Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка состава и технологии лекарственных форм амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана

На правах рукописи

Турчинская Ксения Геннадьевна

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АМИДА К-(6-ФЕНИЛГЕКСАНОИЛ)ГЛИЦИЛ-

Ь-ТРИПТОФАНА

14.04.01 - технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

15 3 2015

Москва - 2014

005557604

005557604

Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова» (ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»)

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор Алексеев Константин Викторович Официальные оппоненты:

Гузев Константин Сергеевич, доктор фармацевтических наук, ЗАО «Ретинои-ды», ведущий специалист отдела обеспечения качества

Сульднн Александр Владимирович, доктор фармацевтических наук, профессор, кафедра фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России, профессор

Ведущая организация: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов» (ФГАОУ ВО «РУДН»),

Защита диссертации состоится «16» февраля 2015 г. в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Государственном научном учреждении Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (117216, г. Москва, ул. Грина, д. 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГНУ ВИЛАР Россельхозакадемии www.vilarnii.ru

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета "^¿ег«-^^- Громакова Алла Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. В последнее время тревожные расстройства приобретают все большее распространение наряду с увеличением потребления алкоголя, которое, в свою очередь, также приводит к повышенной тревожности. Данные расстройства требуют комплексного подхода к лечению, в том числе использования фармакотерапии. Однако наблюдается нехватка лекарственных препаратов, обладающих широким спектром действия, в то время как наиболее часто применяемые бензодиазепины обладают рядом серьезных побочных эффектов, таких как перекрестная зависимость при купировании состояния тревоги при алкогольной абстиненции. В связи с этим, перспективным направлением является поиск и разработка анксиолитических препаратов с антиалкогольной активностью и новыми механизмами действия, обладающих высокой эффективностью и, наряду с этим, лишенных побочных эффектов. Это позволит расширить спектр психотропных препаратов и сделать фармакотерапию таких расстройств более индивидуальной в зависимости от патогенеза заболевания. Важным аспектом в формировании состояний, вызванных алкоголем, является изменение активности нейромедиатор-ных систем, а также воздействие нейропептидов, таких как холецистокинин (ХЦК). Взаимодействие ХЦК с ХЩм- и ХЦК2-рсцспторами позволяет регулировать различные поведенческие акты, в том числе блокада ХЦК2-рецепторов вызывает анксиолитический эффект.

В связи с этим проведены поиск и разработка анксиолитиков с антиалкогольной активностью на основе ХЦК-4, которые нашли свое отражение в трудах С.Б. Середенина, Т.А. Гудашевой, Л.Г. Колик. К таким лекарственным веществам относится амид М-(6-фенилгексаноил)глицил-Ь-триптофана (ГБ-115) (Патент РФ №2227144), разработанный в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в отделе химии под руководством члена-корреспондента РАМН, д.б.н., проф. Т.А. Гудашевой и не имеющий аналогов. Рекомендуемая доза ГБ-115, установленная в результате фармакологических исследований, составляет 1 мг, что характеризует его как низкодозированное лекарственное вещество, лишенное побочных эффектов (Л.Г. Колик, 2011) и практически нетоксичное (A.B. Сорокина, 2010), что выгодно отличает его от препаратов бензодиазепинового ряда.

Внедрение ГБ-115 в медицинскую практику требует разработки лекарственных форм, которая до постановки наших исследований не проводилась. Принимая во внимание, что ГБ-115 является низкодозированным и труднорастворимым лекарственным веществом, необходимо обеспечить однородность дозирования субстанции в лекарственной форме, увеличить его растворимость и биодоступность. Из выше сказанного следует, что разработка лекарственных форм ГБ-115 является необходимой и актуальной задачей.

Степень разработанности темы диссертации

Анализ ассортимента отечественных лекарственных препаратов показал небольшой выбор анксиолитиков с антиалкогольной активностью. До постановки наших исследований разработка лекарственной формы ГБ-115 не проводилась.

Несмотря на большое количество исследований, связанных с повышением биодоступности труднорастворимых лекарственных веществ, отсутствовал сис-

тематический подход к выбору метода подготовки субстанции (микронизация), подбору вспомогательных веществ и технологии приготовления лекарственных форм.

Не были сформулированы научно-методические подходы к разработке лекарственных форм низкодозированных лекарственных веществ.

В отечественных исследованиях не применялись такие подходы, как включение лекарственного вещества в состав пленочного покрытия с последующим нанесением на ядра, а также приготовление самоэмульгирующихся систем доставки с целью повышения растворимости и биодоступности лекарственных веществ.

В связи с вышеизложенным, целью диссертационной работы являлось проведение комплекса исследований по разработке состава и технологии лекарственных форм ГБ-115.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить физико-химические и технологические свойства микронизирован-ной субстанции ГБ-115 и обосновать возможность получения различных лекарственных форм;

- на основании экспериментальных данных провести скрининг вспомогательных веществ, перспективных для создания лекарственных форм низкодозиро-ванного и труднорастворимого лекарственного вещества ГБ-115;

- обосновать выбор вспомогательных веществ и технологию нанесения пленочного покрытия с диспергированным в нем ГБ-115 на пеллеты, микротаблетки и таблетки;

- обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы таблеток ГБ-115, получаемых методами прямого прессования и влажного гранулирования;

- обосновать выбор вспомогательных веществ и разработать оптимальный состав и технологию получения самомикроэмульгирующейся системы доставки ГБ-115;

- разработать нормативную документацию (лабораторные регламенты на производство, проекты ФСП) на лекарственные формы.

Научная новизна. С использованием методик электронной и оптической микроскопии определены морфология и размер частиц кристаллической, мелкодисперсной и микронизированной субстанции ГБ-115, полученных с помощью методов рекристаллизации и сверхкритической флюидной технологии соответственно. Определено, что кристаллическая субстанция имеет кристаллы анизометрической формы размером до 1000 мкм за счет образования агломератов, с неоднородным распределением частиц по размерам. Субстанция, полученная в ходе рекристаллизации, имеет меньший размер частиц - в пределах 200 мкм, но наряду с кристаллической склонна к образованию агломератов. Применение сверхкритической флюидной технологии позволило получить частицы ГБ-115 размером менее 10 мкм с однородным распределением частиц по размерам.

Обоснован выбор пленкообразователей и вспомогательных веществ, обеспечивающих высокое качество покрытия, определены технологические режимы нанесения пленочного покрытия на ядра различных геометрических параметров.

Установлено, что при снижении содержания ГБ-115 прочность пленок увеличивается.

Изучение фармацевтической доступности ГБ-115 позволило оценить перспективность получения пеллет, микротаблеток и таблеток с пленочным покрытием, включающим ГБ-115.

С применением дисперсионного анализа при выборе вспомогательных веществ выявлены основные факторы, такие как вид и соотношения вспомогательных веществ, влияющие на технологические характеристики таблеточных масс и таблеток, полученных методами прямого прессования и влажного гранулирования.

Математическая модель Хеккеля позволила определить механизм прессования таблеток и выявить оптимальный диапазон давлений прессования, при котором достигается необходимая прочность и распадаемость таблеток ГБ-115.

Изучение растворимости ГБ-115 в таких группах вспомогательных веществ, как масляная фаза, поверхностно-активные вещества и сорастворители, показало возможность создания самомикроэмульгирующейся системы доставки ГБ-115, повышающей растворимость и биодоступность ГБ-115. При изучении растворимости ГБ-115 в комбинациях вспомогательных веществ установлено, что использование такого сорастворителя, как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, увеличивает растворимость ГБ-115 в масляной фазе и поверхностно-активных веществах.

Разработан оптимальный состав самомикроэмульгирующейся системы доставки ГБ-115 с наиболее эффективной зоной самоэмульгирования с помощью построения псевдотроичных фазовых диаграмм и изучения термодинамической стабильности. Показано, что в качестве масляной фазы можно использовать монока-прилат пропиленгликоля, в качестве поверхностно-активного вещества - полиок-сил 40 гидрогенизированное касторовое масло, а в качестве сорастворителя - моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.

На разработанные лекарственные формы ГБ-115 поданы заявки на выдачу патента: заявка №2013155510 «Фармацевтическая композиция амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-Ь-триптофана, выполненная в твердой лекарственной форме, и способы ее получения», заявка №2013155512 «Фармацевтическая композиция амида Н-(6-фенилгексаноил)глицил-Ь-триптофана с пленочным покрытием и способы ее получения», заявка №2013155513 «Фармацевтическая композиция амида 1Ч-(6-фенилгексаноил)глицил-Ь-триптофана на основе самоэмульгирующейся системы доставки и способы ее получения».

Теоретическая значимость работы заключается в необходимости комплексного подхода к разработке лекарственных форм труднорастворимых и низкодози-рованных лекарственных веществ, обосновании влияния уменьшения размера частиц и способа микронизации субстанции на биодоступность, систематизации подходов к разработке лекарственных форм труднорастворимых и низкодозированных

лекарственных веществ с целью повышения их растворимости, биодоступности и однородности дозирования в лекарственной форме. Обосновано применение технологий включения лекарственного вещества в состав пленочного покрытия и приготовления самоэмульгирующихся систем доставки.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:

- состав и технология пеллет, микротаблеток и таблеток ГБ-115, покрытых пленочной оболочкой;

- лабораторный регламент на производство твердых желатиновых капсул ГБ-115 1 мг и таблеток ГБ-115 1 мг, покрытых пленочной оболочкой;

- состав и технология таблеток ГБ-115, полученных методом влажного гранулирования;

- проект ФСП ОАО «Дальхимфарм», лицензионное соглашение с ЗАО «Ма-луна-Фарм» и лабораторный регламент на таблетки ГБ-115 1 мг, полученные методом влажного гранулирования, апробированный ЗАО «Малуна-Фарм»;

- состав и технология таблеток ГБ-115, полученных методом прямого прессования;

- проект ФСП и лабораторный регламент на производство таблеток ГБ-115 1 мг, полученных методом прямого прессования (совместно с В.С. Клумовой);

- состав и технология мягких желатиновых капсул на основе самомикро-эмульгирующейся системы доставки ГБ-115;

- лабораторный регламент на мягкие желатиновые капсулы ГБ-115 1 мг, апробированный ЗАО «Малуна-Фарм».

Методология и методы исследования. В диссертационной работе использованы физико-химические, технологические, биофармацевтические методы исследования. В основе методологии лежат комплексные подходы к разработке лекарственных форм труднорастворимых и низкодозированных лекарственных веществ, в том числе изменение степени дисперсности субстанции, включение лекарственного вещества в состав пленочного покрытия с последующим нанесением на ядра и приготовление самоэмульгирующихся систем доставки.

Разработанная программа исследований отражает ключевые этапы выполнения работы и их последовательность.

Положения, выносимые на защиту:

- результаты анализа технологических параметров субстанций, таблеточных масс и полученных лекарственных форм (ЛФ);

- результаты исследований по разработке и экспериментальному обоснованию состава и технологии получения пеллет, микротаблеток и таблеток с пленочным покрытием с включенным в него ГБ-115; таблеток методами прямого прессования и влажного гранулирования; мягких желатиновых капсул (МЖК) на основе самомикроэмульгирующейся системы доставки (СМЭСД) ГБ-115.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных результатов достигается благодаря использованию современных технологических и физико-химических методов, позволяющих получать воспроизводимые и однозначные результаты. Исследования физико-химических и технологических па-

раметров: распределения размера частиц, вязкости, электрокинетического потенциала, количественного определения и др. проводились с помощью современных методов вискозиметрии, микроскопии, светового динамического рассеяния, ВЭЖХ, УФ-спектрофотометрии. Результаты анализа статистически обработаны с использованием математического планирования, уравнения Хеккеля, обобщенной функции желательности Харрингтона, построения псевдотроичных фазовых диаграмм и 3D-графиков.

Результаты исследований доложены на Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием, ГОУ ВПО КГМУ Минздрав-соцразвития России (Курск, 2011); на Российском национальном конгрессе «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО» (Москва, 2012); на Международной заочной научно-практической конференции «Наука и образование в XXI веке» (Тамбов, 2012); на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012); на IV Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2013); на Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Современная фармация: образование, наука, бизнес» (Тюмень, 2014).

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в научных публикациях. Диссертантом проведены исследования по определению технологических характеристик субстанции ГБ-115, гранулятов, таблеточных масс; определены технологические показатели качества твердых ЛФ; проведена статистическая обработка результатов; применены математические модели при обосновании состава таблеток, выборе параметров процесса получения таблеток. Разработаны составы и технология получения твердых ЛФ ГБ-115. Проведены исследования по разработке СМЭСД ГБ-115 и изучению показателей их качества; при обосновании состава СМЭСД ГБ-115 применены математические модели. Разработан состав и технология МЖК на основе СМЭСД ГБ-115.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 5 в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН в рамках комплексной темы исследований «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихо-тропных средств», номер государственной регистрации 01200606601.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.04.01- технология получения лекарств. Результаты проведенных исследований соответствуют пунктам 3 и 4 паспорта специальности Технология получения лекарств.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 47

таблицами, 37 рисунками и 5 схемами. Библиографический указатель включает 161 источник, из них 121 на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы, положения, выносимые на защиту.

ГЛАВА 1. ТРИПТОФАН-СОДЕРЖАЩИЙ АНАЛОГ ХОЛЕЦИСТОКИНИНА-4 И СПОСОБЫ ПОВЫШЕНИЯ ЕГО БИОДОСТУПНОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Первая глава содержит анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Рассмотрены современные подходы к увеличению растворимости и биодоступности лекарственных веществ (JIB), такие как уменьшение размера частиц, солюбилизация и использование систем на липидной основе.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектами исследований являлись: субстанция кристаллическая (серия 409, 8-09, 9-011), субстанция мелкодисперсная (8-011, 1-013), гранулят, таблеточная масса, таблетки, микротаблетки, пеллеты и СМЭСД ГБ-115.

При разработке технологии ЛФ использовали вспомогательные вещества (ВВ), разрешенные к применению в фармацевтической технологии: Ludipress (НД 42-8803-05), синтетический алюмометасиликат магния (Neusilin US2) (USP/NF, JPC), диоксид кремния (Syloid 244 FP) (USP, JP), лактоза (USP,BP,JP), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) (Microcel® МС 102), поливинилпирролидон (ПВП) (повидон, Kollidon 25) (Ph. Eur.,USP, JP), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) (Walocel HM 3, HM 6) (USP/NF), AquaPolish® D clear Project MR 3178, магния стеарат (ФС 42-1324-97), монокаприлат пропиленгликоля (Capryol 90) (USP, NF), монолинолеат глицерина (Maisine 35-1) (ЕР, USP/NF), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol) (ЕР, USP/NF), глицериды каприлокаприол макрогол-8 (Labrasol) (ЕР, USP/NF), монолаурат пропиленгликоля (Lauroglycol FCC) (ЕР, USP/NF), триглицериды средней цепи (Labrafac lipophile WL 1349) (ЕР, USP/NF), полиоксил 35 касторовое масло (Kolliphor EL) (USP), полиоксил 40 гид-

рогенизированное касторовое масло (Kolliphor RH40) (USP/NF), полиэтиленгли-коль 400, твин 80 (полисорбат 80).

Определение размеров и морфологии частиц субстанции ГБ-115 проводили на сканирующем электронном микроскопе JEOL JSM - 6490LV и световом микроскопе Nikon Eclipse LVIOOPOL (Япония). Плотность субстанции ГБ-115, таблеточной массы и гранулята определяли пикнометрически. Вязкость растворов пленкообразующего вещества определяли на вискозиметре BROOKFIELD Type: DV-E (США), прочность пленок на разрыв - на приборе Texture Analyser ТА-ХТ2 (США). Эксперимент по покрытию пеллет, микротаблеток и таблеток проводили в экспериментальной лаборатории компании BIOGRUND, Германия. Микронизацию с использованием сверхкритической флюидной технологии проводили на лабораторной системе сверхкритической флюидной микронизации и диспергирования Waters RESS-SAS (США) в совместной лаборатории ЗАО «ШАГ» и научного сектора «Химические процессы в сверхкритических средах» ФГБУ «Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова» РАН под руководством академика РАН В.В. Лунина. Для выявления математических зависимостей между составом и технологическими характеристиками таблеточных масс, гранулята и таблеток ГБ-115 использовали дисперсионный анализ. Исследования влияния давления прессования на плотность таблетки проводили по модели Хеккеля, по результатам анализа выявляли оптимальный диапазон налагаемого давления, обеспечивающий получение таблеток фармакопейного качества. Прессование проводили на гидравлическом таблетпрессе ПРГ-50 (Россия). Технологические характеристики таблеточной массы: сыпучесть, насыпную плотность, угол естественного откоса, прессуемость, влажность, фракционный состав определяли по общепринятым методикам, описанным в ГФ XII. При оценке сыпучести таблеточной массы и гранулята использовали индексы прессуемости и Hausner. Показатели качества таблеток: среднюю массу, прочность на сжатие, прочность на истирание, распадаемость, тест «растворение» (тестер «растворение» фирмы Erweka, Германия) оценивали по методикам, описанным в ГФ XII. Растворимость ГБ-115 во ВВ определяли по методике, описанной в ГФ XII. Оценку влияния соотношения компонетов СМЭСД ГБ-115 на эффективность самоэмульгирования проводили с помощью построения псевдотроичных фазовых диаграмм (ФД). Измерение размера частиц и дзета-потенциала проводили на приборе Malvern Zetasizer Nano ZS (Великобритания) в лаборатории капсулирования НБИКС-центра НИЦ «Курчатовский институт» под руководством к.х.н. Т.В. Букреевой. Оптимизацию составов проводили, используя обобщенную функцию желательности Харрингтона и экспериментальный дизайн.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ФОРМ ГБ-115

3.1 Методология разработки лекарственных форм ГБ-115

Для определения алгоритма разработки твердых ЛФ ГБ-115 нами составлена программа исследований, включающая в себя два этапа (рисунок 1).

П Этап исследования - разработка твердых лекарственных форм ГБ-115

Изучение характеристик субстанции ГБ-115 * Изучение физннэ-таиичестаос н технологических свойств ГБ-115 Необяцродстъ введения вспоиргаттль нш веществ и уменьшения реякра чагпщ

С

Мкхронкзацкя субстанции ГБ-115 Г Хежнчвсеин метод -рекристаллизация Свернфнтичккая флюидная технопопш Приготовление топелъных сяетей в изучение юс технологических характеристик Получение чктиа меныжго размера с одюродныи распре деление я ш размерах

Выбор встояогыъпьяыг 1 веществ Подбор вспоиогагепьных веществ, обеспечивающих заданные зсоопогнчепзк

Выбор оптимального состава с использование* днтерсионного ашшса

Увеличение растворимости ГБ-115 —* Включений ГБ-115 в состав пленочного покрылся Получниявлиъ гакротайгеток к таблеток с гавночнык покрытие я.

Нале се ив пленочного покрытая На гелпеты, жнкротайпеткн н твбпепя Выбор теяюлохки получения п&кток к параявлров проижса получения таблеток

Разработка технология получения таблеток ГБ-115 1 Г Изучение показателен качеств« таблеток ГБ-115 Разработка состава к техюаогик таблеток ГБ-115 жтодикя ыпжвэго гранулирования я пряного прессованкя

Выбор условий прессования с помошыэ математической чиуу-пп Хекншл Анализ фармакв кинетических параметров таблеток ГБ-115

Разработка техвологичеегаа схем производства, метопов авалюа. храняшя Проведение гв клинических исаюаэванин Проекты ФСП, лабораторные репамекты, акты алройаяии

Раз работа регжгграднонюго □осы на ГБ-115 Отчеты о проведении

Рисунок 1 - Программа исследований по разработке твердых ЛФ ГБ-115 Основную гипотезу исследовательской работы определяли как увеличение растворимости и биодоступности ГБ-115, а также обеспечение однородности дозирования. Основным направлением и предметом исследований являлась разработка подхода к созданию твердых ЛФ ГБ-115 (П этап исследования).

3.2 Результаты исследований технологических характеристик ГБ-115 Применение электронной микроскопии позволило установить, что субстанция ГБ-115 имеет кристаллы анизометрической формы, с широким интервалом распределения частиц по размерам (рисунок 2). Субстанция склонна к образованию агломератов размером более 500 мкм. Полученные данные позволили нам

предположить наличие неудовлетворительных реологических свойств у субстанции ГБ-115.

Рисунок 2 - Электронная микроскопия субстанции ГБ-115

Принимая во внимание, что дозировка ГБ-115 в ЛФ составляла 1 мг, необходимой задачей являлось обеспечение однородности дозирования в ЛФ. В связи с этим, в данном направлении проведен комплекс исследований по уменьшению размера частиц субстанции, который включал получение мелкодисперсной субстанции методом рекристаллизации в химико-технологической лаборатории Опытно-технологического отдела ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Заку-сова» и микронизацию ГБ-115 с использованием сверхкритической флюидной технологии.

3.3 Уменьшение размера частиц субстанции ГБ-115

Микронизацию сверхкритическим флюидом (СКФ) - углерода диоксидом, проводили методом осаждения в совместной лаборатории ЗАО «ШАГ» и ФГБУ «Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова» РАН. Приготовление установки к работе начинали с нагнетания углерода диоксида в автоклав и нагревания до 40°С. Процесс проводили при постоянной температуре 40+0,5°С и варьировали давление — 120 атм и 150 атм. Процесс заключался в приготовлении насыщенного раствора ГБ-115 в метаноле и его подаче через распылительную насадку в емкость с СКФ со скоростью 0,5 г/мин при давлении 120 атм, и 1 г/мин -при 150 атм. Поток углекислого газа в обоих случаях составил 40 г/мин. При этом происходило резкое уменьшение растворимости ГБ-115 и его кристаллизация в виде микрочастиц.

С целью оценки характеристик трех видов субстанции ГБ-115: кристаллической, мелкодисперсной (полученной рекристаллизацией) и микронизированной с помощью СКФ, проведен сравнительный анализ микроскопии (рисунок 3) и технологических свойств (таблица 1) субстанций.

Рисунок 3 - Световая микроскопия субстанций ГБ-115: а - кристаллической, б - мелкодисперсной, в - микронизированной

Изучение микроскопии позволило установить, что наряду с кристаллической, мелкодисперсная субстанция склонна к образованию агломератов размером более 100 мкм, тогда как субстанция, полученная в результате микронизации СКФ, имеет частицы размером менее 10 мкм с однородным распределением частиц по размерам, что позволило использовать микронизированную субстанцию для включения в состав пленочного покрытия.

Таблица 1 - Результаты изучения технологических характеристик субстан_ций ГБ-115

Технологические характеристики субстанции ГБ-115 Размерность Значение для субстанции:

кристаллической мелкодисперсной микронизиро-ванной

Внешний вид - белый кристаллический порошок без запаха

Сыпучесть г/с 0 0 0

Угол естественного откоса град 041,00+0,32 45,00+0,67 47,00+0,41

Насыпная плотность - без уплотнения - с уплотнением г/см3 0,248+0,007 0,289+0,034 0,325±0,005

г/см3 0,382+0,018 0,452+0,009 0,493+0,021

Индекс прессуемости - 35,08 36,06 34,08

Индекс Наиэпег - 1,54 1,56 1,52

Прессуемость Н 0,897±0,051 0,985+0,074 0,997+0,047

Влагосодержание % 0,50+0,02 0,50+0,02 0,50+0,02

Сравнительный анализ субстанций показал, что ГБ-115 обладал практически нулевой сыпучестью, высоким значением угла естественного откоса, что подтверждалось значениями индексов прессуемости и Hausner. В связи с этим, при разработке таблеток необходимо введение ВВ с высоким значением показателя сыпучести и низкой насыпной плотностью.

3.4 Разработка технологии нанесения пленочного покрытия с включенным в него ГБ-115 на пеллеты, микротаблетки и таблетки

ГБ-115 является труднорастворимым JIB, растворение, в свою очередь, - это этап, ограничивающий скорость всего процесса всасывания. Улучшения растворимости ГБ-115 можно добиться включением мелкодисперсной или микронизи-рованной с помощью СКФ субстанции в пленочное покрытие, что приведет к увеличению площади поверхности, доступной для контакта с растворяющей средой. Включение ГБ-115 в покрытие AquaPolish (BIOGRUND, Германия) на основе ГПМЦ не позволило добиться желаемого результата. В связи с этим на базе экспериментальной лаборатории компании BIOGRUND, Германия проведено исследование по изменению состава пленочного покрытия и разработке оригинальной композиции «AquaPolish® D clear Project MR 3178», специально предназначенного для включения ГБ-115. В состав покрытия для пеллет и микротаблеток входят: ГПМЦ; гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ); МКЦ; тальк, при этом прирост массы составил 10%. Для нанесения покрытия на таблетки возникла необходимость корректировки состава покрытия и разработки композиции «AquaPolish® D clear Project MR 3178b», покрытие наносили на таблетки до прироста массы 5%. Во

>

всех случаях содержание твердого вещества AquaPolish® в суспензии покрытия составило 10%. Значения вязкости пленкообразующего раствора, измеренные на визкозиметре BROOKFIELD Type: DV-E с адаптером для маленького шпинделя SC4-18 при скорости вращения 1,32 * п 1/с, составили 78,1 и 80,7 мПа*с для AquaPolish® D clear Project MR 3178 и AquaPolish® D clear Project MR 3178b соответственно. В ходе исследований также определяли прочность пленок на разрыв на приборе Texture Analyser ТА-ХТ2, значения которой составили 30,967 и 20,525 для AquaPolish® D clear Project MR 3178 и AquaPolish® D clear Project MR 3178b соответственно.

Процесс приготовления суспензии покрытия включал следующие стадии: приготовление суспензии самого покрытия AquaPolish® D clear Project MR 3178, которое заключалось в суспендировании порошка в воде в течение 30 мин, и добавлении к полученной суспензии ГБ-115. Для приведения пеллет, микротаблеток и таблеток в соответствие с разделом «Описание» проводили дополнительное диспергирование субстанции ГБ-115 в суспензии покрытия с помощью Ultra Turrax Т 50 basic (Германия). Состав покрытия с ГБ-115 для нанесения на пеллеты из МКЦ и микротаблетки включал: ГБ-115 - 0,67%, AquaPolish® D clear Project MR - 9,33%, вода - 90,00%; для нанесения на таблетки - ГБ-115 - 2,21%, AquaPolish® D clear Project MR b - 7,79%, вода - 90,00%. Нанесение покрытия осуществляли в приборе Aircoater 025 (Innolet, Германия) с форсункой IRN2. Внешний вид и микроскопия пленок, а также внешний вид готовых ЛФ представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Характеристика покрытых пеллет, микротаблеток и таблеток

Лекарственная форма

Внешний вид пленки

Микроскопия

Внешний вид ЛФ

Таблетки

Микротаблетки

Пеллеты

Терапевтически эффективная доза ГБ-115 1 мг содержалась в 0,150 г пеллет или микротаблеток, которыми можно наполнить твердые капсулы или спрессовать в таблетки с добавлением наполнителей.

По результатам исследований подобраны оптимальные составы покрытий, специально разработанные для включения ГБ-115, технологические режимы нанесения покрытия, пленочные покрытия охарактеризованы по показателям вязкости и прочности пленок на разрыв. Использование мелкодисперсной субстанции ГБ-115 в сочетании с дополнительным диспергированием с помощью Ultra Turrax Т 50 basic позволило обеспечить равномерное распределение частиц субстанции по поверхности пеллет, микротаблеток и таблеток.

3.5 Разработка состава и технологии таблеток ГБ-115 методом влажного гранулирования

Принимая во внимание неудовлетворительные технологические характеристики ГБ-115 и его дозировку в ЛФ (1 мг), необходимо введение ВВ для придания таблеточной массе надлежащей сыпучести, насыпной плотности и обеспечения однородности дозирования. Для обоснования состава таблеток ГБ-115 1 мг изучали влияние ВВ на технологические характеристики таблеточной массы модельных смесей (таблица 3) и показателей качества таблеток с использованием дисперсионного анализа. Получение модельных смесей проводили путем смешивания ГБ-115 с наполнителями и увлажнения смеси водным раствором связывающего вещества, гранулирования и сушки гранулята. Полученный гранулят опудрива-ли антифрикционным веществом (1 % от массы таблетки).

Таблица 3 - Состав модельных смесей ГБ-115 со вспомогательными веществами

№ пп ГБ-115, мг Лактоза, мг МКЦ 102, мг ГПМЦ 3, мг ГПМЦ 6, мг пвп 25, мг Магния стеарат, мг Содержание твердого вещества, %

1 1 96 - 1,5 - - 1 5

2 1 96 - 1,5 - - 1 10

3 1 96 - - 1,5 - 1 5

4 1 96 - - 1,5 - 1 10

5 1 96 - - - 1,5 1 5

6 1 96 - - - 1,5 1 10

7 1 77 19 1,5 - - 1 5

8 1 77 19 1,5 - - 1 10

9 1 67 29 1,5 - - 1 5

10 1 67 29 1,5 - - 1 10

11 1 77 19 - 1,5 - 1 5

12 1 77 19 - 1,5 - 1 10

13 67 29 - - 1,5 - 5

14 1 67 " 29 - 1,5 - 1 10

15 1 77 19 - - 1,5 1 5

16 1 77 19 - - 1,5 1 10

17 1 67 29 - - 1,5 1 5

18 1 67 29 - - 1,5 1 10

Результаты дисперсионного анализа показали, что предпочтительно использование лактозы в сочетании с МКЦ в качестве наполнителя, причем оптимальным содержанием МКЦ является 30%. Введение МКЦ в состав таблеток увеличивало сыпучесть и насыпную плотность таблеточной массы, а также прочность таблеток на сжатие и истираемость. В качестве связывающего вещества целесообразно использование ГПМЦ 6, обеспечивавшего оптимальные значения прочности на сжатие и распадаемости таблеток, в отличие от ПВП 25. Содержание твердого вещества в связывающем растворе не оказывало значительного влияния на изученные показатели.

Для приготовления таблеток фармакопейного качества изучали влияние давления прессования на распадаемость и прочность таблеток на сжатие. Значение распадаемости - 90,00+0,62 с, и прочности таблеток на сжатие - 7,50+ 0,07 Н, находились на оптимальном уровне в диапазоне налагаемого давления прессования от 200-400 МПа.

Таким образом, проанализировав результаты проведенных исследований, нами определен оптимальный состав таблеток ГБ-115, получаемых методом влажного гранулирования: ГБ-115 - 0,0010 г; лактоза - 0,0670 г; МКЦ 102 - 0,0290 г; ГПМЦ 6 - 0,0015 г; магния стеарат - 0,0015 г; масса таблетки - 0,1000 г. Полученный состав имеет высокое значение сыпучести - 6,60+0,02 г/с и насыпной плотности - 0,372±0,004 г/см3 и 0,409+0,003 г/см3 без уплотнения и с уплотнением соответственно, что подтверждается также индексами прессуемости и Hausner, равными 9,05 и 1,10 соответственно.

Лабораторный регламент на производство апробирован ЗАО «Малуна-фарм», готовятся материалы для подачи досье на регистрацию.

3.6 Разработка состава и технологии таблеток ГБ-115 методом прямого

прессования

Из широкого спектра ВВ для прямого прессования нами выбран Ludipress компании BASF (Германия), который показывал наилучшие результаты при приготовлении таблеток методом прямого прессования и обладал оптимальными технологическими характеристиками. В связи с тем, что важной и необходимой задачей являлось обеспечение однородности дозирования ГБ-115 в ЛФ, принято решение о дополнительном введении в состав таблеток ВВ для приготовления тритурации. Для обоснования состава таблеток ГБ-115 1 мг изучали влияние ВВ на технологические характеристики таблеточной массы модельных смесей и показателей качества таблеток. В состав модельных смесей входили: ГБ-115 - 1%; Neusilin US2 - 0-10%; Syloid 244 FP - 0-10%; лактоза - 0-10%; Ludipress - 88-98%; магния стеарат - 1%. Получение модельных смесей проводили путем смешивания всех ингредиентов и опудривания антифрикционным веществом (1% от массы таблетки).

Модельные смеси оценивали по следующим показателям: Y1 - сыпучесть (г/с), Y2 - насыпная плотность (г/см3) и подвергали прессованию на гидравлическом прессе ПРГ-50 при давлении 100 МПа. С целью исключения влияния насыпной плотности смеси на критерии оптимизации таблеток, дозирование прово-

дили по массе, что позволило с высокой достоверностью оценить влияние ВВ на качество таблеток. Критериями оценки служили следующие показатели: Y3 -прочность таблеток на сжатие (Н); Y4 - прочность таблеток на истирание (%); Y5 - распадаемость таблеток (с) (таблица 4).

Для подбора состава таблеток ГБ-115 применяли многофакторный дисперсионный анализ. В ходе статистической обработки выявлена связь между составом модельных смесей, технологическими характеристиками и показателями качества таблеток ГБ-115, что позволило выбрать в качестве ВВ: наполнитель для приготовления тритурации - Neusilin US2,, наполнитель -Ludipress, антифрикционное вещество - магния стеарат. Время смешивания ГБ-115 с наполнителем для тритурации не оказывало значительного влияния на технологические характеристики, однако увеличение времени позволило обеспечить однородность дозирования.

С применением математической модели прессования Хеккеля (рисунок 4) определяли диапазон налагаемого давления, при котором получали таблетки ГБ-115 фармакопейного качества, диапазон составил: от 150 до 400 МПа (расчетное давление начала пластической деформации - 69,93+24,00 МПа).

Таблица 4 - Результаты испытания таблеточной массы и таблеток ГБ-115

№ модельной смеси Модельные смеси Таблетки

Y1 Y2 Y3 Y4 Y5

1 4,71 0,49 5,75 98,98 170

2 4,76 0,50 5,75 99,1 168

3 3,08 0,50 5,8 99,01 180

4 3.20 0,51 5,85 98,99 181

5 3,49 0,47 5,5 98,85 138

6 3,51 0,49 5,75 98,89 134

7 7,81 0,44 7,50 99,43 165

' 8 8,32 0,58 7,75 99,45 163

9 4,97 0,48 6,25 98,87 170

10 5,10 0,48 6,5 98,9 171

11 5,54 0,47 6,5 98,87 175

12 5,55 0,50 6,8 98,95 180

13 3,57 0,36 5,6 98,56 190

14 3,40 0,37 5,7 98,6 187

15 3,56 0,54 2,75 98,01 200

16 3,58 0,54 3,0 98,1 211

17 4,04 0,53 5,4 98,71 260

18 4,34 0,54 5,5 98,73 263

19 7,09 0,55 6,0 98,82 170

20 7,45 0,53 6,5 98,99 168

Для оценки правильности выбора диапазона давления прессования таблеток ГБ-115 проведено исследование влияния давления прессования на распадаемость и прочность на сжатие. Значение распадаемости, равное 220,00±0,05 с, и прочности таблеток на сжатие - 8,500± 0,015 Н, находились на оптимальном уровне в диапазоне налагаемого давления прессования от 200 до 350 МПа.

)=0,0143х+0,2858 г=0,9474

"3-200 0 200 400 600

Давление прессовании, МЛа

Рисунок 4 - Линейный участок графического отражения уравнения Хеккеля

В результате исследований разработан состав таблеток ГБ-115 1 мг, полученный методом прямого прессования (в г): ГБ-115 - 0,001; Neusilin US2 - 0,010; Ludipress - 0,088; магния стеарат - 0,001; масса таблетки - 0,100. Полученный состав обладает высоким значением сыпучести - 7,81+0,02 г/с, насыпной плотности - 0,44+0,06 г/см3 (без уплотнения) и 0,53±0,02 г/см3 (с уплотнением), что подтверждается значениями индекса прессуемости (16,98) и Hausner (1,20).

Принимая во внимание, что ГБ-115 обладает анксиолитическим и антиалкогольным эффектами, стояла задача по увеличению продолжительности его действия и разработке модифицированной (пролонгированной) ЛФ. Для решения данной задачи нами применен подход, заключавшийся в адсорбции спиртового раствора ГБ-115 и ПВП 25 на твердом носителе - Neusilin US2, в соотношении 1,5:1 по массе. В результате получен свободно текучий порошок, который опуд-ривали магния стеаратом и таблетировали. Модификация высвобождения подтверждена проведенными Е.В. Иванниковой фармакокинетическими исследованиями в лаборатории фармакокинетики (зав. лабораторией д.м.н., профессор В.П. Жердев). Показано, что по сравнению с таблетками, полученными физическим смешиванием, таблетки, полученные методом адсорбции, отличались более длительным присутствием ГБ-115 в плазме крови и имели модифицированное (пролонгированное) действие.

Результатом проведенных нами исследований явилась разработка лабораторного регламента на производство таблеток ГБ-115 1мг.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ САМОМИКРОЭМУЛЬГИ-РУЮЩЕЙСЯ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ГБ-115

На данный момент уделяется большое внимание ЛФ на липидной основе, в особенности СМЭСД ЛВ, с целью увеличения растворимости и биодоступности. Принимая во внимание, что ГБ-115 относится к труднорастворимым ЛВ, целесообразно рассмотреть возможность применения технологии СМЭСД. Согласно разработанной нами программе исследований, представленной на рисунке 5, исследование начинали со скрининга ВВ следующих групп: масляная фаза, поверхностно-активные вещества (ПАВ) и сорастворители.

Ш Этап исследования

Рисунок 5 - Программа исследований по разработке СМЭСД ГБ-115

Скрининг ВВ заключался в изучении растворимости ГБ-115 в индивидуальных ВВ, а также в их комбинациях (рисунок 6) по стандартной методике, описанной в ГФ XII.

ШЬтеЗМ Сф1уо1 90 ЬаЬгаао! ПЭГ 400 Тпшзсшс!

Рисунок 6 - Растворимость ГБ-115

В ходе исследований показано, что ГБ-115 обладал низкой растворимостью в маслах и ПАВ и более высокой - в сорастворителях. ГБ-115 показал растворимость в Саргуо1 90, Ма1зте 35-1, использующихся в качестве масляной фазы, ЬаЬгаво! (ПАВ) и ТгапБсШо!, ПЭГ 400, спирте этиловом (сорастворители). Добав-

ление сорастворителя, такого как Transcutol, увеличивало растворимость ГБ-115 в

Модельные составы СМЭСД ГБ-115 готовили растворением ГБ-115 в сора-створителе и дальнейшим смешиванием с остальными ингредиентами. Предварительно составы оценивали по внешнему виду при разведении водой. Исходя из этого, выбраны три состава для дальнейших исследований: Capryol 90-(Kolliphor EL-Transcutol 1:1) (CKELT); Capryol 90-(Kolliphor RH40-Transcutol 1:1) (CKRH40T); (Maisine 35-1 +Labrafac lipophile WL 1349 (1:1))- (Labrasol+Kolliphor EL (1:2))-Transcutol (MLLKT).

С целью определения эффективной зоны самоэмульгирования и выбора оптимальных концентраций компонентов, входящих в СМЭСД ГБ-115, а также получения прозрачной и стабильной микроэмульсии, необходимо построить псевдотроичные ФД. для которых готовили серию смесей в следующих соотношениях масляной фазы к смеси ПАВ и сорастворителя - от 9:1 до 1:9, при постоянном соотношении ПАВ к сорастворителю. Псевдотроичные ФД строили как для СМЭСД без ГБ-115 с целью оценки взаимодействия ВВ, так и с ГБ-115 для определения влияния ГБ-115 на систему. Псевдотроичные ФД масляной фазы. ПАВ. сорастворителя и воды, представленные на рисунке 7, строили, используя методику титрования водой.

Анализируя псевдотроичные ФД СМЭСД ГБ-115, можно сделать вывод, что эффективная зона самоэмульгирования наблюдалась при концентрации ПАВ в системе более 60%. Наиболее эффективными, с точки зрения, как безопасности, так и эффективности самоэмульгирования являлись системы с процентным содержанием ПАВ 60% и 70%, причем ГБ-115 не оказывал значительного влияния на СМЭСД.

ПАВ.

Рисунок 7 - Псевдотроичные ФД: А - для системы Саргуо1 90-КоШрИог ЕЕ-Тгап8сиЮ1; Б - для системы Саргуо1 90-КоШр1юг ЯН4()-Тгап8СШо1; В - для системы (Ма18ше 35-1+ЕаЬга1гас Нро-рЬПе \УЕ 1349 (1:1))- (ЕаЬга-8о1+КоШрЬог ЕЬ (1:2))-Тга^си1:о1

Согласно программе исследований, следующим этапом являлась оценка показателей качества СМЭСД ГБ-115, которую проводили с использованием инструментальных и визуальных методов. Определяющим критерием СМЭСД является размер частиц образующихся эмульсий и микроэмульсий, который измеряли с помощью динамического светового рассеяния на приборе Malvern Zetasizer Nano ZS. результаты определения представлены в таблице 5.

Таблица 5 - Характеристика СМЭСД ГБ-1 15

Показатель Состав СМЭСД ГБ-115

С KELT CKRH40T MLLKT

4:6 3:7 4:6 3:7 4:6 3:7

Размер частиц, d нм 66,33 76,26 29,62 22,83 36,61 39.44

Дзета-потенциал. мВ -13,3 -11,3 -17,2 -15,4 -13,7 -11,6

Принимая во внимание, что наименьший размер частиц микроэмульсии обеспечит наибольшую растворимость и биодоступность, по результатам проведенных исследований нами выбран состав СМЭСД ГБ-115, включающий: Саргуо1 90 - в качестве масляной фазы. КоШрЬог 1Ш40 и ТгапвсЩо! в соотношении 1:1 - в качестве ПАВ и сорастворителя соответственно, при соотношении масляной фазы к смеси ПАВ и сорастворителя 4:6.

Оптимизацию состава проводили с использованием обобщенной функции желательности Харрингтона и экспериментального дизайна. Для представления результатов экспериментального дизайна строили 30-графики зависимости времени эмульгирования от соотношения компонентов СМЭСД ГБ-115 в одном случае (рисунок 8а), и размера частиц - в другом (рисунок 86).

Рисунок 8 - ЗП- графики зависимости: а - времени самомикроэмульгирова-ния от соотношения масляной фазы (Саргуо1 90) и ПАВ (КоШрЬог 11Н40), б - размера частиц от соотношения масляной фазы (Саргуо! 90) и ПАВ (КоШрЬог 1Ш40)

Полученным пре-концентратом СМЭСД ГБ-1 15 наполняли мягкие желатиновые капсулы капельным способом, в состав которых входят (г): ГБ-115 - 0,001; Саргуо1 90 - 0,099; КоШрЬог ЯН 40 - 0,075; Тгап8сиЮ1 - 0,075; объем содержимого капсулы - 0,250 мл.

Контроль качества СМЭСД, включенной в мягкие желатиновые капсулы, проводили, помещая их в 250 мл воды, отбирали пробу и определяли размер частиц (рисунок 9), дзета-потенциал, время самоэмульгирования и термодинамическую стабильность с помощью цикла нагревания-охлаждения, центрифугирования и цикла замерзания-оттаивания.

a; гаа^Ц

!15 £

I » ........: ........'J ______ ^

01 1 10 1СС 1ССС 1С«» Эхе Св п"»

I- 1GB115 Ж40- 46 1 FteCOT^ GS115 R-ttCX.S:|

Рисунок 9 - Распределение частиц по размерам по интенсивности для состава Саргуо1 90 - КоШрИог ЯН40 - ТгапвсиЮ!

В соответствии с рисунком 9, основной пик приходился на размер частиц 31,70 с! нм, что позволило сделать вывод об образовании микроэмульсии при контакте с водной средой, а результаты изучения термодинамической стабильности подтвердили стабильность СМЭСД ГБ-115. По результатам исследований разработан лабораторный регламент и подана заявка на выдачу патента РФ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. По методике ГФ XII изучена растворимость ГБ-115 в ВВ, применяющихся в технологии СМЭСД ЛВ, таких как масляная фаза, ПАВ, ко-ПАВ и сораство-рители. ГБ-115 имел небольшую растворимость в масляной фазе и ПАВ и показал высокую растворимость в сорастворителях. Также изучена растворимость ГБ-115 в комбинациях ВВ. ГБ-115 имел лучшую растворимость при сочетании ПАВ и сорастворителя.

2. Проведен скрининг и предварительный отбор составов СМЭСД ГБ-115, показавших удовлетворительные результаты при разведении.

3. Построены псевдотроичные ФД как без ГБ-115 для оценки взаимодействия ВВ, так и с ГБ-115 с использованием методики титрования водой, и определены основные фазы и эффективная зона самоэмульгирования.

4. Проведен анализ размера частиц и дзета-потенциала получаемых эмульсий и микроэмульсий, а также проведены исследования по оценке термодинамической стабильности.

5. Установлена зависимость размера частиц от содержания ПАВ в СМЭСД, в соответствии с которой увеличение содержания ПАВ приводило к уменьшению размера частиц. Проведена оптимизация состава с использованием обобщенной функции желательности Харрингтона и экспериментального дизайна.

6. Разработана технология включения СМЭСД ГБ-115 в МЖК капельным методом.

7. Разработан лабораторный регламент и подана заявка на выдачу патента №2013155513 «Фармацевтическая композиция амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-Ь-триптофана на основе самоэмульгирующейся системы доставки и способы ее получения».

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Алексеев, К.В. Технология повышения абсорбции лекарственных веществ пептидной и протеиновой природы при оральном применении / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, К.Г. Турчинская, H.A. Уваров, Е.Е. Лазарева // Вестник новых медицинских технологий - 2011.- T.XVIII, №4-С.123-127.

2. Клумова, B.C. Изучение физико-химических свойств и разработка методик анализа субстанции нового оригинального анксиолитического средства ГБ-115 / B.C. Клумова, Л.Н. Грушевская, Н.И. Авдюнина, Б.М. Пятин, Л.М. Гаевая, М.С. Сергеева, М.Е. Дуденкова, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, Н.В. Тихонова, К.Г. Турчинская // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, №10. - С. 5356.

3. Турчинская, К.Г. Изучение технологических свойств субстанции ГБ-115 / К.Г. Турчинская, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская // Материалы Всероссийской научно-практической Интернет-конференции с международным участием ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России. Курск: 2011. - С. 203-205.

4. Алексеев, К.В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В: Блын-

екая, Е.Ю. Карбушева, К.Г. Турчинская, A.C. Михеева, В.К. Алексеев, H.A. Уваров // Вестник новых медицинских технологий, 2012,- T.XIX, №4 — С.43-47.

5. Карбушева, Е.Ю. Оценка реологических свойств фармацевтических субстанций / Е.Ю. Карбушева, A.C. Михеева, К.Г. Турчинская, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Материалы XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Сборник тезисов. М.: 2012 - С.384.

6. Турчинская, К.Г. Влияние реологических характеристик субстанции тала-накса на технологию лекарственной формы / К.Г. Турчинская, Е.В. Блынская, Н.В. Тихонова // Международная заочная научно-практическая конференция «Наука и образование в XXI веке». Тамбов: 2012 - С. 124.

7. Турчинская, К.Г. Изучение влияния полимерных веществ на растворимость таланакса / К.Г. Турчинская, Н.В. Тихонова // IV съезд фармакологов России «Инновации в современной фармакологии». Казань: 2012. — С. 182-183.

8. Турчинская, К.Г. Изучение микроскопии субстанции таланакса / К.Г. Турчинская, Н.В. Тихонова // Российский национальный конгресс «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО». Сборник тезисов. М.: 2012 - С. 431.

9. Турчинская, К.Г. Микроскопический анализ субстанции таланакса / К.Г. Турчинская, Н.В. Тихонова // Международная заочная научно-практическая конференция «Наука и образование в жизни современного общества». Тамбов: 2012. -С. 125-126.

10. Алексеев, К.В. Технология самоэмульгирующихся систем доставки и повышение биодоступности лекарственных веществ при пероральном применении / К.В. Алексеев, К.Г. Турчинская, Е.В. Блынская, Н.В. Тихонова, А.И. Марахова // Фармация, 2013. - №7. - С. 52-55.

11. Иванникова, Е.В. Исследование фармакокинетики и биодоступности в создании новых оригинальных лекарственных средств пептидной структуры и их оптимальных лекарственных форм / Е.В. Иванникова, В.П. Жердев, С.С. Бойко, Е.В. Блынская, К.Г. Турчинская, К.В. Алексеев // Фармакокинетика и фармакодинами-ка, 2013,-№2.-С. 1-17.

12. Турчинская, К.Г. Солидификация жидких лекарственных веществ с применением Neusilin US2 / К.Г. Турчинская, А.Д. Зайцев // Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики Материалы IV Всероссиской научно-практической конференции. Владикавказ: 2013. - С. 246-250.

13. Алексеев, К.В. Технология самоэмульгирующихся систем доставки лекарственных веществ / К.В. Алексеев, К.Г. Турчинская, Е.В. Блынская, Н.В. Тихонова // Вестник новых медицинских технологий, 2014. - Т. 21, №1. - С. 128-133.

14. Турчинская, К.Г. Технология нанесения пленочного покрытия с включенным лекарственным веществом ГБ-115 на пеллеты / К.Г Турчинская., Е.В. Блынская, К.В.Алексеев // Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Современная фармация: образование, наука, бизнес». Тюмень: 2014. - С. 205-206.

Подписано в печать 08.12.2014г.

Усл.пл.-и Заказ № 25208 Тираж: 100 экз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru