Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛИНГВАЛЬНЫХ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ ХЛОРОФИЛЛИПТ ЭКСТРАКТ ГУСТОЙ И ЧАБРЕЦА ЭКСТРАКТ ЖИДКИЙ

ГАВАШЕЛИШВИЛИ ЛАЛИ ВАСИЛЬЕВНА

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛИНГВАЛЬНЫХ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ ХЛОРОФИЛЛИПТ ЭКСТРАКТ ГУСТОЙ И ЧАБРЕЦА ЭКСТРАКТ ЖИДКИЙ

14.04.01. - технология получения лекарств

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

1 9 МАЙ 2011

Пятигорск - 2011

4846935

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

- доктор фармацевтических наук, доцент Шевченко Александр Михайлович

Официальные оппоненты:

- доктор фармацевтических наук, профессор Кузякова Людмила Михайловна

- кандидат фармацевтических наук, доцент Кобыльченко Надежда Васильевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Башкирский ГМУ Росздрава»

Защита состоится « 26 » мая_2011 г. в_9 часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.069.01 при ГОУ ВПО Пятигорской ГФА Росздрава (357232, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Пятигорской ГФА Росздрава (357232, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

Автореферат разослан «¡¿<3 » 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Массовая распространенность острых респираторных заболеваний, особая тяжесть их течения, частые рецидивы и осложнения требуют поиска новых эффективных и безопасных средств для их лечения и профилактики. Многие лекарственные препараты, используемые в терапии ОРВИ, не лишены побочных эффектов, что особенно опасно при длительном приёме. Современная антибиотикотерапия, как наиболее эффективная и доступная, привела за последние десятилетия к появлению устойчивых к антибиотикам новых штаммов многих микроорганизмов. Поэтому создание лекарственных средств растительного происхождения, обладающих антимикробными свойствами, является актуальным. Известно более 70 растений, входящих в состав лекарственных средств, используемых для лечения заболеваний органов дыхания. Лидером по частоте включения в состав подобных лекарственных средств является эвкалипт. Лекарственные препараты, содержащие его, составляют 37% в анализируемой группе. Большой интерес для лечения и профилактики простудных заболеваний представляет препарат хлорофиллипт экстракт густой, выпускаемый в настоящее время предприятием «Вифитех» (г. Оболенск, Московская обл.), обладающий антимикробной активностью, сравнимой с антибиотиками.

Среди лекарственных форм, используемых для лечения и профилактики заболеваний полости рта и гортани наиболее эффективны пастилки, карамели, леденцы, жевательные и лингвальные таблетки. Они удобны в применении, имеют приятный вкус, оказывают эффект в полости рта, тем самым исключается их разрушение в желудочно-кишечном тракте. Их использование способствует повышению биологической доступности лекарственных средств, а корригированный вкус облегчает прием, что особенно важно в педиатрии. Чаще всего в состав указанных лекарственных форм входят противовоспалительные, противокашлевые, иммуностимулирующие, антимикробные, антацидные средства. В широком

ассортименте таблетки для рассасывания производят фармацевтические предприятия Франции, Германии, США и других стран. Однако высокая стоимость указанных лекарственных препаратов делает их малодоступными отечественному потребителю. Наряду с этим, выпуск пастилок, таблеток для рассасывания, жевательных таблеток нашей фармацевтической промышленностью пока ограничен.

Весьма перспективной при комплексном лечении ОРВИ нам представляется комбинация экстракта чабреца с растительными антибактериальными средствами типа хлорофиллипта. В качестве лекарственной формы комбинированного состава большой интерес представляют лингвальные таблетки, вспомогательные вещества и специальная технология которых способствуют длительному терапевтическому эффекту активных компонентов в полости рта.

Целью настоящего исследования является разработка состава, технологии и норм качества лингвальных таблеток, содержащих экстракт чабреца и хлорофиллипт, предназначенных для лечения и профилактики воспалительных заболеваний ротовой полости и гортани, а также подтверждение их противовоспалительных свойств с помощью фармакологических исследований.

Для достижения данной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить влияние вспомогательных веществ на технологические свойства масс для таблетирования и определить оптимальный состав лингвальных таблеток;

- предложить и теоретически обосновать технологию лингвальных таблеток, включающих хлорофиллипт экстракт густой и чабреца экстракт жидкий;

- разработать технологическую схему производства;

- провести стандартизацию разработанного лекарственного препарата;

- провести фармакологические исследования предложенного лекарственного препарата;

- разработать на него соответствующую нормативную документацию (ФСП, технологический регламент).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» (номер государственной регистрации 01.2.001.00455). Научная новизна. Предложен и теоретически обоснован оригинальный состав лингвальных таблеток, содержащих хлорофиллипт экстракт густой и чабреца экстракт жидкий. Изучено влияние различных комбинаций наполнителей на реологические характеристики влажных гранулятов модельных составов. Доказана необходимость использования в качестве сорбента-носителя экстрактов полипласдона ХЬ-10. Определены технологические и органолептические показатели модельных составов гранулятов. Методом критериальных оценок по БОФу установлен состав, обеспечивающий оптимальные технологические показатели лингвальных таблеток. Определены оптимальные параметры технологического режима сушки и таблетирования полученного гранулята, показано, что оптимальной остаточной влажностью следует считать пределы 1,5-2,5%, при этом полученные лингвальные таблетки характеризуются достаточно высокими значениями механической прочности. Разработана технологическая схема производства лингвальных таблеток, показана возможность ее реализации в условиях отечественного фармпроизводства. Разработаны методики анализа основных компонентов смеси по качественным и количественным показателям, включающим определение суммы хлорофиллов спектрофотометрическим методом и антибактериальную активность. На основании проведенных фармакологических исследований доказано, что предложенный лекарственный препарат проявляет выраженный

противовоспалительный эффект, сопоставимый с действием препарата «Фарингосепт».

Практическая значимость результатов исследования и их внедрение в практику

Представленный в работе экспериментальный материал послужил основанием и подтверждением возможности практического использования предложенных лингвальных таблеток. Проведенные исследования позволили разработать экологически безопасную рациональную технологию производства лекарственной формы, определить для нее нормы качества и предложить необходимую НД. По результатам исследования составлены ФСП и лабораторный регламент производства лингвальных таблеток на основе экстракта чабреца и хлорофиллипта под условным названием «Бронхотим». Проведена технологическая апробация на предприятии «Вифитех» (г. Оболенск, Московской области, акт апробации от 25.05.09).

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты выбора и обоснования состава лингвальных таблеток комплексного состава;

результаты технологических исследований - разработка технологической схемы;

результаты реологических исследований по обоснованию оптимального сорбента-носителя для экстракта чабреца и густого экстракта хлорофиллипта;

- нормы качества на предлагаемый лекарственный препарат;

- результаты фармакологических исследований.

Апробация работы

Основные положения диссертационных исследований доложены на 60-й юбилейной итоговой научной конференции студентов и молодых ученых (Волгоград 2002 г.), 1 Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (г.Москва, 2002 г.), 1 Международной научно-практической конференции «Инновационные технологии в пищевой промышленности»

(г.Пятигорск, 2008 г.), а также на 58 и 64 и 65 межрегиональных конференциях по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции (Пятигорск 2003, 2008, 2009 г.). По теме диссертации опубликовано 9 - работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем н структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 11 рисунков, состоит из «Введения», обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной материалам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 152 источника, в том числе 23 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1 Разработка состава и технологии лингвальных таблеток на основе экстракта чабреца и хлорофиллипта

Задачей первого этапа исследований явился выбор состава вспомогательных веществ, обеспечивающих оптимальные технологические свойства лингвальных таблеток. При разработке технологии гранулирования исследована возможность одновременного использования экстракта чабреца жидкого и хлорофиллипта экстракта густого в качестве лекарственных и связывающих веществ. Указанные компоненты взяты в следующих дозах: экстракта чабреца (ФС 42-1399-99) 0,1 г, хлорофиллипта экстракта густого (ФСП 42-8556-07) - 0,02 г на таблетку. Поскольку введение густого экстракта хлорофиллипта в таблеточные смеси было затруднено в связи с неравномерностью смешивания, готовили его 20% раствор в 96% спирте этиловом. Учитывая то, что лингвальные таблетки выпускаются обычно средней массой 0,8-1,0г, количество вводимых в таблеточную массу жидких фитокомпонентов должно составлять не менее 20%. Для установления оптимальных параметров влажной грануляции представляло интерес подобрать комбинации наполнителей, обеспечивающих возможность

введения требуемого количества экстрактов при максимально возможной пластической прочности. Для исследования были взяты обычные наполнители для таблеток (лактоза, сахароза, маннит), а также наполнители, обладающие сорбционными свойствами (неорганические: кальция карбонат основной, аэросил и органические: крахмал высушенный и полипласдон ХЬ-10). Выбор состава наполнителей проводили поэтапно, переходя от простых составов к более сложным, до достижения оптимальных технологических результатов. Наиболее подходящие модельные составы наполнителей представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Состав модельных смесей наполнителей для таблеток

хлорофиллипта и экстракта чабреца

Наименование ингредиентов Состав №1 Состав №2 Состав №3 Состав №4

г/таб % г/таб % г/таб % г/таб %

Лактоза 0,59 73,33 0,36 44,6

Сахароза 0,21 26,67 0,58 72,45 0,18 22,3

Маннит 0,59 74,0

Кальция карбонат основной 0,18 22,3

Пектин яблочный 0,08 10,7

Крахмал высушенный 0,17 21,53

Полипласдон ХЬ-10 0,22 27,55

Аэросил 0,036 4,47

ИТОГО 0,80 100 0,80 100 0,80 100 0,80 100

Для установления критического влагосодержания различных составов наполнителей в них в увеличивающемся количестве (через 2%) вводили спирт этиловый 60% (концентрация растворителя в смеси экстрактов). При этом на коническом пластомере КП-3 определялись реологические характеристики увлажненных масс. Предельное напряжение сдвига неразрушенной структуры 0О (в Па) рассчитывалось по формуле Ребиндера:

где: К - константа конуса, зависящая от угла при его вершине (а, град.), для конуса с углом 45° она равна 4,1;

ш - масса, действующая на конус (в нашем опыте она была равна 0,45 кг ); Ь - глубина погружения конуса, м.

При увлажнении вначале наблюдалось постепенное уплотнение структуры масс, затем, после достижения критического влагосодержания, наблюдалось резкое снижение пластической прочности, что объяснялось переходом масс в суспензионное состояние. Результаты представлены на рисунке 1.

Влагосодержалие (%)

Рисунок 1 - Динамика изменения пластической прочности таблеточных масс в процессе увлажнения

Как следует из рисунка 1, только два состава (№3 и №4) обеспечивали возможность введения требуемого количества жидкой фазы. Остальные составы для сохранения необходимой дозировки нуждались в введении более концентрированных растворов жидких фитокомпонентов. Наибольшую пластическую прочность (предельное напряжение сдвига 880 Па-102) и

максимальное критическое влагосодержание (26%) показал состав №3, в котором в качестве поглощающего агента присутствует полипласдон ХЬ-10 в количестве 27,5%.

Полученные грануляты, содержащие смесь хлорофиллипта, экстракта чабреца и наполнителей нуждались в улучшении вкуса. Поэтому в их состав введены корригенты, представленные в таблице 2.

Таблица 2 - Состав модельных смесей корригентов для таблеток хлорофиллипта и экстракта чабреца

Наименование компонентов Номер состава модельной прописи

1 2 3 4

Кислота лимонная 0,008 0,012 0,016 0,02

Аспартам 0,01 0,02

Сахарин 0,005 0,01

Ароматизатор сухой «Киви»

Ароматизатор сухой «Лимон» 0,02

Ароматизатор сухой «Дюшес» 0,05

Краситель «Киви» 0,001

Модельные таблетки массой 0,8 г, диаметром 13 мм получали на лабораторном гидропрессе под давлением 120 МПа. Органолептические характеристики оценивались по 9-балльной шкале, принятой в пищевой промышленности, адаптированной нами для лингвальных таблеток. Результаты определений средневзвешенных оценок вкуса приведены в таблице 3. Установлено, что наивысшей средневзвешенной оценкой органолептических показателей обладали модельные таблетки, в которых в качестве корригентов присутствуют кислота лимонная в количестве 0,02 г и аспартам 0,02 г на таблетку. При этом коэффициент конкордации составил в среднем 0,69, что соответствовало значительному уровню согласованности мнений экспертов (0,74-0,50).

Определены технологические показатели полученных гранулятов различных составов (сыпучесть, фракционно-дисперсный состав), а также

10

показатели модельных таблеток (прочность таблеток на раздавливание,

распадаемость). Результаты определений также приведены в таблице 3.

Таблица 3 - Технологические и органолептические показатели гранулятов и таблеток модельных составов___

Наименование показателя № состава

1 2 3 4

Модельные грануляты

Сыпучесть, г/сек 2,25±0,18 4,17±0,42 9,53+0,36 7,62±0,51

Однородность фракционно-дисперсного состава (% частиц размером 0,5-1,5 мм) 50 46 80 77

Модельные таблетки

Прочность на раздавливание (Н) 115 65 125 72

Распадаемость, мин 16,7+1,1 19,2+2,3 28,2±2,2 23,0+2,4

Средневзвешенная оценка вкуса 4,37 4,60 6,62 7,40

Для общей оценки полученных результатов использован метод критериальных оценок БОФа, в котором технологические показатели каждого состава выражаются в баллах. Максимальная балльная оценка каждого показателя принята равной 100, учитывая, что при приближении к этой оценке качество оптимизируется. Формула для расчета балльной оценки имела вид:

К, =

х-х„

•100

где: х - натуральное значение технологического показателя; хн, х„ - верхним и нижний пределы его допустимых значений. При этом интегральная оценка /-состава рассчитывалась как среднее арифметическое оценок по всем показателям:

Г К „

П „ = -

Результаты расчетов показаны в таблице 4, при этом, если результаты определений показателей находились вне зоны допустимых значений, оценка ¡-состава принимала нулевое значение.

Таблица 4 - Интегральная оценка технологических и органолептических показателей гранулятов и таблеток

Наименование показателя Интервалы допует. значений Оценка ¡-состава (баллы)

1 2 3 4

Сыпучесть, г/сек 3,0-12,0 0 13,3 72,2 51,1

Однородность фракционно-дисперсного состава (% частиц размером 0,5-1,5 мм) 70-100 0 0 33,3 23,3

Прочность на раздавливание (Н) 50-150 65 15 75 22

Распадаемость модельных таблеток, мин 15-30 11,3 28 88,0 53,3

Средневзвешенная оценка вкуса 3-9 22,3 26,7 60,3 73,3

Интегральная оценка 50-100 19,7 16,6 65,8 44,6

Как следует из таблицы, композиция №3 обеспечила оптимальные технологические и органолептические показатели, набрав наибольшее число баллов (65,8), следовательно, она может быть принята за основу общего состава лингвальных таблеток.

Для определения параметров технологического режима таблетирования полученной смеси необходимо было кроме полученных результатов иметь данные об оптимальной остаточной влажности гранулята и содержании антиадгезионных добавок. Для изучения влияния остаточной влажности гранулята на технологическое качество таблеток хлорофиллипта и экстракта чабреца полученный гранулят состава №3 делили на четыре части и сушили при 50°С до остаточной влажности 1,5-5,0%. После этого

подвергали сухому гранулированию через сито с диаметром отверстий 1,5 мм и получали таблетки массой 0,8 г (диаметр 13 мм) на ручном гидропрессе при одинаковом давлении (120 МПа) фиксируя при этом давление выталкивания таблеток из матрицы. Полученные таблетки оценивали по механической прочности на раздавливание, по истираемости, кроме этого фиксировали наличие сколов и адгезию к пресс-инструменту. Результаты эксперимента приведены в таблице 5.

Таблица 5 - Результаты изучения влияния остаточной влажности гранулята на технологическое качество таблеток хлорофиллипта и экстракта чабреца

Остаточная влажность, % Механическая прочность Давление выталкиван ия таблеток из матрицы, МН/м2 Наличие залипаний, сколов +

На раздавлива ние, Н Истираемость %

1,5 112 1,8 5,3+0,14 -

2,5 125 1,6 6,2±0,15 -

3,5 94 2,2 7,6±0,18 +

5 78 2,8 10,5±0,22 +

Из анализа приведённых в таблице данных следует, что при остаточной влажности гранулята >3% наблюдается адгезия таблеток к пресс-инструменту. Таким образом, оптимальной остаточной влажностью гранулята следует считать 1,5-2,5%, при этом полученные таблетки характеризуются достаточно высокими значениями механической прочности. На некоторых таблетках (5-6% от общей массы) отмечена шероховатость боковой поверхности, сколы кромки. Устранить наличие неоднородности боковой поверхности мы решили путём введения в состав таблеток антифрикционных веществ. Поэтому нами исследована зависимость силы выталкивания таблеток из матриц от добавления наиболее часто используемого в качестве антиадгезионной добавки стеарата кальция. Последний добавляли в таблетируемую смесь в увеличивающемся количестве от 0 до 1% (верхний предел, рекомендуемый ГФ XI издания).

Средние результаты из 6 определений представлены на рисунке 2.

Рисунок 2 - Зависимость давления выталкивания от содержания кальция стеарата

Как следует из рисунка 2, снижение силы выталкивания наиболее интенсивно происходило до содержания в таблетируемой массе кальция стеарата, равному 0,8%. Указанное содержание взято нами за основу при определении общего состава таблеток.

В результате проведенных физико-химических, технологических и органолептических исследований определился окончательный состав лингвальных таблеток, условно названных «Бронхотим», рекомендованный нами для дальнейших исследований

Таблица 6 - Состав таблетки (в пересчете на одну таблетку)

Наименование ингредиентов Количество

г %

Экстракт чабреца (мл) ФС 42-1399-99 ОД (0,008*) 0,98*

Хлорофиллипт густ, экстр. ФСП 42-8556-07 0,02 2,46

Сахар свекловичный (пудра) ГОСТ 22-94 0,59 72,48

Полипласдои ХЫО НД 42-10113-07 0,15 18,43

Кислота лимонная ГОСТ 908-2004 0,02 2,46

Аспартам (импортный) 0,02 2,46

Кальция стеарат (ТУ 6-09-17-317-96, Евр. Ф.) 0,006 0,74

ИТОГО 0,814 100,0

Примечание: * - в пересчете на сухое вещество

При разработке технологической схемы были учтены найденные критерии влажной грануляции, возможность масштабирования в условиях фармацевтического производства и использования стандартного отечественного оборудования.

ВР 1.1 приготовление и

ВР 1 2 Санитарная обработка помещений и ОвОРУД О ВАНИ*

ВР 1 .3 ПОДГОТОВКА ПЕРСОНАЛА

ВР 1.4 ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЙ ОДЕЖД Ь»

ВР 1 .5 ПОДГОТОВКА ВОЗДУХА

ВР 1.6 ПОДГОТОВКА воды ОЧИЩЕННОЙ

ВР 2 1 ОТВ ЕШИВАНИе ИНГРЕДИЕНТОВ

ВР 2 2 ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ И 1 ПРОСЕИВАНИЕ

ВР 2.3 ПРИГОТОВЛЕНИЕ И УВЛАЖНИТЕЛЯ

ТП 3.1 СМЕШИЗАНИЕ И УВЛАЖНСНИЕ

ТП 3.2 ВЛАЖНАЯ ГРАНУЛЯЦИЯ

ТП 3.3 СУШКА 1 ГРАНУЛ ЯТА Г

ТП 3.4 ГРАНУЛИРООАНИЕИ - опудривАние

ТП 4.1 ТА БЛ ЕТИ РО ВАН ИЕ

УМО 5.1 ФАСОВКА

У5М2° 1 У-^ховкд

I Готовая продукция .1

КАНАЛИЗАЦИЮ

ВР 1

Кт, ПОДГОТОВКА

Кх, ПРОИЗВОДСТВА

Кмб

КАНАЛИЗАЦИЮ

ВР 2 Кт. Кх. Кмб под С ГОТОВКА ЫРЬЯ

ТП 3 Кт. Кх, Км б ПОЛУЧЕНИЕ МАССЫ ДЛЯ Т АБ Л ЕТ И РО В АН И Я

ТП 4 Кт. Кх, Км б ПОЛУЧЕНИЕ ТАБЛЕТОК

'МО 5 Ст, Кх. Кмб ФАСОВКА И УПАКОВКА

ПОТЕРИ

В АТМОСФЕРУ

МЕХАНИЧЕСКИЕ

гч:

МЕХАНИЧЕСКИЕ

МЕХАНИЧЕСКИЕ " »

Рисунок 3 - Технологическая схема производства лингвальных таблеток «Бронхотим»

В процессе таблетирования проводился технологический контроль качества получающихся таблеток, средние результаты из 10 определений представлены в таблице 7.

Таблица 7 - Результаты оценки технологических показателей модельных прописей таблеток (Х,п = 10)

Наименование показателя Оптимальное значение Значение показателя

Прочность на раздавливание (Н) 50-150 125,5+8,5

Давление выталкивания из матрицы (МПа) Не> 10 4,6+0,6

Распадаемость (мин.) До 30 28±1,5

Средняя масса (г) 0,77-0,85 0,81±0,032

Как следует из таблицы, технологические показатели полученных таблеток находились в границах оптимальных значений, следовательно, они могут быть рекомендованы для установления норм качества и параметров стандартизации.

2 Разработка методов стандартизации и оценки качества липгвальиых таблеток «Броихотим»

Качественные характеристики таблеток определяли по наличию терпеноидов в экстракте чабреца (качественная реакция с раствором ванилина в серной кислоте) и наличию фенолоальдегидов в хлорофиллипте (метод ТСХ).

Определение наличия эвкалимина методом ТСХ проводили на хроматографических пластинках марки Сорбфил ПТСХ-АФ-А размером 10 х 15 см в системе растворителей бензол - ацетон (4:1). Пластинки проявляли раствором ванилина в серной кислоте. На хроматограмме испытуемого раствора появлялись два пятна от светло-розового до розового с фиолетовым оттенком цвета с около 0,4 и около 0,8, совпадающие по расположению и цвету с пятнами на хроматограмме раствора СО эвкалимина (фенолоальдегиды).

Для определения суммы хлорофиллов (СззНтгОз^Мд; С55Н7оОбК4]У^) в таблетках нами была использована методика действующей нормативной документации, основанная на образовании окрашенного комплекса. ионов

магния с эриохромом черным Т и последующим спектрофотометрическим определением полученного раствора при длине волны 525 нм.

Для определения содержания хлорофиллипта экстракта густого в модельных смесях таблеток использовали гравиметрический метод, в основе которого лежит способность хлорофиллипта растворяться в хлороформе, в то время как остальные компоненты таблеток в хлороформе не растворимы.

Пригодность методики определения содержания суммы хлорофиллов в таблетках «Бронхотим» подтверждена результатами определений, приведенными в таблице 8. Для определения основных валидационных характеристик модельные смеси таблеток были приготовлены с содержанием хлорофиллипта экстракта густого в диапазоне от 80 % до 120 % от номинального значения.

Таблица 8 - Результаты определения суммы хлорофиллов в модельных смесях таблеток «Бронхотим»_

№ п/п Взято, мг/табл. (хлорофиллипта экстракта густого) Найдено, мг/табл. (суммы хлорофиллов) Найдено, % (суммы хлорофиллов)

1 15,9 1,73 10,9

2 17,2 1,95 11,3

3 16,7 1,85 11,1

4 20,2 2,29 11,3

5 21,7 2,35 10,8

6 20,8 2,33 11,2

7 24,5 2,75 11,2

8 25,7 2,95 11,5

9 24,9 2,85 11,4

Валидационные характеристики методики

Прецизионность, ЭЭ 0,23

Прецизионность, ЯБЭ (%) 2,1

Коэффициент линейной корреляции - г 0,9955

Как следует из полученных результатов, валидационные характеристики предлагаемой методики отвечают критериям ее пригодности,

что позволяет использовать её для определения суммы хлорофиллов в таблетках «Бронхотим». В соответствии с требованиями ГФХ1 (статья «Таблетки») отклонения в содержании суммы хлорофиллов не должны превышать ±10% (2,3±0,23 мг/таб.).

Антибактериальную активность определяли методом двукратных серийных разведений в мясопептонном бульоне (МПБ) рН 7,2-7,4 на тест-культурах Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) в отношении 5. aureus составляет 0,78 мг/мл для порошка растертых таблеток или 19 мкг/мл в пересчете на хлорофилипт. Для E.coli МБК находится для порошка растертых таблеток в интервале 12,5 - 50 мг/мл или 0,616-1,213 мг/мл в пересчете на хлорофилипт.. Для Ps. aeruginosa МБК составляет 6,25 - 25 мкг/мл для порошка растертых таблеток или 0,154 -0,616 мг/мл в пересчете на хлорофилипт.

На основании полученных данных, а также нормативов, регламентируемых ГФХ1 (статья «Таблетки») и ГФХП нами установлены следующие показатели качества таблеток «Бронхотим» (таблица 9):

Таблица 9 - Нормы качества таблеток «Бронхотим»

ПОКАЗАТЕЛИ МЕТОДЫ НОРМЫ

1 2 3

Описание Органолептический Таблетки двояковыпуклой формы с фаской и риской от светло-зеленого до зеленого цвета со слабым специфическим запахом

Подлинность

- терпеноиды Качественная реакция с раствором ванилина в серной кислоте Должно появляться красно-коричневое окрашивание

- фенолоальдегиды (хлорофиллипт) тех На хроматограмме испытуемого раствора должны появляться два пятна от светло-розового до розового с фиолетовым оттенком цвета на уровни пятен того же цвета на хроматограмме СО эвкалимина. Допускается наличие других пятен

Однородность массы таблеток ГФ XII, часть 2, (ОФС 42-0130-09) 0,773-0,855 г

Продолжение таблицы 9

Распад аемость ГФ XII, часть 2, (ОФС 42-0134-09) Не менее 15 мин

Истираемость таблеток ГФ XII, часть 2, (ОФС 42-0128-09) Не менее 97%

Микробиологическая чистота ГФ XII, часть I, (ОФС 42-0067-07) Категория 3 Б

Количественное определение: содержание хлорофияпипта экстракта густого в пересчете на сухое вещество - содержание суммы хлорофиллов Гравиметрический Спектрофотометричес кий От 0,018 до 0,022 г/таб. от 2,07 до 2,53 мг/таб.

Антибактериальная активность Микробиологический Препарат должен подавлять росл тест-культуры Staphylococcus aureus в концентрации не более 25 мкг хлорофиллипта в 1 мл среды

Упаковка По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 2, 3 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона

Маркировка В соответствии с МУ 9467-015-05749470-98

Хранение В сухом месте при температуре не выше 25 °С

Срок годности 2 года

По указанным показателям устанавливался срок годности таблеток,

упакованных в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной марки ЭП-73 по ГОСТ 25250-88 и фольги алюминиевой. Для этого 3 серии таблеток хранили в естественных условиях при рекомендованной комнатной температуре 15-25°С. Анализ таблеток на соответствие разработанным показателям проводился через каждые 3 месяца хранения. Результаты определений обрабатывались по программе «Б^йвйка». Установлено, что срок годности таблеток составляет не менее 2 лет. На основании полученных данных разработаны ВФС и лабораторный регламент для предприятия «Вифитех».

3 Изучение противовоспалительной активности сравнительно с препаратом «Фарингосепт»

Противовоспалительную активность разработанных таблеток изучали на модели каолинового отека лапы у крыс в сравнении с таблетками "Фарингосепт". Острую экссудативную реакцию (отек) воспроизводили субплантарным введением 0,1 мл 10 % раствора каолина. Выраженность воспалительной реакции оценивали через 3, 5, 12 часов после индукции воспаления по изменению объема лапы (онкометрически). Исследуемые вещества вводили зондом в желудок за 1 час до введения каолина. Противовоспалительный эффект, оценивали по уменьшению отека, выраженного в процентах к исходным данным, рассчитывали % угнетения воспаления по сравнению с контролем.

Таблица 10 - Влияние таблеток «Бронхотим» и препарата сравнения «Фарингосепт» на экссудативные процессы (М±т, в % от исходных данных), вызванные субплантарным введением 10% водной взвеси каолина (0,1 мл)

Исследуемые препараты и их дозы Исходпый объем лапы, см3 Время после введения каолина, час.

3 часа 5 часов 12 часов

Объем лапы, см3 % Объем лапы, см3 % Объем лапы, см3 %

Контроль (физ. P-P) 1,57+0,06 2,04+0,04 31,5 2,31 ±0,17 49,9 3,63±0,07 132,7

Фарингосепт 50 мг/кг 1,11+0,08 1,34±0,05* 24,2 1,64±0,10* 57,7 1,91 ±0,06* 78,5

Бронхотим 100 мг/кг 1,16+0,08* 1,47±0,09* 27,8 1,73±0,10* 50,4 2,09±0,14* 81,2

Бронхотим 150 мг/кг 1,19+0,05* 1,85+0,10* 59,2 1,94±0,09* 66,7 2,53±0,01*s 116,1

Бронхотим 300 мг/кг 1,19+0,10* 1,63±0,05** 50,2 2,09±0,03* 81,3 2,31±0,03*# 104,1

* - достоверность различий по отношению к контролю; " - достоверность различий по отношению к препарату сравнения «Фарингосепт», (р<0,05).

Проведенные исследования показали, что таблетки «Бронхотим» в дозе 100 мг/кг (1/50 от ЬО50) проявляют выраженный аниэкссудативный противовоспалительный эффект, сопоставимый с действием «Фарингосепта».

20

Это можно объяснить вкладом действующих веществ хлорофилипта, содержащего смесь хлорофиллов и фенолоальдегидов листьев эвкалипта, а также чабреца (эфирное масло, основным компонентом которого является тимол (CioH]4) - до 30 %, карвакрол, а-цимол, у-терпинеол, а-терпинеол, борнеол, цингиберен; дубильные вещества, горечи, камедь, красящие вещества, урсоловая и олеиновая кислота).

Полученные результаты позволяют рекомендовать лингвальные таблетки «Бронхотим» для лечения и профилактики острых инфекционно-воспалительных заболеваний ротовой полости и гортани: ангинах, тонзиллитах, стоматитах, фарингитах.

Результаты исследований острой токсичности позволили сделать вывод, что таблетки «Бронхотим» по классификации Hodge, Sterner и Сидорова К.К. могут быть отнесены к практически нетоксичным препаратам.

Исходя из данных, полученных при изучении острой токсичности и длительности рекомендуемого курса для человека 10 дней, возможно использовать экспериментальную дозу таблеток «Бронхотим» до 500 мг/кг в сутки, что составляет 1/10 от LD50. Проведенные исследования доказали достаточную эффективность лингвальных таблеток «Бронхотим» при их практической безвредности.

Общие выводы

Определен состав вспомогательных веществ, позволяющий обосновать рациональную технологию лингвальных таблеток, содержащих хлорофиллипт экстракт густой и чабреца экстракт жидкий. Доказана возможность использования хлорофиллипта экстракта густого и чабреца экстракта жидкого в качестве связывающих компонентов при влажной грануляции. Найден состав наполнителей, обеспечивающий максимальную пластическую прочность влажного гранулята (предельное напряжение сдвига 880 Па-102) и необходимое критическое влагосодержание (26%), включающий в качестве поглощающего агента полипласдон XL-10 в количестве 27,5%.

Состав корригентов установлен методом экспертных оценок по специальной шкале, применяемой в пищевой промышленности. Показано, что наилучшими вкусовыми качествами обладали таблетки, включающие кислоту лимонную и аспартам по 0,02 г/таб.

4. Изучено влияние остаточной влажности гранулята на технологические параметры таблеток: прочность на раздавливание, истираемость, внешний вид. Установлено, что оптимальной остаточной влажностью гранулята следует считать 1,5-2,5%, при этом полученные таблетки характеризуются достаточно высокими значениями механической прочности (до 125 Н).

5. Разработана технологическая схема получения лингвальных таблеток, включающая традиционную стадию влажной грануляции, отличающаяся тем, что в качестве наполнителей используются сахар свекловичный и полипласдон XL-10, а в качестве связывающих веществ - хлорофиллипт экстракт густой и чабреца экстракт жидкий.

6. Предложены методики качественного определения фенолоальдегидов и терпеноидов с помощью метода ТСХ и количественного определения суммы хлорофиллов путем образования окрашенного комплекса ионов магния с эриохромом черным Т и последующим спектрофотометрическим определением полученного раствора при длине волны 525 нм, позволяющие проводить стандартизацию разработанного лекарственного препарата.

7. Определена антибактериальная активность разработанных таблеток. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) в отношении S. aureus составила 19 мкг/мл в пересчете на хлорофилипт.

8. На основании полученных данных, а также нормативов, регламентируемых ГФХ1 (статья «Таблетки») и ГФХП, установлены показатели качества таблеток «Бронхотим», по которым методом хранения их в естественных условиях установлен срок годности, составивший 2 года.

9. Проведенные фармакологические исследования показали, что таблетки «Бронхотим» оказывают антиэкссудативное и противовоспалительное действие. В дозе 100 мг/кг (1/50 от LD50) «Бронхотим» проявляет выраженный противовоспалительный эффект, сопоставимый с действием таблеток «Фарингосепт». При этом по классификации Hodge, Sterner и Сидорова К.К. разработанные таблетки могут быть отнесены к практически нетоксичным препаратам.

10. По результатам исследований составлены ФСП и лабораторный регламент производства лингвальных таблеток на основе экстракта чабреца и хлорофиллипта, проведена их технологическая апробация на предприятии «Вифитех» (г. Оболенск, Московской обл.).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шевченко, А.М. Разработка состава и выбор оптимальной технологии перлингвальных таблеток с экстрактом чабреца предназначенных для лечения и профилактики заболеваний ротовой полости /A.M. Шевченко, J1.B. Гавашелишвили // Материалы второй Междунар. Конф. молодых ученых. - Самара, 2001. - С Л 71.

2. Гавашелишвили, JI.B. Разработка состава и исследование лингвальных таблеток с фитокомпонентами, рассасывающихся в ротовой полости /JI.B.

Гавашелишвили // Материалы Междунар. науч.-прак. конф. 2002г. -Волгоград,2002. - С.88.

3. Гавашелишвили, JI.B. Разработка и исследование перлингвальных рассасывающихся таблеток с экстрактом чабреца и их использование для профилактики профессиональных заболеваний/ JI.B. Гавашелишвили, М.А.Огай //Профессия и здоровье : тез. докл. 1 Всерос. конф. 2002 г. - М., 2002.-С. 458-459.

4. Гавашелишвили, JI.B. Разработка технологии и изучение противовоспалительной активности таблеток «Бронхотим» / JI.B. Гавашелишвили, М.А.Огай, Э.Ф. Степанова // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (58; 2003; Пятигорск): материалы... -Пятигорск, 2003. - С.106-108.

5. Гавашелишвили, JI.B. Разработка состава и исследование перлингвальных таблеток с экстрактом чабреца / JI.B. Гавашелишвили // междунар. науч.-прак. конф. Здоровье и образование: сб.науч.тр. - М., 2003,- С.141-142.

6. Шевченко, A.M. Особенности технологии лингвальных таблеток на основе живицы сосновой, экстракта чабреца и хлорофиллипта / A.M. Шевченко, JI.B.Гавашелишвили, Г.В.Ганночка// Инновационные технологии в пищевой промышленности: материалы 1 Междунар. науч.-прак. конф. - Пятигорск, 2008,- С.197-201.

7. Гавашелишвили, JI.B. Изучение возможности использования метода ВЭЖХ для анализа таблеток содержащих экстракт чабреца и хлорофиллипт / JI.B.Гавашелишвили, М.Г.Цыбулина, А.М. Шевченко // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (64; 2009; Пятигорск): материалы... - Пятигорск, 2009. - С.256-257.

8. Гавашелишвили, JI.B. Разработка технологии и фармакологическое исследование лингвальных таблеток на основе экстракта чабреца и хлорофиллипта/ JI.B. Гавашелишвили, А.М.Шевченко // Вестник новых медицинских технологий. -2009. - Т. XVI., №4. - С. 194.

9. Шевченко, A.M. Выбор состава и фармакологическое исследование лингвальных таблеток на основе чабреца экстракта жидкого и хлорофиллипта экстракта густого/А.М.Шевченко, JI.B. Гавашелишвили // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье",- 2010. — №4. - С.135-138.

ГАВАШЕЛИШВИЛИ ЛАЛИ ВАСИЛЬЕВНА

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛИНГВАЛЬНЫХ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ ХЛОРОФИЛЛИПТ ЭКСТРАКТ ГУСТОЙ И ЧАБРЕЦА ЭКСТРАКТ ЖИДКИЙ

14.04.01. - технология получения лекарств Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано к печати^Д^С .2011 Формат бумаги 60x84 1/16 Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11)

Актуальность темы. Массовая распространенность острых респираторных заболеваний, особая тяжесть их течения, частые рецидивы и осложнения требуют поиска новых эффективных и безопасных средств для их лечения и профилактики. Многие лекарственные препараты, используемые в терапии ОРВИ, не лишены побочных эффектов, что особенно опасно при длительном приёме. Современная антибиотикотерапия, как наиболее эффективная и доступная, привела за последние десятилетия к появлению устойчивых к антибиотикам новых штаммов многих микроорганизмов. Поэтому создание лекарственных средств растительного происхождения, обладающих антимикробными свойствами, является актуальным. Известно более 70 растений, входящих в состав лекарственных средств, используемых для лечения заболеваний органов дыхания. Лидером по частоте включения в состав подобных лекарственных средств является эвкалипт. Лекарственные препараты, содержащие его, составляют 37% в анализируемой группе. Большой интерес для лечения и профилактики простудных заболеваний представляет препарат хлорофиллипт экстракт густой, выпускаемый в настоящее время предприятием «Вифитех» (г. Оболенск, Московская обл.), обладающий антимикробной активностью, сравнимой с антибиотиками.

Среди лекарственных форм, используемых для лечения и профилактики заболеваний полости рта и гортани наиболее эффективны пастилки, карамели, леденцы, жевательные и лингвальные таблетки. Они удобны в применении, имеют приятный вкус, оказывают эффект в полости рта, тем самым исключается их разрушение в желудочно-кишечном тракте. Их использование способствует повышению биологической доступности лекарственных средств, а корригированный вкус облегчает прием, что особенно важно в педиатрии. Чаще всего в состав указанных лекарственных форм входят противовоспалительные, противокашлевые, иммуностимулирующие, антимикробные, антацидные средства. В широком ассортименте таблетки для рассасывания производят фармацевтические предприятия Франции, Германии, США и других стран. Однако высокая стоимость указанных лекарственных препаратов делает их малодоступными отечественному потребителю. Наряду с этим, выпуск пастилок, таблеток для рассасывания, жевательных таблеток нашей фармацевтической промышленностью пока ограничен.

Весьма перспективной при комплексном лечении ОРВИ нам представляется комбинация экстракта чабреца с растительными антибактериальными средствами типа хлорофиллипта. В качестве лекарственной формы комбинированного состава большой интерес представляют лингвальные таблетки, вспомогательные вещества и специальная технология которых способствуют длительному терапевтическому эффекту активных компонентов в полости рта. Целью настоящего исследования является разработка состава, технологии и норм качества лингвальных таблеток, содержащих экстракт чабреца и хлорофиллипт, предназначенных для лечения и профилактики воспалительных заболеваний ротовой полости и гортани, а также подтверждение их противовоспалительных свойств с помощью фармакологических исследований.

Для достижения данной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить влияние вспомогательных веществ на технологические свойства масс для таблетирования и определить оптимальный состав лингвальных таблеток;

- предложить и теоретически обосновать технологию лингвальных таблеток, включающих хлорофиллипт экстракт густой и чабреца экстракт жидкий;

- разработать технологическую схему производства;

- провести стандартизацию разработанного лекарственного препарата;

- провести фармакологические исследования предложенного лекарственного препарата;

- разработать на него соответствующую нормативную документацию (ФСП, технологический регламент).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» (номер государственной регистрации 01.2.001.00455). Научная новизна. Предложен и теоретически обоснован оригинальный состав лингвальных таблеток, содержащих хлорофиллипт экстракт густой и чабреца экстракт жидкий. Изучено влияние различных комбинаций наполнителей на реологические характеристики влажных гранулятов модельных составов. Доказана необходимость использования в качестве сорбента-носителя экстрактов полипласдона ХЬ-10. Определены технологические и органолептические показатели модельных составов гранулятов. Методом критериальных оценок по БОФу установлен состав, обеспечивающий оптимальные технологические показатели лингвальных таблеток. Определены оптимальные параметры технологического режима сушки и таблетирования полученного гранулята, показано, что оптимальной остаточной влажностью следует считать пределы 1,5-2,5%, при этом полученные лингвальные таблетки характеризуются достаточно высокими значениями механической прочности. Разработана технологическая схема производства лингвальных таблеток, показана возможность ее реализации в условиях отечественного фармпроизводства. Разработаны методики анализа основных компонентов смеси по качественным и количественным показателям, включающим определение суммы хлорофиллов спектрофотометрическим методом и антибактериальную активность. На основании проведенных фармакологических исследований доказано, что предложенный лекарственный препарат проявляет выраженный противовоспалительный эффект, сопоставимый с действием препарата «Фарингосепт».

Практическая значимость результатов исследования и их внедрение в практику

Представленный в работе экспериментальный материал послужил основанием и подтверждением возможности практического использования предложенных лингвальных таблеток. Проведенные исследования позволили разработать экологически безопасную рациональную технологию производства лекарственной формы, определить для нее нормы качества и предложить необходимую НД. По результатам исследования составлены ФСП и лабораторный регламент производства лингвальных таблеток на основе экстракта чабреца и хлорофиллипта под условным названием «Бронхотим». Проведена технологическая апробация на предприятии «Вифитех» (г. Оболенск, Московской области, акт апробации от 25.05.09).

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты выбора и обоснования состава лингвальных таблеток комплексного состава; результаты технологических исследований — разработка технологической схемы; результаты реологических исследований по обоснованию оптимального сорбента-носителя для экстракта чабреца и густого экстракта хлорофиллипта;

- нормы качества на предлагаемый лекарственный препарат;

- результаты фармакологических исследований.

Апробация работы

Основные положения диссертационных исследований доложены на 60-й юбилейной итоговой научной конференции студентов и молодых ученых (Волгоград 2002 г.), 1 Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (г.Москва, 2002 г.), 1 Международной научно-практической конференции «Инновационные технологии в пищевой промышленности» г.Пятигорск, 2008 г.), а также на 58 и 64 и 65 межрегиональных конференциях по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции (Пятигорск 2003, 2008, 2009 г.). По теме диссертации опубликовано 9 - работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 11 рисунков, состоит из «Введения», обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной материалам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 152 источника, в том числе 23 иностранных.

Общие выводы

1. Определен состав вспомогательных веществ, позволяющий обосновать рациональную технологию лингвальных таблеток, содержащих хлорофиллипт экстракт густой и чабреца экстракт жидкий.

2. Доказана возможность использования хлорофиллипта экстракта густого и чабреца экстракта жидкого в качестве связывающих компонентов при влажной грануляции. Найден состав наполнителей, обеспечивающий максимальную пластическую прочность влажного гранулята (предельное напряжение сдвига 880 Па-102) и необходимое критическое в л aro содержание (26%), включающий в качестве поглощающего агента полипласдон XL-10 в количестве 27,5%.

3. Состав корригентов установлен методом экспертных оценок по специальной шкале, применяемой в пищевой промышленности. Показано, что наилучшими вкусовыми качествами обладали таблетки, включающие кислоту лимонную и аспартам по 0,02 г/таб.

4. Изучено влияние остаточной влажности гранулята на технологические параметры таблеток: прочность на раздавливание, истираемость, внешний вид. Установлено, что оптимальной остаточной влажностью гранулята следует считать 1,5-2,5%, при этом полученные таблетки характеризуются достаточно высокими значениями механической прочности (до 125 Н).

5. Разработана технологическая схема получения лингвальных таблеток, включающая традиционную стадию влажной грануляции, отличающаяся тем, что в качестве наполнителей используются сахар свекловичный и полипласдон XL-10, а в качестве связывающих веществ - хлорофиллипт экстракт густой и чабреца экстракт жидкий.

6. Предложены методики качественного определения фенолоальдегидов и терпеноидов с помощью метода ТСХ и количественного определения суммы хлорофиллов путем образования окрашенного комплекса ионов магния с эриохромом черным Т и последующим спектрофотометрическим определением полученного раствора при длине волны 525 нм, позволяющие проводить стандартизацию разработанного лекарственного препарата .

7. Определена антибактериальная активность разработанных таблеток. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) в отношении S. aureus составила 19 мкг/мл в пересчете на хлорофилипт.

8. На основании полученных данных, а также нормативов, регламентируемых ГФХ1 (статья «Таблетки») и ГФХП, установлены показатели качества таблеток «Бронхотим», по которым методом хранения их в естественных условиях установлен срок годности, составивший 2 года.

9. Проведенные фармакологические исследования показали, что таблетки «Бронхотим» оказывают антиэкссудативное и противовоспалительное действие. В дозе 100 мг/кг (1/50 от LD50) «Бронхотим» проявляет выраженный противовоспалительный эффект, сопоставимый с действием таблеток «Фарингосепт». При этом по классификации Hodge, Sterner и Сидорова К.К. разработанные таблетки могут быть отнесены к практически нетоксичным препаратам.

10. По результатам исследований составлены ФСП и лабораторный регламент производства лингвальных таблеток на основе экстракта чабреца и хлорофиллипта, проведена их технологическая апробация на предприятии «Вифитех» (г. Оболенск, Московской обл.).