратов.

Для установления соотношений фармакологически активных субстанций и подбора вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток, были проведены опыты на животных в научно-исследовательском центре медицины ВИЛАР.

Известно, что сухие экстракты, как правило, представляют собой аморфные гигроскопичные, комкующиеся порошки.

С целью выбора вспомогательных веществ и способа получения таблеток нами были изучены технологические характеристики экстрактов, входящих в состав разрабатываемых лекарственных форм, таких как прессуемость, сыпучесть, насыпная масса, угол естественного откоса и удельная поверхность.

Эти показатели имеют довольно большое значение, т.к. характеризуют равномерность заполнения матрицы таблеточного пресса, точность дозирования лекарственного вещества, прочность и качество таблеток.

В результате проведенных исследований было определено, что все исследуемые нами экстракты обладают низкой сыпучестью, практически нулевой прессуемостью и имеют высокую удельную поверхность.

1.1 Разработка состава и технологии получения сублингвальных таблеток гипорамина.

Фармакологические исследования показали целесообразность создания сублингвальных таблеток гипорамина, обладающего более широким спектром противовирусной активности в сочетании с умеренным антибактериальным и интерферониндуцирующим действием, чем другие известные в настоящее время противовирусные средства.

Гипорамин представляет собой сухой очищенный экстракт на основе по-лифенольного комплекса галлоэллаготаннинов облепихи крушиновидной. Доклиническое изучение активности индивидуальных соединений гипорамина показало, что противовирусная активность присуща таннинам, содержащимся в листьях облепихи. Фармакологами научно-исследовательского центра медицины ВИЛАР была рекомендована дозировка биологически активного вещества в одной таблетке 0,02 г с содержанием суммы таннинов 60% в пересчете на ка-зуаринин.

Всасывание активного вещества через слизистую рта и языка непосредственно в кровь, минуя, желудочно-кишечный тракт и печеночный барьер, исключает инактивацию в желудке лекарственного вещества, значительную часть которого составляют гидролизуемые таннины.

Известно, что сублингвальные таблетки должны быть приятными на вкус и рассасываться в течение длительного времени.

Увеличение времени распадаемости таблеток и при этом замедленное всасывание лекарственного вещества слизистой языка достигается тремя путями:

- введением в состав таблеток веществ, плохо растворимых, но хорошо набухающих в воде и образующих поверхностный слой, препятствующий быстрому распадению таблетки;

- пропиткой гранул жироподобным веществами или жирами;

- прессованием под значительным давлением.

Для улучшения сыпучести и прессуемости таблеточной массы, уменьшения гигроскопичности действующего вещества и достижения дозированного пролонгированного высвобождения гипорамина из лекарственной формы необходимо было ввести вспомогательные вещества, такие как лактоза, крахмалы в качестве увлажнителей и пролонгаторов, производные целлюлозы, стеариновая кислота, замедляющая распадаемость таблеток.

В качестве корригирующих веществ в состав таблеток были введены сахар-рафинад, какао-порошок и ванилин.

Для оптимизации окончательного состава и технологии таблеток гипора-мина были изготовлены экспериментальные серии таблеток, имеющих составы, представленные в таблице 1.

Таблица 1

Компонентный состав таблетируемых смесей, приготовленных с применением влажного гранулирования.

Компоненты Количество компонентов, г

Состав 1 Состав 2 Состав 3 Состав 4 Состав 5

Гипорамин 0,0200 0,0200 0,020 0,0200 0,0200

Лактоза 0,3733 0,3731

Сахар-рафинад 0,3730 0,3731 0,3733

Мц-100 0,0006 0,0006

Мц-65 0,0009

Ыа-КМц 0,0008 0,0008

Ванилин 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001

Какао-порошок 0,2000 0,2000 0,2000 0,2000 0,2000

Стеариновая кислота 0,0060 0,0060 0,0060 0,0060 0,0060

Масса 0,6000 0,6000 0,6000 0,6000 0,6000

Была проведена оценка таблеточных масс и готовых таблеток различных составов по технологическим характеристикам. Результаты анализа представлены в таблице 2.

Таблица 2

Технологические характеристики гранулятов и готовых таблеток, __полученных методом влажной грануляции._

№ состава Технологические показатели

Сыпучесть Насыпная Внешний Распада- Прочность

таблеточной плотность вид таб- емость, на исти-

массы, таблеточной леток (мин) рание(%)

(г/с) массы, (г/см3)

Состав 1 4,0 0,67 удовлетв. 8 98

Состав 2 4,5 0,56 удовлетв. 7 98

Состав 3 5,3 0,73 удовлетв. 9 99

Состав 4 5,6 0,74 удовлетв. 9 99

Состав 5 4,7 0,63 удовлетв. 10 98

Из результатов, представленных в таблице, следует, что грануляты всех составов можно считать удовлетворительными, однако таблеточная масса состава 4 обладает лучшими технологическими свойствами, как по сыпучести, так и по насыпной массе.

Поскольку перед нами стояла задача получения пролонгированных суб-лингвальных таблеток, большое значение имели время их распадаемости и вкусовые качества.

Для дальнейшего усовершенствования свойств таблеток гипорамина нами был выбран состав 4 как наиболее оптимальный.

С целью замедления проникновения слюны в поры таблеток и пролонгации высвобождения действующего вещества было изменено соотношение стеариновой кислоты с натрий-карбоксиметилцеллюлозой в сторону увеличения последней. Экспериментально было подобрано количество полимера, позволяющее добиться заданной распадаемости.

В результате проведенных экспериментов был предложен окончательный вариант состава на 1 таблетку:

Гипорамина (абсолютно сухого вещества с содержанием суммы таннинов 60% в пересчете на казуаринин) - 0,0200 г

(ВФС 42-0171-2953-02)

Сахара-рафинада - 0,5299 г

(ФС 42-77-72)

Какао-порошка - 0,2000 г

(ГОСТ 108-76)

Ванилина - 0,0010 г

(ГОСТ 16599-71)

Натрий- карбоксиметилцеллюлозы - 0,0240 г

(ТУ 6-55-39-90,ТУ 6-55-40-90)

Кислоты стеариновой - 0,0060 г

(ГОСТ 9419-78)

Необходимо отметить, что при получении подъязычных таблеток был применен способ введения полимера на различных стадиях технологического процесса Так, натрий-карбоксиметилцеллюлоза добавляется на стадии перемешивания сухой смеси компонентов, применяется как увлажнитель таблеточной массы и вводится во влажную массу перед грануляцией в соотношениях 1.2.7 соответственно.

Технологическая схема производства таблеток гипорамина 0,02 х представлена на схеме. 1

Схема.1 Технологическая схема производства таблеток гипорамина

Качество полученных таблеток оценивали на 5 сериях визуально и по таким показателям как подлинность, количественное содержание суммы танни-нов в пересчете на казуаринин, среднюю массу одной таблетки, распадаемость, прочность, однородность дозирования, поскольку содержание действующего вещества составляет менее 0,05г, микробиологическая чистота.

По всем показателям качества таблетки гипорамина соответствовали требованиям ГФ XI, вып.2, с154.

Содержание суммы таннинов в пересчете на казуаринин определяли спек-трофотометрическим методом .Измерения проводили при длине волны 3 i 9 нм водно - спиртового раствора препарата и водно-спиртового раствора препарата с добавлением алюминия хлорида .Для расчета использовали разность коэффициентов удельного поглощения растворов казуаринина с алюминия хлоридом и без него.

По разработанным составу и технологии были получены 5 опытных серий таблеток гипорамина, расфасованы в упаковку типа «Сервак» и заложены на хранение в естественных условиях. Установлена стабильность таблеток в течение 2 лет 6 мес.

Изучение стабильности таблеток гипорамина проводили с помощью физико-химических, химических и микробиологических методов анализа.

Препарат оригинальный, в иностранных фармакопеях не описан.

На сублингвальные таблетки гипорамина были разработаны и утверждены ФСП и опытно-промышленный регламент.

При внедрении таблеток гипорамина 0,02 г на ПЭЗ ВИЛАР технологический процесс получения таблеточной массы был усовершенствован.

Поскольку способ получения массы для таблетирования в псевдо-ожиженном слое позволяет существенно сократить общие трудо- и энергозатраты, время производства, потери действующего и вспомогательных веществ был исследован этот процесс с применением сушилки-гранулятора «Glatt», в которой в одной технологической стадии осуществляются процессы смешивания и увлажнения ингредиентов, сушки полученных гранул и их опуд-ривания.

В работе были исследованы различные режимы проведения гранулирования в псевдоожиженном слое. Критериями оценки проведения процесса были такие показатели, как время проведения процесса, скорость подачи гранулирующей жидкости (2% раствор натрий-карбоксиме-тилцеллюлозы с сахаром и 1% спиртовой раствор ванилина), расход и температура ожижающего воздуха, температура в слое продукта, остаточная влага. Сушка полученных гранул в установке происходит параллельно с увлажнением.

Процесс до полной подачи увлажнителей в режиме «1 минута - увлажнение, 1,5 минуты - сушка» занимает 2,5 часа при загрузке установки 30 кг Оптимальная остаточная влага должна быть в пределах 2-3%.

Полученные таблетки по всем показателям качества отвечали требованиям ФСП.

1.2 Разработка состава и технологии таблеток эстифана

Согласно поставленной задаче нами была разработана технология получения таблеток эстифана.

Перечень препаратов растительного происхождения, обладающих иммуностимулирующим действием, выпускаемых отечественной промышленностью, весьма невелик. В последние годы ведущее место по объему продаж среди растительных лекарственных средств, обладающих иммуностимулирующим, противовоспалительным, ранозаживляющим, антимикробным и противовирусным действием, занимают препараты на основе растений рода эхинацея.

Необходимость разработки твердой лекарственной формы в виде таблеток обусловлена медико-биологическими и физико-химическими свойствами эстифана.

В ВИЛАРе разработан сухой экстракт эхинацеи пурпурной - эстифан. Доклинические исследования эстифана, проведенные в институте, подтвердили иммуностимулирующее действие экстракта.

Фармакологами научно-исследовательского центра медицины ВИЛАР была рекомендована доза фармакологически активного вещества в одной таблетке - 0,2 г с содержанием суммы производных оксикоричных кислот 7%.

Поскольку прямое прессование является наиболее экономически выгодным, так как из технологического процесса исключается значительное количество дополнительных стадий, включая наиболее энергоемкие, нами проведен ряд опытов по исследованию возможности использования этого метода. Высокая гигроскопичность, низкая сыпучесть и прессуемость эстифана не позволили получить таблетки без добавления вспомогательных веществ, в качестве которого нами была использована микрокристаллическая целлюлоза, широко применяемая при прямом прессовании. Однако получить таблетки, отвечающие требованиям ГФ XI изд. вып.2 по показателям качества этим методом не удалось. Далее был исследован метод влажного гранулирования.

С этой целью необходимо было введение вспомогательных веществ и установление их оптимального состава.

Поскольку лекарственное вещество гигроскопично, целесообразно было введение лактозы в состав таблеток эстифана. Кроме того, молочный сахар обладает хорошими показателями прессуемости и сыпучести.

Картофельный крахмал является классическим разрыхлителем, связующим, антифрикционным веществом, выполняет роль разбавителя и наполнителя улучшает подвижность сыпучей массы и способствует распадаемосги таблеток.

В качестве увлажнителя использовали 35% раствор поливинил-пирролидона (ПВП) низкомолекулярного как антифрикционное вещество -магний стеариновокислый.

Для уменьшения гигроскопичности сухого экстракта в состав таблеток был введен также аэросил А-380.

С целью обоснования количества аэросила были получены 1аблетки с содержанием его в количестве 1, 2, 3, 5% от массы таблетки, состав которых приведен в таблице 3.

Таблица 3.

Компонентный состав таблетируемых смесей_

Компоненты Состав 1, г Состав 2, г Состав 3, г Состав 4, г

Эстифан 0,200 0,200 0,200 0,200

Лактоза 0,155 0,150 0,145 0,135

Крахмал картофельный 0,126 0,126 0,126 0,126

Аэросил А-380 0,005 0,010 0,015 0,025

ПВП 0,012 0,012 0,012 0,012

Магний стеариновокислый 0,002 0,002 0,002 0,002

Проведенные исследования показали, что увеличение количества аэросила (составы 3 и 4) приводит к уменьшению гигроскопичности таблеточной массы, однако введение его в количестве 3% и 5% (составы 3 и 4) увеличивает время распадаемости таблеток, что не соответствует требованиям общей сштьи на таблетки ГФ XI изд., вып.2.

На рисунке 1 представлена зависимость распадаемости таблеток эстифана исследуемых составов от количества аэросила.

Рис.1. Зависимость распадаемости таблеток эстифана от содержания аэросила

Состав 2 таблеточной массы (2% аэросила) является оптимальным по показателям гигроскопичности и распадаемости.

В процессе оптимизации технологии таблеток был выбран способ введения смеси эстифана с аэросилом в увлажненную массу лактозы с крахмалом с последующей влажной грануляцией, сушкой и опудриванием гранул. Таблети-рование производилось на таблеточном прессе РТМ-12 с диаметром пуансонов 12 мм.

По разработанной технологии были изготовлены экспериментальные серии таблеток с составом 2 и заложены на хранение в естественных условиях. Оценка качества таблеток проводилась в момент изготовления и в процессе хранения.

Иммуностимулирующее действие препарата в основном обусловлено присутствием суммы производных оксикоричных кислот (ПОК), которых в сухом экстракте должно содержаться не менее 7% в пересчете на цикориевую кислоту.

Основным компонентом фракции ПОК является цикориевая кислота, содержание которой в сумме производных оксикоричных кислот достигает 70 %.

В эту сумму входят также сложные эфиры кофейной, феруловой и кумаро-вой кислот с винной кислотой.

С целью оценки количественного содержания эстифана в таблетках был использован спектрофотометрический метод определения суммы ПОК в пересчете на цикориевую кислоту в обчасти УФ спектра 328 нм.

Результаты стабильности таблеток эстифана 0,2 г с аэросилом представлены в таблице 4.

Таблица 4

Содержание в таблетках суммы производных оксикоричных кислот

в процессе хранения.

Срок хранения Серия Содержание суммы ПОК, мг/табл. Отклонение от исходного, %

Входной анализ 1 сер. 15,1 -

2 сер. 14,8 -

3 сер. 15,1 -

3 месяца 1 сер. 14,8 -2

2 сер. 15,3 +4

3 сер. 15,7 +3

6 месяцев 1 сер. 13,9 -8

2 сер. 13,9 -7

3 сер. 13,4 -12

Как видно из данных, представленных в таблице, через 6 месяцев хранения было отмечено снижение содержания суммы производных оксикоричных кислот на 12%.

Этот процесс может быть объяснен способностью аэросила, представляющего собой оксид кремния, катализировать процессы деградации оксикоричных кислот, имеющих в структуре двойную связь, сопряженную с ароматическим кольцом. Для подтверждения этого предположения чистый образец цикорие-вой кислоты был нанесен на пластинку «Силуфол» и проэлюирован через 10 мин после высыхания и экспонирования на воздухе на свету в течение пяш суток. Количественная оценка процесса деструкции чистой цикориевой кислоты на пластинках с силикагелем показала, что десорбция при элюировании спиртом потемневших зон адсорбции снижается со 100 % до 86 %. При этом темная окраска зон не удаляется ни липофилъными, пи гидрофильными растворителями, что может свидетельствовать о частичном осмолении вещества.

Для окончательного выявления ингредиента, негативно влияющего на качество таблеток, были заложены на ускоренное хранение при 40° С две искусственные смеси эстифана с аэросилом и 1 % стеарата магния. Через 1 мес. ускоренного хранения, смеси были проанализированы. Результаты анализа представлены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты анализа искусственных смесей эстифана при испытании

по методу ускоренного старения (среднее из трех повторностей).

Срок хранения Содержание суммы ПОК в искусственной смеси, %

с аэросилом со стеаратом магния

Входной анализ 8,22 8,02

1 месяц 7,62 8,04

Относительное отклонение от исходного, % -7,3 +0,2

Результаты анализа подтвердили сделанное предположение относительно негативного влияния аэросила, так как в смеси с ним уже через 1 мес. ускоренного хранения, эквивалентный 4 месяцам хранения в естественных условиях, наблюдается снижение содержания суммы производных оксикоричных кислот более чем на 7%.

В дальнейших исследованиях из состава таблеток был удален аэросил и увеличено количество лактозы, которая также способствует уменьшению гигроскопичности.

С целью выбора увлажнителя было изготовлено 4 варианта таблеток, где в качестве склеивающего компонента использовали 5% раствор метилцеллюлозы

марки МЦ-16, 2,5% раствор желатина, 7% раствор крахмала картофельного и 64% сахарный сироп.

С целью уменьшения микробной обсемененности, прочности и сыпучести получаемой таблеточной массы и сроков годности таблеток нами был выбран 5% раствор метилцеллюлозы марки МЦ-16 в качестве склеивающего вещества.

В результате проведенных экспериментов предложен следующий состав на 1 таблетку:

Эстифана (в пересчете на абсолютно сухое

вещество с содержанием суммы ПОК 7%

в пересчете на цикориевую кислоту) - 0,2000 г.

(ФС 42-2372-94)

Сахара молочного

(ОСТ 49 63-85)

Крахмала картофельного

(ГОСТ 7699-78, высший сорт)

Метилцеллюлозы марки МЦ-16

(ТУ 2231-107-05742755-96)

Кальция стеариновокислого

(ТУ 6-09-129-75 ч)

Технологическая схема производства таблеток эстифана 0,2 г представленная на схеме 2 включает следующие основные стадии производства:

- санитарная подготовка производства;

- подготовка сырья;

- получение массы для таблетирования;

- таблетирование, обеспыливание;

- фасовка и упаковка

-0,1712 г. -0,1260 г.

- 0,0008 г.

- 0,0020 г.

Схема.2. Технологическая схема производства таблеток эстифана 0,2 г

Как видно из технологической схемы производства таблеток эстифана, процесс получения массы для таблетирования отличается от традиционного на стадии ТП 3 способом введения биологически активного вещества. Для предотвращения получения липкой массы действующее вещество смешивают с крахмалом, а затем добавляют к лакгозе, предварительно увлажненной строго рассчитанным количеством раствора метилцеллюлозы. После влажной грануляции, сушки, сухой грануляции и опудривания полученную таблеточную массу прессуют.

С целью выявления оптимального режима таблетирования было проведено изучение зависимости основных характеристик таблеток от величины давления прессования.

Результаты анализа влияния давления прессования на прочность и рас-надаемость таблеток эстифана 0,2 г нового состава представлены в таблице 6.

Таблица 6

Влияние давления прессования на прочность, распадаемость и истираемость таблеток эстифана 0,2 г, изготовленных без аэросила

Давление прессования, МПа Время распа-даемости, сек Механическая прочность на сжатие, Н Прочность на истирание, %

95,35 495 9,800 99,1

119,18 570 21,17 99,4

143,02 570 37,44 99,6

166,86 600 44,39 99,9

190,69 600 54,68 99,9

Результаты эксперимента свидетельствуют, что прочность и распадаемость таблеток возрастает с увеличением давления прессования. Рекомендуемым режимом прессования является величина равная 190,69 Мпа.

Для определения биодоступности нами был проведен тест «Растворение». Определение растворения активного вещества из таблетки проводилось на приборе «Вращающаяся корзинка» ДТ-6 в комплекте «Егоека» . В качестве среды растворения использовали очищенную воду (объем 100 мл), скорость вращения корзинки 100 об/мин. Количество эстифана, перешедшего в раствор определялось через 1, 3, 5, 10 и 15 минут.

Результаты растворения таблеток эстифана представлены в таблице 7.

Таблица 7

Растворение таблеток эстифана 0,2 г____

Время растворения, мин Количество суммы ПОК в пересчете на цикориевую кислоту, мг Содержание суммы ПОК в пересчете на цикориевую кислоту, в одной таблетке, %

1 2,3 15

3 8,2 53

5 9,4 61

10 15,2 98

15 15,5 100

Как видно из таблицы, уже через 10 мин в раствор переходит 98 % действующих веществ, через 15 мин лекарственное вещество полностью содержится в растворе.

Таким образом, нами доказана корреляционная зависимость между распа-даемостью и растворением таблеток, поэтому в фармакопейную статью введен только тест «Распадаемость».

По результатам оценки качества таблетки эстифана полностью соответствовали требованиям ГФ XI изд , вьт 2, с. 154.

Изучение стабильности таблеток эстифана 0,2 г в естественных условиях проводили с помощью физико-химических, химических и микробиологических методов анализа. С этой целью были изготовлены 5 серий таблеток по разработанному составу и технологии, расфасованы в контурную ячейковую упаковку типа «Сервак» Таблетки контролировали по показателям подлинности, количественного содержания, средней массы, распадаемости.

Стабильность таблеток в процессе хранения составляла 2 года 6 месяцев. На таблетки эстифана были разработаны и утверждены ФС и опытно-промышленный регламент на лекарственную форму.

Состав и технология таблеток эстифана защищены патентом РФ №2137490(1999).

3.3 Разработка состава и технологии таблеток сибектана

Для нормализации, в первую очередь, процессов синтеза желчных кислот и желчеотделения в организме широко применяются лекарственные средства из растительного сырья.

Фармакологическими исследованиями было установлено, что в состав комплексного препарата сибектан необходимо ввести четыре сухих экстракта, количественно распределенных следующим образом: силимара - 30%, танаце-хола - 25%, сухого экстракта травы зверобоя - 25%, сухого экстракта листьев березы - 20%, что обеспечивает желчегонное, противовоспалительное, спазмолитическое, капиляроукрепляющее, антибактериальное и нормализующее тонус желчного пузыря действие препарата. Общая масса экстрактов в таблетке составляет 0,1 г.

Поскольку все сухие экстракты, входящие в состав таблеток сибектана гигроскопичны, целесообразно было введение лактозы и аэросила, уменьшающих этот показатель. Лактоза, кроме того, улучшает показатели прессуемости и сыпучести.

Картофельный крахмал является связующим, способствует распадаемости таблеток, выполняет роль разбавителя и наполнителя.

Для опудривания таблеточной массы была использована смесь кальция стеариновокислого с подсушенным крахмалом, который является хорошим скользящим и разрыхляющим веществом.

В качестве связующего вещества был выбран 2,5% раствор крахмального клейстера с 10% аэросила от его общего количества, входящего в состав таблеток.

С целью обоснования количественного состава вспомогательных веществ были приготовлены таблетки, представленные в таблице 8.

Таблица 8

Компонентный состав таблеток сибектана

Компоненты, г Состав 1, г Состав 2, г Состав 3,г Состав 4, г

Силимар 0,030 0,030 0,030 0,030

Танацехол 0,025 0,025 0,025 0,025

Экстакт зверобоя сухой 0,025 0,025 0,025 0,025

Экстракт березы сухой 0,020 0,020 0,020 0,020

Лактоза 0,056 0,052 0,056 0,055

Крахмал картофельный 0,042 0,045 0,040 0,040

Аэросил 0,001 0,002 0,003

Кальций стеариновокислый 0,002 0,002 0,002 0,002

Масса 0,200 0,200 0,200 0,200

Полученные таблетки были проанализированы по таким показателям, как

распадаемость, прочность, внешний вид, прочность на истирание. Результаты анализа этих показателей представлены в таблице 9.

Таблица 9

Показатели качества таблеток сибектана с различным содержанием

аэросила

Состав Время распадаемости, с Механическая прочность на сжатие, Н Соответствие требованиям ГФ XI по показателю описания Прочность на истирание, %

1 660 56,70 соотв. 99,1

2 600 43,45 соотв. 99,6

3 485 55,23 соотв. 99,9

4 510 41,25 соотв. 99,2

Данные эксперимента свидетельствуют, что оптимальные показатели прочности, распадаемости и прочности на истирание были получены при анализе таблеток состава 3. Увеличение количества аэросила и крахмала незначительно уменьшает время распадаемости таблеток, отсутствие аэросила увеличивает его.

В результате проведенных экспериментов был предложен следующий состав таблеток сибектана:

Силимара (абсолютно сухого вещества с содержанием суммы фенольных соединений 60% в пересчете на силибин) - 0,030 г (ФС 42-3879-99) Танацехола (абсолютно сухого вещества с содержанием суммы флавоноидов и фенолкарбоновых кислот 50% в пересчете на лютеолин) - 0,025 г (ФС 42-3116-95)

Зверобоя экстракта сухого (абсолютно сухого вещества с содержанием суммы флавоноидов 10,5% в пересчете на рутин) - 0,025 г

(ФСП 42-01741749-01) Березы экстракта сухого (абсолютно сухого вещества с содержанием суммы флавоноидов 4% в пересчете на гиперозид) - 0,020 г (ФСП 42-017117480-01)

Сахара молочного - 0,056 г

(ТУЮ РФ 1090-92, фармакопейный) Крахмала картофельного - 0,040 г

(ГОСТ 7699-78, сорт экстра)

Аэросил А-380 - 0,002 г

( ГОСТ 14922-77)

Кальция стеариновокислого - 0,002 г

(ТУ 6-09-4233-76 ч) В процессе разработки технологии получения таблеток сибектана было выяснено, что использование традиционного метода при увлажнении таблеточной массы неприемлемо.

Учитывая гигроскопичность сухих экстрактов и достаточно большое содержание их в одной таблетке нами была подобрана технология дробного введения действующих веществ, включающая следующие стадии производства (схема 3):

- санитарная обработка производства;

- подготовка сырья;

- получение массы для таблетирования;

- таблетирование и обеспыливание;

- фасовка и упаковка.

Схема.З. Технологическая схема производства таблеток сибектана

Как видно из технологической схемы производства таблеток сибектана, процесс получения таблеточной массы отличается от традиционного на стадии ТП.З способом введения суммы биологически активных веществ в массу для таблетирования. Для предотвращения получения липкой массы действующие вещества смешивают с аэросилом, 30% этой смеси вместе со вспомогательными веществами увлажняют, гранулируют и постепенно вводят в оставшуюся часть смеси экстрактов с аэросилом. После сушки и опудривания гранул подсушенным крахмалом и кальцием стеариновокислым, массу прессуют.

По разработанной технологии и составу были получены 5 серий таблеток сибектана, расфасованы в упаковку типа «Сервак» и заложены на хранение в естественных условиях.

Для количественного определения суммы фенольных соединений, преобладающих в сумме сухих экстрактов таблеток сибектана, использовали УФ -спектрофотометрию.

УФ - спектр водно - спиртового извлечения таблеток имеет 2 максимума поглощения: 288 нм и 330 нм, которые обусловлены фенольными соединениями. Вклад отдельных компонентов таблетки в оптическую плотнос1ь в максимуме при длине волны 288 нм составляет: фенольные соединения сили-мара - 52%, сумма флавоноидов и фенолкарбоновых кислот танацехола - 34%, сумма флавоноидов экстрактов травы зверобоя и листьев березы - по 7%; при длине волны 330 нм: силимара - 27%, танацехола -60%, зверобоя -7%, березы -5%. Наполнители, входящие в состав таблеток, в данной области поглощения практически не имеют. В качестве аналитической длины волны выбран максимум при 288 нм, а расчет содержания действующих веществ проводится в пересчете на силибин

В результате оценки качества таблеток установлен срок годности 3 года

На основании изучения стабильности таблеюк сибектана были разработаны и утверждены фармакопейная статья предприятия и опытно - промышленный регламент

Препарат оригинальный в зарубежных фармакопеях не описан.

Результаты доклинического изучения безопасности подъязычных таблеток гипорамина противовирусного действия, иммуностимулирующего препарата эстифан и гепатопротектора сибектан свидетельствуют об отсутствии токсичности и отдаленных побочных эффектов.

Клинические исследования подтвердили высокую эффективность разработанных таблеток.

Общие выводы

1. Теоретически обоснован и экспериментально разработан состав суб-лингвальных таблеток гипорамина противовирусного действия, таблеток эстифана иммуностимулирующего действия и таблеток сибектана гепагопро-текторного действия.

2. С учетом физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов и гранулятов разработаны способы производства таблеток с применением нетрадиционных технологических приемов получения массы для табле-тирования, что позволило разработать рациональную схему изготовления подъязычных таблеток гипорамина, таблеток эстифана, и сибектана.

3. Изучены биофармацевтические свойства разработанных лекарственных средств методом in vitro. Установлено влияние технологических факторов (удельной поверхности, сыпучести, насыпной массы, прессуемости действующих веществ, прочности таблеток) на высвобождение активных компонентов.

4. Разработаны показатели качес1ва шблеток гипорамина, эстифана и сибектана с использованием метода спектрофотометрии, которые включены в

нормативную документацию(ФСП 42-01713834-03 Гипорамин таблетки суб-лингвальные, ВФС 42-2373-94 Таблетки эстифана, ФСП 42-01711752-01 Сибек-тан таблетки). Относительная ошибка определения для таблеток гипорамина, эстифана и сибектана составляет ±6,25%, ±5,99%, ±3,10% соответственно.

5. С использованием комплекса химических, физико-химических и биологических методов анализа проведено исследование биодоступности и показателей качества таблеток в процессе хранения свыше двух лет.

6. На основании проведенных исследований разработаны и утверждены фармакопейные статьи предприятия и опытно - промышленные регламенты на производство сублингвальных таблеток гипорамина 0,02г № 58171769-18-03, таблеток эстифана 0,2г №17491338-13-01и таблеток сибектана 0,1 г №39-20-180, на основании чего осуществляется промышленный выпуск указанных лекарственные форм. Состав и технология таблеток эстифана защищены патентом

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Качалина Т.В., Охотникова В.Ф. Некоторые особенности изготовления таблеток из сухого экстракта растительного происхождения //Тезисы докладов I Международного научного конгресса «Традиционная медицина и питание: теоретические и практические аспекты»,- Москва, 1994.-С.165.

2. Багинская А.И., Колхир В.К., Глызин В.И., Глазова Н.Г., Лескова Т.Е., Тареева Н.В, Давыдова В. Н., Сокольская Т.А., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В , Вичканова С А Разработка лекарственных препаратов на основе комплексного использования расторопши пятнистой // Тезисы докладов II Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 1995.-С. 229.

3. Охотникова В.Ф., Качалина Т.В., Шейченко О.П. Разработка сублингвальных таблеток гипорамина // Материалы II научного конгресса « Традиционная медицина: теоретические и практические аспекты» - Часть I.-Чебоксары, 1996.-С.92.

4. Стихии В.А., Сенина Т.А., Бабаева Е.Ю., Качалина Т.В., Охотникова В Ф Стандартизация сырья эхинацеи пурпурной и препарата эстифан // Материалы II научного конгресса « Традиционная медицина: теоретические и практические аспекты» - Часть I.-Чебоксары, 1996.-С.100.

5. Стихии В.А. , Сенина Т.А., Качалина Т.В., Охотникова В.Ф.,Сакович Г С., Колхир В.К. Эстифан-новое средство в арсенале отечественных иммуностимулирующих средств // Международный конгресс «Человек в большом городе», сообщение на круглом столе по проблемам реабилитации человека и среды его обитания,- Москва, 1998.-С.195.

6. Kachalina T.V., Senina Т.А., Stichin V.A., Okhotnikova V.F., Sakovich G.S. The immunostimulating preparation estifan from Echinacea purpurea Moench //

«Traditional medicine: theoretical and practical aspects». - Ulan-Ude, 1998. -P. 3739.

7. Качалина T.B., Стихин B.A., Охотникова В.Ф., Сенина Т.А. Технологические особенности разработки таблеток эстифана - нового иммуностимулирующего препарата из травы эхинацеи пурпурной // Химико-фармацевтический журнал, 1999.- №4.-С.37-39.

8.Стихин В.А., Сенина Т.А., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В., Сидорова Е.А., Колхир В.К., Сакович Г.С. Иммуностимулирующее средство Эстифан и способ его получения // Патент РФ № 2137490 от 26.03. 1998 - 8с. Бюлл. Изобр. №26, 20.09.

9. Глызин В.И., Сокольская Т.А., Качалина Т.В., Охотникова В.Ф., Тарее-ваН.В., Кирьянов А.А. Сибектан - комплексный растительный гепатопротектор // Сборник научных трудов, посвященный 70-летию ВИЛАР. Химия, технология, медицина,- Москва, 2000.-С.37-41.

10. Качалина Т В , Охотникова В.Ф., Романникова Н.М , Инкина Л.Е. Разработка и усовершенствование технологии получения пероральных лекарственных форм гипорамина, обладающего противовирусной активностью // Труды Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений. Химия, технология, медицина. Том XVI. -Москва, 2003.-С. 58-61.

11. Качалина Т.В. Особенности технологии фитопрепаратов, содержащих сухие экстракты // Тезисы докладов XI Российского Национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва, 2004.-С.874.

12. Качалина Т.В. Технологические аспекты получения подъязычных таблеток гипорамина // Сборник научных трудов «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». Выпуск 60.- Пятигорск, 2005,-С.113-114.

»14835

РНБ Русский фонд

2006-4 10413

Приня ю к исполнению 11/08/2005 Заказ № 974

Исполнено 12/08/2005 Тираж: 100 экз

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 www autoreferat.ru

Актуальность темы. Поиск и разработка новых эффективных лекарственных средств, противовирусного, иммуностимулирующего и гепатозащит-ного действия обусловлены широким распространением заболеваний, связанных с иммунодефицитным состоянием, хроническими рецидивирующими заболеваниями воспалительного характера различной этиологии, острых респираторных заболеваний (ОРВИ), а также заболеваний гепатобилиарной системы.

Специфика этих заболеваний, частота и особенности их проявлений обусловили необходимость создания твердых пероральных лекарственных форм на основе сухих экстрактов растительного происхождения.

Актуальность использования таких препаратов неизмеримо возросла в последнее десятилетие, особенно в связи с появлением «лекарственной болезни» и ростом токсикоаллергических заболеваний, связанных с лечением синтетическими средствами.

Флора нашей страны насчитывает около двадцати тысяч видов растений, многие из которых основательно не изучались и являются перспективными до настоящего времени. В- начале прошлого века лекарственные растения-составляли 80% всех используемых лечебных средств, затем их постепенно вы> тесняли синтетические препараты, однако до сих пор лекарственные средства из растений продолжают занимать важное место в современной медицине.

Исследования последних лет показывают, что своими целебными свойствами лекарственные растения обязаны оптимальному соотношению и гармоничному взаимодействию комплекса содержащихся- в них биоло-гически активных веществ, имеющих эволюционно и генетически большее сродство с организмом человека, чем синтетические средства. В' связи с этим биологически активные вещества из лекарственных растений легче включаются в процессы жизнедеятельности и усваиваются организмом.

Препараты растительного происхождения обладают малой токсичностью, широким спектром действия, большим диапазоном лечебных свойств, хорошей переносимостью в терапевтических дозах. При рацио-нальном сочетании лекарственных растений; их терапевтические возможнос-ти расширяются. Кроме того, используя различные лекарственные вещества» растительного происхождения в комплексном препарате, можно достигнуть прогнозируемого фармакологического эффекта.

Преимуществом производства;галеновых препаратов является?также их относительная; экологическая* безопасность, - связанная? с достаточной' легкостью утилизации отходов, поэтому всестороннее изучение и рациональное использование препаратов; получаемых из лекарственного» растительного сырья; являетсяюдним: их важнейших направлений фармации:

Многолетние медико-биологические исследования; проводимые во Всероссийском институте: лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР), связанные- с изучением гипорамина, эстифана- и сибектана, показа-ли актуальность дальнейшей разработки лекарственных форм на их основе.

Перспективность разработки этих препаратов? обусловленашротивови-русным и интерферониндуцирующим- действием гипорамина, обладающего активностью в отношении вирусов гриппа А и В; тера-певтическим: эффектом иммуностимулятора эстифана при.заболеваниях, связанных с иммуноде-фицитными состояниями* и хроническими рециди-вирующими заболеваниями^ воспалительного характера, а также сибектана, обусловленным сочетанием желчегонного; противовоспалительного, спазмо-литического, капиляро-укрепляющего и антибактериального действия.

Актуальность разработки противовирусного препарата гипорамин, впервые выделенного в ВИЛАРе.из листьев облепихи крушиновидной, объясняется сложностью задач химиотерапии инфекций, вызванных вирусами. Среди вирусных инфекционных болезней грипп занимает одно» из первых мест но количеству людей; вовлеченных в эпидемический процесс: При;этом крайне трудно найти средства; которые, поражая вирусы, не повреждали бы клетки макроорганизма. Доклинические исследования показали противовирусное и, в частности, противогриппозное действие гипорамина, препятствующее репродукции вируса в макроорганизме на ранних стадиях.

Длительное время наиболее эффективным средством борьбы с вирусными болезнями считается вакцинопрофилактика. Однако с таким вирусным заболеванием как грипп, эффективность этих мер ограничена необычной антигенной изменчивостью, приводящей к возникновению новых вариантов, вируса, способных преодолевать иммунитет, выработанный к предыдущим штаммам.

В ВИЛАРе разработан также сухой экстракт эхинацеи пурпурной - эс-тифан. Доклинические исследования эстифана, проведенные в институте, подтвердили иммуностимулирующее действие экстракта.

Следует отметить, что более 90% аллопатических препаратов эхинацеи ввозится из-за рубежа, что свидетельствует о необходимости создания импортозамещающих препаратов отечественного производства.

За последние годы, в связи- с ухудшением экологической ситуации, а также ростом заболеваемости населения вирусными гепатитами и многообразием их форм, возрастает необходимость изучения и создания новых эффективных лекарственных препаратов, в частности, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний гепатобилиарной системы.

В связи с этим, нами разработана твердая лекарственная! форма* комплексного препарата сибектан, состоящего из четырех сухих экстрактов: си-лимара, танацехола, сухих экстрактов травы зверобоя и листьев березы.

Доклинические исследования этих экстрактов доказали, что терапевтический эффект сибектана достигается сочетанием желчегонного, противовоспалительного, спазмолитического, капиляроукрепляющего, антибактериального, нормализующего тонус желчного пузыря действием, благодаря наличию в них различных классов биологически активных веществ. В связи с этим комплексные лекарственные средства выгодно отличаются от монопрепаратов. Биологически активные вещества, содер-жащиеся* в них, взаимно-усиливают полезные фармакологические свойства, оказывают положительное влияние на все звенья патогенеза болезней, воздействуя в целом на организм больного, каккорригирующая система.

Однако до настоящего времени отсутствуют твердые лекарственные формы в виде таблеток, содержащих перечисленные сухие экстракты. .

Таким образом, многолетние медико-биологические исследования, проводимые: во Всероссийском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР), связанные с изучением гипорамина, эстифана и сибектана, показали актуальность дальнейшей разработки отечественных лекарственных форм в виде таблеток на их основе./

Цель и задачи исследования. Целью» настоящей работы являлось, проведение комплексных исследований по разработке лекарственных, форм -сублингвальных таблеток гипорамина противовирусного действия, таблеток; эстифана иммуностимулирующего действия и таблеток- сибектана; гепатоза-щитного действия; проведение исследований по оценке их качества с целью стандартизации.

Для? достижения поставленной цели- необходимо было решить следующие задачи:

- исследовать физико-химические и технологические свойства« гипорамина; эстифана, сухих экстрактов листьев березы и травы зверобоя, силимара и^та-нацехола.;

- изучить совместимость субстанций гипорамина, эстифана и экстрактов, входящих в состав сибектана^. с различными вспомогательными^ веществами;

- теоретически и экспериментально обосновать и разработать* оптимальный состав и технологию таблеток гипорамина; эстифана и сибектана;

- провести биофармацевтические исследования; по' высвобождению действующих веществ из таблеток методом « in vitro» ;

- установить показатели качества таблеток с целью их стандартизации;

- изучить стабильность таблеток в процессе длительного хранения в ^ естественных условиях и установить сроки их годности;

- на основании полученных результатов разработать нормативную и техническую документацию на таблетки гипорамина, эстифана и сибектана (фармакопейные статьи, опытно-промышленные регламенты).

Методы исследования. В работе использованы физические, физико-химические, технологические и микробиологические методы.

Научная новизна исследований. Впервые теоретически-и экспериментально разработаны^ состав и технология получения таблеток гипорамина, эстифана и сибектана на основе сухих экстрактов.

На основании изучения физических, физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов и гранулятов показана перспективность использования нетрадиционных технологических приемов при получении разрабатываемых твердых лекарственных форм.

Разработана рациональная рецептура таблеток, обеспечивающая стабильность биологически активных веществ не менее двух лет.

С помощью физико-химических и технологических методов впервые установлены биодоступность действующих веществ и показатели качества таблеток гипорамина эстифана и сибектана.

Показано влияние вспомогательных веществ на биодоступность биологически активных веществ и терапевтическую активность разработанных препаратов.

Впервые разработана технологияjполучения таблеточной массы «гипорамина в «псевдоожиженном слое» в сушилке-грануляторе «Glatt».

Приоритет способа получения таблеток эстифана защищен патентом.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- состав и технология сублингвальных таблеток гипорамина- (ФСП> 4201713834-03), опытно-промышленный регламент №58171769-18-03;

- состав и технология таблеток эстифана иммуностимулирующего действия (ВФС 42-2373-94), опытно-промышленный регламент №17491338-13-01;

- состав и технология таблеток, сибектана (ФСП 42-01711752-01), опытно-промышленный регламент №39-20-180.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа^ выполнена, в соответствии с научно-технической программой фундаментальных и приоритетных исследований в области растениеводства, селекции и биотехнологии на 1992-2005 гг. Российской академии сельскохозяйственных наук.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы* обсуждались на 2, 11 Российских национальных конгрессах, «Человек и лекарство», Москва, 1995г, 2004г; 1,2 Международных национальных конгрессах «Традиционная'медицинами питание: теоретические и практи-ческие аспекты», Москва, 1994г, Чебоксары, 1996г; Международном конгрес-се «Человек в большом городе», Москва, 1998г.; 2 Интернациональном семинаре «Traditional medicine: teoretical and practical aspects», Ulan-Ude, 1998r; 60 региональной конференции по фармации и фармакологии, Пятигорск, 2005г н изложены в трудах ВИЛАР.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 11 научных работ, получен Ь патент.

Основные положения, выносимые на защиту

- результаты по разработке состава и технологии таблеток, гипорамина, эс-тифана и сибектана;

- результаты биофармацевтических, исследований по высвобождению действующих веществ изтаблеток «invitro»;

- изучение влияния технологических факторов на биофармацевтическую активность препаратов методом-«ин витро»;

- результаты проведения комплексных исследований с использованием физико-химических и технологических методов по оценке качества таблеток гипорамина, эстифана и сибектана;

- результаты изучения стабильности и условий хранения таблеток гипорамина, эстифана и сибектана для обоснования сроков их годности.

Общие выводы

1. Теоретически обоснован и экспериментально разработан состав сублингвальных таблеток гипорамина противовирусного действия, таблеток эстифана иммуностимулирующего действия и таблеток сибектана гепатопро-текторного действия.

2. С учетом физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов и гранулятов разработаны способы производства таблеток с применением нетрадиционных технологических приемов получения массы для таблетирования, что позволило разработать рациональную схему изготовления подъязычных таблеток гипорамина, таблеток эстифана, и сибектана.

3. Изучены биофармацевтические свойства разработанных лекарственных средств методом in vitro. Установлено влияние технологических факторов (удельной поверхности, сыпучести, насыпной массы, прессуемости действующих веществ, прочности таблеток) на высвобождение активных компонентов.

4. Разработаны показатели качества таблеток гипорамина, эстифана и сибектана с использованием метода спектрофотометрии, которые включены в нормативную документацию (ФСП 42-01713834-03 Гипорамин таблетки сублингвальные, ВФС 42-2373-94 Таблетки эстифана, ФСП 42-01711752-01 Сибектан таблетки). Относительная ошибка определения для таблеток гипорамина, эстифана и сибектана составляет ±6,25%, ±5,99%, ±3,10% соответственно.

5. С использованием комплекса химических, физико-химических и биологических методов анализа установлены показатели качества таблеток в процессе хранения свыше двух лет.

6. На основании проведенных исследований разработаны и утверждены фармакопейные статьи предприятия и опытно - промышленные регламенты на производство сублингвальных таблеток гипорамина 0,02г№ 58171769-1803, таблеток эстифана 0,2г №17491338-13-01и таблеток сибектана 0,1г №39

20-180, на основании чего осуществляется промышленный выпуск указанных лекарственные форм. Состав и технология таблеток эстифана защищены патентом.