Разработка оригинального анксиолитика с антиалкогольной активностью на основе фармакологического изучения новых производных холецистокинина

Колик, Лариса Геннадьевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Разработка оригинального анксиолитика с антиалкогольной активностью на основе фармакологического изучения новых производных холецистокинина

ДИССЕРТАЦИЯ

Разработка оригинального анксиолитика с антиалкогольной активностью на основе фармакологического изучения новых производных холецистокинина - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Колик, Лариса Геннадьевна Москва 2012 г.

Ученая степень: доктора биологических наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Разработка оригинального анксиолитика с антиалкогольной активностью на основе фармакологического изучения новых производных холецистокинина

На правах рукописи

Колик Лариса Геннадьевна

РАЗРАБОТКА ОРИГИНАЛЬНОГО АНКСИОЛИТИКА С АНТИАЛКОГОЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ОСНОВЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХОЛЕЦИСТОКИНИНА

14.03.06-фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

6 ДЕК 2012

Москва - 2012

005056849

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Науч-но-исследовагельском институте фармакологии имени В.В.Закусова» Российской академии медицинских наук (ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор, академик РАН и РАМН Середепин Сергей Борисович

доктор биологических наук,

профессор, член-корр. РАМН Гудашева Татьяна Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор, член-корр. РАМН,

зав. кафедрой молекулярной фармакологии

и радиобиологии им. академика П.В. Сергеева

ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И.Пирогова

Минздравсоцразвития России Шнмаиовский Николай Львович

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины СПбГМУ имени акад. И.П.Павлова

Минздравсоцразвития России Звартау Эдвин Эдуардович

доктор биологических наук,

ведущий научный сотрудник

лаборатории психофармакологии ФГБУ «НИИ

фармакологии имени В.В.Закусова» РАМН Калинина Татьяна Сергеевна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита состоится «25 »декабря 2012 года в_часов на заседании диссертационного

совета Д.001.024.01, созданного на базе ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН по адресу: 125315, г. Москва, ул. Балтийская, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в ученой части ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова» РАМН по адресу: 125315, г. Москва, ул. Балтийская, 8.

Автореферат разослан « » _ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Вальдмап Елена Артуровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Согласно эпидемиологическим данным, тревожными расстройствами страдает от 7,9% до 14,5% населения (Lepine, 2002; Alonso, et al., 2007; Fullana, et al., 2010; Lenze, et al., 2011). Значительно возрастает потребление алкоголя, одним из негативных действий которого является увеличение тревожности, что рассматривается в качестве элемента «порочного круга», усиливающего алкоголизацию (Kiefer, et al., 2002; Breese, et al., 2005).

Патогенетические механизмы тревожных расстройств чрезвычайно гетерогенны. Сходный фенотип тревоги и страха может быть обусловлен изменениями в функционировании многочисленных нейрохимических систем ЦНС (Середенин С.Б., 2002, 2003; Morilak, et al., 2005; Adell, 2010; Sztainberg, et al., 2010; Tasan, et al., 2011; Riaza Bermudo-Soriano, et al., 2012), поэтому для лечения тревожных расстройств применяются препараты разных групп, транквилизаторы, антидепрессанты, психостимуляторы, ноотропы, природные адаптогены. При установленной эффективности каждая группа имеет определенные недостатки. Так, например, распространенные в 70-80-х гг. прошлого века и не утратившие значения до настоящего времени бензодиазепиновые транквилизаторы, наряду с анксиолитическим, обладают нежелательными гипноседативным и миорелаксирующим эффектами, нарушают когнитивные функции, вызывают зависимость и синдром отмены (Ashton, 1994; Paterniti, et al., 2002; Landi, et al., 2005; Allison, et al., 2006; Licata, et al., 2008). Бензодиазепины купируют состояние тревоги при алкогольной абстиненции, но вызывают перекрестную зависимость, что резко ограничивает их использование по данному показанию (Myrick, et al., 2005; Leggio, et al., 2008; Caputo, et al., 2010; Bosshart, 2011). Доказано, что эффекты бензодиазепинов проявляются индивидуально и зависят от типа реакции на эмоционально-стрессовое воздействие (Середенин, С.Б. и соавт.,1979; Griebel, et al., 2000; do-Rego, et al., 2006).

Поэтому поиск анксиолитиков с новыми механизмами действия является актуальной проблемой психофармакологии, поскольку их создание позволит расширить арсенал психотропных средств и индивидуализировать фармакотерапию тревожных расстройств с учетом особенностей патогенеза заболеваний (Воронина Т.А. и Середенин С.Б., 2002; Середенин С.Б., 2003). Для лечения расстройств, вызванных алкоголем, важной представляется разработка препарата, не

взаимодействующего непосредственно с ГАМКА-рецептором, что позволит избежать перекрестной зависимости. В данном аспекте перспективной является фармакологическая регуляция холецистокининовой системы, играющей важную роль в анксиогенезе (Rotzinger, et al., 2010).

Нейропептид холецистокинин (ХЦК) в организме представлен рядом биологически активных форм (Rehfeld, 1986), происходящих от молекулы предшественника препро-ХЦК (Deschenes, и др., 1984). ХЦК взаимодействует с ХЦКГ и ХЦК2-рецепторами, участвуя в регуляции многих поведенческих актов, включая тревогу и беспокойство (van Megen, et al., 1996), боль (Hebb, et al., 2005; Yoshinaga, et al., 2010), память (Daugé, et al., 1998; Schneider, et al., 2009), депрессию (Derrien, et al., 1994) и зависимость от психоактивных веществ (Vaccarino, 1994; AIttoa, et al., 2004), a также насыщение (Fink, et al., 1998) и терморегуляцию (Szelenyi, 2001). Преобладающие в ЦНС ХЦК2-рецепторы в основном экспрессируются в лимбической системе (Hill, et al., 1987), вовлеченной в реализацию эмоциональных реакций (LeDoux, 2003; Damsa, et al., 2009). Активация ХЦК2-рецепторов вызывает анксиогенез и панические состояния, в то время как блокада ХЦК2-рецепторов -анксиолитический эффект (Daugé, et al., 1998; Abelson, et al., 1999; Wang, et al., 2005). Минимальной последовательностью ХЦК, взаимодействующей с высокой аффинностью с ХЦК-рецепторами, является тетрапептид холецистокинина (ХЦК-4). Установлено, что ХЦК-4 имитирует свойства агониста ХЦК2-рецепторов, индуцируя тревожные состояния (Bradwejn, et al., 1994; Shlik, et al., 1997; Bertoglio, et al., 2005). Эти результаты определили задачу создания пригодного с позиций фармакокинетики соединения дипептидной структуры, химический дизайн которого позволяет прогнозировать взаимодействие с ХЦК-рецепторами и антагонистическое по отношению к ХЦК-4 фармакологическое действие.

В ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН в отделе химии под руководством члена-корреспондента РАМН, д.б.н., проф. Т.А.Гудашевой выполнены работы, в процессе которых с использованием топохимического принципа конструирования новых соединений Шемякина-Овчинникова-Иванова (Shemyakin, et al., 1969), синтезирован ряд дипептидов на основе ХЦК-4. Осуществлен виртуальный переход от природного тетрапептида L-Trp-L-Met-L-Asp-L-Phe-NH2 к его ретро-аналогу L-Phe-L-Asp-L-Met-L-Trp-NH2. В результате дальнейших химических

модификаций получены трипептоидные аналоги ХЦК-4 с общей формулой РЬ(СН2)пС(0)-ЫН(СИ2)тС(0)-Ь-Тф^Н2. Синтезированные соединения явились предметом фармакологического изучения в настоящей работе.

Цель работы. Создание фармакологического препарата с анксиолитическими и антиалкогольными свойствами на основе структуры тетрапептида холецистокинина. Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи.

1. Исследовать структурно-функциональную зависимость в ряду вновь синтезированных аналогов тетрапептида холецистокинина с использованием стандартных методов оценки анксиолитических средств, отобрать наиболее перспективное соединение для углубленного психофармакологического анализа.

2. Выявить механизм действия отобранного соединения.

3. Оценить его фармакологическую активность в зависимости от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции в сравнении с известными анксиолитиками.

4. Изучить влияние соединения в условиях моделирования «синдрома отмены» психоактивных веществ.

5. Определить спектр фармакологической активности вещества на основе данных о его рецепторных взаимодействиях.

6. Провести анализ возможных побочных эффектов отобранного соединения при однократном и длительном введении.

7. Выполнить работы по доклинической оценке безопасности рассматриваемого соединения.

Научная новизна. На основе анализа зависимости «химическая структура-эффект» установлена фармакологическая активность триптофан-содержащего дипептидного аналога ХЦК-4 РЬ(С112ЬС0-01у-1-Тгр-ЫН2 (соединения ГБ-115), в спектре которой проявляются анксиолитические, антиалкогольные, антидепрессивные и анальгетические свойства. Установлено, что при функциональном взаимодействии ГБ-115 проявляет эффекты антагониста тетрапептида ХЦК-4. Выявлены лигандные свойства ГБ-115 по отношению к ХЦКгрецепторам, каппа-опиоидным и бомбезиновым рецепторам 3-го типа (ЬЬ3). Показано, что ГБ-115 проявляет анксиолитическое действие при пассивном фенотипе ответа на эмоциональный стресс. Действие препарата не сопровождается седацией, миорелаксацией,

нарушением когнитивных функций. Установлено, что антидепрессивный эффект ГБ-115 не зависит от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции. С использованием фармакологических анализаторов установлено участие опиоидных систем в анальгетическом действии ГБ-115. Доказана способность ГБ-115 восстанавливать поведенческие нарушения у животных со сформированной зависимостью при отмене этанола и бензодиазепинов. Выявлены изменения в дофаминергической системе, связанные с активацией поведения животных, длительно получавших диазепам при его резкой отмене. Охарактеризованы дозы ГБ-115, вызывающие анксиолитические, антиалкогольные, антидепрессивные и анальгетические эффекты. Показано, что ГБ-115 не вызывает патологического влечения и зависимости. В широком диапазоне доз доказано отсутствие проявления острых, хронических и специфических свойств токсичности.

Научно-практическая значимость. На основе выполненных исследований разработан фармакологический препарат ГБ-115, оригинальный по химической структуре и механизму действия, спектр фармакологической активности которого определяет преимущества по ряду показаний перед известными лекарственными средствами, применяемыми для лечения тревожных состояний и алкогольных расстройств. Препарат не имеет мировых аналогов. Полученные результаты включены в досье на препарат ГБ-115 в Минздрав РФ для получения разрешения на клинические исследования. Получены патенты РФ №2227144 (приоритет от 15.11.2001г.) на изобретение «Замещенные триптофан-содержащие дипептиды с холецистокининонегативной или холецистокининопозитивной активностью», №2429874 (приоритет от 16.04.2010г.) на изобретение «Анальгетическое средство для купирования висцеральной боли». Результаты исследований были использованы при составлении «Методических рекомендаций по изучению лекарственных средств для лечения алкоголизма», опубликованных в Руководстве для проведения доклинических исследований лекарственных средств (Москва, 2012). Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, лично определены цели и задачи работы, разработаны методические подходы для их решения, самостоятельно выполнены все поведенческие эксперименты по изучению специфической

фармакологической активности соединения ГБ-115, отобранного в ходе скрининга как проявившего наибольшую анксиолитическую активность. Автор лично принимал участие в анализе спектра потенциальных рецепторных мишеней действия ГБ-115, нейрохимических исследованиях, изучении аддиктивного потенциала ГБ-115, проводил обработку данных, анализ и обобщение полученных данных. В результате проведенной работы автором предложены новые теоретические положения о взаимосвязи структура-активность в ряду новых соединений; рецепторном взаимодействии; спектре фармакологической активности. Публикации по теме диссертации подготовлены при активном участии автора. Положения, выносимые на заицнту

1. Анксиолитическая активность в ряду М-фенилалканоилзамещенных триптофан-содержащих аналогов эндогенного ХЦК-4 определяется расстоянием между фенильной и индолильной группами в 13 а-связей, что соответствует расстоянию между гидрофобными фрагментами в природном нейропептиде ХЦК-4, Ь-конфигурацией аминокислотного остатка триптофана и наличием амидной группы в качестве С-концевого заместителя.

2. ГБ-115 взаимодействует с ХЦК,-, ЬЬ3 и КОР рецепторами, проявляя в микромолярных концентрациях свойства антагониста ХЦКги ЬЬ3 рецепторов и агониста КОР.

3. ГБ-115 обладает анксиолитическими свойствами, антиаддиктивной активностью, умеренно выраженными антидепрессивными и антиноцицептивными эффектами. Препарат свободен от нежелательных побочных действий, свойственных бензодиазепиновым транквилизаторам.

4. Анксиолитический эффект ГБ-115 не изменяется при неселективной блокаде опиоидных рецепторов, суммируется при совместном введении с агонистом бомбезиновых рецепторов, не проявляется на фоне действия агониста ХЦК2-рецепторов.

5. Дипептид ГБ-115 фармакологически активен при пероральном введении.

6. Данные по изучению механизма действия, психотропной активности, общих фармакологических свойств и безопасности определяют целесообразность дальнейшей разработки ГБ-115 в качестве анксиолитика с антиалкогольными свойствами.

Основные сведения об апробации работы

Основные результаты диссертации доложены на 4-й Европейской конференции по биологии, биохимии и поведению (Морзин, Франция, 2000), 3-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Суздаль, Россия, 2001), международной конференции «Новые лекарственные средства: синтез, технология, фармакология, клиника» (Минск, Белоруссия,2001), 1-й, 2-й, 5-й, 6-й, 7-й, 9-й Ежегодных конференциях «Фармакогенетика в психиатрии» (Нью-Йорк, США, 2002, 2003, 2006, 2007, 2008, 2010), 27-м Европейском Пептидном симпозиуме (Сорренто, Италия, 2002), XIV Всемирном конгрессе по фармакологии (Сан-Франциско, США, 2002), 2-м Съезде Российского научного общества фармакологов (Москва, Россия, 2003), научной конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, Россия, 2005), 8-й Региональной конференции Европейской Коллегии по Нейропсихофармакологии (Москва, Россия, 2005), V съезде общества медицинских генетиков (Уфа, Россия, 2005), 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, Россия, 2006), XV Всемирном конгрессе по фармакологии (Пекин, Китай, 2006), 3-м Российском конгрессе фармакологов (Санкт-Петербург, Россия, 2007), Международной конференции по изучению наркотиков (Берлин, Германия, 2007), XXVI Всемирном Конгрессе по Нейропсихофармакологии (Мюнхен, Германия,

2008), 9-м Всемирном Конгрессе по Биологической Психиатрии (Париж, Франция,

2009), 1-м Российском Конгрессе по наркологии (Москва, Россия, 2009), 5-й Международной Конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, Россия, 2010), XVIII Российском Национальном конгрессе «Человек й лекарспШ» (Москва, Россия; 2(511), 11-й Регйоййлбньй конференций Европейский КбЛлегий На НёйрЬпсихбфа^макбЛогйй (Санкт-Петербург, Москва, 2011), 7-м Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2011), 24-й Международной конференции Европейской Коллегии по Нейропсихофармакологии (Париж, Франция, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 54 работы, в том числе 16 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 36 тезисов в материалах российских и международных конференций, 2 патента РФ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 340 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 41 таблицей, 57 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (глава I), экспериментальной части (главы H-VI), заключения, выводов, списка литературы и приложения. Библиографический указатель включает 46 отечественных и 808 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводились на инбредных мышах-самцах линий С57В1/6 (п=450) и BALB/c (п=720), питомник «Столбовая» РАМН (Москва, Россия); инбредных крысах-самцах линий Maudsley Reactive (MR) (п=200) и Maudsley Non-Reactive (MNRA) (n=200), воспроизведенных из племенного ядра питомника Winston-Salem (Северная Каролина, США) в лаборатории биологических моделей РАМН «Светлые горы» (Москва, Россия); крысах-самцах линии Wistar (п=12), питомник лабораторных животных «Рапполово» РАМН (Санкт-Петербург, Россия); беспородных белых мышах-самцах (п=930), питомник «Столбовая» РАМН (Москва, Россия); беспородных крысах-самцах (п=1220), питомник «Столбовая» РАМН (Москва, Россия). Животных содержали в условиях вивария (температура воздуха 21-23°С, относительная влажность воздуха 40-60%) при естественной освещенности на стандартной диете лабораторных животных в соответствии с ГОСТ Р 50258-92 (1994г.) с соблюдением правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ, регламентированных ГОСТ Р 51000.3-96 и ГОСТ Р 51000.4-96 (1996г.), приказом Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 N 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики и с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1986 г.)

Изученные соединения - N-феналканоилзамещенные триптофан-содержащие дипептиды (таблица 1). В качестве препаратов сравнения использовали: афобазол в дозе 1,0 мг/кг, в/б (ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН); антагонист ХЦК2-рецепторов L-360,265 в дозе 0,01 мг/кг, в/б (Sigma-Aldrich);

антагонист ХЦК2-рецепторов GV150013 в дозе 0,005 мг/кг, в/б (любезно предоставлен фирмой GlaxoSmithKline); феназепам в дозе 0,075 мг/кг, в/б (Физико-химический институт им.А.В.Богатского, Одесса); диклофенак натрия в дозе 20,0 мг/кг, п/о (Sigma-Aldrich); неселективный агонист опиоидных рецепторов морфина гидрохлорид в дозах 3,0 и 5,0 мг/кг, в/б (Минмедбиопром объединение «Чимкентбиофарм»); амитриптилин в дозе 10,0 мг/кг, в/б (Sigma-Aldrich); Для анализа механизмов фармакологических эффектов использовали: агонист ХЦК2-рецепторов ХЦК-4 в дозе 4,0 цг/кг, в/б (любезно предоставлен НИИ наркологии МЗ РФ); фрагмент бомбезина 8-14 Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 в дозе 0,015 мг/кг, в/б (Sigma-Aldrich); неселективный антагонист опиоидных рецепторов напоксон в дозе 1,0 мг/кг, п/к (Sigma-Aldrich); неселективный блокатор периферических опиоидных рецепторов налтрексона иодид в дозе 10,0 мг/кг, п/к (синтезирован в отделе химии ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН); антагонист каппа-опиоидных рецепторов нор-биналторфимин в дозе 5,0 мг/кг, в/б (Sigma-Aldrich); агонист каппа-опиоидных рецепторов пентазоцин в дозе 2,0 мг/кг, п/к (Sigma-Aldrich); пентилентетразол в дозах 30,0-140,0 мг/кг, п/к (Sigma-Aldrich); бикукулин в дозе 4,0 мг/кг, п/к (Sigma-Aldrich); антагонист а2-адренорецепторов иохимбин в дозе 5,0 мг/кг, в/б (Sigma-Aldrich). Для моделирования патологических состояний использовали: феназепам в дозах 1,0-2,0 мг/кг, в/б (Физико-химический институт им.А.В.Богатского, Одесса); диазепам в дозе 4,0 мг/кг, в/б (Sigma-Aldrich); уксусную кислоту, разбавленную дистиллированной водой до 0,75% раствора (Sigma-Aldrich); спирт этиловый 96%, разбавленный дистиллированной водой до 15 об.% и 25 об.% (ООО «Главспирт»).

Способность отобранного соединения вытеснять высокоаффинные лиганды нейрорецепторов из мест связывания изучена на клеточных линиях СНО и НЕК-293. Исследования проведены совместно с фирмой Сегер (Франция), согласно стандартным протоколам.

Эмоционально-стрессовое воздействие моделировали в тесте «открытое поле» (ОП) в соответствие с методом (Бородина П.М. и соавт.,1974 г.; Середенин С.Б. и Ведерников A.A., 1979).

Спонтанную двигательную активность регистрировали на приборе «Optovarimex» (Columbus Согрог., США) по методу, описанному ранее (Середенин С.Б. и соавт., 1992).

Анксиолитическое действие оценивали в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) (Pellow S.E. et al., 1987) и в условиях «конфликтной ситуации» (Vogel et al., 1971; Молодавкин Г.М., 1996).

Для суммарной оценки активности этанол-метаболизирующих систем и чувствительности ЦНС к этанолу использовали регистрацию продолжительности бокового положения в тесте «этаноловый наркоз».

Потребление алкоголя у животных изучали в ситуации свободного выбора между растворами 15% этанола и водой с ежедневной регистрацией среднесуточного количества выпитых жидкостей в течение 12-ти месяцев. Уровень развития патологического влечения к алкоголю по мере хронической алкоголизации оценивали по алкоголь-депривационному эффекту (Салимов Р. и соавт., 2005).

Для оценки антидепрессивного действия использовали тест «вынужденное плавание» у мышей (Porsolt et al., 1977).

Болевую чувствительность животных оценивали в батарее тестов в опытах in vivo с использованием стандартных моделей ноцицептивных реакций: «отдергивание хвоста» при действии направленного сфокусированного теплового пучка с помощью анальгезиметра «analgesia test, tail flick type 812» фирмы Hugo Sachs Electronic (Германия); «горячая пластина» (Ugo Basile, Италия) и уксусные корчи (Koster et al., 1977).

Для выявления нарушений координации движений использовали общепринятую методику «вращающегося стержня» (Воронина Т.А. и соавт., 1982).

Способность предупреждать судороги изучали в тестах по антагонизму изучаемого вещества к действию коразола и бикукулина. (Германе С.К. и соавт., 1987).

Определение содержания моноаминов и их метаболитов в структурах головного мозга крыс проводили методом ВЭЖХ с электрохимической детекцией по методу, описанному Кудриным B.C. и соавт. (1988).

Влияние соединений на мнестические функции изучалось в условиях модели УРПИ в установке Р.Адера («Lafayette Instrument Со», США) (Трофимов С.С. и соавт., 2001).

Исследование аддиктивного потенциала проводили в соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (Э.Э.Звартау и соавт., 2005) с оценкой изменений порогов электрической самостимуляции зон системы «награды» мозга, а также с использованием методики условно-рефлекторной реакции предпочтения места.

Для оценки возможных морфиноподобных побочных эффектов регистрировали частоту дыхания у наркотизированных кроликов и показатели ЭКГ наркотизированных крыс во II стандартном отведении.

При изучении психотропных эффектов отобранного соединения при длительном применении проводили оценку противотревожных свойств в тесте ПКЛ (Peliow, et al., 1985), ориентировочно-исследовательской активности - в тесте «открытое поле», оценку агрессивности, вызванной электроболевым раздражением пары крыс с предварительной регистрацией порогов болевой чувствительности, по методу (Tedeshi, et al., 1959), оценку судорожной реакции определяли по изменению ее порога при действии коразола. Возможное развитие толерантности к анксиолитическому действию оценивали в тесте ПКЛ.

Доклиническое изучение безопасности, включающее оценку острой и хронической токсичности, а также специфических видов токсичности (мутагенности, аллергенности, иммунотоксичности и репродуктивной токсичности исследуемого соединения), выполнено в соответствии с методическими документами, представленными в Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (2005).

Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета программ «Statistica 6.0» (StatSoft, Inc., США) с использованием непараметрического метода сравнения независимых групп Манна-Уитни (U-Tecf); теста Даннётта для мезкгрупповых сравнений, t-критерию Стьюдента, критерия Фишера для альтернативных реакций, рангового однофакторного анализа Крускала-Уоллиса, критерия Вилкоксона для зависимых групп.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Исследование структурно-функциональной зависимости в ряду аналогов тетрапептида холецистокинина

Скрининг синтезированных соединений с общей формулой C6H5-(CH2)n-CO-NH-(CH2)m-CO-X-Trp-R, направленный на выявление их анксиолитической активности был проведен в опытах in vivo с использованием стандартного теста «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПЮ1) на беспородных крысах-самцах. Показано, что удлинение углеводородной цепочки фенилалканоильного радикала («п» от 3-х до 5-ти) способствует росту анксиолитической активности, что выражается в уменьшении величины пороговой дозы. При увеличении длины центрального спейсера в соединениях с фенилгексанильным фрагментом за счёт замены аминокислотного остатка глицила на р-аланин и ГАМК с соответствующим увеличением значения «ш» от 1-го до 3-х происходил постепенный спад активности (таблица 1). Соединения ГБ-104 и ГБ-113, включающие в себя остаток D-триптофана, проявили ярко выраженную анксиогенную активность (таблица 1). Согласно полученным данным, соединения ГБ-301 и ГБ-302, содержащие вместо триптофана аминокислотные остатки гистидина и фенилаланина оказались неактивными. Тем самым было показано, что индолильный заместитель в сконструированных аналогах ХЦК-4 является функционально важным фрагментом и, вероятно, играет роль фармакофорного элемента при взаимодействии с рецептором.

Таблица 1.

Влияние длины спейсера, L или D- конфигурации и природы С-концевого заместителя на проявление фармакологической активности ретро-аналогов ХЦК-4 с общей формулой C6H5-(CH2)n-CO-NH-(CH2)m-CO-X-Trp-R, где n=l-5; m=l-3; X=L или D-конфигурация; R= ОН, ОСН3, ОС2Н5, NH2, NHCH3.

Соединение, шифр п ш X R Фармакологическая активность в тесте ПКЛ

ГБ-102 4 1 L ОС2Н5 +

ГБ-101 4 1 L nh2 +

ГБ-114 4 1 L NHCH3 0

ГБ-103 4 1 L ОН 0

ГБ-104 4 1 D nh2 -

ГБ-105 3 1 L nh2 +

ГБ-107 3 1 L NHCH3 0

ГБ-109 1 1 L nh2 -

ГБ-111 5 1 L ОС2Н5 +

ГБ-115 5 1 L nh2 +

ГБ-113 5 1 D nh2 _

ГЗ-517 5 2 L nh2 +

ГЗ-518 5 3 L nh2 +

Условные обозначения: «+» - снижение тревожности, «-» - усиление тревожности, «О» -отсутствие влияния на поведение.

Установлено, что замена концевой амидной группы на М-метиламидную (соединения ГБ-114 и ГБ-107) или на открытую карбоксильную группу (соединение ГБ-103) приводит к исчезновению анксиолитической активности (таблица 1). При введении вместо амидной группы эфирной (соединения ГБ-102 и ГБ-111) анксиолитическая активность сохраняется, при этом её уровень увеличивается вслед за увеличением длины фенилалканоильного спейсера. Таким образом, на данном этапе работы из всех синтезированных дипептидов анксиолитической активностью обладали соединения ГБ-101, ГБ-102, ГБ-105, ГБ-111, ГБ-115, ГЗ-517 и ГЗ-518, из которых наиболее активными были соединения ГБ-115 (амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-Ь-триптофана) и ГБ-111 (этиловый эфир N-(6-фенилгексаноил)глицил-Ь-триптофана). Однако, поскольку амиды являются структурами, более устойчивыми к протеолизу, чем сложные эфиры, в качестве наиболее перспективного потенциального анксиолитика из всей группы трипептоидных ретро-аналогов ХЦК-4 для дальнейшего углубленного изучения было отобрано соединение под шифром ГБ-115.

2. Исследование харастера рецепторных взаимодействий ГБ-115

В результате радиолигандного анализа 109 предположенных фармакологических

мишеней обнаружено, что ГБ-115 в диапазоне микромолярных концентраций

взаимодействует с: ХЦК,-рецепторами (1С50=8,1 ■ 10~5 М, Кг=6,1 ■ 10"'М); каппа-

опиоидными (КОР) рецепторами (1С50=1,6 • 10"5 М, К|=1,0 • 10"5 М) и бомбезиновыми

рецепторами 3-го типа (ЬЬ3) (1С50=1,6 • 10"5 М, К,=9,7 ■ 10"6 М).

А. Б. В.

* т.- /

Ё /

£ /

! » /

ь .

* .» -(» 3» -» 6 ■'■* -г

[•ч(ГБ-11«|<М)

К 11

! , \

I д

1 Г я-

С 5 » 3 \ \

I- » \ V

l~.lt -1« •« •» •* ■! и»|ГБ.11ЧОО

Рис. 1. Результаты клеточного функционального анализа по отношению к каппа-огоюидным рецепторам (А), бомбезиновым рецепторам 3-го типа (Б) и ХЦК|-рецепторам (В).

Согласно результатам клеточного функционального анализа, ГБ-115 проявляет свойства агониста по отношению к КОР в концентрации ЕС50 = 1,6-10"4 (рис.1 А). На культуре клеток также показано, что ГБ-115 в концентрации 1С50 = 3,710"5М, Кв = 3,3-10"5М блокирует эффекты агониста ЬЬз рецептора (рис. 1Б), и препятствует проявлению эффектов агониста ХЦК,-рецепторов в концентрации 1С50 — 7,310"5М, Кв = 5,8-10"6М (рис. 1В).

Таким образом, выявленные рецепторные взаимодействия и клеточные ответы определили необходимость расширения спектра фармакологических исследований.

3. Исследование психотропных свойств соединения ГБ-115

3.1.Изучение анксиолитической активности

Выявление анксиолитического действия ГБ-115 проведено в соответствии с фармакогенетической методологией (Середенин С.Б. и соавт., 1982), основанной на использовании инбредных животных с различными фенотипами поведения в тесте ОП, позволяющей дифференцировать анксиоселективное действие и седативный эффект.

Результаты, представленные в таблице 2 показывают, что ГБ-115 в диапазоне доз 0,006 - 0,1 мг/кг, в/б, вызывает анксиолитическое действие, увеличивая общую двигательную активность (ОДА) у мышей линии ВАЬВ/с. ГБ-115 (0,05-5,0 мг/кг) при пероральном введении проявляет максимальную анксиолитическую активность в дозе 0,1 мг/кг. Эффект ГБ-115 сопоставим с действием феназепама и селективных антагонистов ХЦК2-рецепторов СУ150013 и 1.-360,265, выбранных в качестве препаратов сравнения.

В изученных дозах ГБ-115 не оказывает влияния на поведение мышей С57В1/6, подобно антагонисту ХЦК2-рецепторов СУ 150013 (таблица 3). С увеличением дозы при пероральном введении от 0,5 до 5,0 мг/кг ГБ-115 статистически значимо снижает ОДА, подобно феназепаму и антагонисту ХЦК2-рецепторов Ь-365,260, что указывает на развитие с увеличением дозы седативного действия у мышей С57В1/6. Однако в случае с ГБ-115, в отличие от препаратов сравнения, имеется четкая диссоциация между диапазонами анксиолитических и седативных доз.

Таким образом, совокупность данных, полученных на инбредных мышах ВАЬВ/с и С57В1/6, свидетельствует о наличии у соединения ГБ-115 диапазона доз, в которых

анксиолитическое действие, направленное на фенотип «пассивной» реакции на эмоционально-стрессовое воздействие, не сопряжено с седативным эффектом.

При изучении влияния ГБ-115 на спонтанную двигательную активность в отсутствии эмоционально-стрессового воздействия установлено, что ГБ-115 в изученном диапазоне доз (0,025 - 0,05 мг/кг, в/б, 0,1-5,0 мг/кг, п/о) не изменяет уровень двигательной активности у беспородных и инбредных мышей, что позволяет исключить психостимулирующее действие при активации поведения животных в тесте ОП.

Таблица 2.

Влияние ГБ-115 на поведение инбредных мышей линии ВАЬВ/с в тесте ОП

Группы Доза, Число Показатели в ОП

мг/кг животных ОДА ПДА ЦДА ВА

Внутрибрюшинное введение

Контроль - 22 19,5±4,9 18,9±4,7 0,25*0,25 0,3±0,3

0,001 8 21,8±5,3 19,3*3,4 1,9*1,0 0,5±0,3

0,006 7 41,0±6,0* 32,1*5,4 8,2*4,3* 0,6*0,3

0,01 8 50,5±6,7* 42,8*7,6* 7,3*3,1* 0,2*0,2

ГБ-115 0,025 8 59,1±8,0»* 49,3*5,0** 9,1*5,1* 0,7*0,4

0,05 8 58,5±6,7** 54,6*5,7** 3,6*1,7* 0,2*0,2

0,1 8 61,3±9,2** 49,3*7,3** 11,2*4,1** 0,6*0,4

0,25 7 29,7±6,3 27,8*6,2 1,5*1,0 0,4*0,4

Контроль - 9 35,6 ±4,1 _

ОУ150013 0,005 9 82,6*14,6** - - _

Контроль - 10 27,7*4,9 23,0±3,4 3,7*2,8 0,1*0,0

Ь-З60,265 0,01 10 82,1*8,3** 81,7*8,6** 0,3*0,3 0,0±0,0

Контроль - 10 16,9*4,4 16,6±4,4 0,2*0,2 0,1*0,1

Феназепам 0,075 10 38,7*6,8** 37,2*6,7** 1,3*0,6* 0,1*0,1

Лероральное введение

Контроль _____-..... .....15 . _ 32;6*4,7_ . 31,2(4,6 . 1,4! 0,8

. 0,05 _ - 34.6! 10.2 . 28,918,4 1.611,2 0,0*0;0

1ы 7 .60; 1*10,2* 55,9 ¡9.8*. 4;3+1.7 О,0±0;0

ГБ-115 0.25 .11 - 26,5 ¡5.7 .. . 23;9±5,7 - 2,5 П,1 .. 0.1Ю;1

0,5 9 . 37.748.0 .. 37.217.8 0,4*0,3 0,0±б,0

1,0 10 26,9±11,4 26,9± 11,4 0,0*0,0 0,0*0,0

5,0 9 59,3*8,0* 59,0±7,9* 0,1±0,1 0,0*0,0

Данные представлены как \liSEM; *, ** - р<0,05, р<0,01 статистически достоверные различия по сравнению с контролем согласно непараметрическому критерию Манна-Уитни; ОДА - общая двигательная активность, ПДА - периферическая двигательная активность, ЦДА - центральная двигательная активность, ВА - вертикальная двигательная активность.

Изучение анксиолитических свойств ГБ-115 продолжено на крысах МК и МЬ'КА. Установлено, что ГБ-115 в дозах 0,025 и 0,05 мг/кг, в/б, у крыс линии МЯ с высоким уровнем эмоциональности увеличивает ОДА за счет ЦА и ВА по сравнению с контрольными животными (таблица 4).

Таблица 3.

Влияние ГБ-115 на поведение инбредных мышей линии С57В1/6 в тесте ОП

Группы Доза, Число Показатели в ОП

мг/кг животных ОДА ПДА ЦДА ВА

Внутрибрюшинное введение

Контроль - 8 94,1±14,1 52,0±9,3 33,0±5,7 9,1±1,6

0,001 8 98,7±12,3 57,9±5,2 29,9±6,0 10,9±3,9

0,006 8 111,2±15,6 66,6±7,6 33,2±6,9 11,4±2,9

0,01 8 128,9±17,2 75,7±6,9 40,0±8,9 13,1±3,5

ГБ-115 0,025 8 131,2±15,3 69,2±8,4 52,4±6,6* 9,4±2,0

0,05 8 120,7±14,2 72,2±9,3 35,4±5,5 13,1±1,6

0,1 8 114,9±17,9 72,1±11,1 32,0±7,9 10,7±2,9

0,25 7 118,1±10,5 73,9±12,2 31,5±6,8 12,6±3,2

Контроль - 9 93,1±10,0 - - -

СУ150013 0,005 9 96,2±14,9 - - -

Контроль 10 147,0±15,5 81,0±5,4 41,2±6,9 24,8±4,1

Ь-З60,265 0,01 10 87,4± 14,9* 46,3±6,6** 30,8±7,5 10,3±2,8*

Контроль - 10 135,0±6,4 81,0±6,8 34,0±4,8 17,9±2,4

Феназепам 0,075 10 90,0±8,6** 63,9±6,3* 18,8±3,2** 6,5±1,6*

Пероральное введение

Контроль - 15 87,3±11,2 53,8±6,9 21,5±3,2 12,0±2,6

0,05 7 65,1±12,6 29,6±6,8 26,6±6,5 9,0±2,9

0,1 6 90,8±10,6 54,0±9,3 30,2±5,1 6,7±2,1

ГБ-115 0,25 9 84,7±12,4 49,4±5,1 23,0±5,7 12,2±3,7

0,5 8 25,5±16,5** 18,2±11,7* 2,4±1,8** 4,9±3,2*

1,0 14 34,7±10,9** 22,9±7,5** 7,8±2,7** 3,9±1,6**

5,0 11 36,4±9,7** 25,4±6,9** 7,2±2,0** 3,8±1,8**

Данные представлены как М±БЕМ; *, ** - р<0,05, р<0,01 статистически достоверных различий по сравнению с контролем согласно непараметрическому критерию Манна-Уитни; ОДА — общая двигательная активность, ПДА — периферическая двигательная активность, ЦДЛ - центральная двигательная активность, ВА - вертикальная двигательная активность.

Выявленный эффект сопоставим с действием афобазола. В диапазоне изученных доз ГБ-115, также как и афобазол, не изменяет поведение крыс линии МЫЯА (таблица 4). Полученные результаты подтверждают наличие у ГБ-115 анксиолитического действия, проявляющегося у животных с «пассивным» фенотипом эмоционально-

стрессовой реакции в ОП. Ранее подобные эффекты были описаны для дневного транквилизатора гидазепама, атипичного анксиолитика мексидола (Середенин, и соавт., 1987; Кгау^оуа, е1 а1., 2004), оригинального селективного анксиолитика афобазола и гептапептидного анксиолитика селанка (Середенин, и соавт., 1998).

Таблица 4.

Влияние ГБ-115 на поведение инбредных крыс линии МИ/ШГОА в тесте ОП

Группы Доза, мг/кг Путь введения Число животных Показатели в ОП

ОДА 1 ПДА 1 ЦДА 1 ВА

Крысы линии МЯ

Контроль - в/б 10 32.9±3.3 21.0±2.5 9.0±1.9 2.9±2.5

ГБ-115 0,025 в/б 11 54.1±7.2* 31.6±2.8* 16.4±3.8 6.1±2.5

0,05 в/б 10 55.7±7.9* 32.2±4.1* 17.1±2.б 6.4±1.7*

Контроль - в/б 10 22.8±2.5 15.8±1.8 0.5±0.5 6.5±1.8

Афобазол 1,0 в/б 11 34.4±3.5* 22.2±1.3* 2.0±0.8 10.0±2.1

Крысы линии \1NRA

Контроль - в/б 11 59.4±3.5# 37.2±3.3# 18.1±1.9# 4.0±1.4

ГБ-115 0,025 в/б 9 66.1±3.4 31.7±2.6 25.7±2.4 8.6±2.18*

0,05 в/б 9 55.6±3.8 29.9±1.9 21.7±2.1 4.0±1.2

Контроль - в/б 10 42.2±4.4 23.4±1.6 6.3±1.3 12.8±1.0

Афобазол 1,0 в/б 10 54.5±5.4 24.6±1.5 6.0±1.4 22.8±1.2

Данные представлены как М±ЗЕМ; *- р<0,05 статистически достоверных различий по сравнению с контролем, р<0,05 статистически достоверных различий но сравнению с контролем линии МК согласно непараметрическому критерию Манна-Уитни; ОДА - общая двигательная активность, ПДА - периферическая двигательная активность, ЦДА -центральная двигательная активность, ВА — вертикальная двигательная активность.

В следующей серии экспериментов анксиолитическое действие ГБ-115 установлено в тесте ПКЛ. Анксиолитический эффект ГБ-115 в дозе 0,05 мг/кг, в/б, обнаружен у крыс МЯ и отсутствовал у животных линии МЫКА. Далее показано, что ГБ-115 (0,025-0,4 мг/кг, п/о) проявляет анксиолитическую активность у типированных в качестве «пассивных» в тесте ОП беспородных крыс в дозе 0,2 мг/кг, увеличивая время пребывания в открытых рукавах ПКЛ (р<0,05) и числа заходов в открытые рукава (р<0,05), не влияя на общую двигательную активность.

У «активных» крыс ГБ-115 также проявляет анксиолигические свойства в дозе 0,1 мг/кг. Статистически значимо увеличивалось время нахождения животных в открытых рукавах (р<0,05), число вертикальных стоек (р<0,05) и значительно сокращалось количество дефекаций, что в целом свидетельствует о снижении уровня тревожности у животных. Таким образом, ГБ-115 в дозах 0,1-0,2 мг/кг обладает анксиолитическим действием у беспородных крыс.

В тесте И К Л исследовалась зависимость противотревожного эффекта ГБ-115 от дозы (рис.2А) и установлены временные характеристики: купирование тревожной

реакции под действием ГБ-115 (0,1 мг/кг, п/о) развивается через 40 минут и сохраняется в течение последующих 40 минут (рис.2Б). Учитывая тот факт, что пептидные антагонисты ХЦК рецепторов предыдущих поколений отличались энзиматической неустойчивостью (Bork, 1991), выявленная способность дипептида оказывать эффект при пероральном введении подтверждает целесообразность его дальнейшей фармакологической разработки.

А. Б.

Рис.2. Влияние ГБ-115 при пероральном введении на поведение инбредных мышей ВАЬВ/с в тесте ПКЛ: (А) зависимость «доза-эффект»; (Б) продолжительность действия ГБ-115 при однократном введении в дозе 0,1 мг/кг. Данные представлены как \1iSEM; *, **, *** -р<0,05, р<0,01, р<0,001 статистически значимые отличия по сравнению с контрольной группой согласно непараметрическому критерию Манна-Уитни; число животных в группе 8-11.

Для более полной сравнительной оценки ГБ-115 с бензодиазепиновыми транквилизаторами противотревожное действия ГБ-115 изучено на крысах в условиях теста «конфликтной ситуации». Как показано на рис.3, между крысами М1< и \-lNRA в «конфликтном тесте» имеются статистически значимые различия, которые еще раз свидетельствуют о более высоком уровне тревожности крыс линии Мк по сравнению с крысами линии М1ч1КА. В этих условиях ГБ-115 при дозах 0,025 и 0,05

мг/кг проявляет анксиолитические свойства у крыс линии МЯ, не влияя на поведение крыс ММКА, что подтверждает ранее полученные данные об анксиолитической активности ГБ-115, направленной преимущественно на животных с изначально повышенным уровнем тревожности и отсутствии седативного влияния на «активных» животных.

Анксиолитическое действие ГБ-115 в тесте «конфликтная ситуация» было также выявлено на беспородных крысах при перорапьном (0,1 мг/кг, р<0,05) и интраназальном (0,1 и 0,2 мг/кг, р<0,05) введениях.

Таким образом, в спектре психотропной активности изучаемого дипептидного аналога ХЦК установлены анксиоселективные эффекты, не сопряженные с психостимулирующим и седативным действием.

Рис.3. Влияние ГБ-115 на поведение крыс MR и MNRA в тесте «конфликтная ситуация» (сила тока 0,5 мА). Данные представлены как M+SEM; **-р<0,01, ***-р<0,01 статистически значимые различия относительно группы контроля согласно t-критерию Стьюдента, в каждой группе 10-15 животных. В качестве препаратов сравнения использованы диазепам в дозе 4.0 мг/кг, в/б, и афобазол в дозе 1,0 мг/кг, в/б.

Для анализа механизма анксиолитического действия ГБ-115 в связи с выявленньпии рецепторными мишенями изучено его влияние на поведение инбредных мышей и беспородных крыс в опытах in vivo с использованием фармакологических анализаторов: при совместном введении с агонистом ХЦК-рецепторов ХЦК-4 (4,0 мкг/кг, в/б), несслективным антагонистом ониоидных рецепторов налоксоном (1,0 Мг/кг, в/6) и агонистом бомбезиновых рецепторов -фрагментом бомбезина 8-14 (0,015 мг/кг, в/б).

Установлено, что предварительное введение ХЦК-4 препятствует проявлению «противотревожной» активности дипептида ГБ-115 (0,025 мг/кг, в/б) у мышей BALB/c в тесте ОП (рис.4).

У беспородных крыс ХЦК-4 значительно сокращает время нахождения (р<0,05) и число заходов в открытые рукава (р<0,01) ПКЛ, что свидетельствует о вызываемой этим веществом тревожной реакции. При последующем введении ГБ-115 (0,05 мг/кг, в/б) препятствовал развитию анксиогенеза, сохраняя поведенческие показатели животных в ПКЛ на уровне контрольных значений. Таким образом, установлен функциональный антагонизм ГБ-115 и ХЦК-4 (рис.4).

В опытах с налоксоном анксиолитический эффект ГБ-1 15 в ПКЛ сохранялся, что позволяют предположить отсутствие прямой связи опиоидергической системы с анксиолитическим действием препарата (рис.5).

ВДШ/с Линии мышей C57BI/6

Рис.4. Влияние ХЦК-4 и ГБ-115 на общую двигателыгую активность инбредных мышей линий BALB/c и С57В1/6 в тесте «открытое поле». Данные представлены как M±SEM; **-р<0,01 статистически достоверные различия по сравнению с контрольной группой, ANOVA, тест Даннетта; число животных в каждой группе 9-11.

ВО

45 ....................-........................................................................................-................................. 1

40 35 ■ контроль ■

25 .................VV-+ «к ГБ-115 я налоксон «-Г6-115 i

15 Ю "'Я | щ ш

§1 щй

Время в открытых Число заходов в рукавах открытые рукава

Рис.5. Влияние ГБ-115 115 на поведение беспородных крыс в гесте ПКЛ на фоне блокады опиоидных рецепторов налоксоном. Данные представлены как М+вЕМ; *-р<0,05, **-р<0,01 статистически достоверные различия по сравнению с контролем, согласно непараыетрическому критерию Манна-Уитни.

Активация бомбезиновых рецепторов вызывает анксиолизис, увеличивая время пребывания в открытых рукавах ПКЛ в 3,2 раза. ГБ-115 также увеличивает время нахождения на открытых площадках ПКЛ в 3,5 раза (рис.6). На фоне

предварительной стимуляции бомбезиновых рецепторов действие ГБ-115 в отношении основного показателя поведенческой активности в данном тесте возрастает вдвое, что свидетельствует о суммации фармакологического эффекта.

Рис.6. Влияние неселективной активации бомбезиновых рецепторов гептапептидным фрагментом бомбезина8.м на анксиолитическое действие ГБ-115 в ПКЛ у мышей линии ВАЬВ/с. Данные представлены как М^ЙЕМ; *, **, -р<0,05, р<0,01 статистически достоверные различия по сравнению с группой «контроль», #, ## -р<0,05, р<0,01 по сравнению с группой «ГБ-115», согласно непараметрическому критерию Манна-Уитни; число животных в каждой группе по 8-9.

Таким образом, совокупность представленных результатов, демонстрирующих, отсутствие влияния неселективной блокады опиоидных рецепторов на эффекты ГБ-115, усиление анксиолитической активности ГБ-115 при предварительной активации бомбезиновых рецепторов, а также выявленный функциональный антагонизм между ХЦК-4 и ГБ-115, свидетельствуют о функциональной зависимости анксиолитических эффектов дипептида от ХЦК-рецепторов.

3.2. Изучение антиалкогольной активности соединения ГБ-115

Значительным ограничением использования бензодиазепинов в фармакотерапии алкогольных расстройств является их способность потенцировать эффекты этанола. С другой стороны, многочисленные данные литературы свидетельствуют о непосредственной вовлеченности ХЦК в механизмы этаноловой зависимости, а антагонисты ХЦК-рецепторов рассматриваются в качестве потенциальных средств для коррекции вызываемых алкоголем расстройств (Gaviraghi, & а1., 1994; Сгевр1, е! а1., 1997). Поэтому соединение ГБ-115 было изучено на экспериментальных моделях алкогольной зависимости.

Согласно результатам экспериментов, ГБ-115 в диапазоне анксиолитических доз 0,0125 - 0,05 мг/кг, в/б, не потенцирует наркотическое действие этанола (рис.7А).

Феназепам в дозе 1,0 мг/кг, в/б,) увеличивает (р<0,01) продолжительность алкогольного наркоза по сравнению с контрольной группой (рис.7Б). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о преимуществе ГБ-115 перед бензодиазепиновым транквилизатором по критерию отсутствия потенцирования действия этанола, что позволяет использовать ГБ-115 в дальнейших исследованиях по изучению влияния препарата на эффекты алкоголя.

Ранее было показано отсутствие влияния соединения ГБ-101, одного из феналканоилзамещенных дипептидов (таблица 1) на среднесуточное потребление 15% раствора этанола на всех трех стадиях экспериментального алкоголизма (через 10 дней, через 6 и 12 месяцев) (Колик Л.Г., 2002), поэтому в настоящей работе влияние ГБ-115 на алкогольное поведение животных изучали на 3-м этапе экспериментального алкоголизма после 8-ми месяцев добровольного потребления алкоголя в условиях свободного выбора между этанолом и водой, то есть во время сформировавшейся физической зависимости, у МК и МЫКА крыс и изначально различавшихся по фенотипу эмоционально-стрессовой реакции в тесте «открытое поле» беспородных крысах.

А. Б.

1 Е ЗОО

1 ™ р т.....1......................................................::х; ШШ

щ.

1 ! «хлитроля | 1ъи

Р | ^ »О.П?5 им/кг •0,05 ш/к1 1 1 100 1 50 1 0 В=ш т ■

С ¿0 ] О .!.. . 1 с контроль феназепам о. 1 мг/кг 0.2 мг/кг

ВА1В/С С5761/С

Рис.7. Влияние ГБ-115 на продолжительность этанолового наркоза (А) у инбредных мышей линий ВАЬВ/с и С57В1/6; (Б) у беспородных мышей. Данные представлены как М±8ЕМ; # -р<0,05 статистически достоверные различия по сравнению с контрольной группой мышей линии ВАЬВ/с; **-р<0,01 статистически значимые отличия по сравнению с группой «контроль»; АЫОУА, тест Даннетта; число животных в каждой группе по 10-12.

Установлено, что ГБ-115 в дозе 0,025 мг/кг/день, в/б, 14 дней, снижает среднесуточное потребление этанола (р<0,05) и существенно ослабляет влечение к алкоголю по показателю алкоголь-депривационного эффекта (АДЭ) (р<0,01) у крыс МЛ. У крыс МЫИА аналогичного эффекта не обнаружено (рис.8А, 8Б).

Л. Среднесуточное иш ребиенне растворе лаяоля

/ дней 1«Д1!?Й

Г6-115

Б. Попдеиривяинонное иитре&'1еыне раствора зтзсола после ]4-апевпоп> нвеаения ГБ-115

Рис.8. Влияние ГБ-115 на алкогольную мотивацию у крыс МИ/МЫКА после 12-ти месяцев добровольного потребления 15% раствора этанола.

Данные представлены в виде средних значений; *-р<0,05,**-р<0,01 по сравнению с фоном, критерий Вилкоксона для зависимых групп; в каждой группе по 7-9 животных.

При изучении влияния ГБ-115 при однократном введении на поведение беспородных крыс в период отмены этанола в тесте ПКЛ установлено, что ГБ-115 в дозах 0,0125 и 0,025 мг/кг, в/б, увеличивает время нахождения животных в открытых рукавах лабиринта; ГБ-115 в дозе 0,025 мг/кг увеличивает отношение числа заходов в открытые рукава к общему числу заходов в рукава лабиринта (%); ни в одной из изученных доз ГБ-115 не влияет на двигательную активность (рис.9А и 9Б).

А. Время в открытых рукавах ПКЛ Б. Число заходов в открытые рукава ПКЛ

120 100 60 50 40 £ 30 20

** *

5 60 40 ** |

йш 1 Я

20 ш Я 1 а 10 0 ¡я

контроль диазепзм 0,0125 0,025 0,05 контроль диазепзм 0,0125 Э,025 0,05

ГБ-115, мг/кг ГБ-115, мг/кг

Рис.9. Влияние ГБ-115 на поведение беспородных крыс в ПКЛ в условиях «отмены» этанола. Данные представлены в виде средних значений; *, ** - р<0,05, р<0,01 статистически доетоверные отЛичйя по сравнению с контрольной группой, АЫОУА, тест ДаннеТга; в каждой групйе но 6-8 животных

Установлено, что ГБ-115 в дозе 0,2 мг/кг, Н/о, купирует (р<0,05) анксиогенную реакцию, индуцированную отменой этанола, как у изначально «пассивных», так и «активных» в стрессовой ситуации теста ОП животных со сформировавшейся в течение 15-ти месяцев алкогольной мотивацией. Полученные данные свидетельствуют о том, что ГБ-115 способен устранять анксиогенез, вызываемый отменой этанола, не уступая в этом отношении диазепаму.

3.3.Изучение антиноцидептивной активности ГБ-115

Исходя из результатов радиорецепторного анализа, выявившего КОР в качестве одной из первичных мишеней действия ГБ-115, в настоящем разделе исследовали антиноцицептивные свойства ГБ-115 при стимуляции ноцицепторов раздражителями различной модальности на спинальном, супраспинальном уровнях, а также на периферии.

При оценке эффектов ГБ-115 при химической стимуляции ноцицепторов 0,75% раствором уксусной кислоты, в/б, в тесте «корчи» установлено, что соединение ГБ-115 в диапазоне доз 0,1-20,0 мг/кг обладает выраженной анальгетической активностью (рис.ЮА).

А. Тест "корчн"

в. Тест "hot píate"

lí.OO 10.00 25.00 tf 10.00 Й 15.00

S 10,00

5.00 0.00

-5,00

_ _________т. Т_______ «--г.,

..................... [..............УЛ......_ 1..................

т ..........г-......-......................-........................................—..................

Рис.10. Антиноцицептивные свойства ГБ-115 при химической стимуляции (А) в тесте «уксусные корчи», при термической стимуляции в тесте (В) «горячая пластинка» и (С) «отдергивание хвоста». Данные представлены в виде М±8ЕМ; статистически достоверные различия по сравнению с контрольной группой показаны при *-р<0,05, ** -р<0,01, ***-р<;0^001 согласно непараметрическому критерию Манна-Уитнй; МВЭ (максимально возможный эффект) — (латентный период реакции после введения соединения минус фоновый латентный период реакции)/(максимальное время экспозиции минус фоновый латентный период реакции) X 100%; количество животных в группе по 9-14

Развитие эффекта ГБ-115 отмечалось с увеличением дозы, достигая при введении препарата из расчета 10,0 мг/кг максимального угнетения реакций на 76,3% по сравнению с контролем (р<0,0001). Последующее увеличение дозы дипептида до 20,0

мг/кг приводит к ослаблению анальгезии до 43,9% (р<0,05). При сопоставлении

эффекта ГБ-115 с опиоидными и неопиоидными анальгетиками показано, что ГБ-115 в максимально эффективной дозе 10,0 мг/кг уступает по силе морфину (5,0 мг/кг, в/б), уменьшавшему ноцицептивную реакцию на 95,5% (р<0,001), но сопоставим с анапьгетической активностью нестероидного противовоспалительного средства диклофенака (20,0 мг/кг, п/о).

В ответ на термическую стимуляцию в тесте «горячая пластинка» («hot plate») ГБ-115 статистически значимо ослабляет ноцицептивную реакцию только в максимально изученной дозе 20,0 мг/кг (рис. 10В), значительно уступая но силе действия морфину.

ГБ-115 с возрастанием дозы постепенно увеличивает латентный период реакции в тесте «отдергивание хвоста» (до 281,2% при дозе 10,0 мг/кг), при этом также уступает морфину (до 443,7%), по сравнению с контролем (рис. ЮС). При увеличении дозы до 20,0 мг/кг соединение ГБ-115 не проявляет антиноцицептивного эффекта в данном тесте.

Поскольку наиболее выраженные анальгетические свойства ГБ-115 проявляются в тесте «уксусные корчи», изучение механизма действия дипептида продолжено в условиях химического раздражения ноцицепторов. Показано, что блокада КОР селективным антагонистом нор-биналторфимином (5,0 мг/кг, в/б) препятствует проявлению антиноцицепгивной активности ГБ-115 в дозе 10,0 мг/кг. Пентазоцин (2,0 мг/кг, ri/к), агонист КОР, снижает число абдоминальных сокращений (р<0,01). Данный эффект также устраняется на фоне предварительной блокады КОР нор-биналторфимином (рис.11А).

J Икмр«*

. игь-ш

i »5

Ш контроль

£?>Мфф«М

® мор^хи-члжр^чсо»«

ИОДНА OfS-liS

ors-li 5*млгрв«со»«

ИОдид

Рис.11. Влияние селективной блокады каппа-опиоидных рецепторов нор-биналторфимином (А) и неселективной блокады периферических опиоидных рецепторов налтрексоном иодидом (В) на проявление антиноцицептивной активности ГБ-115 в тесте «корчи». Данные представлены в виде М±8ЕМ; **- р<0,01, ***-р<0,001 статистически достоверные различия по сравнению с контрольной группой, ## - р<0,01 по сравнению с группой ГБ-115, х-р<0,05 по сравнению с группой пентазоцин, р<0,05 различия между группой ГБ-115 и группой ГБ-

115+налтрексона иодид (для рис. В) согласно ненараметрическому критерию Манна-Уитни; количество животных в группе по 9-15.

Установлено, что периферический неселективный антагонист опиатных рецепторов налтрексона иодид препятствует проявлению анальгетической активности ГБ-115, восстанавливая порог болевой чувствительности до контрольных значений (рис. 11 В). Далее, при оценке роли ХЦК-системы в реализации антиноцицептивной активности ГБ-115 установлено, что предварительная активация ХЦК2-рецепторов ХЦК-4 (4,0 цг/кг, в/б) не влияет (р<0,01) на антиноцицептивный эффект ГБ-115. Селективный антагонист ХЦК2-рецепторов L365,260 (0,01 мг/кг, в/б), в отличие от ГБ-115, не оказывает анальгетического действия.

Полученные данные позволяют сделать вывод об участии каппа-опиоидных рецепторов в реализации антиноцицептивной активности ГБ-115 в дозах 0,1 - 20,0 мг/кг per se.

Установлено, что при сочетанном введении морфина и ГБ-115 в анксиолитической дозе 0,025 мг/кг, в/б, латентный период реакции у мышей в тесте «горячая пластинка» превышает самостоятельный эффект агониста опиоидных рецепторов. Указанное антиноцицептивное действие морфина и ГБ-115 при их комбинированном применении носит кратковременный характер и полностью блокируется налоксоном (рис.12). Рассматриваемый эффект соединения ГБ-115 проявляется в тесте «горячая пластинка», который используется как метод оценки вмешательства нейротропных веществ в процессы функционирования центральной нервной системы на супраспинальном уровне (Le Bars, et al., 2001).

ДО ¿шяя

20 К' ^ ggW?®^ Щ а морфин

№ " * ♦ s? » морфшмТБ-115

О У

' Й£ИН а ыорфин+rG-; 1 Ьгналоксон

а" 2о к'

-АО Y' '"XX".............................

бО V'

шшш

-во

Рис. 12. Влияние налоксона на потенцирование ГБ-115 морфин-индуцированной анальгезии в тесте «горячая пластинка». Данные представлены в виде средних значений; *** - р<0,001 по сравнению с контрольной фуппой; # - р<0,05 по сравнению с группой морфина; XX -р<0,01 по сравнению с группой морфин+ГБ-115 согласно непараметрическому критерию Манна-Уитни, в каждой группе по 8-12 животных.

В то же время на епинальном уровне в условиях теста «отдергивание хвоста» соединение ГБ-115 не приводит к изменениям латентного периода реакции при действии морфина, что свидетельствует о потенцировании антиноцицептивного эффекта морфина преимущественно на супраспинальном уровне. Многочисленные работы свидетельствуют о том, что антагонисты ХЦК-рецепторов потенцируют антиноцицептивный ответ опиатов (Roques and Noble, 1996, Singh L. et al., 1996), подтверждая существование функционального антагонизма между ХЦК- и опиоидной системами. Считается, что реализация действия пептидов холецистокинина осуществляется преимущественно через активацию ХДК2-рецепторов, а ХЦК2-антагонисты, соответственно, потенцируют вызываемую опиатами анальгезию (Valverde, 1994; Friedrich, 2000).

3.4.Изучение антидепрессивной активности ГБ-115 В тесте «вынужденного плавания» зафиксированы четкие межлинейные различия у мышей BALB/c и С57В1/6 (р<0,001), что согласуется с данными литературы (Norcross, et al., 2008) (рис. 13 А-Б).

А. Мыши BALB/c Б. МЫШИ C57BI/6

д À , ' i & s - il

i 1 ■L......®! вг, ЯУ? В*'..'

Дозы, mi/кг m «Я ai Дхххетгм №uip>mwuii

— ----——

В. Беспородные мыши

4ЯЗ ...------.---------.-------------------------------.------------

¥ а® *...................................-...............................................-.....................^В...........

С. СИ BS Kl ДЫШЛ» АмаПрЖТОЛЛК

Доги. vi/Mi

■ №М№Н [Мр*ОД1*1К<>ИМ* К НММОбиЛКЫЦИН

Рис.13. Влияние ГБ-115 на поведение мышей в тесте «вынужденное плавание». Данные представлены в виде M±SEM; ** - р<0,01, ***-р<0,001 по сравнению с контрольной группой согласно непараметрическому критерию Манна-Уитни для независимых групп; в каждой группе по 8-10 животных.

Показано, что ГБ-115 в анксиолитических дозах 0,025 и 0,05 мг/кг, в/б, уменьшает (р<0,05) время иммобилизации мышей BALB/c, и увеличивает (р<0,05) латентный период реакции «зависания» у беспородных и инбредных мышей, уступая по активности амитриптилину (рис.13 А-В). Диазепам не изменяет поведение животных в тесте «вынужденного плавания». Представленные результаты согласуются с работой Offel. et al. (2006), показавших в опытах in vivo наличие анксиолитической и антидепрессивной активности у лиганда ХЦКгрецептора. Учитывая выявленный функциональный антагонизм ГБ-115 с ХЦК-4 в опытах in vivo, полученные в настоящей работе данные позволяют высказать предположение о наличии антидепрессивных свойств в спектре активности ГБ-115, которые, возможно, проявляются при взаимодействии с ХЦК-системой.

3.5. Оценка антиаддиктивных свойств ГБ-115

Сообщения о способности антагонистов ХЦК-рецепторов предотвращать развитие анксиогенеза, связанного с отменой психоактивных веществ (алкоголь, диазепам, кокаин и никотин), выявленная антиалкогольная активность непептидного антагониста ХЦК2-рецепторов GV150013 (Виглинская, 1997), а также собственные результаты исследования антиалкогольных свойств дипептидных аналогов ХЦК-4 (Колик, 2002) послужили основанием для изучения эффектов ГБ-115 на синдром отмены бензодиазепиновых транквилизаторов, одним из проявлений которого у животных является повышение тревожности. На рис. 14А-Б показано, что у контрольных животных на фоне отмены феиазепама (2,0 мг/кг/день, в/б, 21 день) развивается анксиогенная реакция (р<0,05) по сравнению с крысами из группы «плацебо» (вода, в/б, 21 день). А. Б.

Время в открытых рукавах ПКЛ

Ш л,ице&о

8 кпнтр^гh ЯП 071*1/»' • 0.5 мг/м

Число мходов в открыты« рукав* ПКЛ

Рис. 14А-Б. Влияние ГБ-115 на поведение инбредных крыс МЯ/КШИА в тесте ПКЛ в условиях «отмены» феназепама. Данные представлены как М±8ЕМ; *, **-р<0,05, р<0,01

статистически достоверные различия по сравнению с контрольной группой, ANOVA, тест Даннетга; в каждой группе по 7-8 животных.

Установлено, что через 24 ч после отмены феназепама ГБ-115 в дозе 0,5 мг/кг увеличивает время в открытых рукавах и число заходов в открытые рукава лабиринта у MR/MNRA крыс, не влияя на время нахождения в центре и общую двигательную активность животных, что свидетельствует о противотревожном характере действия ГБ-115. Аналогичные результаты получены в опытах с диазепамом. При оценке поведения беспородных животных после отмены диазепама (4,0 мг/кг/день, в/б, 30 дней) отмечается сокращение времени пребывания в открытых рукавах (в 3,5 раза) и уменьшения числа заходов в открытые рукава (в 3,7 раза, что согласуется с данными dos Santos, et al. (2010). ГБ-115 в дозе 0,1 мг/кг через 48 ч после отмены диазепама при однократном системном введении купирует индуцированную отменой диазепама тревогу у беспородных крыс, увеличивая время пребывания в открытых рукавах (р<0,01) и число заходов (р<0,05) в открытые рукава (рис.15).

Рис.15. Влияние ГБ-115 в дозе 0,1 мг/кг, в/б, на поведение беспородных крыс в тесте ПКЛ в условиях «отмены» диазепама. Данные представлены как М±8ЕМ; *-р<0,05 статистически достоверные различия по сравнению с контрольной группой согласно непараметрическому критерию Манна-Уитни, в каждой группе по 6 животных.

Рассматривая состояние, вызванное отменой бензодиазепиновых транквилизаторов, как модель тревоги, проведено исследование влияния ГБ-115 на содержание биогенных аминов в структурах головного мозга (фронтальной коре, гиппокампе, гипоталамусе и стриатуме). Наиболее значимые изменения выявлены в стриатуме.

При отмене диазепама статистически значимо уменьшалось содержание ДА (2? 4%), ДОФУК (-22,2%) по сравнению с контрольной группой. Выявлено падение

концентрации ДА (-20,3%) и увеличение содержания НА (+333,3%), а также

достоверное увеличение индексов обмена ДА, ДОФУК/ДА (+14,2%) и (ДОФУК+ГВК)/ДА (+18,2%), по сравнению с животными, получавшими диазепам в течение 30-ти дней, что соответствует данным литературы (dos Santos L., et al., 2010). Установлено, что ГБ-115 в дозе 0,1 мг/кг при однократном введении на фоне отмены диазепама увеличивает содержания ДОФУК (+25%) и ДА (+31,6%) (рис.16), и не влияет на показатели оборота ДА. Таким образом, моделирование тревоги отменой диазепама у животных со сформированной бензодиазепиновой зависимостью и введение ГБ-115 вызывают противоположные изменения в обмене дофамина. Не исключено, что обнаруженные сдвиги в дофаминергической системе могут быть элементом нейрохимических изменений, вызванных соединением ГБ-115 при формировании апксиолитических эффектов и активации поведения животных после отмены длительно вводимого диазепама.

А. Б.

NA NA

Рис. 16. Влияние ГБ-115 на синтез и метаболизм моноаминов в стриатуме у крыс в условиях «отмены» диазепама. Условные обозначения: (А) черный фон - «контроль» (вода 30 дней), серый фон - «диазепам-отмена»; *-р<0,05; **-р<0,01 достоверные различия по сравнению с группой «контроль» (ANOVA; Фишер LSD) (Б) черный фон - «диазепам-отмена», серый фон - «диазепам-отмена + ГБ-115», * - р< 0,05; **-р< 0,01 достоверные различия по сравнению с группой «диазепам-отмена» (ANOVA; Фишер LSD); в каждой группе по 5 животных; NA-норадреналин, DOPAC- 3,4-диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), DA-дофамин, 5-HIAA- 5-гидрокси-З-индолуксусная кислота, HVA-гомованилиновая кислота (ГВК), 5-НТ-5-гидрокситриптамин.

4. Исследование общей фармакологической активности соединения ГБ-115

В стандартных фармакологических исследованиях установлено, что ГБ-115 в дозах 0,1, 1,0, 10,0 и 20,0 мг/кг, п/о, не вызывает нарушения координации движения у животных в тесте «вращающийся стержень»; в анксиолитической дозе 0,025 мг/кг, в/б, не влияет на латентный период судорожных реакций и продолжительность жизни

животных при судорогах, индуцированных коразолом и бикукулином; в дозах 0,025, 0,05 и 0,1 мг/кг не влияет на когнитивные процессы, о нем свидетельствует отсутствие эффекта при выработке УРПИ на фоне действия препарата. Последнее выгодно отличает препарат от бензодиазепиновых транквилизаторов, обладающих амнестическими свойствами.

ГБ-115 в дозе 0,5 мг/кг, в/б, не изменял электрокардиограмму и не оказывал угнетающего влияния на дыхательный центр.

При длительном введении ГБ-115 в дозе 0,1 мг/кг, в/б, анксиолитическое действие препарата в тесте ПКЛ полностью сохраняется (таблица 5). Как при однократном введении, при длительном применении не обнаруживается нежелательных эффектов в виде седативного, психостимулирующего действия, увеличения агрессивности, повышения судорожной готовности. При длительном применении ГБ-115 не выявлено отличий по спектру фармакологической активности и глубине эффекта от действия при однократном введении. Это свидетельствует о том, что длительное введение ГБ-115 не приводит ни к кумуляции эффекта, ни к развитию толерантности и к возникновению новых нежелательных эффектов.

Таблица 5.

Влияние ГБ-115 на поведение крыс в условиях однократного и хронического применения

Тест Контроль ГБ-115

Однократное введение Длительное введение (30 дней)

ПК Л Время в открытых рукавах, сек 3,2±1,6 8,5±2,0* 10,5±3,1*

Кол-во заходов в открытые рукава 0,5±0,2 1,4±0,5 1,0±0,6

Суммарный показатель перемещешш в тесте «открытое поле» 31,0±1,8 30,9±2,3 33,6*3,13

Порог агрессивной реакции, мА 0,9±0,1 1,1±0,2 0,9±0,2

Данные представлены как М±8ЕМ; *- р<0.05 статистически достоверные отличия по сравнению с контрольной группой согласно ^критерию Стьюдента; в каждой группе по 12-15 животных.

Отмена длительного введения ГБ-115 не вызывает анксиогенной реакции как это характерно для бензодиазепиновых транквилизаторов. Напротив, через 24 и 48 часов после отмены ГБ-115анксиолитический эффект сохраняется, о чем свидетельствует время, проведенное крысами в открытых рукавах ПКЛ (рис.17). В отличие от диазепама, не наблюдается изменения ориентировочно-исследовательского поведения, агрессивности, повышенной судорожной готовности (рис.17 и 18А-Б).

Рис.17. Поведение крыс в период отмены ГБ-115 и диазепама в ПЮ1 Данные представлены как М±8ЕМ; *- р<0.05 статистически достоверные отличия по сравнению с контрольной группой (для диазепама) согласно ^критерию Стыодента; в каждой группе по 10-12 животных.

Таким образом, соединение ГБ-115 обладает выраженным анксиолитическим эффектом, который сохраняется при хроническом применении.

А. Б.

Рис.18. Влияние ГБ-115 на (А) порог агрессивной реакции и на (Б) порог судорожной реакции, индуцированной коразолом. Данные представлены как \liSEM; *- р<0.05 статистически достоверные отличия по сравнению с контрольной группой (для диазепама) согласно ^критерию Стыодента; в каждой группе 10-12 животных; по оси абсцисс - время после последней инъекции ГБ-115 и диазепама в часах; по оси ординат - (А) минимальная сила тока, вызывающая стойку у пары крыс; (Б) степень выраженности судорожных реакций 8 баллах.

При изучении аддиктивНого потенциала установлено, что ГБ-115 не изменяет порогов электрической самое) имуляиии зон «награды» мозга и не способствует выработке условно-рефлекторной реакции предпочтения/отвращения места в диапазоне анксиолитических и анальгетических доз, что свидетельствует об отсутствии у дипептидного анксиолитика ГБ-115 первичных и вторичных подкрепляющих свойств, способствующих формированию патологического влечения и развитию лекарственной зависимости.

S. Доклиническая оценка безопасности соединения ГБ-115

Результаты исследования токсических эффектов ГБ-115 позволяют заключить, что соединение относится к низко токсическим веществам, при пероральном шестимесячном введении самцам и самкам крыс и кроликов не обладает выраженными токсическими эффектами, не проявляет местнораздражающего действия. Анализ специфических видов токсичности показал, что ГБ-115 не обладает иммунотоксической, аллергенной и мутагенной активностями, не проявляет репротоксических эффектов. Таким образом, совокупность данных оценки токсических эффектов не выявила препятствий для дальнейшей разработки фармакологического препарата ГБ-115. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предпринятое исследование направлено на изучение фармакологических свойств соединения ГБ-115, синтезированного на основе физиологически активного нейропептида холецистокинина. В основу рабочей гипотезы разработки положена возможность имитации ряда его эффектов с использованием фармакологически пригодного соединения. В результате выполненных экспериментов впервые выявлена анксиолитическая активность N-феналканоил-замещенного триптофан-содержащего дипептида (ГБ-115). Полученные данные демонстрируют зависимость эффекта ГБ-115 от типа реакции на эмоционально-стрессовое воздействие, что характерно для селективных анксиолитиков (Середенин С.Б., 2003). Установлено смещение диапазона анксиолитических доз препарата от 0,006-0,1 мг/кг при внутрибрюшинном введении до 0,1 и 5,0 мг/кг при пероральном использовании. Эти результаты, свидетельствующие о сохранении эффектов при введении препарата внутрь, подтверждают предположение о возможности использования коротких пептидов для снижения повышенной тревожности (Ашмарин И.П. и соавт., 2005; Kanegawa, et al., 2010) и с предыдущими фармакокинетическими исследованиями ГБ-115 (Бойко, и соавт., 2007). Имеются основания полагать, что высокая биодоступность устойчивых к эндопептидазам ди-/трипептидов при приеме внутрь определяется их взаимодействием с транспортерами пептидов, например, РЕРТ1, обеспечивающими их перемещение через биологические мембраны посредством протонного градиента и отрицательного мембранного потенциала (Herrera-Ruiz, 2003).

При радиолигандном анализе на культурах клеток установлено, что соединение ГБ-115 обладает уникальным спектром рецепторных взаимодействий, проявляя свойства низкоаффинного антагониста бомбезиновых рецепторов 3-го типа, антагониста холецистокининовых рецепторов 1-го типа и агониста каппа-опиоидных рецепторов. Изучение фармакологической активности ГБ-115 выявило совокупность свойств (анксиолитических, антиалкогольных, антидепрессивных и анальгетических), которые полностью соответствуют данным о физиологической роли обозначенных рецепторных образований.

Лечение заболеваний, связанных с употреблением алкоголя, основано на комбинированных подходах, фармакотерапии, направленной на разные молекулярные мишени. Однако клиническое применение известных психотропных средств не всегда успешно. На современном этапе все большее внимание привлекают новые стратегии, фокусирующиеся на контроле функционирования нейропептидергических систем.

В настоящей работе показано, что ГБ-115 ослабляет алкогольную мотивацию и снижает повышенную тревожность у инбредных и аутбредных животных со сформированным влечением к этанолу в условиях алкогольной абстиненции. Имеются данные, что нейропептиды ХЦК и бомбезин угнетают потребление алкоголя у животных с алкогольной зависимостью (Kulkosky, et а!., 1987; Kulkosky, et al., 1992; Kulkosky, et al., 1991), а антагонист ХЦК^-рецепторов MK-329 увеличивает объем выпиваемого алкоголя у крыс (Carr, et ah, 1993). Поэтому можно предположить, что антиалкогольное влияние ГБ-115 опосредуется и реализуется путем модуляции иных механизмов, вовлеченных в процессы адаптации при злоупотреблении психоактивными веществами. Так, из литературы известно, что снижение активности орексин-1 рецепторов уменьшает потребление этанола в условиях абстиненции у крыс (Jupp, et al., 2011), при этом действие антагонистов орексин-1 рецепторов преимущественно направлено на снижение потребления этанола у животных с высоким уровнем его предпочтения (Moorman, et al., 2009). Вместе с тем известно, что блокада бомбезиновых рецепторов снижает активность орексиновой системы (Furutani, et al., 2010). Поэтому возможно, что ГБ-115, блокируя бомбезиновые рецепторы, способствует снижению потребления алкоголя. С другой стороны,

согласно одной из гипотез, ХЦК-система участвует в формировании влечения к психоактивным веществам (Crespi F., 1998). Не исключено, что ГБ-115 как антагонист ХЦК-рецепторов снижает повышенный ХЦК-ергический тон, на фоне которого увеличено потребление этанола. Судя по литературным данным,

агонисты каппа-опиоидных рецепторов не участвуют в регуляции алкогольного поведения (Kovacs, et al., 2005; Nealey, et al., 2011; Schank, et al., 2012; Valdez, et al., 2012). Вероятно, что в анксиолитических дозах антиалкогольный эффект ГБ-115 не связан с каппа-рецепторами, поскольку зависимое от последних анальгетическое действие проявлялось лишь при 100-кратном увеличении дозы.

В наших экспериментах были выявлены анальгетические свойства ГБ-115 при химической стимуляции на модели висцеральной боли, проявляющейся в виде серии лордозов. Поскольку в работе Holland K.L. et al. (1997) доказана решающая роль стимуляции ХЦК-рецепторов в medial preoptic nucleus для проявления лордозов (Holland, et al., 1997), логично предположить, что антиноцицептивный эффект ГБ-115 реализуется за счет каппа-рецепторов на периферии и ХЦКррецепторов в ЦНС. Гипотеза об участии блокады ХЦК|-рецепторов в проявлении анальгетических свойств ГБ-115, возникающей при химической стимуляции ноцицепторов, согласуется с работами Kania В.F. et al., в которых пептидный антагонист ХЦКГ рецепторов PD 140.548 предотвращал повышение уровня кортизола, адреналина, норадреналина и дофамина в плазме крови при моделировании висцеральной боли (Kania, et al., 2006).

Обнаруженные антиноцицептивные эффекты ГБ-115 перспективны для дальнейшего фармакологического изучения. Использование агонистов опиатных рецепторов и антагонистов ХЦК-рецепторов в рамках би- и мультифункциональных пептидных препаратов рассматривается в литературе как новое решение для устранения болевого синдрома с минимизацией побочных эффектов опиатов за счет антагонизма с ХЦК-системой (Agnes, et al., 2008; Schiller, 2010). Вероятно, что антагонисты ХЦК-рецепторов, проявляющие антиноцицептивную активность как при самостоятельном введении, так и при взаимодействии с опиатной системой, могут быть применимы для купирования боли различного генеза у тревожных и/или

депрессивных больных, а также для снижения эффективных доз наркотических анальгетиков.

Совокупность данных общей фармакологической и токсикологической оценки не выявила препятствий для дальнейшей разработки фармакологического препарата ГБ-115.

Таким образом, в результате проведенных исследований установлена фармакологическая активность вновь синтезированного дипептидного аналога ХЦК РН(СН2)5СО-С1у-Ь-Тгр-1ч[112 (соединения ГБ-115), в спектре которой выявлены анксиолитический, антиалкогольный, анальгетический и антидепрессивный эффекты, основанные на взаимодействии с ХЦКГ, бомбезиновыми 3-го типа и каппа-опиоидными рецепторами. Уникальный фармакологический профиль и отсутствие побочных действий, характерных для других соединений, применяющихся для лечения тревожных состояний и алкогольных расстройств, определяют отличие и возможные преимущества перед ними ГБ-115 (таблица 6).

Таблица 6.

Сравнительная характеристика фармакологических эффектов ГБ-115, диазепама,

афобазола и селанка

Виды активности ГБ-115 Диазепам Афобазол Селанк

Анксиолитическая + + + +

-эффективные дозы, мг/кг, в/б 0,006-1,0 0,5-2,0 0,01-30,0 0,1-3,0

-терапевтическая доза, мг 0,1 2,0 -10,0 5,0 0,3

-активность при пероральном + + + -

использовании

Противосудорожная - + - -

Миорелаксирующая - + - -

Седативная - + - -

Амнестическая - + - -

Антидепрессивная + - + +

. Анальгетическая + -

Аддиктивный пЬтейцйал . 1 ... . - ..

Потенцирование эффектов этанола - - - - . -

Толерантность и синдром отмены - + - -

«Острая» токсичность, 1.1)-..: г/кг Гибель не установлена в дозе 6,0 0,72 1,16 Гибель не установлена в дозе 0,05

Примечание: «+»-наличие эффекта, «-» -отсутствие эффекта

Данные настоящей работы, являющейся фармакологическим этапом разработки ГБ-115 в качестве нового психотропного средства, позволяют сделать заключение о

целесообразности проведения его клинических исследований в качестве анксиолитического и антиалкогольного лекарственного средства.

ВЫВОДЫ

1. В ряду замещенных триптофан-со держащих аналогов ХЦК-4 анксиолитическая активность определяется расстоянием между фенильной и индолильной группами в 13 а-связей, Ь-конфигурацией аминокислотного остатка триптофана и наличием амидной группы в качестве С-концевого заместителя.

2. Амид-(6-фенилгексаноил)глицил-Ь-триптофан (соединение ГБ-115) проявляет анксиолитическую активность в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» в диапазоне доз от 0,05 до 0,2 мг/кг при внутрибрюшинном введении.

3. Соединение ГБ-115 в диапазоне микромолярных концентраций является лигандом холецистокининовых рецепторов 1-го типа, бомбезиновых рецепторов 3-го типа и каппа-опиоидных рецепторов, обладая свойствами агониста каппа-рецепторов, антагониста холецистокининовых рецепторов 1-го типа и бомбезиновых рецепторов 3-го типа

4. Соединение ГБ-115 проявляет функциональный антагонизм по отношению к анксиогенному эффекту тетрапептида холецистокинина. При совместном введении соединений анксиолитическое действие ГБ-115 не проявляется.

5. Анксиолитическое влияние соединения ГБ-115 селективно по отношению к фенотипу состояния тревоги и реакции страха. На экспериментальной модели повышенной тревоги - мышах линии ВАЬВ/с - при парентеральном введении эффективными являются дозы от 0,006 до 1,0 мг/кг, при введении внутрь - 0,1 и 5,0 мг/кг. Дипептид ГБ-115 свободен от нежелательных и побочных действий бензодиазепиновых транквилизаторов.

6. Соединение ГБ-115 в анксиолитических дозах 0,0125-0,025 мг/кг, в/б, уменьшает добровольное потребление алкоголя и снижает уровень тревоги при моделировании синдрома отмены этанола.

7. Соединение ГБ-115 в анксиолитических дозах 0,1 и 0,5 мг/кг, в/б, купирует индуцированную отменой бензодиазепиновых транквилизаторов тревожную реакцию.

8. Соединение ГБ-115 в дозах 0,025-0,05 мг/кг, в/б, обладает слабыми антидепрессивными свойствами.

9. Соединение ГБ-115 в диапазоне доз 0,1-20,0 мг/кг при введении внутрь обладает анальгетическими свойствами, зависимыми от взаимодействия с периферическими опиоидными рецепторами.

10. Соединение ГБ-115 в анксиолитических дозах не влияет на функцию дыхания и сердечно-сосудистой системы, не обладает психостимулирующим действием, не нарушает когнитивные процессы, не вызывает патологического пристрастия, не потенцирует острые эффекты алкоголя, не вызывает развития толерантности и синдрома отмены.

11. Соединение ГБ-115 относится к практически нетоксичным веществам (1Л)50>6000 мг/кг для мышей, 1Л550>3500 мг/кг для крыс) и не обнаруживает патологических проявлений в условиях изучения хронической и специфических видов токсичности.

Практические рекомендации

На основании совокупности полученных результатов обоснована целесообразность разработки ГБ-115 в качестве оригинального анксиолитического и антиалкогольного лекарственного средства, определены перспективы дальнейших научно-исследовательских работ по поиску и изучению соединений с анальгетическими свойствами в ряду производных холецистокинина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Виглинская, И.В. Исследование анксиолитического действия нового производного 2-меркаптобензимидазола у МЯ и \1NRA крыс [Текст] / И.В.Виглинская, С.Б.Середенин, Л.Г.Колик // Эксп. и клин, фармакол. - 1997.- Т.60, №3. - С.3-5.

2. Виглинская, И.В. Исследование потребления этанола и антиалкогольных эффектов афобазола у МЯ и ШЛ^А крыс [Текст] / И.В.Виглинская, С.Б.Середенин, Л.Г.Колик //Экспер. и клин, фармакол,-2000 -Т.63, №3. - С.52-54.

3. Колик, Л.Г. Фармакогенетическое исследование анксиолитических свойств новых антагонистов холецистокининовых рецепторов у животных с различным уровнем эмоциональности [Текст] / Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2003,- Т135, №5. - С.519-523.

4. Колик, Л.Г. Генетическая зависимость психотропных эффектов оригинального пептидного антагониста центральных холецистокининовых рецепторов [Текст] / Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Середенин С.Б.// Мед. генетика. - 2005. - Т.4, № 5. -С.206-207.

5. Гудашева, Т А. Синтез, конформационный анализ и анксиолитическая активность ретропептидных аналогов холецистокинина-4 [Текст] / Т А.Гудашева, В.П.Лезина, Е.П.Кирьянова, В.С.Троицкая, Л.Г.Колик, С.Б.Середенин // Хим.-фарм. журнал. -2006. - Т.40, №7. - С.367-372.

6. Гудашева, Т.А. Дизайн и синтез дипептидных аналогов холецистокинина-4 с анксиолитическими и анксиогенными свойствами [Текст] / Т.А.Гудашева, Е.П.Кирьянова, Л.Г.Колик, М.А.Константинопольский, С.Б.Середенин // Биоорг. химия. - 2007. - Т.ЗЗ, №.4. - С.413-420.

7. Колик, Л.Г. Характер проявления антиноцицептивных и анксиолитических свойств соединения ГБ-115 в аспекте взаимодействия холецистокининовой и опиоидергической систем [Текст] / Л.Г.Колик, В.Н.Жуков, С.Б.Середенин // Экспер. и клин, фармакол. - 2007,- Т.70, №2. - С.8-11.

8. Колик, Л.Г. Влияние соединения ГБ-115 на индуцированную морфином анальгезию [Текст] / Л.Г.Колик, В.Н.Жуков, С.Б.Середенин // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2007,Т. 143, №6. - С.645-647.

9. Шипаева, Е В. Иммуннокорригирующие свойства дипептида ГБ-115 [Текст] / Е.В.Шипаева, Л.П.Коваленко, С.Хайдуков, Л.Г.Колик и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. -2008.- Т.145, №5. - С.548-551.

10. Сорокина, A.B. Доклиническое исследование безопасности дипептидного соединения ГБ-115 [Текст] / А.В.Сорокина, С.В.Алексеева, Е.П.Немова, Л.П.Коваленко..., Л.Г.Колик и др, // Экспер. и клин, фармакол. - 2010.-Т.73, №6. - С.29-32.

11. Шипаева Е В. Исследование противовоспалительных свойств глицинсодержащего ретропептидного аналога холецистокинина ГБ-115 [Текст] / Е.В.Шипаева, Л.П.Коваленко, А.В.Сорокина, Г.И.Ковалев..., Л.Г.Колик и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2010 - Т.150, №11. - С.529-532.

12. Колик, Л.Г. Экспериментальное изучение антидепрессивных свойств ГБ-115 [Текст] / Л.Г.Колик//Экспер. иклин. фармакол. - 2011.-Т.74, №1.-С.3-5.

13. Колик, Л.Г. Отсутствие толерантности и синдрома отмены у нового L-триптофан-содержащего дипептидного анксиолитика ГБ-115 [Текст] / Л.Г.Колик, ТЛ.Гарибова, С.А.Литвинова, А.Л.Кузнецова и др. // Вестник РАМН. - 2011. - №7,- С.37-42.

14. Колик, Л.Г. Влияния дипептида ГБ-115 на тревожную реакцию у крыс при моделировании «синдрома отмены» бензодиазепинов [Текст] / Л.Г.Колик, И.А.Кадников, В.Н.Жуков, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011.- Т.74, №10, — С.52-56.

15. Колик, Л.Г. Экспериментальное изучение антиноцицептивных свойств дипептида ГБ-115 при химической и термической стимуляции [Текст] / Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2012.- Т.153, №4 . -С.455-59.

16. Колик, Л.Г. Об участии холецистокининовой системы в реализации анксиолитических эффектов дипептида ГБ-115 [Текст] / Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин //Бюлл. экспер. биол. и мед. -2012,- Т.153, №6 . - С.28-32.

Тезисы в сборниках материалов конференций

17. Viglinskaya, I.V. Experimental evaluation of alcohol dependence development. Efficacy of alcohol-induced disturbances pharmacological treatment [Текст] / l.V.Viglinskaya, S.B.Seredenin, L.G.Kolik // Biological Psychiatry. - 1997,- V.42, Kal, Suppl.l.- P.32.

18. Kolik, L. The pattern of alcohol drinking in Russian Maudsley Reactive and Maudsley Non-Reactive rats [Текст] / L.Kolik // Abstract book from 4th Moraine meeting. - France, Morzine,2000.-P. 18.

19. Kolik, L. Psychopharmacological properties of the novel anxiolytic antagonis CCK2 receptors - GV150013 [Текст] / L.Kolik, G.Gaviraghi, D.Triest, E.Ratti // Abstract book of the 3-d International Conference "Biological Basis of Individual Sensitivity to psychotropic Drugs".- Russia, Suzdal, 2001. - M., 2001. - P.233.

20. Колик, Л.Г. Изучение анксиолитических свойств антагониста ССК-2 рецепторов [Текст] / Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин // Тез. Докладов международной конференции «Новые лекарственные средства: синтез, технология, фармакология, клиника». - Белоруссия, Минск, 2001. - Минк, 2001. - С.71:

21. Kolik; L. ССК-2 receptdf antagonists effects orl thd betiaViot Of inbred iutittals With different ltiveis of emotionality [TeKctj / Lkolik // Abstiact book from i1 Anrtiial Meeting "Pharmacogenetics in Psychiatry". - USA, frevV Yorlc, 2002. - NY, 2002, - P.25.

22. Philippova, E. Design of novel dipeptides with anxiolytic activity on the base of CCK-4 [Текст] / E.Philippova, T.Gudasheva, VBriling, L.Kolik, M.KonstantinopoIsky, S.B.Seredenin // Abstract book from 27л European Peptide Symposium. - Italy, Sorrento, 2002. - P.508-509.

23. Kolik, L. Genetic dependence of CCK2 antagonists effects [Текст] / L.Kolik, T. Gudasheva, S.Seredenin // Abstract book from the 14th World Congress of Pharmacology, San Francisco. - USA, San Francisco, 2002. - P.489

24. Kolik, L. Experimental study of the genetic dependence of CCK-2 antagonists and agonists psychotropic effects [Текст] / L. Kolik, T. Gudasheva, S.Seredenin // Abstract book from 2d Annual Meeting "Pharmacogenetics in Psychiatry". - USA, New York, 2003. - NY, 2003. -P.28.

25. Колик, Л.Г. Экспериментальное изучение психофармакологических свойств пептидного антагониста центральных холецистокишшовых рецепторов [Текст] / Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин // Тез. Докладов 2-го Съезда Российского научного общества фармакологов. - Россия, Москва, 2003. - М., 2003. - С.57.

26. Гудашева, Т. Ретропептидные аналоги холецистокинина-4 с селективной анксиолитической активностью [Текст] / Т.Гудашева, Л.Колик, С.Середенин // Тез. Докладов научной конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты». - Россия, Москва, 2005. - М., 2003. - С.90.

27. Kolik, L. Genetic dependence of CCK-2 antagonists and agonists psychotropic effects [Текст] / L. Kolik, T. Gudasheva, S.Seredenin // Eur. Neuropsychopharmacology. - 2005. -V. 15 (Suppl.2). - S146.

28. Kir'yanova, E.P. Genetic dependence of CCK-2 antagonists and agonists psychotropic effects [Текст] / E.P.Kir'yanova, L.G. Kolik, T.A. Gudasheva // Eur. Neuropsychopharmacology. - 2005. - V. 15 (Suppl.2). - SI52.

29. Колик, Л.Г. Психофармакологические свойства нового пептидного антагониста центральных холецистокининовых рецепторов [Текст] / Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Середенин С.Б.// Тез. Докладов 2-го Российского симпозиума по химия и биология пептидов. - Россия, Санкт-Петербург, 2005. - СПб., 2005. - С.67.

30. Kolik, L.G.The antagonism of ethanol and benzodiazepine withdrawal effects by GB-115, a compound with selective anxiolytic properties [Текст] / L.G.Kolik, T.A.Gudasheva, S.B.Seredenin // Abstract book from 5Л Annual Meeting "Pharmacogenetics in Psychiatry". - USA, New York, 2006. - NY, 2006. - P.23.

31. Кирьянова, Е.П. Пространственно ограниченные аналоги селективного анксиолитика ГБ-115 и его предполагаемая биологически активная конформация [Текст] / Е.П.Кирьянова, Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева // Тез. Докладов IV Международной научной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». - Россия, Москва, 2006. - М., 2006. - С. 112.

32. Колик, Л.Г. Фармакогенетическая оценка эффективности антагонистов ХЦК-2 рецепторов [Текст] / Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин // Тез. Докладов IV Международной научной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». - Россия, Москва, 2006. - М., 2006. -С.113.

33. Kolik, L.G. Enhancement of antinociceptive effect of morphine by GB-115, a novel short peptide antagonist of CCK2 receptors [Текст] / L.G.Kolik, V.N.Zhukov, S.B. Seredenin // 15"" World Congress of pharmacology, China, Beijing, 2006. - Beijing, 2006. - P.85.

34. Бойко, C.C. Доклиническое изучение фармакокинетики нового дипептидного селективного анксиолитика ГБ-115 [Текст] / С.С.Бойко, В.П.Жердев, Г.В.Колыванов, Т.А.Гудашева, Л.Г.Колик // Тез. Докладов 3-го Российского конгресса фармакологов. - Россия, Санкт-Петербург, 2007. - С. 1615-1616.

35. Вичужанин, Е.В. Дибензоазепиновые аналоги холецистокинина-4 с анксиолитической активностью [Текст] / Е.В. Вичужанин, Е.П.Кирьянова, Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева // Тез. Докладов 3-го Съезда российских фармакологов. - Санкт-Петербург, Россия, 2007. - СПб., 2007.-С.1640-1641.

36. Гудашева, Т.А. Дипептидные аналоги холецистокштн-4 как перспективная группа селективных анксиолитиков [Текст] / Т.А.Гудашева, Л.Г.Колик, С.Б.Середенин // Тез. Докладов 3-го Съезда российских фармакологов. - Россия, Санкт-Петербург, 2007. - СПб., 2007.-С.1670.

37. Кирьянова, Е.П. Биологически активная конформация селективного анксиолитика ГБ-115, дипептидного ретроаналога ХЦК4 [Текст] / Е.П.Кирьянова, В.П.Лезина, Л.Г.Колик, МА.Констангинопольский и др, // Тез. Докладов 3-го Съезда российских фармакологов. - Россия, Санкт-Петербург, 2007. - СПб., 2007. - С. 1723.

38. Колик, Л.Г. Экспериментальное изучение влияния антагонистов центральных ХЦК2-рецепторов на лекарственную зависимость [Текст] / Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева // Тез. Докладов 3-го Съезда российских фармакологов. - Россия, Санкт-Петербург, 2007. -СПб., 2007. - С. 1737.

39. Kolik, L.G. The enhancement of antinociceptive effect of morphine by L-Trp-containing analogue of endogenous cholecystokinin CCK4 [Текст] / L.G.Kolik, V.N.Zhukov, S.B.Seredenin // Abstract book of International Narcotic Research Conference. - Germany, Berlin, 2007. - P.78.

40. Kolik, L. Pharmacogenetic study of the novel dipeptide anxiolytic GB-115 targeted on "freezing" phenotype of emotional stress reaction [Текст] / L.Kolik, T.Gudasheva,

S.Seredenin // Abstract book from 7th Annual Meeting "Pharmacogenetics in Psychiatry". -USA, New York, 2008. - NY, 2008. - C.35.

41. Kolik, L.G. Psychopharmacological study of the novel dipeptide anxiolytic GB-115 in animals with different phenotype of emotional stress reaction [Текст] / I,.G.Kolik, T.A.Gudasheva, S B. Seredenin // Int.J.Neuropsychopharmacology. Abstracts from the XXVI C1NP Congress. - Germany, Munich, 2008. - P.274.

42. Kolik, L.G. Modulation of anxiety-like behaviors by dipeptide analogue of endogenous cholecystokinin depends on emotional stress reaction phenotype [Текст] / L.G.Kolik, IC.S.Chekina, T.A.Gudasheva, S B. Seredenin // Abstract book of 8th Annual Meeting "Pharmacogenetics in Psychiatry". - USA, New York, 2009. - NY, 2009. - P.34.

43. Kolik, L.G. New perspectives: atypical anxiolytics block the development of ethanol -and benzodiazepine withdrawal-induced anxiety in experiment [Текст] / L.G.Kolik, I.A.Kadnikov, T.L.Garibova, T.A.Gudasheva et al. // Abstracts from the 9th World Congress of Biological Psychiatry. - France, Paris, 2009. - P.406.

44. Колик, JI.Г. Влияние ГБ-115 на индуцированную отменой диазепама стрессовую реакцию у крыс [Текст] / Л.Г.Колик, И.А.Кадников, С.Б.Середенин // Тез. Докладов 1-го Российского конгресса по наркологии. - Россия, Москва, 2009. - М., 2009. - С.31-32.

45. Кирьянова, Е.П. Исследования биологически активной конформации ГБ-115, дипептидного миметика холецистокинина-4 [Текст] / Е.П.Кирьянова, Т.А.Гудашева, Л.Г.Колик// Экспер. и клин, фармакол. -2010. -№73. Прил. — с.51.

46. Колик, Л.Г. Влияние афобазола на содержание катехоламинов и их метаболитов в структурах мозга крыс в условиях отмены диазепама [Текст] / Л.Г.Колик,

' И.А.Кадников// Экспер. и клин, фармакол. — 2010. - №73. Прил. - с.51.

47. Колик, Л.Г. Влияние атипичного анксиолитика ГБ-115 на проявления тревожной реакции у крыс после отмены диазепама [Текст] / Л.Г.Колик, И.А.Кадников // Экспер. и клин, фармакол. -2010. - №73.Прил. -С.51.

48. Колик, Л.Г. Экспериментальная оценка антидепрессивных свойств ГБ-115 [Текст] / Л.Г.Колик// Экспер. и клин, фармакол. -2010. -№73.Прил. — С.51.

49. Колик, Л.Г. Перспективы использования дипептидного анксиолитика ГБ-115 для купирования повышенной тревожности при отмене диазепама. Экспериментальные исследования [Текст] / Л.Г.Колик, И.А.Кадников, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин // Тез. Докладов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Россия, Москва, 2011.-М., 2011. - С.450.

50. Козловский, И.И. Сравнительное изучение антистрессорного действия пептидных производных и фрагментов холецисгокинина и тафтсина на высоко-и низкотревожных мышах в тесте «открытое поле» [Текст] / И.И.Козловский, Л.Г.Колик // Тез. Докладов VII Международного междисциплинарного конгресса «Нейронаука для медицины и психологии». - Украина, Крым, Судак, 2011. - М., 2011. -С.220-221.

51.Kolik, L.G. Dipeptide anxiolytic GB-115: new receptor targets [Текст] / L.G.Kolik, T.A.Gudasheva, S.B. Seredenin // Eur. Neuropsychopharmacology. - 2011. - V.21 (Suppl.2).-S 146-147.

52. Kolik, L.G. Dipeptide anxiolytic GB-115: new receptor targets [Электронный ресурс] / L.G.Kolik, T.A.Gudasheva, S.B. Seredenin // Abstracts of 24th ECNP Meeting. - France, Paris, 2011. - Eur. Neuropsychopharmacology. - CD-ROM.

Патенты

53. Пат. РФ №2227144 CI от 15.11.2001. «Замещенные триптофан-содержащие дипептиды с холецистокининонегативной или холецистокининопозитивной активностью». Середенин С.Б., Т.А.Гудашева, Н.И.Зайцева, Л.Г.Колик, В.К.Брилинг, М.А.Константинопольский. Опубл. 20.04.2004; Бюл. №11.

54. Пат. РФ №2429874 С1 от 16.04.2010г. «Анальгетическое средство для купирования висцеральной боли». Середенин С.Б., Колик Л.Г., Жуков В.Н. Опубл. 27.09.2011; Бюл. №27.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю искреннюю благодарность и глубокую признательность к.м.н. В.Н.Жукову, И.А.Кадникову (лаборатория фармакогенетики ФГБУ «НИИ фармакологии имени

B.В.Закусова» РАМН под руководством академика РАН и РАМН, д.м.н., проф.

C.Б.Середенина), д.б.н. С.С.Трофимову (лаборатория психофармакологии ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова)) РАМН под руководством д.б.н., проф. Т.А.Ворониной), зав. лаб. экспериментальной фармакологии аддиктивных состояний СПбГМУ им.И.П.Павлова, к.б.н. О.А.Драволиной, д.б.н. И.Б.Цорину (отдел химии ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова» РАМН под руководством чл.-корр. РАМН, д.б.н, проф. Т.А.Гудашевой), д.б.н., проф.Т.Л.Гарибовой (лаборатория психофармакологии ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова» РАМН под руководством д.б.н., проф. Т.А.Ворониной), руководителю отдела лекарственной токсикологии ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова» РАМН, член-корреспонденту РАМН, д.м.н., проф. А.Д.Дурневу за проведение совместных исследований, обсуждение и анализ результатов, подготовку научных публикаций.

Выражаю искреннюю благодарность Л.И.Белоусову (начальнику отдела разработки системного программного обеспечения ООО «БФТ») за техническую поддержку в оформлении библиографии.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

КОР - калпа-опиоидные рецепторы ОП - тест «открытое поле»

ПКЛ-тест «приподнятый крестообразный лабиринт» ХЦК - холецистокинин

ХЦК-4 - С-концевой тетрапептид холецистокинина ХЦК1 рецепторы - «периферические» рецепторы холецистокинина ХЦК2 рецепторы - «центральные» рецепторы холецистокинина ЬЬ3- орфановые рецепторы бомбезина 3-го типа

Подписано в печать 24.09.2012 г.

Заказ № 415 Типография ООО "Медлайн-С" 125315, г. Москва, Ленинградский пр-т, д.78, к.5 Тел. (499)152-00-16 Тираж 100 шт.

Оглавление диссертации Колик, Лариса Геннадьевна :: 2012 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Медико-биологические предпосылки поиска и разработки новых анксиолитиков.

1.1.1. Основные типы тревожных расстройств.

1.1.2. Патогенетические механизмы тревожных расстройств.

1.1.3. Современная фармакотерапия тревожных расстройств.

1.1.4. Особенности патогенеза тревожных расстройств при алкоголизме.

1.2. Методологические особенности разработки новых анксиолитиков.

1.2.1. Оценка тревожных состояний у мелких лабораторных животных.

1.2.2. Экспериментальные модели тревожности.

1.3. Холецистокининовая система как фармакологическая «мишень» фармакотерапии тревожных расстройств.

1.3.1. Рецепторы холецистокинина.

1.3.2. Антагонисты ХЦК-рецепторов.

1.3.3. Поиск новых антагонистов ХЦК-рецепторов.

1.3.4. Функциональное значение ХЦК и его рецепторов в организме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Животные.

2.2. Препараты.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Радиолигандный метод.

2.3.2. Поведенческие методы исследования.

2.3.3. Определение содержания моноаминов и их метаболитов в отдельных структурах мозга с использованием метода ВЭЖХ.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ В РЯДУ АНАЛОГОВ ТЕТРАПЕПТИДА ХОЛЕЦИСТОКИНИНА1.

3.1. Изучение влияния длины спейсеров на взаимосвязь структура-активность» в ряду трипептоидных ретро-аналогов ХЦК-4.

3.2. Изучение влияния индолильного фармакофорного фрагмента на взаимосвязь «структура-активность» в ряду ретро-аналогов ХЦК-4.

3.3. Изучение влияния природы С-концевого замещения на взаимосвязь «структура-активность» в ряду трипептоидных ретроаналогов ХЦК-4.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ХАРАКТЕРА РЕЦЕПТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ СОЕДИНЕНИЯ ГБ

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ПСИХОТРОПНЫХ СВОЙСТВ СОЕДИНЕНИЯ ГБ-115.

5.1. Изучение анксиолитической активности соединения ГБ

5.1.1. Влияние ГБ-115 на поведение лабораторных животных в тесте ОП.

5.1.2. Изучение влияния ГБ-115 на поведение лабораторных животных в тесте ПКЛ.

5.1.3. Изучение влияния ГБ-115 на поведение крыс в тесте конфликтная ситуация».

5.1.4. Изучение механизма анксиолитического действия ГБ-115 в опытах in vivo.

5.2. Изучение антиажогольной активности соединения ГБ-115.

5.2.1. Влияние ГБ-115 на продолжительность этанолового наркоза.

5.2.2. Оценка влияния ГБ-115 на добровольное потребление раствора этанола в условиях экспериментального алкоголизма.

5.2.3. Влияние ГБ-115 на поведение беспородных крыс при «отмене» этанола.

5.3. Изучение антиноцицептивной активности ГБ-115.

5.3.1. Оценка эффектов ГБ-115 при химической стимуляции ноцицепторов в тесте «уксусные корчи».

5.3.2. Оценка эффектов ГБ-115 в тесте «горячая пластинка» при термической стимуляции ноцицепторов.

5.3.3. Оценка эффектов ГБ-115 в тесте «отдергивание хвоста» при термической стимуляции ноцицепторов.

5.3.4. Оценка влияния ГБ-115 на индуцированную морфином анальгезию при термической стимуляции ноцицепторов.

5.4. Оценка антидепрессивной активности ГБ-115.

5.5. Оценка антиаддиктивных свойств ГБ-115.

5.5.1. Влияние ГБ-115 на поведение крыс в условиях отмены бензодиазепиновых транквилизаторов у животных со сформировавшейся «лекарственной зависимостью».

5.5.2. Влияние ГБ-115 на синтез и метаболизм моноаминов в отдельных структурах мозга у крыс при моделировании синдрома отмены диазепама в опытах ex vivo

ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ ГБ-115.

6.1. Оценка влияния ГБ-115 на координацию движений.

6.2. Оценка противосудорожной актив ности ГБ-115.

6.3. Оценка влияния ГБ-115 на мнестические функции3.

6.4. Влияние ГБ-115 на сердечно-сосудистую и дыхательную систему4.

6.4.1. Влияние ГБ-115 на частоту дыхания и возникновение патологических форм дыхания у кроликов.

6.4.2. Изучение влияния соединения ГБ-115 на ЭКГ у крыс.

6.5. Изучение психотропных эффектов ГБ-115 при длительном применении5.

6.6. Изучение аддиктивного потенциала ГБ-115.

6.6.1. Оценка первичных подкрепляющих свойств ГБ-1156.

6.6.2. Оценка вторичных подкрепляющих свойств ГБ-115.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Колик, Лариса Геннадьевна, автореферат

Согласно эпидемиологическим данным, тревожными расстройствами страдает от 7,9% до 14,5% населения [476], [270], [473]. Значительно возрастает потребление алкоголя, одним из негативных действий которого является увеличение тревожности, что рассматривается в качестве элемента «порочного круга», усиливающего алкоголизацию [360], [135].

Патогенетические механизмы тревожных расстройств чрезвычайно гетерогенны. Сходный фенотип тревоги и страха может быть обусловлен изменениями в функционировании многочисленных нейрохимических систем ЦНС [550], [52], [743], [749], [651], поэтому для лечения тревожных расстройств применяются препараты разных групп, транквилизаторы, антидепрессанты, психостимуляторы, ноотропы, природные адаптогены. При установленной эффективности каждая группа имеет определенные недостатки. Так, например, распространенные в 70-80-х гг. прошлого века и не утратившие значения до настоящего времени бензодиазепиновые транквилизаторы, наряду с анксиолитическим, обладают нежелательными гипноседативным и миорелаксирующим эффектами, нарушают когнитивные функции, вызывают зависимость и синдром отмены [26], [605], [458], [61], [482]. Бензодиазепины купируют состояние тревоги при алкогольной абстиненции, но вызывают перекрестную зависимость, Что резко ограничивает их использование по данному показанию [561], [470], [159], [119].

Доказано, что эффекты бензодиазепинов проявляются индивидуально и зависят от типа реакции на эмоционально-стрессовое воздействие [294], [240]. Поэтому поиск анксиолитиков с новыми механизмами действия является актуальной проблемой психофармакологии, поскольку их создание позволит расширить арсенал психотропных средств и индивидуализировать фармакотерапию тревожных расстройств с учетом особенностей патогенеза заболеваний [9], [34]. Для лечения расстройств, вызванных алкоголем, важной представляется разработка препарата, не взаимодействующего непосредственно с ГАМКА-рецептором, что позволит избежать перекрестной зависимости. В данном аспекте перспективной является фармакологическая регуляция холецистокининовой системы, играющей важную роль в анксиогенезе [665].

Нейропептид холецистокинин (ХЦК) в организме представлен рядом биологически активных форм ХЦК-58, ХЦК-39, ХЦК-33, ХЦК-22, сульфатированный ХЦК-8 и ХЦК-7, несульфатированный ХЦК-8и ХЦК-7, ХЦК-5, ХЦК-4 [645], происходящих от молекулы предшественника препро-ХЦК [231]. ХЦК взаимодействует с ХЦКГ и ХЦК2-рецепторами, участвуя в регуляции многих поведенческих актов, включая насыщение [260], терморегуляцию [741], тревогу и беспокойство [776], боль [318], [838], память [216], [688], депрессию и зависимость от психоактивных веществ [64]. Преобладающие в ЦНС ХЦК2-рецепторы в основном экспрессируются в лимбической системе [338], вовлеченной в реализацию эмоциональных реакций [465], [213]. Активация ХЦК2-рецепторов вызывает анксиогенез и панические состояния, в то время как блокада ХЦК2-рецепторов -анксиолитический эффект [216], [49], [799].

Минимальной последовательностью ХЦК, взаимодействующей с высокой аффинностью с ХЦК-рецепторами, является тетрапептид холецистокинина (ХЦК-4). Установлено, что ХЦК-4, имитирует свойства 8 агониста ХЦК2-рецепторов, индуцируя тревожные состояния [131], [129], [704], [109].

Эти результаты определили задачу создания пригодного с позиций фармакокинетики соединения дипептидной структуры, химический дизайн которого позволяет прогнозировать взаимодействие с ХЦК-рецепторами и антагонистическое по отношению к ХЦК-4 фармакологическое действие.

В ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН под руководством член-корреспондента РАМН Т.А.Гудашевой выполнены работы, в процессе которых с использованием топохимического принципа конструирования новых соединений Шемякина-Овчинникова-Иванова [701], синтезирован ряд дипептидов на основе ХЦК-4. Был осуществлен виртуальный переход от природного тетрапептида Ь-Тгр-Ь-Ме^Ь-Азр-Ь-РЬе-1ч[Н2 к его ретро-аналогу Ь-РЬе-Ь-А8р-Ь-Ме1:-Ь-Тгр-]ЧН2. В результате дальнейших химических модификаций получены трипептоидные аналоги ХЦК-4 с общей формулой РЬ(СН2)пС(0)-ЫН(СН2)тС(0)-Ь-Тф-ЫН2. Синтезированные соединения явились предметом фармакологического изучения в настоящей работе.

Цель работы. Создание фармакологического препарата с анксиолитическими и антиалкогольными свойствами на основе структуры холецистокинина.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи.

2. Выявить механизм действия отобранного соединения.

3. Оценить фармакологическую активность отобранного соединения в зависимости от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции в сравнении с известными анксиолитиками.

4. Изучить влияние отобранного соединения в условиях моделирования «синдрома отмены» психоактивных веществ.

5. Охарактеризовать спектр фармакологической активности отобранного соединения с учетом данных о его рецепторных взаимодействиях.

6. Провести анализ возможных побочных действий отобранного соединения при однократном и длительном введении.

7. Выполнить работы по доклинической оценке безопасности отобранного соединения.

Научная новизна

На основе анализа структура-эффект установлена фармакологическая активность триптофан-содержащего дипептидного аналога ХЦК-4 Ph(CH2)5CO-Gly-Z-Trp-NH2 (соединения ГБ-115), в спектре которой проявляются анксиолитические, антиалкогольные, антидепрессивные и анальгетические эффекты. Установлено, что при функциональном взаимодействии ГБ-115 проявляет свойства антагониста тетрапептида ХЦК-4. Выявлены лигандные свойства ГБ-115 по отношению к ХЦК1-рецепторам, каппа-опиоидным и бомбезиновым-3 рецепторам. Показано, что ГБ-115 проявляет анксиолитические свойства при пассивном фенотипе ответа на эмоциональный стресс. Действие препарата не сопровождается седацией, миорелаксацией, нарушением когнитивных функций. Установлено, что антидепрессивный эффект ГБ-115 не зависит от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции. С использованием фармакологических анализаторов установлено участие опиоидных систем в анальгетическом действии ГБ-115. Доказана способность ГБ-115 восстанавливать поведенческие нарушения у животных со сформированной зависимостью при отмене этанола и бензодиазепинов. Выявлены изменения в дофаминергической системе, связанные с активацией поведения животных, длительно получавших диазепам при его резкой отмене. Охарактеризованы дозы ГБ-115, вызывающие анксиолитические, антиалкогольные, антидепрессивные и анальгетические эффекты. Показано, что ГБ-115 не вызывает патологического влечения и зависимости. В широком диапазоне доз доказано отсутствие проявления острых, хронических и специфических свойств токсичности.

Научно-практическое значение

На основе выполненных исследований разработан фармакологический препарат ГБ-115, оригинальный по химической структуре и механизму действия, спектр фармакологической активности которого определяет преимущества по ряду показаний перед известными лекарственными средствами, применяемыми для лечения тревожных состояний и алкогольных расстройств. Препарат не имеет мировых аналогов. Полученные результаты включены в досье на препарат ГБ-115 в Минздраве РФ для получения разрешения на клинические исследования. Получены патенты РФ №2227144 (приоритет от 15.11.2001г.) на изобретение «Замещенные триптофан-содержащие дипептиды с холецистокининонегативной или холецистокининопозитивной активностью», №2429874 (приоритет от 16.04.2010г.) на изобретение «Анальгетическое средство для купирования висцеральной боли». Результаты исследований были использованы при составлении «Методических рекомендаций по изучению лекарственных средств для лечения алкоголизма», опубликованных в Руководстве для проведения доклинических исследований лекарственных средств (Москва, 2012).

Положения, выносимые на защиту

1. Анксиолитическая активность в ряду 1Ч-фенилалканоил замещенных триптофан-содержащих производных эндогенного ХЦК-4 определяется расстоянием между фенильной и индолильной группами в 13 а-связей, что соответствует расстоянию между гидрофобными фрагментами в природном нейропептиде ХЦК-4, ¿-конфигурацией аминокислотного остатка триптофана и наличием амидной группы в качестве С-концевого заместителя.

2. ГБ-115 взаимодействует с ХЦКр, ЬЬз и КОР рецепторами, проявляя в микромолярных концентрациях свойства антагониста ХЦКги ЬЬ3 рецепторов и агониста КОР.

5. Дипептид ГБ-115 фармакологически активен при пероральном введении.

Основные сведения об апробации работы

12 технология, фармакология, клиника» (Минск, Белоруссия, 2001), 1-й, 2-й, 5-й, 6-й, 7-й, 9-й Ежегодной конференции «Фармакогенетика в психиатрии» (Нью-Йорк, США, 2002, 2003, 2006, 2007, 2008, 2010), 27-м Европейском Пептидном симпозиуме (Сорренто, Италия, 2002), XIV Всемирном конгресс по фармакологии (Сан-Франциско, США, 2002), 2-м Съезде Российского научного общества фармакологов (Москва, Россия, 2003), научной конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, Россия, 2005), 8-й Региональной конференции Европейской Коллегии по Нейропсихофармакологии (Москва, Россия, 2005), V съезде общества медицинских генетиков (Уфа, Россия, 2005), 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, Россия, 2006), XV Всемирном конгрессе по фармакологии (Пекин, Китай, 2006), 3-м Российском конгрессе фармакологов (Санкт-Петербург, Россия, 2007), Международной конференции по изучению наркотиков (Берлин, Германия, 2007), XXVI Всемирном Конгрессе по Нейропсихофармакологии (Мюнхен, Германия,2008), 9-м Всемирном Конгрессе по Биологической Психиатрии (Париж, Франция, 2009), 1-м Российском Конгрессе по наркологии (Москва, Россия, 2009), 5-й Международной Конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, Россия, 2010), XVIII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, Россия, 2011), 11-й Региональной конференции Европейской Коллегии по Нейропсихофармакологии (Санкт-Петербург, Москва, 2011), 7-м Международном Междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2011), 24-й Международной конференции Европейской Коллегии по Нейропсихофармакологии (Париж, Франция, 2011).

По теме диссертации опубликовано 54 работы в отечественных и зарубежных изданиях.

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка оригинального анксиолитика с антиалкогольной активностью на основе фармакологического изучения новых производных холецистокинина"

ВЫВОДЫ

1. В ряду замещенных триптофан-содержащих аналогов ХЦК-4 анксиолитическая активность определяется расстоянием между фенильной и индолильной группами в 13 а-связей, Ь-конфигурацией аминокислотного остатка триптофана и наличием амидной группы в качестве С-концевого заместителя.

5. Анксиолитическое влияние соединения ГБ-115 селективно по отношению к фенотипу состояния тревоги и реакции страха. На экспериментальной модели повышенной тревоги - мышах линии ВАЬВ/с -при парентеральном введении эффективными являются дозы от 0,006 до 1,0 мг/кг, при введении внутрь - 0,1 и 5,0 мг/кг. Дипептид ГБ-115 свободен от нежелательных и побочных действий бензодиазепиновых транквилизаторов.

8. Соединение ГБ-115 в дозах 0,025-0,05 мг/кг, в/б, обладает слабыми антидепрессивными свойствами.

11. Соединение ГБ-115 относится к практически нетоксичным веществам (Ы)50>6000 мг/кг для мышей, Ы350>3500 мг/кг для крыс) и не обнаруживает патологических проявлений в условиях изучения хронической и специфических видов токсичности.

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Колик, Лариса Геннадьевна

1. Анохина, И.П. и др. Пат. РФ №БШ2142813/С1 от 1999. "Тетрапептид Тгр-їчПе-Азр-РІ7еМН-СН(СНЗ)2, обладающий анксиолитической активностью."

2. Ашмарин, И.П. Глипролины в составе регуляторных трипептидов. Текст. / И.П.Ашмарин // нейрохимия 2007. - Т.24. - №1. - С.5-7.

3. Бойко, С.С. Экспериментальное исследование фармакокинетики триптофансодержащего дипептида ГБ-115 Текст. / С.С.Бойко, Г.Б.Колыванов, В.П.Жердев, Т.А.Гудашева, Е.В.Кирьянова, С.Б.Середенин // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. -2007. Т. 144. - №9. - С.285-287.

4. Васюк, Ю.А. Депрессивные и тревожные расстройства в кардиологии. Текст. / Ю.А.Васюк, Т.В.Довженко, Е.Л.Школьник, Е.И.Ющук. Москва: Анахарсис., 2011. - С.200.

5. Вельтищев, Д-Ю. Генерализованное тревожное расстройство: эпидемиология, патогенез, диагностика и фармакотерапия Текст. / Д.Ю.Вельтищев, А.С.Марченко // Псих, расстройства в общей медицине 2011. - №1.

6. Виглинская, И. В. Разработка новых методов фармакотерапии алкоголизма на основе анализа генетических исредовых факторов формирования алкогольных расстройств: Дисс.на соиск. уч.ст. док.биол.наук / И.В.Виглинская Москва, 1997. -С.198 с.

7. Виглинская, И.В. Исследование анксиолитического действия нового производного 2-меркаптобензимидазола у МЯ и ММ1А крыс Текст. / И.В.Виглинская, СБ.Середенин, Л.Г.Колик // Эксп. Клин. Фармакол. 1997. - Т.60. - №3. - С.3-5.

8. Воронина, Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков Текст. / Т.А.Воронина, С.Б.Середенин // Эксп. клин, фармакол. -2002.-№5.-С.4-17.

9. Гарибова, Т.Л. Влияние блокатора кальциевых каналов нифедипина на тревогу и судорожные проявления синдрома отмены у крыс после отмены длительного введения диазепама. Текст. / Т.Л.Гарибова, Е.А.Вальдман, Т.А.Воронина,

10. B.А.Крайнева // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. 1998. - Т. 125. - №5.1. C.53-54.

11. Гудашева, Т.А. Дизайн и синтез дипептидных аналогов холецистокинина-4 с анксиолитическими и анксиогенными свойствами. Текст. / Т.А.Гудашева, Е.П.Кирьянова, Л.Г.Колик, М.А.Константинопольский, С.Б.Середенин // Биоорг.Хим. 2007. - Т.ЗЗ. - №4. - С.413-20.

12. Гудашева, Т.А. Синтез, конформационный анализ ианксиолитическая активность ретропептидных аналогов холецистокинина-4 Текст. / Т.А.Гудашева, В.П.Лезина, Е.П.Кирьянова, В.С.Троицкая, Л.Г.Колик, С.Б.Середенин // Хим-фарм.Ж. 2006. - Т.40. - №7. - С.367-72.

13. Коваленко, Л.П. Противовоспалительные свойства ноопепта. Текст. / Л.П.Коваленко, М.Г.Мирамедова, С.В.Алексеева, Т.А.Гудашева, Р.У.Островская, С.Б.Середенин // Эксп. Клин. Фармакол 2002. - Т.65. - №2. - С.53-55.

14. Колик, Л.Г. Сравнительное исследование анксиолитических и антиалкогольных свойств новых антагонистов ССК-2 рецепторов у инбредных животных с различной эмоциональностью: Диссер. на соиск.уч.ст.канд.биол.наук. / Л.Г.Колик Москва, 2002.

15. Колик, Л.Г. Экспериментальное изучение антидепрессивных свойств ГБ-115 Текст. / Л.Г.Колик // Эксп. Клин. Фармакол. 2011. - Т.74. - №1. - С.3-5.

16. Колик, Л.Г. Генетическая зависимость психотропных эффектов оригинального пептидного антагониста центральных холецистокининовых рецепторов. Текст. / Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин // Медицинская генетика. 2005. -Т.4. - №5. - С.206-207.

17. Колик, Л.Г. Фармакогенетическое исследование свойств новых антагонистов холецистокининовых рецепторов у животных с различным уровнем эмоциональности. Текст. / Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. 2003. - №6. - С.519-23.

18. Колик, Л.Г. Об участии холецистокининовой системы в реализации анксиолитических эффектов дипептида ГБ-115 Текст. / Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2012. - Т. 153. - №6. - С.28-32.

19. Колик, Л.Г. Характер проявления антиноцицептивных и анксиолитических свойств соединения ГБ-115 в аспекте взаимодействия холецистокининовой и опиоидергической систем. Текст. / Л.Г.Колик, В.Н.Жуков, С.Б.Середенин // Эксп.

20. Клин. Фармакол. 2007а. - Т.70. - №2. - С.8-11.

21. Колик, Л.Г. Влияние соединения ГБ-115 на индуцированную морфином анальгезию. Текст. / Л.Г.Колик, В.Н.Жуков, С.Б.Середенин // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. 20076. -Т. 143. - №6. - С.645-647.

22. Колик, Л.Г. Влияния дипептида ГБ-115 на тревожную реакцию у крыс при моделировании «синдрома отмены» бензодиазепинов Текст. / Л.Г.Колик, И.А.Кадников, В.Н.Жуков, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин // Эксп. Клин. Фармакол. 2011. -Т.74.-№10.-С.52-56.

23. Кошкина, Е.А. Заболеваемость психическими и поведенческими расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, в Российской Федерации в динамике за 5 лет Текст. / Е.А.Кошкина // Вопросы наркологии 2011. - №1. -С. 17-27.

24. Кошкина, Е.А. Наркологическая помощь больным алкоголизмом в 2010 г. Текст. / Е.А.Кошкина, В.В.Киржанова,

25. B.М.Гуртовенко // Вопросы наркологии 2011. - №6. - С. 12-25.

26. Крепелин, Э. Введение в психиатрическую клинику, 1900 Текст. / Э.Крепелин. БИНОМ, 2004. - С.493.

27. Лукутина, А.И. Психические нарушения у пациентов с травмой опорно-двигательного аппарата: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. / А.И.Лукутина Москва, 2008.1. C.22.

28. Молодавкин, Г.М. Зависимость силы анксиолитического эффекта транквилизаторов от уровня тревоги в конфликтной ситуации. Текст. / Г.М.Молодавкин, Т.А.Воронина // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1996. - №1. - С.63-66.

29. Овчинников, Ю.А. Биоорганическая химия Текст. / Ю.А.Овчинников. Москва: "Просвещение", 1987. - С. 173-175.

30. Рудько, О.И. Долговременное действие пептидных регуляторов индукторов тревожности: отложенные и инверсные эффекты.: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук / О.И.Рудько - Москва, 2008.

31. Середенин, С.Б. Фармакологическая регуляция . эмоционально-стрессовых состояний. Текст. / С.Б.Середенин // Вестник РАМН. 2003. - №12. - С.36.

32. Середенин, С.Б. Влияние мембраномодулятора 3-оксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и связывание НЗ-диазепама в мозге инбредных мышей. Текст. / С.Б.Середенин, Ю.А.Бледнов, М.Л.Гордей // Хим.-Фарм. журнал. 1987. - №2.-С. 134.

33. М.А.Яркова, В.Л.Савельев, Т.Л.Гарибова, Е.А.Вальдман // Вестник РАМН 1998. - Т.4. - №11. - С.3-9.

34. Середенин, С.Б. и др. Пат. РФ №2227144 от 2004. "Замещенные триптофан-содержащие дипептиды с холецистокининонегативной или холецистокининопозитивной активностью".

35. Середенин, С.Б. и др. Пат. РФ №№ 2429874 от 16.04.2010. "Анальгетическое средство для купирования висцеральной боли.".

36. Смулевич, А.Б. Транквилизаторы — производные бензодиазепинов в психиатрии, психосоматике и общей медицине. Текст. / А.Б.Смулевич, М.Ю.Дробижев, С.В.Иванов. -Москва, 2005.

37. Судаков, С.К. Церебральные механизмы опиатной зависимости. Текст. / С.К.Судаков, К.В.Судаков // Наркология. -2003. Т.1. - С.38.

38. Шабанов, П.Д. Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация Текст. / П.Д.Шабанов, О.Ю.Штакельберг; Под ред. А.Я.Гриненко. СПб.: Лань, 2000. - С.368.

39. Шептулин, A.A. Современные возможности и перспективы лечения резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Текст. / А.А.Шептулин // Рос. журн.гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2010. - Т.20. - №6. - С.81-85.

40. Шипаева, Е.В. Иммуннокорригирующие свойства дипептида ГБ-115 Текст. / Е.В.Шипаева, Л.П.Коваленко, С.Хайдуков, Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева, А.Д.Дурнев, С.Б.Середенин // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. 2008. - Т. 145. - №5. -С.548-551.

41. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.) (DSM-IV). Text. / American Psychiatric Association // In: / Washington, DC, 1994.

42. Abelson, J.L. HPA axis activity in patients with panic disorder: review and synthesis of four studies. Text. / J.L.Abelson, SKhan, I.Liberzon, E.A.Young // Depress Anxiety. 2007. - V.24. - N1. -P.66-76.

43. Abelson, J.L. Dose response of adrenocorticotropin and Cortisol to the CCK-B agonist pentagastrin. Text. / J.L.Abelson, I.Liberzon // Neuropsychopharmacology. 1999. - V.21. - N4. - P.485-94.

44. Adamcio, B. Chronic psychosocial stress in the absence of social support induces pathological pre-pulse inhibition in mice. Text. / B.Adamcio, U.Havemann-Reinecke, H.Ehrenreich // Behav. Brain Res. 2009. - V.204. - N1. - P.246-249.

45. Adams, J.B. A double-blind, placebo-controlled study of a

46. Adell, A. Lu-AA21004, a multimodal serotonergic agent, for the potential treatment of depression and anxiety. Text. / A.Adell // IDrugs. 2010. - V.13. - N12. - P.900-10.

47. Agmo, A. Conditioned place preference produced by infusion of Met-enkephalin into the medial preoptic area. Text. / A.Agmo, M.Gomez // Brain Res 1991. - N550. - P.343-346.

48. Akagi, K. Calcium oscillations in single cultured Chinese Hamster Ovary cells stably transfected with cloned human cholecystokinin (CCK)B receptor. Text. / K.Akagi, T.Nagao, T.Urushidani // Jpn J Pharmacol. 1997. - V.75. - N1. - P.33-42.

49. Alderman, C.P. Pharmacotherapy for post-traumatic stress disorder. Text. / C.P.Alderman, L.C.McCarthy, A.C.Marwood // Expert Review of Clinical Pharmacology 2009. - V.2. - N1. - P.77

50. Alexander, W. Pharmacotherapy for Post-traumatic Stress Disorder In Combat Veterans: Focus on Antidepressants and Atypical Antipsychotic Agents. Text. / W.Alexander // P&T. 2012. - V.37. -N1. - P.32-8.

51. Allaman, I. Astrocyte-neuron metabolic relationships: for better and for worse. Text. / I.Allaman, M.Belanger, P.J.Magistretti // Trends Neurosci. 2011. - V.34. - N2. - P.76-87.

52. Allison, C. Diazepam withdrawal-induced anxiety and place aversion in the rat: differential effects of two chronic diazepam treatment regimes. Text. / C.Allison, L.A.Claase, J.A.Pratt // Behav Pharmacol. 2002. - V.13. - N5-6. - P.417-25.

53. Allison, C. Differential effects of two chronic diazepam treatment regimes on withdrawal anxiety and AMPA receptor characteristics Text. / C.Allison, J.A.Pratt // Neuropsychopharmacology. 2006. - V.31. - N3. - P.602-19.

54. Alonso, J. Overview of Key Data From the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD). Text. / J. Alonso, J.P.Lepine // J Clin Psychiatry 2007. - V.68. - P.3-9.

55. Altar, C.A. Cholecystokinin receptor subtypes and neuromodulation. Text. / C.A.Altar // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1989. - V.13. - P.381-93.

56. Alttoa, A. Effect of CCK1 and CCK2 receptor blockade on amphetamine-stimulated exploratory behavior and sensitization to amphetamine. Text. / A.Alttoa, J.Harro // Eur Neuropsychopharmacol. 2004. - V.14. - N4. - P.324-31.

57. Andre, J. Involvement of cholecystokininergic systems inanxiety-induced hyperalgesia in male rats: behavioral and biochemical studies. Text. / J.Andre, B.Zeau, M.Pohl, F.Cesselin, J.J.Benoliel, C.Becker // J Neurosci. 2005. - V.25. - N35. - P.7896-904.

58. Anokhina, I.P. Involvement of the neuropeptide cholecystokinin in the mechanisms of regulation of emotions and craving. Text. / I.P.Anokhina, T.V.Proskuriakova // Vestn Ross Akad Med Nauk 2002. - V.6. - P.36-40.

59. Aouizerate, B. Neurobiology and pharmacotherapy of social phobia Text. / B.Aouizerate, C.Martin-Guehl, J.Tignol // Encephale. -2004. V.30. -N4. -P.301-13.

60. Ardayfio, P. Anxiogenic-like effect of chronic corticosterone in the light-dark emergence task in mice. Text. / P.Ardayfio, K.S.Kim // Behav. Neurosci. 2006. - V.l20. - N2. - P.249-256.

61. Argyropoulos, S.V. Brain function in social anxiety disorder. Text. / S.V.Argyropoulos, C.J.Bell, D.J.Nutt // Psychiatr Clin North Am. 2001. - V.24. - N4. - P.707-22.

62. Ashton, H. Guidelines for the rational use of benzodiazepines:when and what to use. Text. / H.Ashton // Drugs 1994. - N48. -P.25^0.

63. Baber, N.S. The role of CCK caerulein, and CCK antagonists in nociception. Text. / N.S.Baber, C.T.Dourish, D.R.Hill // Pain. 1989. - V.39. -N3. -P.307-28.

64. Bahi, A. Blockade of protein phosphatase 2B activity in the amygdala increases anxiety- and depression-like behaviors in mice. Text. / A.Bahi, Y.S.Mineur, M.R.Picciotto // Biol. Psychiatry. -2009. V.66. - N12. - P.l 139-1146.

65. Bailey, K.R. Anxiety-Related Behaviors in Mice. Text. / K.R.Bailey, J.N.Crawley // In: Methods of Behavior Analysis in Neuroscience. / Eds.: Buccafusco JJ CRC Press, 2009.

66. Baker, D.G. Posttraumatic Stress Disorder: Emerging Concepts of Pharmacotherapy Text. / D.G.Baker, C.M.Nievergelt, V.B.Risbrough // Expert Opin Emerg Drugs. 2009. - V.14. - N2. -P.251-272.

67. Baldwin, D.B. Paroxetine in social phobia/social anxiety disorder: randomised, double-blind placebo-controlled study. Text. / D.B.Baldwin, J.Bobes, D.J.Stein, I.Scharwachter, M.Faure // Br J Psychiatry 1999. - N175. - P.120-6.

68. Ballenger, J.C. Current treatments of the anxiety disorders in adults. Text. / J.C.Ballenger // Biol Psychiatry. 1999. - V.46. -Nil. -P. 1579-94.

69. Ballenger, J.C. Consensus statement on generalized anxiety disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety. Text. / J.C.Ballenger, J.R.Davidson, Y.Lecrubier // J Clin Psychiatry. 2001. - V.62. - Nsuppl.l 1. - P.53-58.

70. Ballenger, J.C. Kindling as a model for alcohol withdrawalsyndromes. Text. / J.C.Ballenger, R.M.Post // Br J Psychiatry 1978.- N133. P.1-14.

71. Balon, R. Calcium channel blockers for anxiety disorders? Text. / R.Balon, C.Ramesh // Ann Clin Psychiatry. 1996. - V.8. -N4. -P.215-20.

72. Bannon, A.W. Behavioral characterization of neuropeptide Y knockout mice. Text. / A.W.Bannon, J.Seda, M.Carmouche, J.M.Francis, M.H.Norman, B.Karbon, M.L.McCaleb // Brain Res. -2000. V.868. -Nl. -P.79-87.

73. Barlow, D.H. Cognitive-behavioral therapy, imipramine, or their combination for panic disorder: A randomized controlled trial. Text. / D.H.Barlow, J.M.Gorman, M.K.Shear, S.W.Woods // JAMA.- 2000. V.283. - N18. - P.2529-36.

74. Bartz, J.A. Is obsessive-compulsive disorder an anxiety disorder? Text. / J.A.Bartz, E.Hollander // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006. - N30. - P.338-352.

75. Bateson, A.N. Basic pharmacologic mechanisms involved in benzodiazepine tolerance and withdrawal. Text. / A.N.Bateson // Curr Pharm Des 2002. - V.8. - N1. - P.5-21.

76. Becker, C. Prevention by 5-HT1A receptor agonists of restraint stress- and yohimbine-induced release of cholecystokinin in the frontal cortex of the freely moving rat. Text. / C.Becker, M.Hamon,

77. JJ.Benoliel // Neuropharmacology. 1999. - V.38. - N4. - P.525-3.

78. Becker, C. Enhanced cortical extracellular levels of cholecystokinin-like material in a model of anticipation of social defeat in the rat. Text. / C.Becker, M.N.Thiebot, Y.Touitou, M.Hamon // J Neurosci. 2001. - V.21. - N1. - P.262-9.

79. Beinfeld, M.C. An introduction to neuronal cholecystokinin. Text. / M.C.Beinfeld // Peptides 2001a. - N22. - P. 1197-200.

80. Beinfeld, M.C. Distribution of cholecystokinin (CCK) in the rat lower brain stem nuclei. Text. / M.C.Beinfeld, M.Palkovits // Brain Res 1982. -N238. -P.260-5.

81. Belcheva, I. Asymmetry in behavioral responses to cholecystokinin microinjected into rat nucleus accumbens and amygdala. Text. / I.Belcheva, S.Belcheva, V.Petkov, V.D.Petkov //

82. Neuropharmacology 1994. - V.33. - P.995-1002.

83. Belzung, C. Measuring normal and pathological anxiety-like behaviour in mice: a review. Text. / C.Belzung, G.Griebel // Behav. Brain Res. 2001. - V.125. - N1-2. - P.141-149.

84. Belzung, C. Anxiety from a phylogenetic perspective: is there a qualitative difference between human and animal anxiety? Text. / C.Belzung, P.Philippot // Neural Plast. 2007. - P.59676.

85. Berrendero, F. Increase of morphine withdrawal in mice lacking A2a receptors and no changes in CB1/A2a double knockout mice. Text. / F.Berrendero, A.Castane, C.Ledent, M.Parmentier, R.Maldonado, O.Valverde // Eur J Neurosci 2003. - N17. - P.315-324.

86. Berridge, K.C. The mind of an addicted brain:neural sensitization of wanting versus liking. Text. / K.C.Berridge, T.E.Robinson // Curr Direct Psychol.Sci 1995. - V.4. - P.71-6.

87. Berridge, M.J. Inositol phosphates and cell signaling. Text. / M.J.Berridge, R.F.Irvine // Nature 1989. - V.341. - P. 197-205.

88. Bertoglio, L.J. Involvement of dorsolateral periaqueductal gray cholecystokinin-2 receptors in the regulation of a panic-related behavior in rats. Text. / L.J.Bertoglio, H.Jr.Zangrossi // Brain Res. -2005. V.1059. -Nl. -P.46-51.

89. Beuzen, A. Link between emotional memory and anxiety states: a study by principal component analysis. Text. / A.Beuzen, C.Belzung // Physiol. Behav. 1995. - V.58. - N1. - P. 111-118.

90. Blizard, D.A. The Maudsley reactive and nonreactive strains: a North American perspective. Text. / D.A.Blizard // Behav Genet. -1981. -V.ll. N5. -P.469-89.

91. Bock, M.G. Benzodiazepine gastrin and brain cholecystokinin receptor ligands: L-365,260. Text. / M.G.Bock, R.M.DiPardo, B.E.Evans, K.E.Rittle, W.L.Whitter // J. Med. Chem. 1989. - V.32.1. N1. P. 13-16.

92. Bohme, G.A. The ureidoacetamides, a novel family of non-peptide CCK-B/gastrin antagonists. Text. / G.A.Bohme, P.Bertrand, C.Guyon, M.Capet, C.Pendley, J.M.Stutzmann, G.Martin, J.C.Blanchard // Ann. NY Acad. Sci. 1994. - V.713. - P.l 18-120.

93. Bork, M.G. Development of non-peptide cholecystokinin type B receptor antagonists. Text. / M.G.Bork // Drugs of the Future. -1991. V. 16. - N7. - P.631-640.

94. Borsini, F Do animal models of anxiety predict anxiolytic-like effects of antidepressants? Text. / FBorsini, J.Podhorna, D.Marazziti //Psychopharmacology (Berl.) 2002. - N163. - P. 121-141.

95. Bosshart, H. Withdrawal-induced delirium associated with a benzodiazepine switch: a case report. Text. / H.Bosshart // J Med Case Reports. 2011. - V.5. - N1. - P.207.

96. Bourin, M. Two faces of cholecystokinin: anxiety and schizophrenia. Text. / M.Bourin, M.Malinge, E.Vasar, J.Bradwejn // Fundam. Clin. Pharmacol. 1996. - V.10. - P.l 16-126.

97. Bourin, M. Animal models of anxiety in mice. Text. / M.Bourin, B.Petit-Demouliere, B.N.Dhonnchadha, M.Hascoet // Fundam Clin. Pharmacol. 2007. - V.21. - N6. - P.567-574.

98. Bouwknecht, J.A. Pitfalls in the interpretation of genetic and pharmacological effects on anxiety-like behaviour in rodents. Text. /

99. J.A.Bouwknecht, R.Paylor // Behav. Pharmacol. 2008. - V.19. - N5-6. - P.385-402.

100. Bradwejn, J. Neurobiological investigations into the role of cholecystokinin in panic disorder. Text. / J.Bradwejn // J Psychiatry Neurosci. 1993. - V.18. - N4. - P. 178-188.

101. Bradwejn, J. Cholecystokinin and panic disorder. Text. / J.Bradwejn // In: Cholecystokinin and Anxiety: From Neuron to Behavior / Eds.: J.Bradwejn, E.Vasar Austin: RG Landes Company, 1995. - P.73-86.

102. Bradwejn, J. Imipramine antagonizes the panicogenic effects of CCK-4 in panic disorder patients. Text. / J.Bradwejn, D.Koszycki // Am. J. Psychiatry 1994. - V. 151. - P.261 -263.

103. Bradwejn, J. The cholecystokinin hypothesis of anxiety and panic disorder. Text. / J.Bradwejn, D.Koszycki // Ann N Y Acad Sei. 1994. - V.713. -P.273-82.

104. Bradwejn, J. A dose-ranging study of the behavioral and cardiovascular effects of CCK-tetrapeptide in panic disorder. Text. / J.Bradwejn, D.Koszycki, L.Annable, A.C.du Tertre, S.Reines, C.Karakanias // Biol. Psychiatry 1992. - V.32. - P.903-912.

105. Bradwejn, J. The effects of flumazenil on cholecystokinin-tetrapeptide-induced panic symptoms in healthy volunteers. Text. / J.Bradwejn, D.Koszycki, A.C.du Tertre, M.Paradis, M.Bourin // Psychopharmacology (Berlin) 1994b. - P.257-261.

106. Bradwejn, J. Enhanced sensitivity to cholecystokinin tetrapeptide in panic disorder. Text. / J.Bradwejn, D.Koszycki,

107. C.Shriqui // Arch. Gen. Psychiatry 1991. - V.48. - P.603-610.

108. Brady, K.T. The role of stress in alcohol use, alcoholism treatment, and relapse. Text. / K.T.Brady, S.C.Sonne // Alcohol Res Health 1999. - N23. - P.263-271.

109. Braida, D. Involvement of kappa-opioid and endocannabinoid system on Salvinorin A-induced reward. Text. / D.Braida, V.Limonta, V.Capurro, P.Fadda, T.Rubino, D.Parolaro, M.Sala // Biol Psychiatry. 2008. - V.63. - N3. - P.286-92.

110. Brambilla, F. Lymphocyte cholecystokinin concentration in panic disorder. Text. / F.Brambilla, L.Bellodi, G.Perna, A.Garberi, P.Sacerdote // Am. J. Psychiatry 1993. - V. 150. - P. 1111 -1113.

111. Breese, G.R. Stress enhancement of craving during sobriety: a risk for relapse. Text. / G.R.Breese, K.Chu, C.V.Dayas, D.Funk,

112. D.J.Knapp, G.F.Koob, D.A.Le, L.E.O'Dell, D.H.Overstreet, R.Sinha, G.R.Valdez, F.Weiss, T.Roberts // Alcohol Clin Exp Res. 2005a. -V.29. - N2. - P. 185-95.

113. Breese, G.R. Stress-induced anxiety-like behavior during abstinence from previous chronic ethanol exposure. Text. / G.R.Breese, D.J.Knapp, D.H.Overstreet // Alcohol Clin Exp Res -2004a. -V.28. -P.191A.

114. Breese, G.R. Conceptual framework for the etiology of alcoholism: a "kindling'Vstress hypothesis. Text. / G.R.Breese,

115. D.H.Overstreet, D.J.Knapp // Psychopharmacology (Berl). 2005c. -V.178. - N4. - P.367-80.

116. Breese, G.R. Chronic alcohol neuroadaptation and stress contribute to susceptibility for alcohol craving and relapse. Text. / G.R.Breese, R.Sinha, M.Heilig // Pharmacol Ther. 2011. - V. 129. -N2. - P. 149-71.

117. Brewin, C.R. A dual representation theory of posttraumatic stress disorder. Text. / C.R.Brewin, T.Dalgleish, S.Joseph // Psychol Rev 1996. - V.103. - N4. - P.670-86.

118. Broadhurst, P.L. The Maudsley reactive and nonreactive strains of rats: a survey. Text. / P.L.Broadhurst // Behav.Genet. 1975. -V.4. - P.299-319.

119. Bromet, E. Risk factors for DSM-III-R posttraumatic stress disorder: findings from the National Comorbidity Survey. Text. /

120. E.Bromet, A.Sonnega, R.C.Kessler // American journal of epidemiology 1998. - N147. - P.353-361.

121. Brown, S. Stress vulnerability and adult alcohol relapse. Text. / S.Brown, P.Vik, T.L.Patterson, I.Grant, M.A.Schuckit // J.Studies Alcohol 1995. - N56. - P.538-545.

122. Brown, T.A. The nature of generalized anxiety disorder and pathological worry: current evidence and conceptual models. Text. / T.A.Brown // Can J Psychiatry. 1997. - V.42. - N8. - P.817-25.

123. Bruce, M. Anxiogenic effects of caffeine in patients with anxiety disorders. Text. / M.Bruce, N.Scott, P.Shine, M.Lader // Arch Gen Psychiatry 1992. - N49. - P.867-869.

124. Bruchas, M.R. CRF1-R activation of the dynorphin/kappa opioid system in the mouse basolateral amygdala mediates anxietylike behavior. Text. / M.R.Bruchas, B.B.Land, J.C.Lemos, C.Chavkin // PLoS One. 2009. - V.4. - N12. - P.e8528.

125. Bruijnzeel, A.W. kappa-Opioid receptor signaling and brain reward function. Text. / A.W.Bruijnzeel // Brain Res Rev. 2009. -V.62. -Nl. - P. 127-46.

126. Brundtland, G.H. Editorials: Mental health in the 21st century Text. / G.H.Brundtland // Bulletin of the World Health Organization -2000. V.78. -P.411.

127. Brtiske, G.R. Two inbred rat strains contrasting for anxiety-related behaviors show similar levels of defensive responses to cat odor. Text. / G.R.Briiske, L.F.Vendruscolo, A.Ramos // Behav Brain Funct. -2007. -N3. -P.17.

128. Buckner, J.D. Specificity of Social Anxiety Disorder as a Risk Factor for Alcohol and Cannabis Dependence. Text. / J.D.Buckner, N.B.Schmidt, A.R.Lang, J.W.Small, R.C.Schlauch, P.M.Lewinsohn // J Psychiatr Res. 2008. - V.42. - N3. - P.230-239.

129. Bush, D.E.A. Self-administration of intravenous amphetamine: effect of nucleus accumbens CCKB receptor activation on fixed-ratioresponding. Text. / D.E.A.Bush, N.J.DeSousa, F.J.Vaccarino // Psychopharmacology 1999. - V.147. - P.331-4.

130. Bystritsky, A. Clinical and Subthreshold Panic Disorder. Text. / A.Bystritsky, L.Kerwin, N.Niv, J.L.Natoli, N.Abrahami, R.Klap, K.Wells, A.S.Young // Depress Anxiety 2010. - V.27. - N4. - P.381-389.

131. Cai, W-H. Postreactivation Glucocorticoids Impair Recallof Established Fear Memory. Text. / W-H.Cai, J.Blundell, J.Han, R.W.Greene, C.M.Powell // J Neurosci 2006. - V.26. - N37. -P.9560-6.

132. Camilleri, M. Treating irritable bowel syndrome: overview, perspective and future therapies. Text. / M.Camilleri // Br. J Pharmacol 2004. - V. 141. - P. 1237-1248.

133. Camilleri, M. Novel pharmacology: asimadoline, a kappa-opioid agonist, and visceral sensation. Text. / M.Camilleri // Neurogastroenterol Motil. 2008. - V.20. - N9. - P.971-9.

134. Canteras, N.S. Neuroanatomy of anxiety. Text. / N.S.Canteras, L.B.Resstel, L.J.Bertoglio, P.Carobrez Ade, F.S.Guimaraes // Curr. Top. Behav. Neurosci. 2010. - N2. - P.77-96.

135. Cappel, H. Alcohol and tension reduction: a review. Text. / H.Cappel, C.P.Herman // Q J Stud Alcohol 1972. - N33. - P.33-64.

136. Caputo, F. Medications acting on the GABA system in the treatment of alcoholic patients. Text. / F.Caputo, M.Bernardi // Curr Pharm Des. 2010. - V.16. - N19. - P.2118-25.

137. Pat. N20080200367 from 21.08.2008. "Compositions and Methods for Treating Sleep Disorders". Carley, DW. and other.

138. Carlezon, W.A.Jr. Intracranial self-stimulation (ICSS) in rodents to study the neurobiology of motivation. Text. / W.A.Jr.Carlezon, E.H.Chartoff // Nature Protocols 2007. - V.2. -P.2987-2995.

139. Carlson, J.N. Selective enhancement of dopamine utilization in the rat prefrontal cortex by food deprivation. Text. / J.N.Carlson, K.F.Herrick, J.L.Baird, S.D.Glick // Brain Res. 1987. - V.400. - N1. - P.200-203.

140. Carr, B.A. MK-329 blocks the inhibition of alcohol intake by CCK-8. Text. / B.A.Carr, J.D.Ballou, J.C.Snell, P.J.Kulkosky // Peptides. 1993. - V. 14. - N6. - P. 1193-7.

141. Carvajal, C. Emotional behavior in aged.neuropeptide Y (NPY) Y2 knockout mice. Text. / C.Carvajal, Y.Dumont, H.Herzog, R.Quirion // J Mol Neurosci. 2006. - V.28. - N3. - P.239-45.

142. Cascade, E. Use of Benzodiazepines in the Treatment of Anxiety. Text. / E.Cascade, A.H.Kalali // Psychiatry (Edgemont) -2008. V.5. - N9. - P.21-22.

143. Cavaljuga, S. Clomipramine and fluoxetine effects in the234treatment of panic disorder. Text. / S.Cavaljuga, I.Licanin, E.Kapic, D.Potkonjak // Bosn J Basic Med Sci. 2003. - V.3. - N3. - P.27-31.

144. Chambers, M.S. CCK-B antagonists in the control of anxiety and gastric acid secretion. Text. / M.S.Chambers, S.R.Fletcher // In: Progress in Medicinal Chemistry / KingF.D. Oxford: Elsevier Science, 2000. - V.37. - P.45-81.

145. Chambers, M.S. L-708,474: the C5-ciclogexyl analogue if L-365,260, a selective, high-affinity ligand for the CCK-B/gastrin receptor. Text. / M.S.Chambers, S.C.Hobbs, S.R.Fletcher // BioMed. Chem. Lett. 1993. - V.3. - P. 1919-1924.

146. Charney, D.S. Neuroanatomical circuits modulating fear and anxiety behaviors. Text. / D.S.Charney // Acta Psychiatr Scand Suppl -2003b.-N417.-P.38-50.

147. Charney, D.S. The psychobiology of resilience and vulnerability to anxiety disorders: implications for prevention and treatment. Text. / D.S.Charney // Dialogues Clin Neurosci. 2003a. -V.5. - N3. - P.207-221.

148. Chase, T.N. Neostriatal mechanisms in Parkinson's disease. Text. / T.N.Chase, J.D.Oh, P.J.Blanchet // Neurology 1998. - V.51. - N2 Suppl. - P.S30-5.

149. Chekina, K.S. Benzodiazepine reception in C57BL/6 and BALB/c mice depending on the type of stress factor. Text. / K.S.Chekina, M.A.Yarkova, S.B.Seredenin // Bull Exp Biol Med. -2009. V.148. - N4. - P.606-8.

150. Chen, Y.H. Increased risk of acute myocardial infarction for patients with panic disorder: a nationwide population-based study. Text. / Y.H.Chen, S.Y.Tsai, H.C.Lee, H.C.Lin // Psychosom Med -2009. V.71. - N7. - P.798-804.

151. Chessick, C.A. Azapirones for generalized anxiety disorder. Text. / C.A.Chessick, M.H.Allen, M.Thase, A.B.Batista Miralha da Cunha, F.F.Kapczinski, M.S.de Lima, J.J.dos Santos Souza // Cochrane Database Syst Rev. 2006. - V.3. - P.CD006115.

152. Chopin, P. The benzodiazepine antagonist flumazenil blocks the effects of CCK receptor agonists and antagonists in the elevated plus maze. Text. / P.Chopin, M.Briley // Psychopharmacology (Berlin) 1993. - V. 110. - P.409-414.

153. Cole, J.C. Ethological comparison of the effects of diazepam and acute/chronic imipramine on the behavior of mice in the elevated plus-maze. Text. / J.C.Cole, R.J.Rodgers // Pharmac. Biochem. Behav. 1995. - N52. - P.473-478.

154. Collins, M.M. Anxiety and depression symptoms in patients with diabetes. Text. / M.M.Collins, P.Corcoran, I.J.Perry // Diabet Med. 2009. - V.6. - N2. - P. 153-61.

155. Copuroglu, C. Acute stress disorder and post-traumatic stress disorder following traumatic amputation. Text. / C.Copuroglu, M.Ozcan, B.Yilmaz, Y.Gorgulu, E.Abay, E.Yalniz // Acta Orthop Belg. 2010. - V.76. - N1. - P.90-3.

156. Cornelis, M.C. Genetic polymorphism of the adenosine A2A receptor is associated with habitual caffeine consumption. Text. / M.C.Cornelis, A.El-Sohemy, H.Campos // Am J Clin Nutr 2007. -N86. - P.240-244.

157. Correia, D. Trait anxiety and ethanokanxiolysis in high-anxiety mice and no relation to intake behavior in an addiction model. Prog.Neuropsychopharmacol. Text. / D.Correia, A.F.Ribeiro,

158. A.L.Brunialti Godard, R.Boerngen-Lacerda // Biol. Psychiatry. -2009. V.33. - N5. - P.880-888.

159. Cortese, B.M. The role of glutamate in anxiety and related disorders. Text. / B.M.Cortese, K.L.Phan // CNS Spectr. 2005. -V.10.-N10.-P.820-30.

160. Costal 1, B. Anxiolytic effects of CCK-B antagonists Text. /

161. B.Costall, A.M.Domeney, J.Hughes, M.E.Kelly, R.J.Naylor, G.N.Woodruff//Neuropeptides 1991. - V. 19 Suppl. - P.65-73.

162. Covault, J. Allelic and Haplotypic Association of GABRA2 With Alcohol Dependence. Text. / J.Covault, J.Gelernter, V.Hesselbrock, M.Nellissery, H.R.Kranzler // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2004. - V.129B. - N1. - P.104-9.

163. Crawley, J.N. Cholecystokinin accelerates the rate of habituation to a novel environment. Text. / J.N.Crawley // Pharmacol. Biochem. Behav 1994b. - V.20. - P.23-27.

164. Crawley, J.N. Divergent effects of cholecystokinin, bombesin, and lithium on rat exploratory behaviors. Text. / J.N.Crawley // Peptides. 1983. - V.4. - N4. - P.405-10.

165. Crawley, J.N. Subtype-selective cholecystokinin receptor antagonists block cholecystokinin modulation of dopamine-mediated behaviors in the rat mesolimbic pathway. Text. / J.N.Crawley // J. Neurosci. 1992. - V.12. - P.3380-3391.

166. Crawley, J.N. Cholecystokinin-dopamine interactions. Text. / J.N.Crawley // TiPS 1991. - V.12. - N6. - P.232-236.

167. Crawley, J.N. Subtype-selective cholecystokinin receptor antagonists block cholecystokinin modulation of dopamine-mediated behaviors in the rat mesolimbic pathway. Text. / J.N.Crawley // J Neurosci. 1992. - V.12. - N9. -P.3380-91.

168. Crawley, J.N. Behavioral phenotypes of inbred mouse strains:implications and recommendations for molecular studies. Text. / J.N.Crawley, J.K.Belknap, A,Collins // Psychopharmacology (Berl.). 1997. - V.132. - N2. - P. 107-124.

169. Crawley, J.N. Interactions between cholecystokinin and other neurotransmitter systems. Text. / J.N.Crawley // In: Cholecystokinin and Anxiety: From Neuron to Behavior / Eds.: J.Bradwejn, E.Vasar -Austin: RG Landes Company, 1995. P.35-56.

170. Crawley, J.N. Biological actions of cholecystokinin. Text. / J.N.Crawley, R.L.Corwin // Peptides 1994a. - V.15. - P.731-55.

171. Crawley, J.N. Topographical analysis of nucleus accumbenssites at which cholecystokinin potentiates dopamine-induced hyperlocomotion in the rat. Text. / J.N.Crawley, D.W.Hommer, L.R.Skirboll //BrainRes 1985. - V.335. - P.337-41.

172. Crawley, J.N. Neuronal cholecystokinin. Text. / J.N.Crawley, J. J. Vanderhaeghen // Ann. NY Acad. Sei - 1985. - V.448. - P. 1-697.

173. Crespi, F. The role of cholecystokinin (CCK), CCK-A or CCK-B receptor antagonists in the spontaneous preference for drugs of abuse (alcohol or cocaine) in naive rats. Text. / F.Crespi // Methods Find Exp Clin Pharmacol 1998. - V.20. - P.679-97.

174. Crespi, F. Spontaneous preference for ethanol in naive rats is influenced by cholecystokinin A receptor antagonism Text. / F.Crespi, M.Corsi, T.England, E.Ratti, D.G.Trist, G.Gaviraghi // Alcohol. 1997. - V.14. - N4. - P.327-332.

175. Crupi, R. Melatonin treatment mimics the antidepressant action in chronic corticosterone-treated mice. Text. / R.Crupi, E.Mazzon, A.Marino//J. Pineal Res. 2010. - V.49. - N2. - P.123-129.

176. Cryan, J.F. Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs. Text. / J.F.Cryan, A.Markou, I.Lucki // Trends Pharmacol Sei 2002. - V.23. - P.238-245.

177. Culman, J. Effect of tachykinin receptor inhibition in the brain on cardiovascular and behavioral responses to stress. Text. / J.Culman, S.Klee, C.Ohlendorf, T.Unger // J Pharmacol Exp Ther. -1997. V.280. - N1. - P.238-46.

178. Damsa, C. Current status of brain imaging in anxiety disorders. Text. / C.Damsa, M.Kosel, J.Moussally // Curr.Opin.Psychiatry -2009. -N22. -P.96-110.

179. Das, S. Behavioral cardiology: recognizing and addressing the profound impact of psychosocial stress on cardiovascular health. Text. / S.Das, J.H.O'Keefe // Curr Hypertens Rep. 2008. - V.10. -N5. - P.374-81.

180. Dauge, V. CCK in anxiety and cognitive processes. Text. / V.Dauge, I.Lena // Neurosci Biobehav Rev. 1998. - V.22. - N6. -P.815-25.

181. Davidson, J.R. Pharmacotherapy of generalized anxiety disorder. Text. / J.R.Davidson // J Clin Psychiatry. 2001. - V.62. -N11. -P.46-50.

182. Davidson, J.R. The epidemiology of social phobia: findings from the Duke Epidemiological Catchment Area Study. Text. / J.R.Davidson, D.L.Hughes, L.K.George, D.G.Blazer // Psychol Med1993. V.23. - N3. - P.709-18.

183. Davidson, J.R.T. Management of Generalized Anxiety Disorder in Primary Care: Identifying the Challenges and Unmet Needs. Text. / J.R.T.Davidson, D.E.Feltner, A.Dugar // Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2010. - V. 12. - N2. - P.PCC.09r00772.

184. Davisson, M. Rules for nomenclature of inbred strains. Text. / M.Davisson. Oxford: Oxford University Press, 1996.

185. De Kloet, E.R. Stress, genes and the mechanism of programming the brain for later life. Text. / E.R.De Kloet, R.M.Sibug, F.M.Helmerhorst, M.V.Schmidt // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. - V.29. - N2. - P.271-281.

186. Degnan, K.A. Temperament and the environment in the etiology of childhood anxiety. Text. / K.A.Degnan, A.N.Almas, N.A.Fox // J Child Psychol Psychiatry 2010. - V.51. - N4. - P.497-517.

187. Text. / J.A.den Boer, B.R.Slaap // Int Clin Psychopharmacol. 1998.- V.13 Suppl 4. P.S25-30.227. den Boer, J.A. The ACTH (4-9) analog ORG 2766 in panic disorder: a preliminary study. Text. / J.A.den Boer, H.G.Westenberg,

188. B.Mastenbroek, J.M.van Ree // Psychopharmacol Bull. 1989. - V.25.- N2. P.204-8.

189. Denys, D. The role of dopamine in obsessive-compulsive disorder: Preclinical and clinical evidence. Text. / D.Denys, J.Zohar, H.G.M.Westenberg // J Clin Psychiatry. 2004. - N14. - P. 11-17.

190. Derrien, M. Involvement of D2 dopaminergic receptors in the emotional and motivational responses induced by injection of CCK8 in the posterior part of the nucleus accumbens. Text. / M.Derrien,

191. C.Durieux, V.Dauge, B.P.Roques // Brain. Res. 1993. - V.617. -P.181-188.

192. Derrien, M. Antidepressant-like effects of CCKB antagonists in mice: antagonism by naltrindole. Text. / M.Derrien, C.Durieux, P.Roques // Br J Pharmacol 1994. - V.l 11. - N3. - P.956-60.

193. Deschenes, R.J. Cloning and sequence analysis of a cDNA encoding rat preprocholecystokinin. Text. / R.J.Deschenes, L.J.Lorenz, R.S.Haun, B.A.Roos, K.J.Collier, J.E.Dixon // Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 1984. - V.81. - P.726-730.

194. DeSousa, N.J. The expression of behavioral sensitization to amphetamine: role of CCKA receptors. Text. / N.J.DeSousa, G.R.Wunderlich, C.De Cabo, F.J.Vaccarino // Pharmacol Biochem

195. Behav- 1999.-V.62.-P.31-7.

196. Di Chiara, G. Opposite effects of mu and kappa opiate agonists on dopamine release in the nucleus accumbens and in the dorsal caudate of freely moving rats. Text. / G.Di Chiara, A.Imperato // J Pharmacol Exp Ther 1988. - N244. - P. 1067-1080.

197. Dohlman, H.G. Model systems for the study of seven-transmembrane-segment receptors. Text. / H.G.Dohlman, J.Thorner, M.G.Caron, R.J.Lefkowitz // Annu Rev Biochem. 1991. - N60. -P.653-88.

198. Donner, J. An association analysis of murine anxiety genes in humans implicates novel candidate genes for anxiety Text. / J.Donner, S.Pirkola, K.Silander, L.l.Kananen, J.D.Terwilliger,

199. Dunn, A.J. Cold restraint alters dopamine metabolism in frontal cortex, nucleus accumbens and neostriatum. Text. / A.J.Dunn, S.E.File// Physiol Behav. 1983. - V.31. - N4. - P.511-513.

200. Dwivedi, Y. Brain-derived neurotrophic factor: role in depression and suicide. Text. / Y.Dwivedi // Neuropsychiatr Dis Treat. 2009. - N5. - P.433^149.

201. Ebner, K. Substance P in stress and anxiety: NK-1 receptorantagonism interacts with key brain areas of the stress circuitry. Text. / K.Ebner, P.Muigg, G. Singewald, N. Singewald // Ann N Y Acad Sei. 2008. - N1144. - P.61-73.

202. Ebner, K. Tachykinin receptors as therapeutic targets in stress-related disorders. Text. / K.Ebner, S.B.Sartori, N.Singewald // Curr Pharm Des. 2009. - V.15. - N14. - P.1647-74.

203. Ebner, K. The role of substance P in stress and anxiety responses. Text. / K.Ebner, N.Singewald // Amino Acids. 2006. -V.31. - N3. - P.251-72.

204. Emson, P.C. Cholecystokinin octapeptide¡vesicular localization and calcium dependent release from rat brain in vitro. Text. / P.C.Emson, C.M.Lee, J.F.Rehfeld // Life Sei 1980. - V.26. - P.2157-63.

205. Enoch, M.A. Dimensional Anxiety Mediates Linkage of GABRA2 Haplotypes With Alcoholism. Text. / M.A.Enoch, L.Schwartz, B.Albaugh, M.Virkkunen, D.Goldman // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006. - V.141. - N6. - P.599-607.

206. Evans, B.E. Design of potent, orally effective, nonpeptidal antagonists of the peptide hormone cholecystokinin. Text. / B.E.Evans, M.G.Bock, K.E.Rittle, R.M.DiPardo, W.L.Whitter,

207. D.F.Veber, P.S.Anderson, R.M.Freidinger // Proc Natl Acad Sei USA 1986.-V.83.-P.4918-4922.

208. Faris, P.L. Evidence for the neuropeptide cholecystokinin as an antagonist of opiate analgesia. Text. / P.L.Faris, B.R.Komisaruk, L.RWatkins, D.J.Mayer// Science 1983. - V.219. - P.310-312.

209. Fathi, Z. BRS-3: a novel bombesin receptor subtype selectively expressed in testis and lung carcinoma cells. Text. / Z.Fathi, M.H.Corjay, H.Shapira, E.Wada, R.Benya, R.Jensen, J.Viallet,

210. E.A.Sausville, J.F.Battey // J Biol Chem. 1993. - V.268. - N8. -P.5979-84.

211. File, S.E. Contrasting effects of Org 2766 and alpha-MSH onsocial and exploratory behavior in the rat. Text. / S.E.File // Peptides. 1981. - V.2. - N3. - P.255-60.

212. Fink, H. Major biological actions of CCK — a critical evaluation of research findings. Text. / H.Fink, A.Rex, M.Voits, J.P.Voigt//Exp Brain Res 1998. - V. 123. - P.77-83.

213. Flint, A. Aging and Panicogenic Response to Cholecystokinin Tetrapeptide: An Examination of the Cholecystokinin System. Text. / A.Flint, J.Bradwejn, F.Vaccarino, J.RGutkowska, D.Koszycki // Neuropsychopharmacology 2002. - V.27. - P.663-671.

214. Fontani, V. Social anxiety disorder: radio electric asymmetric conveyor brain stimulation versus sertraline. Text. / V.Fontani, P.Mannu, A.Castagna, S.Rinaldi // Patient Prefer Adherence. 2011. -N5. - P.581-6.

215. Fornaro, M. Obsessive-compulsive disorder and related disorders: A comprehensive survey. Text. / M.Fornaro, F.Gabrielli, C.Alabano, S.Fornaro, S.Rizzato, C.Mattei, P.Solano, V.Vinciguerra, P.Fornaro // Ann Gen Psychiatry. 2009. - N18. - P.8-13.

216. Fox, M.A. The inability of CCK to block (or CCK antagonists to substitute for) the stimulus effects of chlordiazepoxide. Text. / M.A.Fox, E.S.Levine, A.L.Riley // Pharmacol Biochem Behav. -2001. -V.69. N1-2. -P.77-84.

217. Frankland, P.W. Activation of amygdala cholecystokininB receptors potentiates the acoustic startle response in the rat. Text. /

218. P.W.Frankland, S.A.Josselyn, J.Bradwejn, F.J.Vaccarino, J.S.Yeomans //JNeurosci. 1997. - V.17. - N5. - P.1838-47.

219. Franklin, T.B. Influence of Early Stress on Social Abilities and Serotonergic Functions across Generations in Mice. / T.B.Franklin, N.Linde, H.Russig, B.Thony, I.M.Mansuy // 2011. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gOv/pubmed/21799751.

220. Fraser, A.D. Use and abuse of the benzodiazepines. Text. / A.D.Fraser // Ther Drug Monit. 1998. - V.20. - N5. - P.481^89.

221. Funada, M. Blockade of morphine reward through the activation of kappa-opioid receptors in mice. Text. / M.Funada, T.Suzuki, M.Narita, M.Misawa, H.Nagase // Neuropharmacology. -1993. V.32. -N12. -P.1315-23.

222. Furmark, T. Neurobiological aspects of social anxiety disorder. Text. / T.Furmark // Isr J Psychiatry Relat Sci. 2009. - V.46. - N1. -P.5-12.

223. Furutani, N. Activation of bombesin receptor subtype-3 influences activity of orexin neurons by both direct and indirectpathways. Text. / N.Furutani, M.Hondo, N.Tsujino, T.Sakurai // J Мої Neurosci. -2010. V.42. -Nl. -P.106-11.

224. Fyer, A.J. A direct interview family study of social phobia. Text. / A.J.Fyer, S.Mannuzza, T.F.Chapman, M.R.Liebowitz, D.F.Klein // Arch Gen Psychiatry 1993. - N50. - P.286-93.

225. Gelemter, C.S. Cognitive-behavioral and pharmacological treatments of social phobia: a controlled study. Text. / C.S.Gelemter, T.W.Uhde, P.Cimbolic, D.B.Amkoff, B.J.Vittone, M.E.Tancer // Arch Gen Psychiatry 1991. - N38. - P.938-45.

226. Gerez, M. Amygdalar hyperactivity, a fear-related link between panic disorder and mesiotemporal epilepsy. Text. / M.Gerez, A.Sada, A.Tello // Clin EEG Neurosci. 2011. - V.42. - N1. - P.29-39.

227. Gianoulakis, C. Endogenous opioids and addiction to alcoholand other drugs of abuse. Text. / C.Gianoulakis // Curr Top Med Chem. 2009. - V.9. - N11. - P.999-1015.

228. Glazner, G.W. Effect of bombesin on behaviors associated with ethanol satiation and blood ethanol levels. Text. / G.W.Glazner, R.L.Cannon, P.J.Kulkosky // Alcohol. 1988. - V.5. - N4. - P.325-30.

229. Gloger, S. Treatment of spontaneous panic attacks with chlomipramine. Text. / S.Gloger, L.Grunhaus, B.Birmacher, T.Troudart // Am J Psychiatry. 1981. - V. 138. - N9. - P. 1215-7.

230. Goa, K.L. Buspirone: a preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic. Text. / K.L.Goa, A.Ward // Drugs. 1986. - V.32. - N2. - P. 114-129.

231. Goddard, A.W. Serotoninergic mechanisms in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Text. / A.W.Goddard, A.Shekhar, A.F.Whiteman, C.J.McDougle // Drug Discov Today. 2008. - N13. -P.325-332.

232. Goldstein, J.A. Calcium channel blockers in the treatment of panic disorder. Text. / J.A.Goldstein // J.Clin.Psychiatry 1985. -V.46. - P.546.

233. Goltermann, N.R. Newly synthesized cholecystokinin in subcellular fractions of the rat brain. Text. / N.R.Goltermann, K.Stengaard-Pedersen, J.F.Rehfeld, N.J.Christensen // J Neurochem -1981.-V.36.-P.959-65.

234. Green, P.J. The effects of caffeine on ambulatory blood pressure, heart rate, and mood in coffee drinkers. Text. / P.J.Green, J.Suls // J Behav Med 1996. - N19. - P.l 11-128.

235. Greenberg, P.E. The economic burden of anxiety disorders in the 1990s. Text. / P.E.Greenberg, T.Sisitsky, R.C.Kessler, S.N.Finkelstein, E.R.Berndt, J.R.Davidson // J Clin Psychiatry 1999. - V.60. -P.427-35.

236. Griebel, G. Is there a future for neuropeptide receptor ligands in the treatment of anxiety disorders? Text. / G.Griebel // .Pharmacol Ther. 1999. - V.82. -Nl. - P. 1-61.

237. Griebel, G. Variability in the effects of 5-HT-related compounds in experimental models of anxiety: evidence for multiple mechanisms of 5-HT in anxiety or never ending story? Text. / G.Griebel // Pol J Pharmacol. 1996. - V.48. - N2. - P. 129-36.

238. Griebel, G. Differences in anxiety-related behaviours and in sensitivity to diazepam in inbred and outbred strains of mice. Text. / G.Griebel, C.Belzung, G.Perrault, D.J.Sanger // Psychopharmacology (Berl). 2000. - V.148. - N2. - P. 164-70.

239. Griebel, G. Non-peptide vasopressin Vlb receptor antagonistsas potential drugs for the treatment of stress-related disorders. Text. / G.Griebel, J.Stemmelin, C.S.Gal, P.Soubrie // Curr Pharm Des. -2005. V.l 1. - N12. - P.1549-59.

240. Gudasheva, T.A. Strategy for the development of dipeptide drugs. Text. / T.A.Gudasheva // Vestn Ross Akad Med Nauk. 2011. - N7. - P.8-16.

241. Gudasheva, T.A. Design of the novel dipeptide neuropsychotropic drug preparations. Text. / T.A.Gudasheva, A.P.Skoldinov // Eksp Klin Farmakol. 2003. - V.66. - N2. - P. 15-9.

242. Gurguis, G.N. Beta-adrenoreceptor coupling to GS protein in alcohol dependence, panic disorder, and patients with both conditions. Text. / G.N.Gurguis, J.Turkka, D.T.George, M.Linnoila // Neuropsychopharmacology. 1997. - V.l6. - N1. - P.69-76.

243. Hahne, W.F. Proglumide and benzotript: members of a different class of cholecystokinin receptor antagonists. Text. / W.F.Hahne, R.T.Jensen, G.F.Lemp, J.D.Gardner // Proc Natl Acad Sci USA.- 1981. V.78. - N10. - P.6304-8.

244. Hall, C.S. Emotional behavior in rat. 1 .Defeacation and urination as measures of individual differences in emotionality. Text. / C.S.Hall//J.Compar.Psychol. 1934. - N18. - P.385-403.

245. Hansson, A.C. Neuroplasticity in brain reward circuitry following a history of ethanol dependence. Text. / A.C.Hansson, R.Rimondini, O.Neznanova, W.H.Somme, M.Heilig // Eur J Neurosci -2008.-N27.-P.1912-1922.

246. Harper, E.A. Analysis of variation in L-365,260 competition curves in radioligand binding assays. Text. / E.A.Harper, S.P.Roberts, N.P.Shankley, J.W.Black // Br. J. Pharmac. 1996. -V.l 18. - P.1717-1726.

247. Harrington, G.M. The Har strains of rats: origins and characteristics. Text. / G.M.Harrington // Behav Genet. 1981. -V.l 1. - N5. - P.445-68.

248. Harro, J. Anxiogenic-like action of caerulein, a CCK-8 receptor agonist, in the mouse: influence of acute and subchronic diazepam treatment. Text. / J.Harro // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1990a. -V.341. -P.62-7.

249. Harro, J. CCK and NPY as anti-anxiety treatment targets: promises, pitfalls, and strategies. Text. / J.Harro // Amino Acids. -2006. V.31. -N3.

250. Harro, J. Long-term diazepam treatment produces changes in cholecystokinin receptor binding in rat brain Text. / J.Harro, A.Lang, E.Vasar // Eur J Pharmacol. 19906. - V. 180. - N1. - P.77-83.

251. Harro, J. Cholecystokinin-induced anxiety: how is it reflected in studies on exploratory behaviour? Text. / J.Harro, E.Vasar // Neurosci. Biobehav. Rev. 1991. - V.l5. - P.473-477.

252. Harro, J. CCK in animal and human research on anxiety. Text. / J.Harro, E.Vasar, J.Bradwejn // Trends Pharmacol. Sei. 1993. -V.14. - P.244-249.

253. Haskell, C.F. Cognitive and mood improvements of caffeine in habitual consumers and habitual non-consumers of caffeine. Text. / C.F.Haskell, D.O.Kennedy, K.A.Wesnes, A.B.Scholey // Psychopharmacology 2005. - N179. - P.813-825.

254. Hayashi, K. Electroencephalogram abnormalities in panic disorder patients: a study of symptom characteristics and pathology. Text. / K.Hayashi, M.Makino, M.Hashizume, K.Nakano, K.Tsuboi // Biopsychosoc Med. 2010. - V.4. - P.2-9.

255. Hebb, A.L. Cholecystokinin and endogenous opioid peptides: interactive influence on pain, cognition, and emotion. Text. / A.L.Hebb, J.F.Poulin, S.P.Roach, R.M.Zacharko, G.Drolet // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005. - N29. - P. 12251238.

256. Heberlein, A. Neuroendocrine pathways in benzodiazepine dependence: new targets for research and therapy. Text. / A.Heberlein, S.Bleich, J.Kornhuber, T.Hillemacher // Hum. Psychopharmacol Clin Exp. 2008. - V.23. - P.171-181.

257. Hedlund, P.B. The 5-HT7 receptor influences stereotypic behavior in a model of obsessive-compulsive disorder. Text. / P.B.Hedlund, J.G.Sutcliffe // Neurosci Lett 2007. - N414. - P.247-251.

258. Heilig, M. The NPY system in stress, anxiety and depression. Text. / M.Heilig // Neuropeptides. 2004. - V.38. - N4. - P.213-24.

259. Heilig, M. Acute withdrawal, protracted abstinence and negative affect in alcoholism: are they linked? Text. / M.Heilig, M.Egli, JC.Crabbe, HC.Becker // Addict Biol. 2010. - V. 15. - N2.1. P. 169-84.

260. Heilig, M. A key role for corticotropin-releasing factor in alcohol dependence. Text. / M.Heilig, G.F.Koob // Trends Neurosci -2007. N30. - P.399-406.

261. Hendrie, C.A. The effects of CCKA and CCKB antagonists on activity in the black/white exploration model of anxiety in mice. Text. / C.A.Hendrie, J.C.Neill, J.K.Shepherd, C.T.Dourish // Physiol Behav. 1993. - V.54. - N4. - P.689-93.

262. Hensler, J.G. Regulation of 5-HT1A receptor function in brain following agonist or antidepressant administration. Text. / J.G.Hensler//Life Sci. -2003. V.72. -N15. -P.1665-82.

263. Hernando, F. The CCKB receptor antagonist, L-365,260, elicits antidepressant-type effects in the forced-swim test in mice. Text. / F.Hernando, J.A.Fuentes, B.P.Roques, M.Ruiz-Gayo // Eur J Pharmacol. 1994. - V.261. - N3. - P.257-63.

264. Herpfer, I. Substance P receptor antagonists in psychiatry: rationale for development and therapeutic potential. Text. /1.Herpfer, K.Lieb // CNS Drugs. 2005. - V.19. - N4. - P.275-93.

265. Herranz, R. Cholecystokinin antagonists: pharmacological and therapeutic potential. Text. / R.Herranz // Med Res Rev. 2003. -V.23. - N5. - P.559-605.

266. Herrera-Ruiz, D. Current perspectives on established andputative mammalian oligopeptide transporters. Text. / D.Herrera-Ruiz, G.T.Knipp // J Pharm Sei. 2003. - V.92. - P.691-714.

267. Hettema, J.M. A review and meta-analysis of the genetic epidemiology of anxiety disorders. Text. / J.M.Hettema, M.C.Neale, K.S.Kendler // Am J Psychiatry 2001. - V. 158. - P. 1568-78.

268. Hettema, J.M. The structure of genetic and environmental risk factors for anxiety disorders in men and women. Text. / J.M.Hettema, C.A.Prescott, J.M.Myers, M.C.Neale, K.S.Kendler // Arch Gen Psychiatry 2005. - V.62. - P. 182-9.

269. Hewlett, W.A. Clomipramine, clonazepam, and Clonidine treatment of obsessive-compulsive disorder. Text. / W.A.Hewlett, S.Vinogradov, W.S.Agras // J Clin Psychopharmacol. 1992. - V.12. -N6. - P.420-30.

270. Heyman, I. Obsessive-compulsive disorder. Text. / I.Heyman, D.Mataix-Cols, N.A.Fineberg // BMJ 2006. - N333. - P.424-429.

271. Hidalgo, R.B. Social anxiety disorder in review: two decades of progress. Text. / R.B.Hidalgo, S.D.Barnett, J.R.Davidson // Int J Neuropsychopharmacol. 2001. - V.4. - N3. - P.279-298.

272. Hidalgo, R.B. An effect-size analysis of pharmacologic treatments for generalized anxiety disorder. Text. / R.B.Hidalgo, L.A.Tupler, J.R.Davidson // J Psychopharmacol. 2007. - V.21. - N8. - P.864-872.

273. Hinkelmann, K. CCK-4: Psychophysiological conditioning elicits features of spontaneous panic attacks. Text. / K.Hinkelmann, A.Yassouridis, R.Mass, H.Tenge, M.Kellner, H.Jahn, K.Wiedemann, K.Wolf//J Psychiatr Res. -2010. -V.44. -N16. P. 1148-53.

274. Hiremath, S.B. Effect of calcium on anxiolytic activity of diazepam and verapamil in rats. Text. / S.B.Hiremath, S.Anand, L.D.Srinivas, M.D.Rashed // Indian J Pharmacol. 2010. - V.42. - N6.- P.406-8.

275. Hjelmstad, G.O. Kappa opioid receptor activation in the nucleus accumbens inhibits glutamate and GABA release through different mechanisms. Text. / G.O.Hjelmstad, H.L.Fields // J Neurophysiol. 2003. - V.89. - N5. - P.2389-95.

276. Hofmann, S.G. Psychophysiological differences between subgroups of social phobia. Text. / S.G.Hofmann, M.G.Newman, A.Ehlers, W.T.Roth // J Abnorm Psychol 1995. - V. 104. - N1. -P.224-31.

277. Hokfelt, T. Distribution patterns of CCK and CCK mRNA in some neuronal and non-neuronal tissues. Text. / T.Hokfelt, R.Cotes,

278. M.Schalling, S.Ceccatelli, M.Pelto-Huikko, H.Persson, M.J.Villar // Neuropeptides 1991. - V. 19. - P.31-43.

279. Hokfelt, T. Neuronal Cholecystokinin. Text. / T.Hokfelt, J.J.Vanderhaeghen, J.N.Crawley // New York Academy of Sciences -1985. -P.255-274.

280. Holland, K.L. Infusion of CCK-A receptor mRNA antisense oligodeoxynucleotides inhibits lordosis behavior. Text. / K.L.Holland, P.Popper, P.E.Micevych // Physiol Behav. 1997. -V.62. - N3. - P.537-43.

281. Hollander, E. Acute and long-term treatment and prevention of relapse of obsessive-compulsive disorder with paroxetine. Text. / E.Hollander, A.Allen, M.Steiner // J Clin Psychiatry. 2003. - N64. -P.1113-1121.

282. Holmes, A. Neuropeptide systems as novel therapeutic targets for depression and anxiety disorders. Text. / A.Holmes, M.Heilig, N.M.Rupniak, T.Steckler, G.Griebel // Trends Pharmacol Sei. 2003. - V.24. -Nil.- P.580-8.

283. Holmes, A. Galanin GAL-R1 receptor null mutant mice display increased anxiety-like behavior specific to the elevated plus-maze. Text. / A.Holmes, J.W.Kinney, C.C.Wrenn // Neuropsychopharmacology. 2003. - N28. - P. 1031-1044.

284. Holmes, A. Behavioral profile of wild mice in the elevated plus-maze test for anxiety. Text. / A.Holmes, S.Parmigiani, P.F.Ferrari, P.Palanza, R.J.Rodgers // Physiol, and Behav. 2000. -V.71. - P.509-516.

285. Holmes, A. Evaluation of an anxiety-related phenotype in galanin overexpressing transgenic mice. Text. / A.Holmes, R.J.Yang, J.N.Crawley // J Mol Neurosci. 2002. - N18. - P.151-165.

286. Horwell, D.C. Development of CCK-B antagonists. Text. /

287. D.C.Horwell // Neuropeptides 1991. - V.19. - P.57-64.

288. Hösing, VG. Cholecystokinin- and cholecystokinin-B-receptor gene polymorphisms in panic disorder. Text. / VG.Hösing, A.Schirmacher, G.Kuhlenbäumer, C.Freitag, P.Sand, JacobSchlesiger C // J.Neural. Transm. 2004. - N68. - P. 147-56.

289. Hösli, E. Binding of cholecystokinin, bombesin and muscarine to neurons and astrocytes in explant cultures of rat central nervous system: autoradiographic and immunohistochemical studies. Text. /

290. E.Hösli, L.Hösli//Neuroscience. 1994. - V.61. -Nl. - P.63-72.

291. Hösli, L. Electrophysiological evidence for the presence of receptors for cholecystokinin and bombesin on cultured astrocytes of rat central nervous system. Text. / L.Hösli, E.Hösli, T.Winter,

292. H.Kaser // Neurosci Lett. 1993. - V. 163. - N2. - P. 145-7.

293. Hovatta, I. Molecular genetics of anxiety in mice and men. Text. / I.Hovatta, C.Barlow // Ann. Med. 2008. - V.40. - N2. -P.92-109.

294. Hovatta, I. Glyoxalase 1 and glutathione reductase 1 regulate anxiety in mice. Text. / I.Hovatta, R.S.Tennant, R.Helton // Nature. -2005. V.438. - N7068. - P.662-666.

295. Huang, C.J. Prevalence and incidence of anxiety disorders in diabetic patients: a national population-based cohort study. Text. / C.J.Huang, H.C.Chiu, M.H.Lee, S.Y.Wang // Gen Hosp Psychiatry. -2011. V.33. - N1. - P.8-15.

296. Huang, M.F. Moderators and mediators among panic, agoraphobia symptoms, and suicidal ideation in patients with panic disorder. Text. / M.F.Huang, C.F.Yen, F.W.Lung // Compr Psychiatry. 2010. - V.51. - N3. - P.243-9.

297. Huang, S.C. Multiple affinity states of different cholecystokinin receptors. Text. / S.C.Huang, K.P.Fortune, S.A.Wank, A.S.Kopin, J.D.Gardner // J. Biol. Chem. 1994. - V.269. - N42. - P.26121-26126.

298. Hughes, J. Development of a class of selective cholecystokinin type B receptor antagonists having poternt anxiolytic activity Text. / J.Hughes, P.Boden, B.Costall // PNAS USA 1990. - V.87. - P.67286732.

299. Hunnerkopf, R. Interaction between BDNF Val66Met and dopamine transporter gene variation influences anxiety-related traits. Text. / R.Hunnerkopf, A.Strobel, L.Gutknecht, B.Brocke, K.P.Lesch //Neuropsychopharmacology 2007. - V.32. - P.2552-2560.

300. Huppi, K. Chromosomal localization of the gastric and brain receptors for cholecystokinin (CCKAR and CCKBR) in human and mouse. Text. / K.Huppi, D.Siwarski, J.R.Pisegna, S.Wank // Genomics. 1995. - V.25. - N3. - P.727-9.

301. Hurwitz, I. Stress and pain responses in rats lacking CCK1 receptors. Text. / I.Hurwitz, O.Malkesman, Y.Stern, M.Schroeder, Y.Lavi-Avnon, M.Shayit, Y.Shavit, G.Wolf, R.Yirmiya, A.Weiler // Peptides. 2006. - V.27. - N6. - P. 1483-9.

302. Ivy, A.C. A gormone mechanism for gallbladder contraction and evacuation. Text. / A.C.Ivy, E.Oldberg // Am. J. Physiol. 1928. - V.86. -P.599-613.

303. Janet, P. Les Obsessions et la Psychastenia. Text. / P.Janet; Eds.: F.Alcan. Paris., 1903.

304. Jefferson, J.M. Social anxiety disorder: more than just a little shyness. Text. / J.M.Jefferson // Primary Care Companion. J.Clin.Psychiatry. 2001. - V.3. - N1. - P.4-9.

305. Jobson, K.O. International Psychopharmacology Algorithm Project Report. Text. / K.O.Jobson, W.Z.Potter // Psychopharmacol Bull. 1995. - V.31. - N3. - P.457-9, 491-500.

306. Johnson, N. Ethological analysis of cholecystokinin (CCKA and CCKB) receptor ligands in the elevated plus-maze test of anxiety in mice. Text. / N.Johnson, R.J.Rodgers // Psychopharmacology -1996. V.124. -P.355-64.

307. Johnson, P.L. Orexin 1 receptors are a novel target to modulate panic responses and the panic brain network. Text. / P.L.Johnson, B.C.Samuels, S.D.Fitz, L.M.Federici, N.Hammes, M.C.Early,

308. W.Traitt, C.A.Lowry, A.Shekhar // Physiol Behav. 2012. -P.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22554617.

309. Johnson, P.L. A key role for orexin in panic anxiety. Text. / P.L.Johnson, W.Truitt, S.D.Fitz, P.E.Minick, A.Dietrich, S.Sanghani, L.Traskman-Bendz, A. W.Goddard, L.Brundin, A.Shekhar // Nat Med. -2010.-V.16.-N1.-P.111-5.

310. Johnson, W.D. The TM2 6' position of GABA(A) receptors mediates alcohol inhibition. Text. / W.D.Johnson, R.J.Howard, J.R.Trudell, R.A.Harris // J Pharmacol Exp Ther. 2012. - V.340. -N2. - P.445-56.

311. Jones, E.G. The origins of cortical interneurons: mouse versus monkey and human. Text. / E.G.Jones // Cereb. Cortex. 2009. -V.19. - N9. - P.1953-1956.

312. Joseph, M. Glucocorticoid Release and Memory Consolidation in Men and Women. Text. / M.Joseph, L.C.Andreano // Psychological Science 2006. - V.17. - N6. - P.466-70.

313. Joshi, S.K. kappa -opioid receptor agonists modulate visceral nociception at a novel, peripheral site of action. Text. / S.K.Joshi, X.Su, F.Porreca, G.F.Gebhart // J Neurosci. 2000. - V.20. - N15. -P.5874-9.

314. Jupp, B. Discrete cue-conditioned alcohol-seeking after protracted abstinence: pattern of neural activation and involvement of orexin! receptors. Text. / B.Jupp, E.Krstew, G.Dezsi, A.J.Lawrence

315. Br J Pharmacol. 2011. - V. 162. - N4. - P.880-9.

316. Kalivas, P.W. Dopamine transmission in the initiation and expression of drug- and stress-induced sensitization of motor activity. Text. / P.W.Kalivas, J.Stewart // Brain Res Rev 1991. - V.16. -P.223-44.

317. Kalueff, A.V. Role of GAB A in Anxiety and Depression. Text. / A.V.Kalueff, D.J.Nutt // Depress Anxiety. 2007a. - V.24. -N7. - P.495-517.

318. Kalueff, A.V. What's wrong with my mouse model? Advances and strategies in animal modeling of anxiety and depression. Text. / A.V.Kalueff, M.Wheaton, D.L.Murphy // Behav. Brain Res. 2007b. - V.179. - N1. - P.1-18.

319. Kamp, E.H. Quantitative assessment and characterization of ' visceral nociception and hyperalgesia in mice. Text. / E.H.Kamp, R.C.3rdJones, S.R.Tillman, G.F.Gebhart // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003. - V.284. - N3. - P.G434-44.

320. Kania, B.F. Centrally administered PD 140.548 N-methyl-D-glucamine prevents the autonomic responses to duodenal pain in sheep. Text. / B.F.Kania, K.Kania, K.Romanowicz, D.Tomaszewska,

321. V.Sutiak, D.Wronska-Fortuna // Res Vet Sci. 2006. - V.81. - N1. -P.109-18.

322. Kapoor, A. Testosterone is involved in mediating the effects of prenatal stress in male guinea pig offspring. Text. / A.Kapoor, S.J.Matthews // J Physiol. 2011. - V.589. - NPt 3. - P.755-766.

323. Kariya, K. Systemic administration of CCK-8S, but not CCK-4, enhances dopamine turnover in the posterior nucleus accumbens: a microdialysis study in freely moving rats. Text. / K.Kariya // Brain Res 1994.-V.657.-P.1-6.

324. Katerndahl, D.A. The association between panic disorder and coronary artery disease among primary care patients presenting with chest pain: an updated literature review. Text. / D.A.Katerndahl // J Clin Psychiatry 2008. - V.10. - N4. - P.276-85.

325. Keller, M.B. Citalopram therapy for depression: a review of 10 years of European experience and data from U.S. clinical trials. Text. / M.B.Keller // J Clin Psychiatry 2000. - V.61. - N12. - P.896-908.

326. Kenakin, T. Agonist-receptor efficacy. II: Agonist trafficking of receptor signals. Text. / T.Kenakin // Trends Pharmacol. Sci. 1995. - V.16. -P.232-238.

327. Kendler, K.S. The genetic epidemiology of phobias in women: the interrelationship of agoraphobia,social phobia, situation phobia and simple phobia. Text. / K.S.Kendler, M.C.Neale, R.C.Kessler // Arch GenPsychiatry 1992. - N49. - P.273-81.

328. Kessler, R.C. Rethinking the duration requirement for generalized anxiety disorder: evidence from National Comorbidity Survey Replication. Text. / R.C.Kessler, N.Brandeburg, M.Lane // Psycol Med 2005. - V.35. - P.1073-82.

329. Kessler, R.C. The epide-miology of panic attacks, panic disorder, and agoraphobia in the National Comorbidity Survey Replication. Text. / R.C.Kessler, W.T.Chiu, N.R.Ji, A.M.Ruscio, K.Shear, E.E.Walters // Arch Gen Psychiatry 2006. - V.63. - P.415-24.

330. Kessler, R.C. Life-time and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States: results from the National Comorbidity Survey. Text. / R.C.Kessler, K.A.McGonagle, S.Zhao // Arch.Gen. Psychiatry 1994a. - V.51. - P.8-19.

331. Kew, J.N. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology. Text. / J.N.Kew, J.A.Kemp // Psychopharmacology (Berl). 2005. - V. 179. - N1. - P.4-29.

332. Kiefer, F. Is withdrawal-induced anxiety in alcoholism based on beta-endorphin deficiency? Text. / F.Kiefer, M.Horntrich, H.Jahn, K.Wiedemann // Psychopharmacology (Berl). 2002. - V.162. - N4. -P.433-7.

333. Kim, S.J. Obsessive-compulsive disorder, factor-analyzed symptom dimensions and serotonin transporter polymorphism. Text. / S.J.Kim, H.S.Lee, C.H.Kim // Neuropsychobiology 2005. - N52.1. P.176-182.

334. Klein, D.F. Anxiety reconceptualized. Text. / D.F.Klein // Compr Psychiatry 1980. - V.21. - N6. - P.411-27.

335. Klein, E. Alprazolam withdrawal in patients with panic disorder and generalized anxiety disorder: vulnerability and effect of carbamazepine. Text. / E.Klein, V.Colin, J.Stolk, R.H.Lenox // Am J Psychiatry. 1994. -V. 151. -N12. - P. 1760-6.

336. Klein, E. controlled study of verapamil for treatment of panic disorder. Text. / E.Klein, T.W.Uhde // Am.J.Psychiatry 1988. -V.145. - P.431-44.

337. Klerman, G.L. Panic attacks in the community. Social morbidity and health care utilization. Text. / G.L.Klerman, M.M.Weissman, R.Ouellette, J.Johnson, S.Greenwald // JAMA -1991. V.256. - N6. - P.742-6.

338. Kliethemes, C.L. Anxiety-like behaviors following chronic ethanol exposure. Text. / C.L.Kliethemes // Neurosci Biobehav Rev. 2005. - V.28. - N8. - P.837-50.

339. Knapp, D. Baclofen blocks expression and sensitization of anxiety-like behavior in an animal model of repeated stress and alcohol withdrawal. Text. / D.Knapp, D.Overstreet, G.Breese // Alcohol Clin Exp Res 2007a. - N31. - P.582-595.

340. Knapp, D. SB242084, flumazenil, and CRA1000 block alcohol withdrawal-induced anxiety. Text. / D.Knapp, D.Overstreet, S.Moy, G.Breese // Alcohol 2004. - N32. - P. 101-111.

341. Knoll, A.T. Dynorphin, stress, and depression. Text. / A.T.Knoll, W.A.Jr.Carlezon // Brain Res. 2010. - N1314. - P.56-73.

342. Knoll, A.T. Anxiolytic-like effects of kappa-opioid receptor antagonists in models of unlearned and learned fear in rats. Text. / A.T.Knoll, E.G.Meloni, J.B.Thomas, F.I.Carroll, W.A.Jr.Carlezon // J Pharmacol Exp Ther. 2007. - V.323. - N3. - P.838-45.

343. Knoll, A.T. Kappa opioid receptor signaling in the basolateral amygdala regulates conditioned fear and anxiety in rats. Text. / A.T.Knoll, J.W.Muschamp, S.E.Sillivan, D.Ferguson // Biol Psychiatry. 2011. - V.70. - N5. - P.425-33.

344. Ko, G.N. Panic-induced elevation of plasma MHPG levels in phobic-anxious patients. Effects of Clonidine and imipramine. Text. / G.N.Ko, J.D.Elsworth, R.H.Roth, B.G.Rifkin, H.Leigh,

345. D.Jr.Redmond // Arch Gen Psychiatry. 1983. - V.40. - N4. - P.425-30.

346. Kodish, I. Pharmacotherapy for anxiety disorders in children and adolescents. Text. / I.Kodish, C.Rockhill, C.Varley // Dialogues Clin Neurosci. 2011. - V. 13. - N4. - P.439-452.

347. Koefoed, P. Gene variations in the cholecystokinin system in patients with panic disorder. / P.Koefoed, D.P.Woldbye, T.O.Hansen,

348. E.S.Hansen, G.M.Knudsen, T.G.Bolwig, J.F.Rehfeld // Psychiatr Genet. 2010. - P.20. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20023595.

349. Koen, N. Pharmacotherapy of anxiety disorders: a critical review. Text. / N.Koen, D.J.Stein // Dialogues Clin Neurosci. 2011.- V.13. -N4. -P.423-437.

350. Kofoed, L. Alcoholism and drug abuse in patients with PTSD. Text. / L.Kofoed, M.J.Friedman, R.Peck // Psychiat Q 1993. - N64.- P.151-171.

351. Koike, H. Behavioral abnormality and pharmacologic response in socialisolation-reared mice. Text. / H.Koike, D.Ibi, H.Mizoguchi, T.Nagai, A.Nitta, K.Takuma, T.Nabeshima, Y.Yoneda, K.Yamada // Behav. Brain Res. 2009. - V.202. - N1. - P. 114-121.

352. Koks, S. BOC-CCK-4, CCK-B receptor agonist, antagonizes anxiolytic-like action of morphine in elevated plus-maze. Text. / S.Koks, A.Soosaar, V.Voikar, M.Bourin, E.Vasar // Neuropeptides -1999. V.33. -P.63-9.

353. Kolik, L. The pattern of alcohol drinking in Russian Maudsley

354. Reactive and Maudsley Non-Reactive rats Text. / L.Kolik // Abstract book from 4th Morzine meeting "Pharmacology, Biochemistry and Behavior". Morzine, France, 2000. - P. 18.

355. Kolik, L. Psychopharmacological study of the novel dipeptide anxiolytic GB-115 in animals with different phenotypes of emotional stress reaction. Text. / L.Kolik, T.Gudasheva, S.Seredenin // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2008. - V.l 1. - N1. - P.274.

356. Kolik, L.G. Dipeptide anxiolytic GB-115: new receptor targets Text. / L.G.Kolik, T.A.Gudasheva, S.B.Seredenin // Eur. Neuropsychopharmacology. 2011. - V.21. - NSuppl.2. - P.S 146-147.

357. Koob, G.F. Alcoholism: Allostasis and beyond. Text. / G.F.Koob // Alcohol Clin Exp Res 2003. - N27. - P.232-243.

358. Koob, G.F. Addiction and the brain antireward system. Text. / G.F.Koob, M.Le Moal // Annu Rev Psychol 2008. - N59, - P.29-53.

359. Kopin, A.S. CCK receptor polymorphisms: an illustration of emerging themes in pharmacogenomics. Text. / A.S.Kopin, E.W.Mcbride, K.Schaffer, M.Beinborn // Trends Pharmacol. Sei. -2000. V.21. -P.346-353.

360. Kopp, C. Effects of melatonin on neophobic responses in different strains of mice. Text. / C.Kopp, E.Vogel, M.C.Rettori, P.Delagrange, B.Guardiola-Lemaitre, R.Misslin // Pharmacol- Biochem Behav. 1999. - V.63. - N4. - P.521-6.

361. Koprowska, M. Age-related changes in fear behavior and regional brain monoamines distribution in rats Text. / M.Koprowska, M.Krotewicz, A.Romaniuk, M.Strzelczuk // Acta Neurobiol Exp (Wars) 2004. - V.64. - N2. - P. 131-42.

362. Koran, L.M. Practice guideline for the treatment of patients with obsessive-compulsive disorder. Text. / L.M.Koran, G.L.Hanna, E.Hollander, G.Nestadt, H.B.Simpson // Am J Psychiatry 2007. -N164. -P.5-53.

363. Kotlinska, J. The influence of various glutamate receptors antagonists on anxiety-like effect of ethanol withdrawal in a plus-maze test in rats. Text. / J.Kotlinska, M.Bochenski // Eur J Pharmacol. 2008. - V.598. - N1-3. - P.57-63.

364. Kravtsova, O. Investigation of the effects of mexidol in escapable and inescapable emotional stress in inbred BALB/C and C57BL/6 mice. Text. / O.Kravtsova, T.A.Voronina, A.K.Sariev // Eksp Klin Farmakol. 2004. - V.67. - N6. - P.8-11.

365. Kryzhanovskii, G.N. Effect of diazepam and nicotinamide on convulsive activity of various types. Text. / G.N.Kryzhanovskii,

366. A.A.Shandra // Farmakol Toksikol. 1985. - V.48. - N4. - P.21-5.

367. Kulkosky, P.J. Bombesin and ceruletide-induced grooming and inhibition of ingestion in the rat. Text. / P.J.Kulkosky // Ann N Y Acad Sci. 1988. - N525. - P.201-18.

368. Kulkosky, P.J. Cholecystokinin-induced satiation with ethanol: effects of lighting cycle and limited access procedures. Text. / P.J.Kulkosky, M.A.Foderaro, S.L.Sandoval, S.S.Cesar, D.A.Marrinan // Alcohol. 1991. - V.8. - N3. - P.223-7.

369. Kulkosky, P.J. Bombesin and litorin inhibit ethanol intake. Text. / P.J.Kulkosky, M.Roque, M.R.Sanchez // Peptides. 1985. -V.6. - NSuppl 2. - P. 103-5.

370. Kulkosky, P.J. Characteristics of bombesin-induced inhibition of intake of ethanol. Text. / P.J.Kulkosky, M.R.Sanchez, N.Chiu, G.W.Glazner // Neuropharmacology. 1987. - V.26. - N8. - P.1211-6.

371. Kulkosky, P.J. Bombesin reduces alcohol choice in nutritive expectancy and limited-access procedures. Text. / P.J.Kulkosky, M.R.Sanchez, D.A.Marrinan // Alcohol. 1992. - V.9. - N2. - P. 1237.

372. Kulkosky, P.J. Interaction of TRH and CCK in the satiation of alcohol intake. Text. / P.J.Kulkosky, V.J.Wise, S.S.Brandt, K.J.Chavez// Physiol Behav. 2004. - V.82. - N1. - P.53-6.

373. Kurrikoff, K. Stress-induced analgesia in mice: evidence for interaction between endocannabinoids and cholecystokinin. Text. / K.Kurrikoff, J.Inno, T.Matsui, E.Vasar // Eur J Neurosci. 2008. -V.27. - N8. - P.2147-55.

374. Kutz, A. Evaluating Emotional Sensitivity and Tolerance Factors in the Prediction of Panic-Relevant Responding to a Biological Challenge. Text. / A.Kutz, E.Marshall, A.Bernstein, M.J.Zvolensky // J Anxiety Disord. 2010. - V.24. - N1. - P. 16-22.

375. LaLonde, C.D. Treating generalized anxiety disorder with second generation antipsychotics: a systematic review and metaanalysis. Text. / C.D.LaLonde, R.J.Van Lieshout // J Clin Psychopharmacol. 2011. - V.31. - N3. - P.326-33.

376. Lanca, A.J. Cholecystokinergic innervation of nucleus accumbens subregions. Text. / A.J.Lanca, C.de Cabo, A.I.Arifuzzaman, F.J.Vaccarino // Peptides 1998. - V.19. - P.859-68.

377. Landgraf, R. Candidate genes of anxiety-related behavior in HAB/LAB rats and mice: focus on vasopressin and glyoxalase-I. Text. / R.Landgraf, M.S.Kessler, M.Bunck // Neurosci. Biobehav. Rev. 2007. - V.31. - N1. - P.89-102.

378. LaPorta, J.L. Refining psychiatric genetics: from 'mouse psychiatry' to understanding complex human disorders. Text. / J.L.LaPorta, R.F.Ren-Patterson, D.L.Murphy, A.V.Kalueff // Behav Pharmacol. 2008. - V.19. - N5-6. - P.377-384.

379. Lauria-Horner, B.A. Pregabalin: a new anxiolytic. Text. / B.A.Lauria-Horner, R.B.Pohl // Expert Opin Investig Drugs 2003. -V.12. - N4. - P.663-72.

380. Le Bars, D. Animal Models of Nociception. Text. / D.Le Bars,

381. M.Gozariu, S.W.Cadden // Pharmacol. Rev. 2001. - N53. - P.597-652.

382. LeDoux, J. The emotional brain, fear, and the amygdala. Text. / J.LeDoux // Cell Mol. Neurobiol 2003. - N23. - P.727-738.

383. Lee, R.S. Chronic corticosterone exposure increases expression and decreases deoxyribonucleic acid methylation of Fkbp5 in mice. Text. / R.S.Lee, K.L.Tamashiro, X.Yang // Endocrinology. 2010. -V.151. - N9. - P.4332-4343,

384. Lee, S.Y. Cholecystokinin: A multi-functional molecular switch of neuronal circuits. Text. / S.Y.Lee, I.Soltesz // J Neurosci. -2011. V.31. - N30. - P. 10993-11002.

385. Lee, S-H. Requirement for CB1 but not GABAB receptors in the cholecystokinin mediated inhibition of GABA release from cholecystokinin expressing basket cells. Text. / S-H.Lee, I.Soltesz // J Physiol 2011. - V.589. - N4. - P.891-902.

386. Lee, Y.M. The human brain cholecystokinin- B/gastrin receptor. Cloning and characterization. Text. / Y.M.Lee, M.Beinborn, E.W.Mcbride, M.Lu, J.R.Kolakowski, A.S.Kopin // J. Biol. Chem. 1993. - V.268. - P.8164-8169.

387. Lehmann, F. New molecular targets for treatment of peptic ulcer disease. Text. / F.Lehmann, P.Hildebrand, C.Beglinger // Drugs. 2003. - V.63. - N17. - P. 1785-97.

388. Leinonen, E. Citalopram controls phobic symptoms in patients with panic disorder: randomized controlled trial. Text. / E.Leinonen, U.Lepola, H.Koponen, J.Turtonen, A.Wade, H.Lehto // J Psychiatry Neurosci. 2000. - V.25. - N1. - P.24-32.

389. Lenze, E.J. A lifespan view of anxiety disorders. Text. / E.J.Lenze, J.L.Wetherell // Dialogues Clin Neurosci. 2011. - V. 13. -N4. - P.381-99.

390. Lepicard, E.M. Differences in anxiety-related behavior and response to diazepam in BALB/cByJ and C57BL/6J strains of mice. Text. / E.M.Lepicard, C.Joubert, I.Hagneau, F.Perez-Diaz,

391. G.Chapouthier // Pharmacol Biochem Behav. 2000. - V.67. - N4. -P.739-748.

392. Lepine, J.P. The epidemiology of anxiety disorders: prevalence and societal costs. Text. / J.P.Lepine // J Clin Psychiatry 2002. -V.63. -NSuppl 14. -P.4-8.

393. Leshner, A.I. Drugs of abuse and the brain. Text. / A.I.Leshner, G.F.Koob // Proc Assoc Am Physicians 1999. - V.l 11. - P.99-108.

394. Lesscher, H.M. Amygdala protein kinase C epsilon regulates corticotropin-releasing factor and anxiety-like behavior. Text. /

395. H.M.Lesscher, T.Mcmahon, A.W.Lasek // Genes Brain Behav. -2008. V.7. - N3. - P.323-333.

396. Li, D. Toward an integrative understanding of social phobia. Text. / D.Li, P.Chokka, P.Tibbo // J Psychiatry Neurosci. 2001. -V.26.-N3.-P. 190-202.

397. Licata, S.C. Abuse and dependence liability of benzodiazepine-type drugs: GABA(A) receptor modulation and beyond. Text. / S.C.Licata, J.K.Rowlett // Pharmacol Biochem Behav. 2008. - V.90.- N1. P.74-89.

398. Liddle, R.A. Cholecystokinin cells. Text. / R.A.Liddle // Annu. Rev. Physiol. 1997. - V.59. - P.221-242.

399. Lieb, R. The epidemiology of generalized anxiety disorder in Europe. Text. / R.Lieb, E.Becker, C.Altamura // Eur Neuropsychopharmacol 2005. - V.15. - N4. - P.445-52.

400. Liebowitz, M.R. MAOIs: impact on social behavior. Text. / M.R.Liebowitz, R.Campeas, E.Hollander // Psychiatry Res 1987. -V.22. - N1. - P.89-90.

401. Liebowitz, M.R. Phenelzine versus atenolol in social phobia. A placebo-controlled comparison. Text. / M.R.Liebowitz, F.Schneier, R.Campeas, E.Hollander, J.Hatterer, A.Fyer // Arch Gen Psychiatry -1992.-N49.-P.290-300.

402. Lightowler, S. Anxiolytic-like effect of paroxetine in a rat social interaction test. Text. / S.Lightowler, G.A.Kennet, I.J.Williamson, T.P.Blackburn, I.F.Tulloch // Pharmacol Biochem Behav 1994. - N49. - P.281-5.

403. Lignon, M.F. Cholecystokinin increases intracellular Ca2+ concentration in the human JARKAT T lymphocyte cell line. Text. / M.F.Lignon, N.Bernard, J.Martinez // Eur. J. Pharmacol 1993. -V.245. - P.241-246.

404. Lin, J.H. Improved oral absorption of L-365, 260, a poorly soluble drag. Text. / J.H.Lin, D.E.Storey, I.W.Chen, X.Xu // Biopharm drag dispos. 1996. - V.17. - N1. - P.l-15.

405. Lister, R.G. The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse. Text. / R.G.Lister // Psychopharmacology 1987. - V.92. -P.180-185.

406. Longo, L.P. Addiction, pt 1: benzodiazepines: side effects, abuse risk and alternatives. Text. / L.P.Longo, B.Johnson // Am Fam Physician. 2000. - V.61. - N7. - P.2121-2128.

407. Lotti, V.J. A new potent and selective nonpeptide gastrinantagonist and brain cholecystokinin receptor (CCKB) ligand: L-365,260. Text. / V.J.Lotti, R.S.Chang // Eur. J. Pharmacol. 1989. -V.162. - P.273-280.

408. Lovick, T.A. Pro-nociceptive action of cholecystokinin in the periaqueductal grey: a role in neuropathic and anxiety-induced hyperalgesic states. Text. / T.A.Lovick // Neurosci Biobehav Rev. -2008. V.32. - N4. - P.852-62.

409. Lum, M. Probable interaction of sodium divalproex with benzodiazepines. Text. / M.Lum, R.Fontaine, R.Elie, A.Ontiveros // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1991. - V.15. - N2. -P.269-73.

410. Lydiard, R.B. Neuropeptides and anxiety: focus on cholecystokinin. Text. / R.B.Lydiard // Clin Chem. 1994. - V.40. -N2. - P.315-8.

411. Lydiard, R.B. Anxiety and the irritable bowel syndrome: psychiatric, medical, or both? Text. / R.B.Lydiard // J Clin Psychiatry. 1997. - V.58. - NSuppl.3. - P.51-8.

412. Lydiard, R.B. CSF cholecystokinin concentrations in patients with panic disorders and in normal comparison subjects. Text. / R.B.Lydiard, J.C.Ballenger, M.T.Laraia, M.D.Fossey, M.C.Beinfeld // Am J. Psychiatry 1992. - V.149. - P.691-693.

413. Mague, S.D. Antidepressant-like effects of K-opioid receptor antagonists in the forced swim test in rats. Text. / S.D.Mague,

414. A.M.Pliakas, M.S.Todtenkopf, H.C.Tomasiewicz, Y.Zhang, W.C.Jr.Stevens, R.M.Jones, P.S.Portoghese, W.A.Jr.Carlezon // J Pharmacol Exp Ther 2003. - N305. - P.323-330.

415. Maldonado, R. Inhibition of morphine withdrawal by the association of RB 101, an inhibitor of enkephalin catabolism, and the CCK-B antagonist PD-134,308. Text. / R.Maldonado, O.Valverde,

416. B.Ducos, A.GBlommaert, M.CFornie-Zalusci, B.P.Roques // Pr. J. Pharmacol, 1995. - V.l 14. - P.1031-1039.

417. Malesci, A. CCK-1 receptor blockade for treatment of biliary colic: a pilot study. Text. / A.Malesci, R.Pezzilli, M.D'Amato, L.Rovati // Aliment. Pharmacol Ther 2003. - V.l8. - P.333-337.

418. Mancini, C. A high-risk pilot study of the children of adults with social phobia. Text. / C.Mancini, M.van Ameringen, P.Szatmari, C.Fugere, M.Boyle // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996. -N35. -P.1511-7.

419. Maner, J.K. Submitting to Defeat: Social Anxiety, Dominance Threat, and Decrements in Testosterone. Text. / J.K.Maner, S.L.Miller, N.B.Schmidt, L.A.Eckel // Psychol Sci. 2008. - V.l9. -N8. - P.764-768.

420. Mangiavacchi, S. Long-term behavioral and neurochemical effects of chronic stress exposure in rats. Text. / S.Mangiavacchi, F.Masi, S.Scheggi, B.Leggio, M.G.De Montis, C.Gambarana // J Neurochem. 2001. - V.79. - N6. - P.l 113-21.

421. Marazziti, D. Treatment strategies of obsessive-compulsive disorder and panic disorder/agoraphobia. Text. / D.Marazziti, M.Carlini, L.Dell'osso // Curr Top Med Chem. 2012. - V. 12. - N4. -P.238-53.

422. Margolis, E.B. Kappa opioids selectively control dopaminergic neurons projecting to the prefrontal cortex. Text. / E.B.Margolis, H.Lock, V.I.Chefer, T.S.Shippenberg, GO.Hjelmstad, H.L.Fields // Proc Natl Acad Sci USA 2006. - N103. - P.2938-2942.

423. Margoob, M.A. Serotonin transporter gene polymorphism and psychiatric disorders: Is there a link? Text. / M.A.Margoob, D.Mushtaq // Indian J Psychiatry. 2011. - V.53. - N4. - P.289-99.

424. Marinelli, P.W. A microdialysis profile of dynorphin A(l-8) release in the rat nucleus accumbens following alcohol administration. Text. / P.W.Marinelli, M.Lam, L.Bai, R.Quirion, C.Gianoulakis // Alcohol Clin Exp Res. 2006. - N30. - P.982-990.

425. Markou, A. Desmethylimipramine attenuates cocaine withdrawal in rats. Text. / A.Markou, R.L.Hauger, G.F.Koob // Psychopharmacol 1992. - N109. - P.305-314.

426. Maron, E. Advances in molecular genetics of panic disorder. Text. / E.Maron, J.M.Hettema, J.Shlik // Mol Psychiatry 2010. -V.15. - P.681-701.

427. Marshall, F.H. Cholecystokinin modulates the release of dopamine from the anterior and posterior nucleus accumbens by two different mechanisms. Text. / F.H.Marshall, S.Barnes, J.Hughes,

428. G.N.Woodruff, J.C.Hunter // J Neurochem 1991. - V.56. - P.917-22.

429. Martin, W.R. History and development of mixed opioid agonists, partial agonists and antagonists. Text. / W.R.Martin // Br J Clin Pharmacol. 1979. - V.7. - NSuppl 3. - P.273S-279S.

430. Mathew, S.J. Open-label trial of riluzole in generalized anxiety disorder. Text. / S.J.Mathew, J.M.Amiel, J.D.Coplan, H.A.Fitterling,

431. H.A.Sackeim, J.M.Gorman // Am J Psychiatry. 2005. - V.162. -N12.-P.2379-81.

432. Mathew, S.J. Hippocampal N-acetylaspartate concentration and response to riluzole in generalized anxiety disorder. Text. / S.J.Mathew, R.B.Price, X.Mao, E.L.Smith, J.D.Coplan, D.S.Charney, D.C.Shungu // Biol Psychiatry. 2008. - V.63. - N9. - P.891-8.

433. Mathiasen, L.S. Strain- and model-dependent effects of chlordiazepoxide, L-838,417 and Zolpidem on anxiety-like behaviours in laboratory mice. Text. / L.S.Mathiasen, N.R.Mirza, R.J.Rodgers // Pharmacol. Biochem. Behav. 2008. - V.90. - N1. - P. 19-36.

434. Mattioli, L. Evaluation of Rhodiola rosea L. extract on affective and physical signs of nicotine withdrawal in mice. Text. / L.Mattioli, M.Perfumi // J. Psychopharmacol. 2011. - V.25. - N3. - P.402-410.

435. Maunder, R.G. Panic disorder associated with gastrointestinal disease: review and hypotheses. Text. / R.G.Maunder // J Psychosom Res. 1998. - V.44. - N1. - P.91-105.

436. McCleane, G.J. A phase 1 study of the cholecystokinin (CCK) B antagonist L-365,260 in human subjects taking morphine for intractable non-cancer pain. Text. / G.J.McCleane // Neurosci Lett. -2002. V.332. - N3. - P.210-2.

437. McCracken, M.L. A transmembrane amino acid in the GABAA receptor 32 subunit critical for the actions of alcohols and anesthetics. [Text. / M.L.McCracken, C.M.Borghese, J.R.Trudell, R.A.Harris // J Pharmacol Exp Ther. 2010. - V.335. - N3. - P.600-6.

438. McDonald, I.M CCK2receptor antagonists. Text. / I.MMcDonald // Exp. Opin. Ther. Patents. 2001. - V.ll. - P.445-462.

439. McGrath, M. Association between catechol-O-methyltransferase and phobic anxiety. Text. / M.McGrath, I.Kawachi, A.Ascherio, G.A.Colditz, D.J.Hunter, I.De Vivo // The American journal of psychiatry 2004. - N161. - P.1703-1705.

440. McLaughlin, J.P. Social defeat stress-induced behavioral responses are mediated by the endogenous kappa opioid system. Text. / J.P.McLaughlin, S.Li, J.Valdez, T.A.Chavkin, C.Chavkin //

441. Neuropsychopharmacol 2006. - N31. - P. 1241-1248.

442. McLaughlin, J.P. Kappa opioid receptor antagonism and prodynorphin gene disruption block stress-induced behavioral responses. Text. / J.P.McLaughlin, M.Marton-Popovici, C.Chavkin // J Neurosci 2003. - N23. - P.5674-5683.

443. Mendlewicz, J. Minireview: Molecular genetics in affective illness. Text. / J.Mendlewicz, S.Sevy, K.Mendelbaum // Life Sci. -1993. -V.52.-N3.-P.231-42.

444. Menozzi, D. Properties of receptors for gastrin and CCK on gastric smooth muscle cells. / D.Menozzi, J.D.Gardner, P.N.Maton // Am.J.Physiol. P.G73-G79. - 1989. - P.257. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2473654.

445. Michaels, C.C. Early postnatal stress alters place conditioning to both mu-and kappa-opioid agonists. Text. / C.C.Michaels, S.D.Holtzman // J.Pharmacol.Exp.Ther. 2008. - V.325. - N1. -P.313-8.

446. Michaels, C.C. Early Postnatal Stress Alters Place Conditioning to Both and K-Opioid Agonists. Text. / C.C.Michaels // JPET -2008. -N325. -P.313-318.

447. Mikkelson, E.J. School avoidance and social phobia triggered by haloperidol in patients with Tourette's syndrome. Text. / E.J.Mikkelson, J.Deltor, D.J.Cohen // Am J Psychiatry 1981. -N138. -P.1572-6.

448. Millan, M.J. The neurobiology and control of anxious states. Text. / M.J.Millan // Prog. Neurobiol. 2003. - V.70. - N2. - P.83-244.

449. Miller, K.K. Cholecystokinin increases GAB A release by inhibiting a resting K+ conductance in hippocampal interneurons, Text. / K.K.Miller, A.Hoffer, K.R.Svoboda, C.R.Lupica // J Neurosci. 1997. - V.17. - N13. - P.4994-5003.

450. Mitchell, J.M. Cholecystokinin is necessary for the expression of morphine conditioned place preference Text. / J.M.Mitchell, L.J.Bergren, K.S.Chen, H.L.Fields // Pharmacol Biochem Behav. -2006. V.85. - N4. - P.787-95.

451. Mohamed, S. Pharmacotherapy of PTSD in the U.S. Department of Veterans Affairs:diagnostic- and symptom-guided drug selection. Text. / S.Mohamed, R.A.Rosenheck // J Clin Psychiatry -2008. V.69. - N6. - P.959-65.

452. Moorman, D.E. Orexin-1 receptor antagonism decreases ethanol consumption and preference selectively in high-ethanol— preferring Sprague—Dawley rats. Text. / D.E.Moorman, G.Aston-Jones // Alcohol. 2009. - V.43. - N5. - P.379-86.

453. Moran, T.H. Two brain cholecystokinin receptors: implications for behavioral actions. Text. / T.H.Moran, P.H.Robinson, M.S.Goldrich, P.R.McHugh // Brain Res 1986. - V.362. - P. 175-9.

454. Moran, T.H. Neurobiology of cholecystokinin. Text. / T.H.Moran, G.J.Schwartz // Crit Rev Neurobiol 1994. - V.9. - P.l-28.

455. Mori, T. Sigma-1 receptor function is critical for both the discriminative stimulus and aversive effects of the kappa-opioid receptor agonist U-50488H. Text. / T.Mori, K.Yoshizawa, M.Nomura, K.Isotani // Addict Biol. 2011. - P.[Epub ahead of print].

456. Morilak, D.A. Role of brain norepinephrine in the behavioral response to stress. Text. / D.A.Morilak, G.Barrera, D.J.Echevarria,

457. A.S.Garcia, A.Hernandez, S.Ma, C.O.Petre // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005. - V.29. - N8. -P.1214-24.

458. Moroz, G. High-potency benzodiazepines: recent clinical results. Text. / G.Moroz // J Clin Psychiatry. 2004. - V.65. - Nsuppl 5. - P.13-18.

459. Mosher, J.T. Several roles of CCKA and CCKB receptor subtypes in CCK-8-induced and LiCl-induced taste aversion conditioning. Text. / J.T.Mosher, M.F.Johnson, L.S.Birkemo, G.N.Ervin // Peptides. 1996. - V. 17. - N3. - P.483-8.

460. Muigg, P. Differential stress-induced neuronal activation patterns in mouse lines selectively bred for high, normal or low anxiety. Text. / P.Muigg, S.Scheiber, P.Salchner, M.Bunck, R.Landgraf, N.Singewald // PLoSOne 2009. - V.4. - N4. - P.E5346.

461. Mundo, E. Multicentre, double-blind, comparison of fluvoxamine and clomipramine in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Text. / E.Mundo, G.Maina, C.Uslenghi // Int Clin Psychopharmacol. 2000. - V.15. - N2. - P.69-76.

462. Munjack, DJ. Generalized anxiety disorder: some biochemical aspects. Text. / D.J.Munjack, P.L.Baltazar, V.DeQuattro, P.Sobin, R.Palmer, A.Zulueta, B.Crocker, R.Usigli, G.Buckwalter, M.Leonard // Psychiatry Res. 1990. - V.32. - N1. - P.35-43.

463. Munoz, M NK-1 receptor antagonists: a new paradigm inpharmacological therapy. Text. / MMunoz, R.Covenas // Curr Med Chem. -2011. V.18. -N12. - P. 1820-31.

464. Murck, H. Magnesium and affective disorders. Text. / H.Murck // Nutr. Neurosci. 2002. - V.5. - N6. - P.375-389.

465. Na, H-R. The Genetic Basis of Panic Disorder. Text. / H-R.Na, E-H.Kang, H-H.Lee, B-H.Yu // J. Korean Med Sci 2011. -V.26. - P.701-710.

466. Nealey, K.A. K-opioid receptors are implicated in the increased potency of intra-accumbens nalmefene in ethanol-dependent rats. Text. / K.A.Nealey, A.W.Smith, S.M.Davis, D.G.Smith, B.M.Walker

467. Neuropharmacology. 2011. - V.61. - N1-2. - P.35-42.

468. Ness, T.J. Visceral pain: a review of experimental studies. Text. / T.J.Ness, G.F.Gebhart // Pain. 1990. - V.41. - N2. - P. 167234.

469. Newman, S.C. A population-based family study of DSM-III generalized anxiety disorder. Text. / S.C.Newman, R.C.Bland // Psychol Med. 2006. - V.36. - N9. - P. 1275-81.

470. Nicolini, H. Overview of genetics and obsessive-compulsive disorder. Text. / H.Nicolini, P.Arnold, G.Nestadt, N.Lanzagorta, J.L.Kennedy // Psychiatry Res. 2008. - N170. - P.7-15.

471. Njung'e, K. Evaluation of marble-burying behavior as a model of anxiety. Text. / K.Njung'e, S.L.Handley // PharmacolBiochem Behav 1991. - N38. - P.63-67.

472. Noble, F. Modulation of opioid analgesia by CCK at the supraspinal level: evidence of regulatory mechanisms between CCK and enkephalin systems in the control of pain. Text. / F.Noble,

473. M.Derrien, B.P.Roques // Br. J. Pharmacol. 1993. - V.109. - P. 10641070.

474. Noble, F. The role of CCK2 receptors in the homeostasis of the opioid system. Text. / F.Noble, B.P.Roques // Drugs Today (Bare). -2003. V.39. -Nil.- P.897-908.

475. Noble, F. CCK-B receptor: chemistry, molecular biology, biochemistry and pharmacology. Text. / F.Noble, B.P.Roques // Progress in Neurobiology 1999a. - V.58. - P.349-379.

476. Noguchi, T. Effects of psychological stress on monoamine systems in subregions of the frontal cortex and nucleus accumbens of the rat. Text. / T.Noguchi, Y.Yoshida, S.Chiba // Brain Res. 2001. -V.916. - N1-2. - P.91-100.

477. Noyes, R.Jr Comorbidity in generalized anxiety disorder. Text. / RJrNoyes // Psychiatr Clin North Am. 2001. - V.24. - N1. - P.41-55.

478. Noyes, R.Jr. Diazepam versus alprazolam for the treatment of panic disorder. Text. / R.Jr.Noyes, D.Burrows, J.H.Reich, F.K.Judd, M.J.Garvey, T.R.Norman, B.L.Cook, P.Marriott // J Clin Psychiatry.1996. V.57. - N8. - P.349-55.

479. Noyes, R.Jr. A family study of generalized anxiety disorder. Text. / R.Jr.Noyes, C.Clarkson, R.R.Crowe, W.R.Yates,

480. C.M.McChesney // Am J Psychiatry. 1987. - V.144. - N8. - P. 101924.

481. Nugent, N.R. Gene-environment interactions: early life stress and risk for depressive and anxiety disorders. Text. / N.R.Nugent, A.R.Tyrka, L.L.Carpenter, L.H.Price // Psychopharmacology (Berl.) -2011.-V.214. -Nl.-P.175-196.

482. Nutt, D. Anxiety Disorders Text. / Eds.: D.Nutt. Oxford: Blackwell Publishing, 2003.

483. Nutt, D.J. Addiction: brain mechanisms and their treatment implications. Text. / D.J.Nutt // Lancet. 1996. - V.347. - N8993. -P.31-6.

484. Nutt, D.J. Brain mechanisms of social anxiety disorder. Text. /

485. D.J.Nutt, C.J.Bell, A.L.Malizia // J Clin Psychiatry. 1998. - V.59. -NSuppl 17. -P.4-11.

486. O'Neill, M.F. Blockade of CCK-B receptors by L-365,260 induces analgesia in the squirrel monkey. Text. / M.F.O'Neill, C.T.Dourish, S.JTye, S.D.Iversen // Brain. Res. 1990. - V.534. -P.287-290.

487. Occhipinti, R. Astrocytes as the glucose shunt for glutamatergic neurons at high activity: an in silico study. Text. / R.Occhipinti,

488. E.Somersalo, D.Calvetti // J Neurophysiol. 2009. - V.101. - N5. -P.2528-38.

489. Occhipinti, R. Energetics of inhibition: insights with a computational model of the human GABAergic neuron-astrocytecellular complex. Text. / R.Occhipinti, E.Somersalo, D.Calvetti // J Cereb Blood Flow Metab. 2010. - V.30. - N11. - P. 1834-46.

490. Oken, R.J. Obsessive-compulsive disorder: cerebral calcium deficiency as a possible etiologic/pathogenetic factor—a case study. Text. / R.J.Oken // Med Hypotheses. 1997. - V.49. - N6. - P.513-4.

491. Okubo, T. Polymorphisms of the CCK, CCKAR and CCKBR genes: an association with alcoholism study. Text. / T.Okubo, S.Harada // J Stud Alcohol. 2001. - V.62. - N4. - P.413-21.

492. Okubo, T. Genetic polymorphism of the CCK gene in patients with alcohol withdrawal symptoms. Text. / T.Okubo, S.Harada, S.Higuchi, S.Matsushita // Alcohol Clin Exp Res. 2000. - V.24(4 Suppl). - P.2S-4S.

493. Olivier, B, 5-HT(3) receptor antagonists and anxiety; a preclinical and clinical review. Text. / B.Olivier, I.van Wijngaarden, W.Soudijn // Eur Neuropsychopharmacol. 2000. - V.10. - N2. -P.77-95.

494. Onali, P. Direct agonist activity of tricyclic antidepressants at distinct opioid receptor subtypes. Text. / P.Onali, S.Dedoni,

495. M.C.Olianas // J Pharmacol Exp Ther. 2010. - V.332. - N1. - P.255-65.

496. Overstreet, D. Modulation of multiple alcohol withdrawal-induced anxiety-like behavior by CRF and CRF1 receptors. Text. / D.Overstreet, D.Knapp, G.R.Breese // Pharmacol. Biochem.Behav. -2004. -N77. -P.405-413.

497. Overstreet, D. A 5-HT1A agonist and 5-HT2C antagonist reduce social interaction deficit induced by multiple withdrawals in rats. Text. / D.Overstreet, D.Knapp, S.Moy, G.R.Breese // Psychopharmacology 2003. - N167. - P.344-352.

498. Overstreet, D.H. Modulation of multiple ethanol withdrawal-induced anxiety-like behavior by CRF and CRF1 receptors. Text. / D.H.Overstreet, D.J.Knapp, G.R.Breese // Pharmacol Biochem Behav. 2004. - V.77. - N2. - P.405-13.

499. Pallanti, S. Resistant social anxiety disorder response to Escitalopram. / S.Pallanti, L.Quercioli // 2006. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17166264.

500. Palmour, R.M. The anxiogenic effects of CCK-4 in monkeys are reduced by CCK-B antagonists, benzodiazepines or adenosine A2 agonists. Text. / R.M.Palmour, J.Brawejn, F.R.Ervin // Eur. Neuropsychopharmacol. 1992. - V.2. - P. 193-195.

501. Pande, A.C. Placebo-controlled trial of the CCK-B antagonist, CI-988, in panic disorder. Text. / A.C.Pande, M.Greiner, J.B.Adams, R.B.Lydiard, M.W.Pierce // Biol. Psychiatry. 1999. - V.46. - N6. -P.860-862.

502. Panhelainen, A.E. Evidence for a role of inhibition of orexinergic neurons in the anxiolytic and sedative effects of diazepam: A c-Fos study. Text. / A.E.Panhelainen, E.R.Korpi // Pharmacol Biochem Behav. 2012. - V. 101. - N1. - P. 115-24.

503. Paterniti, S. Long-term benzodiazepine use and cognitive decline in the elderly: the Epidemiology of Vascular Aging Study. Text. / S.Paterniti, C.Dufouil, A.Alperovitch // J Clin Psychopharmacol. 2002. - N22. - P.285-293.

504. Pato, M.T. Controlled comparison of buspirone and clomipramine in obsessive-compulsive disorder. Text. / M.T.Pato, T.A.Pigott, J.L.Hill, G.N.Grover, S.Bernstein, D.L.Murphy // Am J Psychiatry. 1991. - V.148. -Nl. -P.127-9.

505. Paudice, P. Cholecystokinin release mediated by 5-HT3 receptors in rat cerebral cortex and nucleus accumbens. Text. / P.Paudice, M.Raiteri // Br J Pharmacol. 1991. - V.103. - N3. -P. 1790-4.

506. Pauls, D.L. The genetics of obsessive compulsive disorder: a review of the evidence. Text. / D.L.Pauls // Am J Med Genetics C: Sem Med Genet. 2008. - N148. - P. 133-139.

507. Pellow, S. Validation of open: closed arm entries in elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. Text. / S.Pellow, P.Chopin, S.E.File, M.Briley // Neurosci Meth J. 1985. - N14. -P,149-167.

508. Peter, S.A. CCK1 antagonists: are they ready for clinical use? Text. / S.A.Peter, M.D'Amato, C.Beglinger // Dig Dis. 2006. -V.24. - N1-2. - P.70-82.

509. Petrovic, M. Is there a rationale for prescription of benzodiazepines in the elderly? review of the literature. Text. / M.Petrovic, A.Mariman, H.Warie, M.Afschrift, D.Pevernagie // Acta Clin Belg. 2003. - V.58. - N1. - P.27-36.

510. Philipp, E. Cholecystokinin, gastrin and stress hormone responses in marathon runners. Text. / E.Philipp, T.Wilckens, E.Friess, P.Platte, K.-M.Pirke //Peptides 1992. - V.13. - P.125-128.

511. Pierce, R.C. Amphetamine produces sensitized increases in locomotion and extracellular dopamine preferentially in the nucleus accumbens shell of rats administered repeated cocaine. Text. /

512. R.C.Pierce, P.W.Kalivas // J Pharmacol Exp Ther 1995. - V.275. -P.1019-29.

513. Pitman, R.K. Obsessive-compulsive disorder in Western history. Text. / R.K.Pitman // In: Current Insights in Obsessive-Compulsive Disorder / Eds.: E.Hollander, J.Zohar, A.Marazziti,

514. B.Olivier Chichester: John Wiley and Sons, 1994. - P.3-11.

515. Pitman, R.K. Psychophysiological alterations in posttraumatic stress disorder. Text. / R.K.Pitman, S.P.Orr, A.Y.Shalev, L.J.Metzger, T.A.Mellman // Semin Clin Neuropsychiatry 1999. -V.4. - N4. - P.234-41.

516. Player, M.S. Anxiety disorders, hypertension, and cardiovascular risk: a review. Text. / M.S.Player, L.E.Peterson // Int J Psychiatry Med. 2011. - V.41. - N4. - P.365-77.

517. Pohl, R.B. Sertraline in the treatment of panic disorder: a double-blind multicenter trial. Text. / R.B.Pohl, R.M.Wolkow,

518. C.M.Clary // Am J Psychiatry. 1998. - V.155. - N9. - P.l 189-95.

519. Pohorecky, L.A. Stress and alcohol interaction: an update of human research. Text. / L.A.Pohorecky // Alcohol Clin Exp Res -1991. N15. - P.438—459.

520. Pohorecky, L.A. Interaction of ethanol and stress: research with experimental animals—an update. Text. / L.A.Pohorecky // Alcohol Alcohol 1990. - N25. - P.263-276.

521. Pommier, B. Deletion of CCK2 receptor in mice results in an upregulation of the endogenous opioid system. Text. / B.Pommier, F.Beslot, A.Simon, M.Pophillat, T.Matsui, V.Dauge, B.P.Roques, F.Noble // J Neurosci. 2002. - V.22. - N5. - P.2005-11.

522. Porsolt, R.D. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants Text. / R.D.Porsolt, A.Bertin, M.Jalfre // Arch Int Pharmacodyn Ther. 1977. - V.229. - N2. - P.327-36.

523. Potts, N.L.S. Magnetic resonance imaging in social phobia. Text. / N.L.S.Potts, J.R.T.Davidson, K.R.R.Krishnan, P.M.Doraiswamy // Psychiatry Res 1994. - N52. - P.35-42.

524. Powell, K.R. Evaluation of the effects of PD 134308 (CI-988), a CCK-B antagonist, on the punished responding of squirrel monkeys. Text. / K.R.Powell, J.E.Barrett // Neuropeptides 1991. - V.19 (suppl.). - P.75-78.

525. Preter, M. Panic, Suffocation False Alarms, Separation Anxiety and Endogenous Opioids. Text. / M.Preter, DF.Klein // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008. - V.32. - N3. -P.603-612.

526. Project International Psychopharmacology Algorithm, IPAP General Anxiety Disorder (GAD) Algorithm Notes. / Project International Psychopharmacology Algorithm // URL: http://www.ipap.org/gad/index.php.

527. Prosser, J.M. A comparison of low-dose risperidone to paroxetine in the treatment of panic attacks: a randomized, singleblind study. Text. / J.M.Prosser, S.Yard, A.Steele, L.J.Cohen, I.I.Galynker // BMC Psychiatry 2009. - V.9. - P.25.

528. Pull, C.B Pharmacotherapy of panic disorder. Text. / C.BPull,

529. C.Damsa // Neuropsychiatr Dis Treat. 2008. - V.4. - N4. - P.779-795.

530. Putman-Casdorph, H. Chronic obstructive pulmonary disease, anxiety, and depression: state of the science. Text. / H.Putman-Casdorph, S.McCrone // Heart Lung. 2009. - V.38. - N1. - P.34-47.

531. Ramboz, S. Serotonin receptor 1A knockout: an animal model of anxiety-related disorder. Text. / S. Ramboz, R.Oosting,

532. D.A.Amara, H.F.Kung, P.Blier, M.Menelsohn // Proc Natl Acad Sei USA- 1998. N95. - P.14472-81.

533. Ramos, A. A multiple-test study of anxiety-related behaviours in six inbred rat strains. Text. / A.Ramos, O.Berton, P.Mormede, F.Chaouloff// Behav Brain Res. 1997. - V.85. - N1. - P.57-69.

534. Rasmussen, K. The CCK-B antagonist LY288513 blocks effects of diazepam withdrawal on auditory startle Text. / K.Rasmussen, D.Helton, J.E.Berger, E.Scearce //Neuroreport. 1993. - V.5. - N2. - P. 154-6.

535. Rataud, J. "Anxiolytic" effect of CCK-antagonists on plus-maze behavior in mice. Text. / J.Rataud, F.Darche, O.Piot, J.M.Stutzmann, G.A.Bohme, J.-C.Blanchard // Brain Res. 1991. -V.548. - P.315-317.

536. Ravindran, L.N. Pharmacotherapy of post-traumatic stress disorder Text. / L.N.Ravindran, M.B.Stein // Curr Top Behav Neurosci. 2010. - N2. - P.505-25.

537. Reddy, P.V. Intrastrain variations in anxiolytic effect of nitrazepam in mice. Text. / P.V.Reddy, K.Devi // Indian J.Physiol. Pharmacol. 2006. - V.50. - N3. - P.309-312.

538. Redmond, D.Jr. Current concepts. II. New evidence for a locus coeruleus-norepinephrine connection with anxiety Text. / D.Jr.Redmond, Y.H.Huang // .Life Sci. 1979. - V.25. - N26. -P.2149-62.

539. Rehfeld, J.F. On the tissue-specific processing of procholecystokinin in the brain and gut~a short review. Text. / J.F.Rehfeld, J.R.Bungaard, L.Friis-Hansen, J.P.Goetze // J Physiol Pharmacol. 2003. - V.54. - NSuppl 4. - P.73-9.

540. Rehfeld, J.F. CCK and anxiety: Introduction. Text. /

541. J.F.Rehfeld // In: Multiple cholecystokinin receptors in the CNS / CooprDourish C.T. Oxford: Oxford University Press, 1992.

542. Rehfeld, J.F. The biology of cholecystokinin and gastrin peptides. Text. / J.F.Rehfeld, L.Friis-Hansen, J.P.Goetze, T.V.Hansen // Curr Top Med Chem. 2007. - V.7. - N12. - P.l 154-65.

543. Rehfeld, J.F. Characterization of preprocholecystokinin products in the porcine cerebral cortex.Evidence of different processing pathways. Text. / J.F.Rehfeld, H.F.Hansen // J. Biol. Chem. 1986. - V.261. - P.5832-5840.

544. Rehfeld, J.H. Molecular forms and regional distribution of cholecystokinin in the central nervous system Text. / J.H.Rehfeld, F.C.Nielsen // In: Cholecystokinin and Anxiety / Eds.: BradwejnE -Austin: RG Landes Company, 1995. P.33-56.

545. Reiss, D. Effects of social crowding on emotionality and expression of hippocampal nociceptin/orphanin FQ system transcripts in mice. Text. / D.Reiss, A.Wolter-Sutter, W.Q.Krezel, A.M.Ouagazzal // Behav. Brain Res. 2007. - V.l84. - N2. - P. 167173.

546. Rex, A. Effects of cholecystokinin tetrapeptide and sulfated cholecystokinin octapeptide in rat models of anxiety. Text. / A.Rex, T.Barth, J.P.Voigt, A.M.Domeney, HFink // Neurosci.Lett 1994. -V.l72. - P. 139-42.

547. Rex, A. Effects of cholecystokinin-receptor agonists on cortical

548. HT release in guinea pigs on the X-maze. Text. / A.Rex, H.Fink // Peptides. 1998. - V. 19. - N3. - P.519-26.

549. Riaza Bermudo-Soriano, C. New perspectives in glutamate and anxiety. Text. / C.Riaza Bermudo-Soriano, M.M.Perez-Rodriguez, C.Vaquero-Lorenzo, E.Baca-Garcia // Pharmacol Biochem Behav. -2012. V.100. - N4. - P.752-74.

550. Rihs, M. Caffeine consumption in hospitalized psychiatric patients. Text. / M.Rihs, C.Muller, P.Baumann // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1996. - N246. - P.83-92.

551. Rivie're, P.J.M. Molecular Targets for GI Diseases Text. / P.J.M.Rivie're, J.L.Junien // In: Drug Development / Eds.: T.S.Gaginella Totowa: Humana Press., 2000. - P.203-238.

552. Roberts, A.J. Mice lacking 5-HT7 receptors show specific impairments in contextual learning. Text. / A.J.Roberts, T.Krucker, C.L.Levy, K.A.Slanina, J.G.Sutcliffe, P.B.Hedlund // Eur J Neurosci -2004. -N19. -P.1913-1922.

553. Rocca, P. Peripheral benzodiazepine receptor messenger RNA is decreased in lymphocytes of generalized anxiety disorder patients. Text. / P.Rocca, A.M.Beoni, CEva, P.Ferrero, E.Zanalda, L.Ravizza // Biol Psychiatry 1998. - V.43. - N10. - P.767-73.

554. Rocca, P. Paroxetine efficacy in the treatment of generalized anxiety disorder. Text. / P.Rocca, V.Fonzo, M.Scotta, E.Zanalda, L.Ravizza // Acta Psychiatr Scand. 1997. - V.95. - N5. - P.444-50.

555. Rodrigues Torres, A. Epidemiology of obsessive-compulsive disorder: A review. Text. / A.Rodrigues Torres, M.C.Pereira Lima // Rev Bras Psiquiatr. 2005. - N27. - P.237-242.

556. Rodriguez, F.D. Targeting opioid and neurokinin-1 receptors to treat alcoholism. Text. / F.D.Rodriguez, R.Covenas // Curr Med

557. Chem. 2011. - V.18. - N28. - P.4321-34.

558. Rodriguez, M. Cyclic cholecystokinin analogues that are highly selective for rat and guinea pig central cholecystokinin receptors. Text. / M.Rodriguez, M.F.Lignon, M.C.Galas, M.Amblard, J.Martinez // Mol Pharmacol. 1990. - V.38. - N3. - P.333-41.

559. Roques, B.P. Neutral endopeptidase 24.11: structure, inhibition, and experimental and clinical pharmacology. Text. / B.P.Roques, F.Noble, V.Dauge, M.C.Fornie-, A.Beaumont // Pharmacol. Rev. -1993. V.45. -P.87-146.

560. Rotzinger, S. Cholecystokinin modulation of mesolimbic dopamine function: regulation of motivated behaviour. Text. / S.Rotzinger, DE.Bush, F.J.Vaccarino // Pharmacol Toxicol. 2002. -V.91. - N6. - P.404-13.

561. Rotzinger, S. Behavioral effects of neuropeptides in rodent models of depression and anxiety. Text. / S.Rotzinger, D.A.Lovejoy, L.A.Tan // Peptides. 2010. - V.31. - N4. - P.736-56.

562. Roy-Byrne, P.P. The GABA-Benzodiazepine Receptor Complex: Structure, Function, and Role in Anxiety. Text. / P.P.Roy-Byrne // J Clin Psychiatry. 2005. - V.66. - N2. - P. 14-20.

563. Saito, A. Cholecystokinin receptors in the brain: characterization and distribution. Text. / A.Saito, H.Sankaran, I.D.Goldfine, J.A.Williams // Science 1980. - V.208. - P. 1155-1156.

564. Sajdyk, T.J. Interactions between NPY and CRF in the amygdala to regulate emotionality. Text. / T.J.Sajdyk, A.Shekhar, D.R.Gehlert // Neuropeptides. 2004. - V.38. - N4. - P.225-34.

565. Salvador-Carulla, L. Costs and offset effect in panic disorders.

566. Text. / L.Salvador-Carulla, J.Segui, P.Fernandez-Cano, J.Canet // Br J Psychiatry 1995. - V.27. - P.23-8.

567. Sano, H. Characterization of the bombesin-like peptide receptor family in primates. Text. / H.Sano, S.D.Feighner, D.L.Hreniuk, H.Iwaasa, A.W.Sailer, J.Pan, M.L.Reitman, A.Kanatani, A.D.Howard, C.P.Tan // Genomics. 2004. - V.84. - N1. - P. 139-46.

568. Sartori, S.B. Enhanced fear expression in a psychopathological mouse model of trait anxiety: pharmacological interventions. Text. / S.B.Sartori, M.Hauschild, M.Bunck, S.Gaburro, R.Landgraf, N.Singewald // PLoS One. 20116. - N6. - P.E 16849.

569. Sartori, S.B. The clinical implications of mouse models of enhanced anxiety. Text. / S.B.Sartori, R.Landgraf, N.Singewald // Future Neurol. -2011a. -V.6. N4. -P.531-571.

570. Saxena, S. Paroxetine treatment of compulsive hoarding. Text. / S.Saxena, A.L.Brody, K.M.Maidment, L.R.Jr.Baxter // J Psychiatr Res. 2007. - N41. - P.481-487.

571. Sfcarpignato, C. Effect of a new potent CCK antagonist, lorglumide, on caerulein- and bombesin-induced pancreatic secretionand growth in the rat. Text. / C.Scarpignato, G.Varga, I.Dobronyi, M.Papp // Br J Pharmacol. 1989. - V.96. - N3. - P.661-9.

572. Schank, J.R. The kappa opioid receptor antagonist JDTic attenuates alcohol seeking and withdrawal anxiety. Text. / J.R. Schank, A.L.Goldstein, K.E.Rowe, C.E.King, F.I.Carroll, A.Thorsell, M.Heilig // Addict Biol. 2012. - V. 17. - N3. - P.634-47.

573. Schiller, P.W. Bi- or multifunctional opioid peptide drugs. Text. / P.W.Schiller // Life Sei. 2010. - V.86. - N15-16. - P.598-603.

574. Schmidt, H.D. Peripheral BDNF Produces Antidepressant-Like Effects in Cellular and Behavioral Models. Text. / H.D.Schmidt, R.SDuman // Neuropsychopharmacology. 2010. - V.35. - N12. -P.2378-2391.

575. Schneider, R. Effect of intranasally administered cholecystokinin on encoding of controlled and automatic memory processes. Text. / R.Schneider, J.Osterburg, A.Buchner, R.Pietrowsky // Psychopharmacology (Berl) 2009. - N202. - P.559-567.

576. Schneier, F.S. Social Anxiety Disorder and Alcohol Use

577. Disorder Comorbidity in the National Epidemiologie Survey on Alcohol and Related Conditions. Text. / F.S.Schneier, T.E.Foose,

578. D.S.Hasin, R.G.Heimberg, Sh.L.Liu, B.F.Grant, C.Blanco // Psychol Med. 2010. - V.40. - N6. - P.977-988.

579. Schroeder, M. Anxiety-like behavior and locomotion in CCK1 knockout rats as a function of strain, sex and early maternal environment. Text. / M.Schroeder, A.Weiler // Behav Brain Res. -2010. V.211. - N2. - P.198-207.

580. Schweizer, E. Lorazepam vs. alprazolam in the treatment of panic disorder. Text. / E.Schweizer, R.Pohl, R.Balon, I.Fox, K.Rickels, V.K.Yeragani // Pharmacopsychiatry. 1990. - V.23. - N2.- P.90-3.

581. Schweizer, E. Benzodiazepine dependence and withdrawal: a review of the syndrome and its clinical management. Text. /

582. E.Schweizer, K.Rickels // Acta Psychiatr Scand Suppl. 1998. - V.98.- Ns393. P.95-101.

583. Schweizer, E. The Fourth Generation of Progress Text. /

584. E.Schweizer, K.Rickels, E.H.Uhlenhuth // In: Psychopharmacology /

585. F.E.Bloom Raven Press, 1995. - V.l 14. - P.1349-1359.

586. Sen, S. Serotonin Transporter and GABAA Alpha 6 Receptor Variants Are Associated With Neuroticism. Text. / S.Sen, S.Villafuerte, R.Nesse, S.F.Stoltenberg, J.Hopcian, L.Gleiberman, A.Weder, M.Burmeister // Biol Psychiatry. 2004. - V.55. - N3. -P.244-9.

587. Sengupta, J.N. Effects of kappa opioids in the inflamed rat colon. Text. / J.N.Sengupta, A.Snider, X.Su, G.F.Gebhart // Pain. -1999. У.19. - N2-3. - P.175-85.

588. Seredenin, S.B. Pharmacogenetic analysis of mechanisms ofemotional stress: effects of benzodiazepines. Text. / S.B.Seredenin, Yu.A.Blednov, B.A.Badyshtov, M.L.Gordey, Y.A.Nagovitsina // Ann 1st Super Sanita. 1990. - V.26. - N1. - P.81-7.

589. Sevy, S. Noradrenergic function in generalized anxiety disorder, major depressive disorder, and healthy subjects. Text. / S.Sevy, G.N.Papadimitriou, D.W.Surmont, S.Goldman, J.Mendlewicz //Biol Psychiatry. 1989. - V.25. - N12. - P.141-52.

590. Shehi, M. Treatment of panic attacks with alprazolam and propranolol. Text. / M.Shehi, W.M.Patterson // Am J Psychiatry. -1984. V.141. - N7. - P.900-1.

591. Shemyakin, M.M. Topochemical investigations of peptide systems. Text. / M.M.Shemyakin, Y.A.Ovchinnikov, V.T.Ivanov // Angew. Chem. Int. 1969. - V.8. - P.492-9.

592. Shin, J. Phospholipase C ß 4 in the medial septum controls cholinergic theta oscillations and anxiety behaviors. Text. / J.Shin, G.Gireesh, S.W,Kim // J. Neurosci. 2009. - V.29. - N49. - P. 1537515385.

593. Shinnick-Gallagher, P. L-type voltage-gated calcium channels are involved in the in vivo and in vitro expression of fear conditioning. Text. / P.Shinnick-Gallagher, M.G.McKernan, J.Xie, F.Zinebi // Ann N Y Acad Sei. 2003. - N985. - P. 135-49.

594. Siepmann, M. Modelling Anxiety in Humans for Drug Development. Text. / M. Siepmann, P.Joraschky // Current

595. Neuropharmacology 2007. - V.5.

596. Sillaber, I. Stress and alcohol drinking. Text. / I.Sillaber, M.S.Henniger // Ann Med 2004. - N36. - P.596-605.

597. Singh, L. The behavioral properties of CI-988, a selective cholecystokinin-B receptor antagonist. Text. / L.Singh, M.J.Field, J.Hughes // Br. J. Pharmacol. 1991a. - V. 104. - P.239-245.

598. Singh, L. Evidence for an involvement of the brain cholecystokinin B receptor in anxiety. Text. / L.Singh, A.S.Lewis, M.J.Field, J.Hughes, G.N.Woodruff // Proc Natl Acad Sci U S A -19916.-V.88.-P.1130-3.

599. Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse? Text. / R.Sinha // Psychopharmacology 2001. - N158. -P.343-359.

600. Skre, I. A twin study of DSM-III-R anxiety disorders. Text. / I.Skre, S.Onstad, S.Torgersen, S.Lygren, E.Kringlen // Acta Psychiatr Scand. 1993. - V.88. - N2. - P.85-92.

601. Smith, R.J. Noradrenergic transmission in the extended amygdala: role in increased drug-seeking and relapse during protracted drug abstinence. Text. / R.J.Smith, G.Aston-Jones // Brain Struct Funct. -2008. -V.213. N1-2. -P.43-61.

602. Spengler, D. Differential signal transduction by five splice variants of the PACAP receptor. Text. / D.Spengler, C.Waeber, C.Pantaloni, F.Holsboer, J.Bockaert, P.H.Seeburg, L.Journot // Nature (Lond.) 1993. - V.365. - P.170-174.

603. Spiegel, D.A. Benzodiazepines and exposure-based cognitive behavior therapies for panic disorder: conclusions from combined treatment trials. Text. / D.A.Spiegel, T.J.Bruce // Am J Psychiatry. -1997. V.154. - N6. - P.773-81.

604. Sramek, J.J. Pilot study of a CCKB antagonist in patients with panic disorder: preliminary findings. Text. / J.J. Sramek, M.S.Kramer, S.A.Reines, N.R.Cutler // Anxiety. 1994-1995. - V.l. -N3. - P.141-3.

605. Stanford, S.C. Anxiety Text. / S.C.Stanford // In: Neurotransmitters, Drugs and Brain Function. / R.Webste John Wiley & Sons Ltd, 2001. - P.395-435.

606. Stein, D.J. A neuro-evolutionary approach to the anxiety disorders. Text. / D.J.Stein, J.C.Bouwer // Anxiety Disord. 1997. -V.ll. -N4. -P.409-429.

607. Stein, D.J. Pharmacotherapy for post traumatic stress disorder (PTSD). Text. / D.J.Stein, J.C.Ipser, S.Seedat // Cochrane Database Syst Rev 2006. - N1. - P.CD002795.

608. Stein, M.B. Public health perspectives on generalized anxiety disorder. Text. / M.B.Stein // J Clin Psychiatry. 2004. - V.65. -NSuppl 13. - P.3-7.

609. Stein, M.B. Lymphocyte P-adrenoceptors in social phobia. Text. / M.B.Stein, L.L.Huzel, S.M.Delaney // Biol Psychiatry 1993. -N34. -P.45-50.

610. Suridjan, I. Dopamine response to psychosocial stress in humans and its relationship to individual differences in personalitytraits. / I.Suridjan, I.Boileau, M.Bagby, P.M.Rusjan, R.Mizrahi // . -2012. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22475321.

611. Suzuki, M. Orexin-A (hypocretin-1) is possibly involved in generation of anxiety-like behavior. Text. / M.Suzuki, C.T.Beuckmann, K.Shikata, H.Ogura, T.Sawai // Brain Res. 2005. -V.1044. -Nl. -P.l 16-21.

612. Swartz, C.M. Betaxolol in anxiety disorders. Text. / C.M.Swartz // Ann Clin Psychiatry. 1998. - V. 10. - N1. - P.9-14.

613. Szelenyi, Z. Cholecystokinin and thermoregulation — a minireview. Text. / Z.Szelenyi // Peptides 2001. - V.22. - P. 124550.

614. Sztainberg, Y. An anxiolytic role for CRF receptor type 1 in the globus pallidus. Text. / Y.Sztainberg, Y,Kuperman, N.Justice, A.Chen // J Neurosci. 2011. - V.31. - N48. - P. 17416-24.

615. Sztainberg, Y. The anxiolytic effect of environmental enrichment is mediated via amygdalar CRF receptor type 1. Text. / Y.Sztainberg, Y.Kuperman, M.Tsoory, M.Lebow, A.Chen // Mol. Psychiatry. 2010. - V. 15. - N9. - P.905-917.

616. Talkad, V.D. Direct demonstration of three different states of the pancreatic cholecystokinin receptor. Text. / V.D.Talkad, K.P.Fortune, D.A.Pollo, G.N.Shah, S.A.Wank, J.D.Gardner // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 1994. - V.91. - P.1868-1872.

617. Tallent, M. The cloned kappa opioid receptor couples to an N-type calcium current in undifferentiated PC-12 cells. Text. / M.Tallent, M.A.Dichter, G.I.Bell, T.Reisine // Neuroscience 1994. -V.63. - P.1033-1040.

618. Taniguchi, H. Pharmacological profile of T-0632, a novel potent and selective CCK-A receptor antagonist, in vivo. Text. / H.Taniguchi, N.Yazaki, E.Yomota, T.Shikano, T.Endo, M.Nagasaki // Eur. J. Pharmacol. 1996. - V.312. - P.227-233.

619. Tasan, R.O. Altered GABA transmission in a mouse model of increased trait anxiety. Text. / R.O.Tasan, A,Bukovac, Y.N.Peterschmitt, S.B.Sartori, R.Landgraf, N.Singewald, G.Sperk // Neuroscience. 2011. - V. 183. - P.71 -80.

620. Tassone, D.M. Pregabalin: a novel gamma-aminobutyric acid analogue in the treatment of neuropathic pain, partial-onset seizures, and anxiety disorders Text. / D.M.Tassone, E.Boyce, J.Guyer, D.Nuzum // Clin Ther. 2007. - V.29. - N1. - P.26-48.

621. Tate, S. Characteristics of life stressors predictive of substance treatment outcomes. Text. / S.Tate, J.McQuaid, S.Brown // J Subst Abuse Treat 2005. - N29. - P. 107-115.

622. Tedeshi, R.E. Effects of various centrally acting drugs on fighting behavior of mice. Text. / R.E.Tedeshi, D.H.Tedeshi, A.Mucha, L.Cook, P.A.Mattis, E.J.Fellows, M.A.Bozarth, C.C.Michaels // J. pharmacol. Exp. Ther. 1959. - N125. - P.28 - 34.

623. Thompson, A.J. The 5-HT3 receptor as a therapeutic target. Text. / A.J.Thompson, S.C.R.Lummis // Expert Opin Ther Targets. -2007. V. 11. - N4. - P.527-540.

624. Tiihonen, J. Dopamine reuptake site densities in patients with social phobia. Text. / J.Tiihonen, J.Kuikka, K.Bergstrom, U.Lepola,

625. H.Koponen, E.Leinonen // Am J Psychiatry. 1997. - N154. - P.239-242.

626. Tiller, J.W. Moclobemide and fluoxetine for panic disorder. International Panic Disorder Study Group. Text. / J.W.Tiller, C.Bouwer, K.Behnke // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999. -V.249 Suppl 1. -P.S7-10.

627. Tillfors, M. Why do some individuals develop social phobia? A review with emphasis on the neurobiological influences. Text. / M.Tillfors // Nord J Psychiatry. 2004. - V.58. - N4. - P.267-76.

628. Todtenkopf, M.S. Effects of K-opioid receptor ligands on intracranial self-stimulation in rats. Text. / M.S.Todtenkopf, J.F.Marcus, P.S.Portoghese, W.A.Jr.Carlezon // Psychopharmacol -2004. -N172. -P.463-470.

629. Toth, I. Social Fear Conditioning: A Novel and Specific Animal Model to Study Social Anxiety Disorder. Text. / I.Toth,

630. D.Neumann, D.A.Slattery // Neuropsychopharmacology. 2012.

631. Tsai, S.J. Association study of adenosine A2a receptor (1976C>T) genetic polymorphism and mood disorders and age ofonset. Text. / S.J.Tsai, C.J.Hong, S.J.Hou, F.C.Yen // Psychiatr Genet 2006. - N16. - P.185.

632. Tsunoda, I. Massive Apoptosis in Lymphoid Organs in Animal Models for Primary and Secondary Progressive Multiple Sclerosis. Text. / I.Tsunoda, J.E.Libbey, L.-Q.Kuang, E.J.Terry, R.S.Fujinami // Am J Pathol. 2005. - V.167. - N6. - P. 1631-1646.

633. Tsunoda, Y. High-affinity CCK receptors are coupled to phospholipase A2 pathways to mediate pancreatic amylase secretion. / Y.Tsunoda, C.Owyang // Am. J. Physiol. 1995. - P.269. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7573455.

634. Tsunoda, Y. Structural requirements of CCK analogues to differentiate second messengers and pancreatic secretion. / Y.Tsunoda, H.Yoshida, C.Owyang // Am. J. Physiol. 1996. - P.271. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/87601012.

635. Turner, SM Social phobia: a comparison of behavior therapy and atenolol. Text. / SMTurner, D.Biedel, R.G.Jacob // J Consult Clin Psychol 1994. - N62. - P.350-8.

636. Uhart, M. GABRA6 Gene Polymorphism and an Attenuated Stress Response. Text. / M.Uhart, M.E.McCaul, L.M.Oswald, L.Choi, G.S.Wand // Mol Psychiatry. 2004. - V.9. - Nil. - P.998-1006.

637. Uhart, M. Stress, alcohol, and drug interaction: an update of human research. Text. / M.Uhart, G.S.Wand // Addiction Biol -2008. -N14. -P.43-64.

638. Vaccarino, F.J. Nucleus accumbens dopamine-CCK interactionsin psychostimulant reward and related behaviors. Text. / F.J.Vaccarino // Neurosci.Biobehav Rev 1994. - V.18. - P.207-14.

639. Vaccarino, F.J. Antagonism of cholecystokinin function in the rostral and caudal nucleus accumbens: differential effects on brain stimulation reward. Text. / F.J.Vaccarino, A.L.Vaccarino // Neurosci Lett 1989. -V.97. -P. 151-6.

640. Valdez, G.R. Kappa opioid regulation of anxiety-like behavior during acute ethanol withdrawal. Text. / G.R.Valdez, E.Harshberger // Pharmacol Biochem Behav. 2012. - V. 102. - N1. - P.44-7.

641. Valenca, A.M. Clonidine in respiratory panic disorder subtype. Text. / A.M.Valenca, A.E.Nardi, M.A.Mezzasalma, I.Nascimento, F.Lopes, W.A.Zin, M.Versiani // Arq Neuropsiquiatr. 2004. - V.62. -P.396-8.

642. Valverde, O. Cholecystokinin B antagonists strongly potentiate antinociception mediated by endogenous enkephalins. Text. / O.Valverde, R.Maldonado, M.C.Fournie-Zaluski, B.P.Roques // J Pharmacol Exp Ther. 1994. - V.270. - N1. - P.77-88.

643. Valverde, O. Cholecystokinin modulates the aversive component of morphine withdrawal syndrome in rats. Text. / O.Valverde, B.P.Roques // Neurosci Lett. 1998. - V.244. - N1. -P.37-40.

644. Vanderhaeghen, J.J. New peptide acting in the vertebrate CNS with anti-gastrin antibodies. Text. / J.J.Vanderhaeghen, J.C.Signeau, W.Gepts // Nature 1975. - V.257. - P.604-605.

645. Vanhoutte, P.M. XI. International union of pharmacology. Recommendations for nomenclature of new receptor subtypes. Text. / P.M.Vanhoutte, P.P.A.Humprey, M.Spedding // Pharmacol. Rev. -1996. V.48.-P.l-2.

646. Vasar, E. Differential involvement of CCK-A and CCK-B receptors in the regulation of locomotor activity in the mouse. Text. / E.Vasar, J.Harro, A.Lang, A.Pold, A.Soosaar // Psychopharmacology (Berlin) 1991. - V.105. - P.393-399.

647. Vasar, E. CCK receptors and anxiety in rats. In: Text. / E.Vasar, J.Harro, A.Pold, A.Lang // In: Multiple cholecystokinin receptors in the CNS. / CooperDourish CT Oxford: Oxford University Press, 1992. - P. 143-8.

648. Vasar, E. Evidence for potentiation by CCK antagonists of the effect of cholecystokinin octapeptide in the elevated plus-maze. Text. / E.Vasar, A.Lang, J.Harro, M.Bourin, J.Bradwejn // Neuropharmacology 1994. - V.33. - P.729-35.

649. Vengeliene, V. Neuropharmacology of alcohol addiction. Text. / V.Vengeliene, A.Bilbao, A.Molander, R.Spanagel // Br JPharmacol 2008. - N154. - P.299-315.

650. Veraksits, A. Altered pain sensitivity and morphine-induced anti-nociception in mice lacking CCK2 receptors. Text. / A.Veraksits, K.Runkorg, K.Kurrikoff, S.Raud, U.Abramov, T.Matsui,

651. M.Bourin, S.Koks, E.Vasar // Psychopharmacology (Berl) 2003. -V.166. -N2. -P. 168-75.

652. Vickroy, T.W. Pharmacological and mechanistic studies of cholecystokinin-facilitated 3H.dopamine efflux from rat nucleus accumbens. [Text] / T.W.Vickroy, B.R.Bianchi // Neuropeptides -1989. V.13.-P.43-50.

653. Vogel, H.G. Drug discovery and evaluation. Pharmacological • assays. Text. / H.G.Vogel, W.H.Vogel. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1997. - P.360^120.

654. Vogel, J.R. A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents. Text. / J.R.Vogel, B.Beer, D.E.Clody // Psychopharmacologia. 1971. - V.21. - P. 1-7.

655. Voigt, J.P. CCK-8S facilitates 5-HT release in the rat hypothalamus. Text. / J.P.Voigt, R.Sohr, H.Fink // Pharmacol Biochem Behav. 1998. - V.59. - N1. - P. 179-82.

656. Voigt, M.M. In vivo release of dopamine in the nucleus accumbens of the rat: modulation by cholecystokinin. Text. / M.M.Voigt, R.Y.Wang // Brain Res 1984. - V.296. - P. 189-93.

657. Voigt, M.M. The effects of cholecystokinin on the in vivo release of newly synthesized 3H.dopamine from the nucleus accumbens of the rat. [Text] / M.M.Voigt, R.Y.Wang, T.C. Westfall // J Neurosci 1985. - V.5. - P.2744-9.

658. Walker, B.M. Pharmacological Evidence for a Motivational Role of K-Opioid Systems in Ethanol Dependence. Text. / B.M.Walker, G.F.Koob // Neuropsychopharmacology. 2008. - V.33. - N3. - P.643-652.

659. Wall, P.M. U-69,593 microinjection in the infralimbic cortexreduces anxiety and enhances spontaneous alternation memory in mice. Text. / P.M.Wall, C.Messier // Brain Res. 2000. - V.856. -N1-2. -P.259-80.

660. Wand, G.S. Alterations in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in actively drinking alcoholics. Text. / G.S.Wand, A.S.Dobs // J Clin Endocrinol Metab 1991. - N72. - P.1290-1295.

661. Wang, H. Blockade of CRF1 and CCK2 receptors attenuated the elevated anxiety-like behavior induced by immobilization stress. / H.Wang, J.Spiess, P.T.Wong, Y.Z.Zhu // 2011. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21295058.

662. Wang, H. Cholecystokinin-2 (CCK2) receptor-mediated anxiety-like behaviors in rats. Text. / H.Wang, P.T.Wong, JSpiess, Y.Z.Zhu // Neurosci Biobehav Rev 2005. - N29. - P. 1361-1373.

663. Wang, J. Cholecystokinin, cholecystokinin-A receptor and cholecystokinin-B receptor gene polymorphisms in Parkinson's disease. Text. / J.Wang, Y.M.Si, Z.L.Liu, L.Yu // Pharmacogenetics 2003. - V.13. - P.365-369.

664. Wank, S.A. Cholecystokinin receptors. Text. / S.A.Wank // Am. J. Physiol. 1995. - V.269. - P.G628-G646.

665. Wank, S.A. G protein-coupled receptors in gastrointestinal physiology. I. CCK receptors: an exemplary family. Text. / S.A.Wank // Am. J. Physiol. 1998. - V.274. - P.G607-G613.

666. Wank, S.A. Brain and gastrointestinal cholecystokinin receptor family: Structure and functional expression. Text. / S.A.Wank, J.R.Pisegna, A.de Weerth // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992. -V.89. - P.8691-8695.

667. Watson, J.B. Conditioned emotional reactions. Text. /

668. J.B.Watson, R.Rayner//J. Exp. Psychol. 1920. - V.3. - N1. - P. 1-14.

669. Weisberg, R.B. Overview of generalized anxiety disorder: epidemiology, presentation and course. Text. / R.B.Weisberg // J Clin Psychiatry 2009. - V.70 (Suppl. 2). - P.4-9.

670. Weizman, A. Serotonin transporter polymorphism and response to SSRIs in major depression and relevance to anxiety disorders and substance abuse. Text. / A. Weizman, R. Weizman // Pharmacogenomics. 2000. - V.l. - N3. - P.335-41.

671. Wendland, J.R. A haplotype containing quantitative trait loci for SLC1A1 gene expression and its association with obsessive-compulsive disorder. Text. / J.R.Wendland, P.R.Moya, K.R.Timpano // Arch Gen Psychiatry. 2009. - N66. - P.408-416.

672. Wesolowska, A. Potential role of the 5-HT6 receptor in depression and anxiety: an overview of preclinical data. Text. / A.Wesolowska // Pharmacol Rep 2010. - N62. - P.564-577.

673. Wesolowska, A. Effect of the selective 5-HT(7) receptor antagonist SB 269970 in animal models of anxiety and depression.

674. Text. / A.Wesolowska, A.Nikiforuk, K.Stachowicz, E.Tatarczynska //Neuropharmacology 2006. - N51. - P.578-586.

675. White, F.J. A behavioral/systems approach to the neuroscience of drug addiction. Text. / F.J.White // J. Neurosci. 2002. - V.22. -N9. - P.3303-5.

676. White, F.J. Interactions of cholecystokinin octapeptide and dopamine on nucleus accumbens neurons. Text. / F.J.White, RY.Wang // Brain Res 1984. - V.300. - P. 161-6.

677. Whittle, N. Changes in brain protein expression are linked to magnesium restriction-induced depression-like behavior. Text. / N. Whittle, LLi, W.Q.Chen // Amino Acids. 2011.

678. Widerlov, E. Influence of cholecystokinin on central monoaminergic pathways. Text. / E. Widerlov, P.W.Kalivas, M.H.Lewis // Regul Pept. 1983. - V.6. - N2. - P.99-109.

679. Wilkins, J.N. Clinical neuroendocrinology and neuropharmacology of alcohol withdrawal. Text. / J.N.Wilkins, DA.Gorelick // Recent Dev Alcohol. 1986. - N4. - P.241-63.

680. Wilson, J. CCK(B) antagonists protect against some aspects of the ethanol withdrawal syndrome. Text. / J.Wilson, H.J.Little // Pharmacol Biochem Behav. 1998a. - V.59. - N4. - P.967-73.

681. Wilson, J. Cholecystokinin system genes: Associations with panic and other psychiatric disorders. Text. / J.Wilson, D.Markie, A.Fitches // J Affect Disord. 2012. - V. 136. - N3. - P.902-8.

682. Wilson, J. CCK(B) antagonists protect against anxiety-related behaviour produced by ethanol withdrawal, measured using the elevated plus maze. Text. / J.Wilson, W.P.Watson, H.J.Little // Psychopharmacology 1998b. - V.137. - P. 120-31.

683. Wise, R.A. Brain dopamine and reward. Text. / R.A.Wise, P.P.Rompre // Annual. Rev. Psychol. 1989. - V.40. - P. 191-225.

684. Wittchen, H-U, Early Developmental Stages of Psychopharmacology Study (EDSP). Objectives and disign. Text. / H-U.Wittchen, A.Perkonigg, G.Lachner, C.B.Nelson // European Addiction Research 1998. - V.4. - P. 18-27.

685. Wolfe, M.M. Investing in the Future of GERD Text. / M.M.Wolfe, R.C.Lowe // J. Clin. Gastroenterol. 2007. - V.41. -P.209.

686. Wolkowitz, O.M. Hunger in humans induced by MK-329, a specific peripheral-type cholecystokinin receptor antagonist. Text. / O.M.Wolkowitz, B.Gertz, H.Weingartner, L.Beccaria, K.Thompson, R.A.Liddle // Biol Psychiatry 1990. - V.28. - P. 169-173.

687. Woodriff, G.N. Functional role of brain CCK receptors. Text. / G.N.Woodriff, D.R.Hill, P.Boden, R.Pinnock, L.Singh, J.Hughes // Neuropeptides 1991. - V. 19, - P.45-56.

688. Xuan, Pham. Association Study between GABA Receptor Genes and Anxiety Spectrum Disorders. Text. / Pham.Xuan, SunCuie, ChenXiangning, E.J.C.G.van den Oord, M.C.Neale, K.S.Kendler, J.M.Hettema // Depress Anxiety. 2009. - V.26. -N11.-P.998-1003.

689. Yamada, K. Association studies of the cholecystokinin B receptor and A2a adenosine receptor genes in panic disorder. Text. / K.Yamada, E.Hattori, M.Shimizu, A.Sugaya, H.Shibuya, T.Yoshikawa // J Neural Transm 2001. - V.108. - P.837-48.

690. Yamada, K. Differential effects of social isolation upon body weight, food consumption, and responsiveness to novel and social environment in bombesin receptor subtype-3 (BRS-3) deficient mice.

691. Text. / K.Yamada, H.Ohki-Hamazaki, K.Wada // Physiol Behav. -2000. V.68. - N4. - P.555-61.

692. Yamada, K. Role of Bombesin (BN)-Like Peptides/Receptors in emotional Behavior by Comparison of Three Strains of BN-Like Peptide Receptor Knockout Mice. Text. / K.Yamada, Y.Santo-Yamada, E.Wada, K.Wada // Mol Psychiatry 2002. - V.7. - P. 113-7.

693. Yamamoto, Y. Increased anxiety behavior in OLETF rats without cholecystokinin-A receptor. Text. / Y.Yamamoto, J.Akiyoshi, A.Kiyota, S.Katsuragi, T.Tsutsumi, K.Isogawa, H.Nagayama // Brain Res Bull. 2000. - V.53. - N6. - P.789-92.

694. Yang, Y.M. Cholecystokinin-8S-induced intracellular calcium signaling in acutely isolated periaqueductal gray neurons of the rat. Text. / Y.M.Yang, J.M.Chung, H.Rhim // Biol Pharm Bull. 2007. -V.30. - N2. - P.297-302.

695. Yoshida, H. Cholecystokinin peptides stimulate pancreatic secretion by multiple signal transduction pathways. / H.Yoshida, Y.Tsunoda, C.Owyang // . P.G735-G747. - 1997. - P.273. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9316479.

696. You, J.S. Serotonin transporter and tryptophan hydroxylase gene polymorphisms in Chinese patients with generalized anxiety disorder. Text. / J.S.You, S.Y.Hu, B.Chen, H.G.Zhang // Psychiatric genetics 2005. - N15. - P.7-11.

697. Young, E.A. Stress Hormones and Anxiety Disorders. Text. / E.A.Young, J.L.Abelson, D.Liberzon // In: Handbook of Anxiety and Fear / Eds.: RJ.Blanchard, DC.Blanchard, G.Griebel, D.Nutt Oxford: Academic Press, 2008. - P.455-473.

698. Young, E.A. Effects of estrogen antagonists and agonists on the ACTH response to restraint stress in female rats. Text. / E.A.Young, M.Altemus, V.Parkison, S.Shastry // Neuropsychopharmacology. -2001. N25. - P.:881-891.

699. Yun, H.M. The serotonin-6 receptor as a novel therapeutic target. Text. / H.M.Yun, H.Rhim // Exp Neurobiol. 2011. - V.20. -N4. - P. 159-68.

700. Zhao, Y. Remission and resurgence of anxiety-like behavior across protracted withdrawal stages in ethanol-dependent rats. Text. / Y.Zhao, F.Weiss, E.P.Zorrilla // Alcohol Clin Exp Res. 2007. -V.31. - N9. - P.1505-15.

701. Zhao, Z.L. Acupuncture Attenuates Anxiety-Like Behavior by Normalizing Amygdaloid Catecholamines during Ethanol Withdrawal in Rats Text. / Z.L.Zhao, G.W.Zhao, H.Z.Li, X.D.Yang, Y.Y.Wu, F.Lin // Evid Based Complement Alternat Med. 2011. - P.429843.

702. Zitzmann, M. Testosterone levels in healthy men and the relation to behavioural and physical characteristics: facts and constructs. Text. / M.Zitzmann, E.Nieschlag // Eur J Endocrinol. -2001. V.144. - P.183-187.

703. Zohar, J. Obsessive-compulsive disorder: psychobiological approaches to diagnosis, treatment, and pathophysiology. Text. /

704. J.Zohar, T.R.Insel // Biol Psychiatry. 1987. - V.22. - N6. - P.667-87.

705. Zohar, J. Serotonergic responsivity in obsessive-compulsive disorder: Effects of chronic clomipramine treatment. Text. / J.Zohar, T.R.Insel, R.C.Zohar-Kadouch // ArchGen Psychiatry. 1988. - N45. - P.167-172.

706. Zwanzger, P. Selective GABAergic treatment for panic? Investigations in experimental panic induction and panic disorder. Text. / P.Zwanzger, R.Rupprecht // J Psychiatry Neurosci 2005. -V,30.-N3.-P.167-175.

Оглавление диссертации Колик, Лариса Геннадьевна :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Колик, Лариса Геннадьевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Колик, Лариса Геннадьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций