Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Разработка новых режимов химиотерапии диссеминированного мелкоклеточного рака легкого

с.

На правах рукописи

Кузьминов Александр Евгеньевич

РАЗРАБОТКА НОВЫХ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО МЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

л ГЬ>5Э 1

Москва-2007

003175591

Работа выполнена в НИИ клинической онкологии РОЩ им. Н.Н.Блохина РАМН (директор - академик РАМН и РАН, профессор Давыдов М.И.)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Горбунова В.А.

Официальные оппоненты.

доктор медицинских наук, профессор Одинцов С.В. доктор медицинских наук, профессор Полоцкий Б.Е.

Ведущая организация:

ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П А Герцена Росмедтехнологий

С

Защита состоится ^jguaopJP 2007 г. в /£? часов на заседании диссертационного совета К.001.17 01 Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24)

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Барсуков Ю.А.

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наиболее распространенной формой злокачественных новообразований является рак легкого Ежегодно в мире регистрируется 1,04 миллиона новых случаев (12,8% от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тысяча смертей (17,8% от общего числа злокачественных новообразований) На развитые страны мира приходится 58% заболевших. В России в структуре онкозаболеваемости у мужчин рак легкого занимает 1-е ранговое место В структуре заболеваемости женского населения России рак легкого находится на 9-ом месте

В последнее время отмечается незначительное снижение заболеваемости и смертности от рака легкого в России

Число вновь выявленных больных раком легкого в России за 1990-2000 годах снизилось на 4,7 тысячи (7%) и составило 63,1 тысячи. За предыдущий период (с 1980 по 1990 годы) происходило его значительное (на 40%) увеличение Число вновь выявленных больных раком легкого в 2004 г составило 59 тысяч Заболеваемость раком легкого в 2004 г составила 66,9 на 100000 населения, в 1999 г она составляла 71,6 на 100000 населения, а в 1990 г. - 84,8 на 100000 населения, тес 2000 г продолжается дальнейшее, хотя и незначительное, снижение заболеваемости раком легкого Максимальные показатели заболеваемости приходятся на возрастные группы 65-74 лет у мужчин и 70 лет и старше - у женщин.

Абсолютное число умерших от рака легкого в России снизилось, по сравнению с 1999 годом, и в 2004 году составило 53,8 тысячи (в 1999 г абсолютное число умерших составляло 58,9 тысячи). В структуре смертности эта форма опухоли находится на 1-ом ранговом месте у мужчин (29,0%) и на 4-ом у женщин (6,5%)

Если до 1994 года в России стандартизованные показатели (мировой стандарт) смертности от рака легкого у лиц обоего пола оставались примерно на одном уровне (75-76 на 100000 у мужчин и 8 на 100000 у женщин), то к

2000 году произошло их снижение до 60,1 и 5,9 соответственно, а в 2004 г -до 55,0 и 5,7 соответственно (Аксель Е М, Давыдов М И, 2000 год, Аксель Е М., Давыдов М.И, 2004 год)

Мелкоклеточный рак легкого (MPJI) в различных странах выявляется в 10-20% всех случаев рака легкого у мужчин и в 20-30% случаев у женщин (Parkin DM, 1994).

Основной фактор риска при раке легкого - курение, которое является причиной заболевания до 90% случаев рака легкого (Shopland DR., 1991) Особенно это касается плоскоклеточного и мелкоклеточного рака легкого (Lubm JH, 1984, Morabia А, 1991)

Мелкоклеточный рак легкого был выделен в отдельную группу, так как отличался от других гистологических форм рака легкого по клиническому течению (быстрая манифестация заболевания, раннее метастазирование), ответу на химиотерапию (чувствительная, но крайне злокачественная опухоль - частые рецидивы). 5-летняя выживаемость при МРЛ не превышает 1 % (Бычков МБ, 1999) В последующем были выявлены особенности молекулярной и клеточной биологии мелкоклеточного рака легкого, отличающие его от других форм рака легкого (Wistuba 1,2001)

Около двух третей больных МРЛ уже при первом обращении к врачу имеют признаки метастазирования, у 10% обнаруживаются метастазы в головной мозг

Общие результаты лечения больных МРЛ нельзя считать удовлетворительными Однако, в результате интенсивной разработки методов лечения МРЛ выживаемость больных, получающих современную терапию, увеличилась в несколько раз по сравнению с нелеченными больными. Без лечения МРЛ приводит к смерти в течение 2-4 мес с момента установления диагноза.

У больных распространенным МРЛ медиана продолжительности жизни может составлять 8-12 мес., но длительная безрецидивная выживаемость достигается исключительно редко

Комбинированная химиотерапия является основой лечения больных диссеминированным МРЛ В последнее десятилетие в практику вошло большое количество новых эффективных цитостатиков (ингибиторы топоизомеразы I - иринотекан, топотекан, винкаалкалоиды - винорельбин, таксаны - доцетаксел, паклитаксел, антиметаболиты - гемцитабин и др), что требует их изучения при одной из самых неблагоприятных форм злокачественных опухолей - мелкоклеточном раке легкого ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью настоящего исследования явилось улучшение непосредственной эффективности химиотерапии, повышение выживаемости и улучшение качества жизни больных диссеминированным МРЛ с использованием новых схем комбинированной химиотерапии первой и второй линии

В качестве первой линии химиотерапии диссеминированного МРЛ были изучены два режима химиотерапии - комбинация иринотекана с цисплатином и комбинация доцетаксела с цисплатином, в качестве второй линии химиотерапии рецидивного диссеминированного МРЛ была изучена комбинация аранозы с доксорубицином и винкристином Соответственно задачами исследования явились-

1 Изучить непосредственную эффективность, продолжительность ремиссии, продолжительность жизни при использовании новых схем химиотерапии первой линии в лечении диссеминированного МРЛ - иринотекан\цисплатин, доцетаксел\цисплатин и сравнить с группой исторического контроля.

2 Изучить токсичность новых схем химиотерапии первой линии в лечении диссеминированного МРЛ - иринотекан\цисплатин, доцетаксел\цисплатин.

3 Изучить непосредственную эффективность, продолжительность ремиссии, продолжительность жизни при использовании схемы второй линии химиотерапии рецидивного диссеминированного МРЛ с включением нового препарата производного нитрозомочевины араноза -араноза\цоксорубицин\винкристин

4. Изучить токсичность схемы химиотерапии второй линии диссеминированного MPJ1 - араноза\доксорубицин\винкристин

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые на клиническом материале специализированного онкологического учреждения представлены результаты лечения больных диссеминированным МРЛ с использованием схем комбинированной химиотерапии первой линии на основе современных цитостатиков -комбинации иринотекана с цисплатином и доцетаксела с цисплатином Изучена непосредственная эффективность, отдаленные результаты лечения (время до прогрессировали, длительность объективного эффекта, общая выживаемость) и токсичность данных схем химиотерапии Полученные данные сопоставлены с группой исторического контроля - пациенты, получившие лечение по стандартной схеме этопозид\цисплатин.

Изучена непосредственная эффективность, отдаленные результаты и токсичность режима второй линии химиотерапии рецидивного диссеминированного МРЛ - комбинации нового отечественного алкилирующего цитостатика аранозы с доксорубицином и винкристином

Полученные данные позволяют адекватно оценить возможности лечения больных диссеминированным мелкоклеточным раком легкого с помощью новых схем комбинированной химиотерапии - иринотекан\цисплатин, доцетаксел\цисплатин в качестве первой линии химиотерапии и араноза\доксорубицин\винкристин в качестве второй линии химиотерапии диссеминированного МРЛ Оптимальные варианты лечения можно будет рекомендовать в широкую клиническую практику.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа изложена на 162 страницах машинописного текста Содержит введение, 7 глав, заключение, выводы, указатель литературы, включающий 10 отечественных и 108 зарубежных источника Работа иллюстрирована 50 таблицами и 87 рисунками

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Основные положения диссертации доложены и обсуждены 14 сентября 2007 г на совместной научной конференции отделений химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, клинической фармакологии и химиотерапии, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ КО ГУ РОНЦ им Н.Н Блохина РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ

Результаты полностью или частично отражены в опубликованных работах По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, сделано 2 презентации на научных конференциях (Париж, 2006; Барнаул, 2006)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В НИИ клинической онкологии РОНЦ им Н Н Блохина РАМН с 2000 по 2007 гг. находились под амбулаторным и стационарным наблюдением 114 пациентов первичным и рецидивным диссеминированным мелкоклеточным раком легкого, которым проводилось специфическое лекарственное лечение Медиана времени наблюдения за пациентами составила более 3,5 лет. Общее количество проведенных курсов химиотерапии составило 646

В качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного МРЛ использовались схемы химиотерапии иринотекан\цисплатин и доцетаксел\цисплатин, в качестве 2 линии химиотерапии рецидивного диссеминированного МРЛ использовалась схема

араноза\доксорубицин\винкристин Группой исторического контроля для схем 1 линии химиотерапии диссеминированного МРЛ явились пациенты, которым была проведена химиотерапия этопозвдом и цисплатином в стандартных дозах.

Изучаемыми режимами химиотерапии явились:

1. Комбинация ирииотекана с цисплатином в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного МРЛ.

Иринотекан вводился в дозе 80 мг\м2 в 1,8-й дни (инфузия внутривенно капельно 30-90 мин), цисплатин вводился в дозе 80 мг\м2 в 1-й день (инфузия внутривенно капельно 30-60 минут со стандартной водной нагрузкой). Циклы повторялись каждые 3 недели, не менее 6 циклов химиотерапии Лечение проводилось до прогрессирования или появления неприемлемой токсичности.

К моменту включения в исследование 12 пациентов, появились международные публикации о нескольких токсических смертях при проведении химиотерапии в таких же дозах при диссеминированном МРЛ (ведущей токсичностью у этих пациентов явились нейтропения 4 ст и диарея 4 ст.), в связи с чем при последующем наборе пациентов лечение проводилось с редукцией дозы иринотекана до 65 мг\м2

Иринотекан 65 мгУм2 в 1,8-й дни (инфузия внутривенно капельно 30-90 мин.) + цисплатин 80 мг\м2 в 1-й день (инфузия внутривенно капельно 30-60 минут со стандартной водной нагрузкой).

При сравнении режима иринотекан\цисплатин с режимом доцетаксел\цисплатин и группой исторического контроля этопозид\цисплатин по непосредственной эффективности и отдаленным результатам лечения учитывались пациенты, получавшие введения иринотекана как в дозе 65 мг\м2, так и в дозе 80 мг\м2, при сравнении указанных режимов химиотерапии по токсичности в группе иринотекан\цисплатин учитывались только пациенты, получавшие введения иринотекана в дозе 65 мг\м2, из-за малого количества пациентов в группе с дозой иринотекана 80 мг\м2, не позволившего адекватно оценить токсичность.

2. Комбинация доцетаксела с цисплатином в качестве 1 линии химиотерапии.

Доцетаксел вводился в дозе 75 мг\м2 в 1-й день (инфузия внутривенно капельно 60 минут), цисплатин вводился в дозе 75 мг\м2 в 1-й день (инфузия внутривенно капельно 30-60 минут) Циклы повторялись каждые 3 недели, не менее 6 циклов химиотерапии Лечение проводилось до прогрессирования или появления неприемлемой токсичности

3. Комбинация аранозы с доксорубицином и винкристином в качестве 2 линии химиотерапии рецидивного диссеминированиого МРЛ.

Араноза вводилась внутривенно струйно в 1-й и 2-й день 21-дневого курса в дозе 1000 мг. Доксорубицин вводился внутривенно струйно в 1-й день в дозе 40 мг\м2 Винкристин вводился внутривенно струйно в 1-й день в дозе 1,4 мг\м2 (не более 2 мг)

В таблице 1 представлены основные характеристики пациентов в группах иринотекан\цисплатин, доцетаксел\цисплатин и этопозид\цисплатин

Таблица 1 Основные характеристики пациентов в группах иринотекан\цисплатин, доцетаксел\цисплатин и этопозид\цисплатин.

Характеристики пациентов

Группа Группа Группа

иринотекан\ доцетаксел\ этопозид\

цисплатин цисплатин цисплатин

Количество больных 44 33 30

Мужчин \женщин 43\1 30\3 30\0

Оценено по

эффективности 42 31 30

Средний возраст 55,9(39-72) лет 53,8(30-73) лет 56,3 (Зб-76)лет

Общее количество 204 136 153

проведенных курсов

Среднее кол-во курсов 4,6 (1-8 курсов) 4,1 (1-10курсов) 5,1 (2-7 курсов)

на каждого пациента

ЕСОв-ВОЗ 0/1/2 1/32/11 1/18/14 0/25/5

В таблице 2 и таблице 3 представлена первичная распространенность метастазов в группах иринотекан\цисплатин и доцетаксел\цисплатин.

Таблица 2 Первичная распространенность метастазов в группе иринотекан+цисплатин.

Регионарные п\узлы Печень Легкие Надпочечники Головной мозг Забрюшинные гЛузлы

29 (65,9%) 16 (36,4%) 16 (36,4%) 10 (22,7%) 8 (18,2%) 8 (18,2%)

Таблица 3 Первичная распространенность метастазов в группе доцетаксел+цисплатин.

Регионарные л\узлы Надпочечники Печень Легкие Забрюшинные л\узлы

16 (48,5%) 10 (30,3%) 10 (30,3%) 8 (24,2%) 7(21,2%)

В таблице 4 представлены основные характеристики пациентов в группе араноза\доксорубицин\винкристин

Таблица 4. Основные характеристики пациентов в группе араноза\цоксорубицин\винкристин

Характеристики пациентов

Количество больных Мужчин Ъсенщин Оценено по эффективности 43 40\3 43

Средний возраст 55,7 (39-70) лет

Общее количество проведенных курсов 153

Среднее количество курсов на каждого пациента 3,6 (1-8 курсов)

ЕСОО - ВОЗ 0\1\2 0\34\9

Все пациенты в первую линию химиотерапии получили платиносодержащие режимы химиотерапии. Только у 2 пациентов была чувствительная к 1 линии химиотерапии опухоль

Основные результаты исследования. 1. Непосредственная эффективность и отдаленные результаты лечения диссеминироваиного МРЛ комбинацией иринотекана с цисплатином и комбинацией доцетаксела с цисплатином.

Непосредственная эффективность режимов химиотерапии иринотекан\цисплатии и доцетаксел\цисштатин представлена на рисунке 1.

ПЭ ЧЭ стай гсрогр ОЭ

р 0,04 р>0,05 р 0.002 р 0,03

Рисунок 1. Непосредственная эффективность режимов химиотерапии иринотекан\цисплатин и доцетаксел\цисплатин.

Как видно из рисунка 1 режим иринотекан\цисплатин статистически значимо превосходит режим доцетаксел\цисплатин в количестве объективных эффектов - 78,6% против 54,9% соответственно, в количестве частичных эффектов - 71,5% против 48,4% соответственно, также в группе додетакселУцисилатин статистически значимо чаще отмечено прогрессирование болезни — 32,2% против 4,7% в 1руппе иринотекан\цисплатин.

Непосредственная эффективность в зависимости от локализации метастазов в группах иринотекан\ци с п латин и доцетаксел\цисплатин представлены в таблице 5 и таблице 6 в порядке убывания.

Таблица 5. Непосредственная эффективность в группе иринотекан\цисплатие в зависимости от локализации метастазов.

Локализация метастазов Головной иозг Печень Забрю шинные 1\}'ЗЛЫ Регионарные л\узлы Надпочечники Легкие

Объективный эффект 6 из 6 (100%) 14 т 16 (87,5%) 7яз8 (87,5%) 22 из 29 (75,9%) 5 из 8 (62,5%) 8 из 16 (50%)

Как видно из таблицы 5, обращает на себя внимание 100% объективный эффект при метастазах в головной мозг при использовании комбинации иринотекана с цисплатином.

Таблица 6 Непосредственная эффективность в группе

доцетаксел\цисплатин в зависимости от локализации метастазов

Локализация Регионарные Печень Легкие Надпочечники

метастазов л\узлы

Объективный 11 из 16 6 из 10 4 из 8 5 из 10

эффект (68,8%) (60%) (50%) (50%)

В таблице 7 представлены отдаленные результаты при использовании

режимов химиотерапии иринотекан\цисплатин и доцетаксел\цисплатин.

Таблица 7 Отдаленные результаты лечения в группах

иринотекан\цисплатин и доцетаксел\цисплатин.

Дринотекан\цисплатин Доцетаксел\цисплатин Значимость эазличий

Медиана времени цо прогрессирования 6 мес (от 5,04 до 6,96 мес. при 95%ДИ) 3,5 мес (от 1,27 до 5,73 мес при 95% ДИ) р = 0,047

Медиана продолжительности жизни 12,23 мес (от 10,44 до 14,02 мес при 95% ДИ) 10,03 мес. (от 3,44 до 16,62 при 95% ДИ) р = 0,22

Длительность ОЭ 4,16 мес (от 3,21 до 5,11 мес. при 95% ДИ) 3,93 мес. (от 2,52 до 5,34 мес. при 95% ДИ) р = 0,86

Медиана времени до прогрессирования у пациентов с ОЭ 6,5 мес (от 5,24 до 7,76 мес. при 95% ДИ) 6,78 мес. (от 4,63 до 8,93 мес при 95% ДИ) р = 0,78

Медиана выживаемости у пациентов с ОЭ 12,3 мес. (от 10,42 до 14,18 мес при 95% ДИ) 12,37 мес. (от 11,14 до 13,6 при 95% ДИ) р = 0,86

Как видно из таблицы 7, статистически значимые различия получены только относительно времени до прогрессирования - в группе иринотекан\цисплатин медиана времени до прогрессирования составила 6 мес (от 5,04 до 6,96 мес при 95%ДИ), а в группе доцетаксел\цисплатин - 3,5 мес (от 1,27 до 5,73 мес при 95% ДИ), р = 0,047. Несмотря на значимость

различий по времени до прогрессирования и в количестве объективных эффектов, значимых различий между режимами химиотерапии иринотекан\цисплатин и доцетаксел\цисплатин по медиане продолжительности жизни не было получено.

2. Токсичность лечения диссеминироваииого МРЛ комбинациями ирииотекана с цисплатином и доцетаксела с цисплатином.

Общая гематологическая токсичность в группе иринотекан 65 мг\м2\цисплатин представлена в таблице 8

Таблица 8 Общая гематологическая токсичность в группе иринотекан 65 мг\м2\цисплатин.

Степень I-II III IV

Нейтропения 10(31,3%) 10(31,3%) 3(9,4%)

Анемия 20(62,6%) 4(12,5%) 1(3,1%)

Лейкопения 16(50%) 2(6,3%) -

Тромбоцитопения 20(62,5%) 1(3,1%) -

Покурсовая гематологическая токсичность в группе иринотекан 65 мг\м2\цисплатин представлена в таблице 9

Таблица 9 Покурсовая гематологическая токсичность в группе иринотекан 65 мг\м2\цисплатин

Степень I-II III IV

Нейтропения 50(35,4%) 19(13,5%) 4(2,8%)

Анемия 71(50,4%) 6(4,3%) 2(1,4%)

Лейкопения 39(27,6%) 3(2,1%) -

Тромбоцитопения 59(41,8%) 2(1,4%) -

В связи с нейтропенией 2-3-4 ст было отложено 22 курса химиотерапии из 150 (14,7%) на срок от 2 до 14 дней

Общая негематологическая токсичность в группе иринотекан 65 мг\м2\цисплатин представлена в таблице 10

Таблица 10 Общая негематологическая токсичность в группе иринотекан 65 мг\м2\цисплатин.

Степень 1-П Ш IV

Тошнота 17(53,2%) 1(3,1%) -

Рвота 9(28,1%) 2(6,3%) -

Циарея 10(31,3%) 1(3,1%) -

Слабость 6(18,8%) 3(9,4%) -

Нефротоксичность 8(25%) - -

Анорексия 5(15,6%) 1(3,1%) -

Потеря веса 3(9,4%) - -

Преходящая ишемия головного мозга\ инсульт - - 2(6,3%)

Холинергический синдром 2(6,3%) - -

Ототоксичность 2(6,3%) - -

Пневмония - 1(3,1%) -

Гематологическая токсичность 3-4 ст проявилась в виде лейкопении 3 ст. - 6,3%, нейтропении 3-4 ст - 40,7%, анемии 3-4 ст - 15,6%, тромбоцитопении 3 ст. - 3,1%

У 1 пациента после 1 курса химиотерапии редуцирована доза иринотекана и цисплатина до 50 мг\м2 в связи с развившимися слабостью 3 ст., рвотой 3 ст., тошнотой 3 ст и анорексией 3 ст Рвота 3 ст отмечалась еще у одного пациента, что потребовало редукции дозы цисплатина

Нефротоксичность 1 ст. отмечена у 8 пациентов (25%), однако это потребовало редукции дозы цисплатина у 3-х пациентов - у 1 пациента после первого курса химиотерапии, у второго - после четвертого курса химиотерапии и у третьего - после пятого курса химиотерапии

Диарея 3 ст. отмечалась у 1 пациента на 1 курсе химиотерапии (на фоне нейтропении 4 ст), что потребовало редукции дозы иринотекана при последующих курсах химиотерапии У другого пациента введение иринотекана в 8 день первого курса было отложено на 3 дня в связи с диареей 1 ст

У 1 пациента после проведения 2 курса химиотерапии развилась пневмония на фоне нейтропении 4 ст, что потребовало редукции дозы иринотекана при последующих курсах химиотерапии

Ототоксичность 2 ст. развилась у 2-х пациентов после 2-х курсов, у 1 пациента была редуцирована доза цисплатина, у 2-го пациента цисплатин заменен на карбоплатин

У 1 пациента доза иринотекана была редуцирована после 1 курса химиотерапии в связи со слабостью 3 ст, при проведении 2 курса химиотерапии введение иринотекана в 8 день было пропущено в связи с нейтропенией 4 ст, также отмечена слабость 3 ст, в результате чего химиотерапия прекращена.

У 2-х пациентов химиотерапия прекращена после 4-го курса химиотерапии - у одного пациента в результате развития преходящей ишемии головного мозга, у другого - инсульта

Таким образом, в связи с токсичностью химиотерапия была прекращена у 3-х пациентов (9,3%) Также отмечена одна внезапная смерть после 1 курса химиотерапии — причина смерти не установлена

Общая токсичность в группе доцетаксел\цисплатин представлена в таблице 11

Таблица 11 Общая токсичность в группе доцетаксел\цисплатин.

Степень 1-П III IV

Нейтропения 10(37%) 5(18,5%) 5(18,5%)

Лейкопения 18(66,6%) 3(11,1%) -

Анемия 20(74%) - -

Тромбоцитопения 11(40,7%) - -

Нефротоксичностъ 7(21,2%) - -

Тошнота 5(15,1%) 1(3%) -

Анорексш 4(12,1%) 1 (3%) -

Слабость 4(10%) 1 (3%) -

Стоматит 4 (12,1%) - -

Нейротоксичность 3(9%) 1(3%) -

Пневмония - 2(6%) -

Рвота 1(3%) 1(3%) -

Миалгия 2(6%) - -

Синдром задержки жидкости 2(6%) - -

Покурсовая гематологическая токсичность в группе доцетаксел\цисплатин представлена в таблице 12

Таблица 12 Покурсовая гематологическая токсичность в группе доцетаксел\цисплатин.

Степень 1-П Ш IV

Нейтропения 34(31,1%) 13(11,9%) 7(6,4%)

Лейкопения 41(35,3%) 5(4,3%) 1(0,86%)

Анемия 63(57,8%) - -

Тромбоцитопения 23(21,1%) - -

В связи с нейтропенией 2 ст отложен всего 1 курс химиотерапии на 7 дней. Химиотерапия в связи с токсичностью была прекращена у 1 пациента. После 1 курса химиотерапии у него была редуцирована доза доцетаксела и цисплатина в связи с астенией и токсическим пульмонитом, после 2 курса химиотерапии лечение было прекращено в связи с нарастанием данных явлений

Оценивая общую токсичность при терапии иринотеканом\цисплатином и доцетакселом\цисплатином, достоверная разница в частоте проявления отмечена только со стороны тошноты\рвоты 1 ст , которая чаще отмечалась при терапии иринотеканом и цисплатином, в остальном профиль токсичности, как гематологической, так и негематологической, приблизительно одинаков

Наиболее часто отсрочка курсов химиотерапии в группе иринотекан+цисплатин проводилась в связи с нейтропенией 2-4 ст - было отложено 22 курса химиотерапии (от 2 до 14 дней) В связи с тромбоцитопенией 2 ст. был отложен 1 курс химиотерапии на 18 дней. В связи с анемией 3 ст 1 курс химиотерапии был отложен на 7 дней и 1 курс химитерапии в связи с анемией 4 ст. был отложен на 21 день.

При терапии доцетакселом и цисплатином один курс химиотерапии был отложен на 7 дней в связи с нейтропенией 2 ст, больше задержек в проведении химиотерапии не было

Таким образом, несмотря на то, что не было получено статистически достоверной разницы в частоте как общей, так и покурсовой нейтропении в группе иринотекан\цисплатин и доцетаксел\цисплатин, длительность нейтропении была более выраженной в группе иринотекан\цисплатин, и значительно чаще требовалась отсрочка курсов химиотерапии

3. Основные результаты лечения в группе исторического контроля этопозид\цисплатин.

Основные результаты лечения в группе этопозид\цисплатин представлены в таблице 13.

Таблица 13 Основные результаты лечения в группе этопозид\цисплатин

Оценка эффективности, длительности ремиссии и общей выживаемости

Полный эффект 1 пациент (3,3%)

Частичный эффект 21 пациент (70%)

Медиана длительности частичного эффекта 4,44 месяца (от 3,54 до 5,34 мес при 95% ДИ)

Медиана длительности объективного эффекта 4,47 месяца (от 3,64 до 5,3 мес при 95% ДИ)

Стабилизация 6 пациентов(20%)

Прогрессирование 2 пациента (6,7%)

Объективный эффект 22 пациента (73,3%)

Медиана времени до прогрессирования 5,81 мес. (от 5,55 до 6,07 мес. при 95% ДИ)

Медиана продолжительности жизни 14,6 мес (от 12,03 до 17,17 мес при 95% ДИ)

1-годичная выживаемость 67% (от 53,5 до 80,5% при 95% ДИ)

Медиана времени до прогрессирования у пациентов с объективным эффектом 6,8 мес (от 5,11 до 8,49 мес. при 95% ДИ)

Медиана продолжительности жизни у пациентов с объективным эффектом 14,98 мес. (от 13,67 до 16,29 при 95% ДИ)

Общая токсичность в группе этопозид\цисплатин представлена в

таблице 14.

Таблица 14. Общая токсичность в группе этопозид\цисплатин.

Степень 1-П Ш IV

Нейтропения 5(17,9%) 8(28,6%) 13(46,4%)

Лейкопения 19(67,9%) 6(21,4%) -

Тромбоцитопения 21(75%) 2(7,1%) -

Анемия 22(78,6%) 1(3,6%) -

Тошнота 11(36,6%) 1(3,3%) -

Рвота 6(20%) - 1(3,3%)

Нефротоксичность 7(23,3%) - -

Слабость 4(13,4%) 2(6,7%) -

Анорексия 4(13,3%) - -

Нейротоксичность 2 (6,6%) - -

Ототоксичностъ - 1(3,3%) -

Пневмония - 1(3,3%) -

Покурсовая гематологическая токсичность в группе этопозвд\цисплатин представлена в таблице 15.

Таблица 15 Покурсовая гематологическая токсичность в группе этопозид\цисплатин.

Степень 1-П III IV

Нейтропения 39 из 125(31,2%) 38(30,4%) 24(19,2%)

Анемия 70 из 132(53%) 1(0,75%) -

Лейкопения 80 из 120(66,7%) 8(6,7%) -

Тромбоцитопения 78 из 126(61,9%) 2(1,6%) -

В связи с нейтропенией 2-3-4 ст было отложено 47 курсов химиотерапии из 153 (30,7%) на срок от 1 до 14 дней.

Химиотерапия была прекращена у 2 пациентов - у 1 в результате пневмонии и ототоксичности 3 ст., у другого в результате тошноты 3 ст, рвоты 4 ст и слабости 3 ст

4. Сравнение режимов химиотерапии иринотекан\цисплатин и доцетаксел\цисплатин с группой исторического контроля этопозид\цисплатин.

При сравнении режима иринотекан+цисплатин с режимом этопозид+цисплатин статистически значимых различий в объективном эффекте не было получено - 78,6% и 73,3% соответственно При сравнении общей выживаемости, времени до прогрессирования в общих группах и у пациентов с объективным эффектом статистически значимых различий также не было получено

Медиана продолжительности жизни в группе иринотекан+цисплатин составила 12,23 мес (от 10,44 до 14,02 мес при 95% ДИ), а в группе исторического контроля этопозид+цисплатин - 14,6 мес (от 12,03 до 17,17 мес. при 95% ДИ) Различие между группами статистически недостоверно -р=0,19296 (log-rank тест)

Медиана времени до прогрессирования в группе иринотекан+цисплатин 6 мес (от 5,04 до 6,96 мес при 95%ДИ), а в группе этопозид+цисплатин 5,81 мес (от 5,55 до 6,07 мес при 95% ДИ). Различия статистически незначимы, р<0,05

В группе этопозид\цисплатин 1-годичная выживаемость составила 67%, а в группе иринотекан\цисплатин - 54% Различия статистически незначимы, р<0,05.

При сравнении гематологической и негематологической общей токсичности статистически значимое различие получено только в отношении нейтропении 4 ст В группе иринотекан+цисплатин нейтропения 4 ст составила 9,4%, а в группе этопозид+цисплатин 46,4% (р=0,002) Частота нейтропении 2 и 3 степени в группах этопозид+цисплатин и иринотекан+цисплатин была одинаковой.

При сравнении покурсовой гематологической токсичности в группе этопозид+цисплатин и иринотекан+цисплатин статистически значимые различия получены в отношении частоты лейкопении, чаще она отмечалась в

группе этопозид+цисплатин - 1 ст. 35% против 16,3%, 2 ст. - 31,7% против 11,3%, 3 ст - 6,7% против 2,1% (р<0,05), частоты нейтропении - 1 ст 8,8% против 17%, 3 ст 30,4% против 13,5% и 4 ст. 19,2% против 2,8% (р<0,05), частоты тромбоцитопении 1 ст. - 57,1% против 39% Частота анемии 3-4 степени в группе иринотекан\цисплатин составила 5,7%, а в группе этопозид\цисплатин отмечалась только анемия 3 ст - 0,15% и, таким образом, превысила в 7,6 раза - статистически значимо, р = 0,02

При терапии этопозидом и цисплатином в связи с нейтропенией 2-3-4 ст было отложено 47 курсов химиотерапии (от 1 до 14 дней) из 153 В связи с тромбоцитопенией 2 ст. был отложен 1 курс химиотерапии на 5 дней

При терапии иринотеканом и цисплатином в связи с нейтропенией 2-34 ст. было отложено 22 курса химиотерапии (от 2 до 14 дней) из 150. В связи с тромбоцитопенией 2 ст был отложен 1 курс химиотерапии на 18 дней В связи с анемией 3 ст 1 курс химиотерапии был отложен на 7 дней и 1 курс химитерапии в связи с анемией 4 ст был отложен на 21 день.

Таким образом, частота покурсовой нейтропении чаще отмечалась в группе этопозид+цисплатин и также, более чем в 2 раза чаще требовалась отсрочка курсов химиотерапии. В связи с нейтропенией в группе этопозид+цисплатин было отложено 30,7% курсов химиотерапии, а в группе иринотекан+цисплатин - 14,7%, различия статистически значимы, р = 0,001

При сравнении объективного эффекта при терапии доцетакселом\цисплатином и этопозидом\цисплатином статистически значимого различия не получено - 54,9% против 73,3% соответственно (р>0,05) Статистически значимое различие получено только в отношении доли спрогрессировавших пациентов - 32,2% в группе доцетаксел+цисплатин и 6,7% в группе этопозид+цисплатин, р = 0,02.

Медиана продолжительности жизни в группе доцетаксел/цисплатин составила 10,03 мес (от 3,44 до 16,62 мес при 95% ДИ), а в группе исторического контроля этопозид+цисплатин - 14,6 мес (от 12,03 до 17,17

мес при 95% ДИ) Различие между группами статистически достоверно -р=0,03885 (log-rank тест)

В отношении времени до прогрессирования в общей группе и у пациентов с объективным эффектом, продолжительности жизни у пациентов с объективным эффектом и Длительности объективного эффекта статистически значимых различий не прлучено.

В группе доцетаксел\цисплатин 1-годичная выживаемость составила 41%, а в группе этопозид\цисплатин - 67% Различия статистически незначимы, р>0,05

При оценке общей токсичности статистически значимые различия выявлены в частоте развития нейтропении 4 ст, в группе этопозид\цисплатин она составила 46,4%, а в группе доцетаксел\цисплатин - 18,5%, р=0,04

Тромбоцитопения 2 ст. (17,9%) и 3 ст. (7,1%) отмечена только в группе этопозид+цисплатин Статистически значимо р<0,05.

При оценке покурсовой токсичности статистически значимые различия получены в частоте развития анемии 1 ст (р=0,04), в группе этопозид\цисплатин она составила 29,5%, а в группе доцетаксел\цисплатин -43,1%; лейкопении 2 ст (р<0,05), в группе этопозид\цисплатин она составила 31,7%, а в группе доцетаксел\цисплатин - 11,2%, р=0,04. статистически достоверные различия получены относительно частоты развития нейтропении 1, 3 и 4 ст - 1 ст 8,8% против 18,3%, 3 ст. 30,4% против 11,9% и 4 ст 19,2% против 6,4% соответственно, р<0,05

Статистически значимые различия получены в отношении частоты покурсовой тромбоцитопении 1 и 2 ст., р<0,05 Тромбоцитопения 1 ст 57,1% в группе этопозид\цисплатин и 21,1% в группе доцетаксел\цисплатин, тромбоцитопения 2 ст 4,8% в группе этопозид\цисплатин и 0 % в группе доцетаксел\цисплатин.

На рисунке 2 для наглядности представлена продолжительность жизни пациентов в группах иринотекан\цисплатин, доцетаксел\цисплатин и этопозид\цисплатин

Продолжителъ рюсть жизни(мес) ■ - - -— камлто+цисплатин

--та ксоте р+циспл зти н

— ггготгозвд+цисплслин

Рисунок 2. Продолжительность жизни пациентов в группах иршотекан\цисштатин, доцетаксел\цисплатин и этопозид'щисплатин по Каплан-Маиеру.

Таким образом, новые режимы химиотерапии ир и н отекан\дисп л атин и доцетаксел\цисплатин обладают умеренной токсичностью при лечении диссеминированного МРЛ. Режим химиотерапии иринотекан\цисплатин в сравнении с группой исторического контроля этопозид\цисплатин не уступает как по непосредственной эффективности, так и отдаленным результатам лечения* Режим химиотерапии доцетаксел\цисгшатин выглядит менее приемлемым в сравнении со стандартом химиотерапии это п ози д\цисп латин и продемонстрировал умеренную эффективность.

5. Основные результаты лечения комбинацией аранозы с до кс ору бицин ом я винкристином в качестве 2 линии химиотерапии рецидивного диссеминированного МРЛ.

В таблице 17 представлены основные результаты лечения рецидивного диссеминированного МРЛ комбинацией аранозы с доксорубицином и винкристином. '

I I I

Таблица 17. Основные результаты лечения рецидивного диссеминированного МРЛ комбинацией аранозы с доксорубицином и

винкристином.

Основные результаты

Полный эффект 1 пациент (2,3%)

Длительность ремиссии 20 месяцев

Частичный эффект 9 пациентов (20,9%)

Медиана длительности частичного эффекта * 3,33 мес (от 1,16 до 5,5 мес при 95% ДИ)

Медиана длительности объективного эффекта 3,85 мес (от 0,69 до 7 мес при 95% ДИ)

Стабилизация 21 пациент (48,8%)

Медиана длительности стабилизации ** 2,28 мес (от 1,96 до 2,6 мес при 90% ДИ)

Прогрессирование 12 пациентов (28%)

Объективный эффект 10 пациентов (23,2%)

Контроль роста опухоли (подтвержденный объективный эффект+стойкая стабилизация)*** 16 пациентов (37%)

Медиана времени до прогрессирования 3,2 мес (от 2,87 до 3,53 мес при 95% ДИ)

Медиана продолжительности жизни 6,94 мес (от 3,24 до 10,64 мес при 95% ДИ)

Медиана времени до прогрессирования у пациентов с объективным эффектом 5,57 мес (от 3,0 до 8,14 при 95% ДИ)

Медиана продолжительности жизни у пациентов с объективным эффектом 8,64 мес (от 0,96 до 16,32 мес при 95% ДИ)

* Среди 10 пациентов с объективным эффектом частичная ремиссия

подтверждена у 6 пациентов - все эти пациенты получили 6 курсов химиотерапии У 3 пациентов был зарегистрирован частичный эффект после проведения 2 курсов химиотерапии, однако он не был подтвержден после 4 курсов химиотерапии У 1 пациента с частичным эффектом после 2 курсов химиотерапии развилась деструктивная пневмония, во время проведения амбулаторной симптоматической терапии пациент умер - частичный эффект также не был подтвержден. У пациентов с подтвержденной частичной ремиссией длительность эффекта составила от 3,7 месяцев до 5,7 месяца У 1 пациента с полным эффектом длительность ремиссии составила 20 месяцев

** Среди пациентов с зарегистрированной стабилизацией процесса при контрольном обследовании после 2 курсов химиотерапии - 21 человек -длительность стабилизации была оценена у 17. У 9 из 17 пациентов стабилизация процесса была подтверждена при обследовании после 4 курса химиотерапии

*** Таким образом, контроль роста опухоли достигнут у 7 пациентов с подтвержденным объективным эффектом и 9 пациентов с подтвержденной стабилизацией процесса

Следует отметить, что среди 10 пациентов с объективным эффектом двое имели чувствительную к химиотерапии первой линии опухоль. При использовании режима араноза\доксорубицин\винкристин у одного была зарегистрирована полная, у другого частичная регрессия опухолевого процесса.

Общая токсичность при терапии комбинацией аранозы с доксорубицином и винкристином представлена в таблице 18

Таблица 18 Общая токсичность при терапии комбинацией аранозы с доксорубицином и винкристином

Степень 1-П III IV

Нейтропения 16(42,1%) 8(21,1%) 2(5,3%)

Лейкопения 22(57,9%) 3(7,9%) 1(2,6%)

Анемия 24(63,2%) 1(2,6%) 1(2,6%)

Тромбоцитопения 27(71,1%) - -

Тошнота 7(16,3%) 2(4,7%) -

Рвота 4(9,4%) 2(4,7%) -

Нефротоксичность 3(7%) - -

Слабость 3(7%) - -

Анорексия 2(4,7%) - -

Запор 1 (2,6%) 1 (2,6%) -

Стоматит 1(2,6%) - -

Нейротоксичность 1(2,6%) - -

Артериальная гипертензия - - 1(2,6%)

Цеструктивная пневмония - 1(2,6%) -

Осиплость голоса 1(2,6%) - -

Гематологическая токсичность 3\4 степени была зарегистрирована в виде лейкопении у 4 пациентов (10,5%) и нейтропении у 10 пациентов (26,3%) У 1 пациента в связи с нейтропенией и лейкопенией 4 ст доза аранозы была редуцирована на 50%, а доксорубицина - на 25%.

Тошнота\рвота 3 ст. была отмечена у 2 пациентов, у которых в качестве премедикации не были назначены антиэметики из группы блокаторов серотониновых 5-НТЗ рецепторов, у одного пациента развился запор 3 ст., что потребовало исключения винкристина при проведении очередных курсов химиотерапии, у 1 пациента развился запор 2 ст, что потребовало редукции дозы винкристина на 50 % при последующих курсах химиотерапии Доза винкристина была редуцирована на 50 % еще у одного пациента в связи с развившейся осиплостью голоса 2 ст У 1 пациента развился гипертонический криз, у 1 пациента - стоматит 2 ст., у 1 пациента -нейротоксичность 2 ст Один эпизод деструктивной пневмонии

Покурсовая гематологическая токсичность в группе араноза\доксорубицин\винкристин представлена в таблице 16.

Таблица 16 Покурсовая гематологическая токсичность в группе араноза\доксорубицин\винкристин

Степень 1-П III IV

Нейтропения 47 из 125(37,6%) 13(10,4%) 3(2,4%)

Анемия 59 из 136(43,3%) 2(1,5%) 1(0,7%)

Лейкопения 56 из 125(44,8%) 6(4,8%) 1(0,8%)

Тромбоцитопения 59 из 127(46,4%) - -

В связи с нейтропенией 2-3-4 ст было отложено 10 курсов химиотерапии из 153 (6,5%) на срок от 4 до 7 дней

Таким образом, комбинация аранозы с доксорубицином и винкристином в качестве 2 линии химиотерапии рецидивного МРЛ обладает хорошей переносимостью, и в сравнении с данными основных международных исследований обращает на себя внимание высокая продолжительность жизни пациентов - медиана составила 6,94 мес (от 3,24 до 10,64 мес при 95% ДИ)

Выводы.

1. Режим химиотерапии иринотекан+цисплатин, в качестве первой линии химиотерапии диссеминированного МРЛ, показал высокую непосредственную эффективность, частота общего эффекта составила 78,6%, медиана продолжительности жизни 12,23 мес (от 10,44 до

14.02 мес. при 95% ДИ) В группе исторического контроля этопозид+цисплатин медиана продолжительности жизни - 14,6 мес (от

12.03 до 17,17 мес при 95% ДИ) Различия статистически незначимы Режим обладал умеренной токсичностью,

2 Режим химиотерапии доцетаксел+цисплатин, в качестве первой линии химиотерапии диссеминированного МРЛ, показал умеренную непосредственную эффективность (частота общего эффекта составила 54,9%), медиана продолжительности жизни 10,03 мес (от 3,44 до 16,62 мес. при 95% ДИ), что статистически достоверно ниже таковой (р<0,05) в группе исторического контроля этопозид+цисплатин - 14,6 мес. (от 12,03 до 17,17 мес при 95% ДИ) Профиль токсичности благоприятный.

3 С учетом высокой непосредственной эффективности и умеренной токсичности режим химиотерапии иринотекан+цисплатин может быть рекомендован как альтернатива стандартному режиму химиотерапии этопозид+цисплатин в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного мелкоклеточного рака легкого

4 Режим химиотерапии доцетаксел+цисплатин не рекомендуется для применения в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного мелкоклеточного рака легкого

5 Режим химиотерапии араноза+доксорубицин+винкристин, в качестве второй линии химиотерапии диссеминированного MPJI, показал умеренную непосредственную эффективность, частота общего эффекта составила 23,2%, медиана продолжительности жизни - 6,94 мес (от 3,24 до 10,64 мес при 95% ДИ) Профиль токсичности благоприятный

6 Режим химиотерапии араноза + доксорубицин + винкристин может быть рекомендован для клинического применения в лечении рецидивного диссеминированного мелкоклеточного рака легкого Список работ, опубликованных в соавторстве по теме диссертации.

1) В А Горбунова, Н.Ф. Орел, А Е Кузьминов Новый отечественный противоопухолевый препарат Араноза в комбинации с доксорубицином и винкристином в качестве второй линии химиотерапии диссеминированного мелкоклеточного рака легкого - Эффективная Фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии, №2, 2006,стр 46-49

2) В А Горбунова, Н Ф Орел, А Е.Кузьминов New alkylating agent of the nitrosourea class Aranoza in combination with doxorubicin and vincristine as second line treatment of relapsed small cell lung cancer A single Center Expenence 17th International Congress on Anti-Cancer Treatment, p 202

3) В.А.Горбунова, Н.Ф.Орел, Д.Р Насхлеташвили, А.Е.Кузьминов. Таксотер + цисплатин в качестве 1-й линии химиотерапии и араноза + доксорубицин + винкристин в качестве 2-й линии химиотерапии диссеминированного мелкоклеточного рака легкого Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием, Барнаул, 2006 год, стр 78-79.

4) В А Горбунова, Н.Ф Орел, Н И.Переводчикова, А Е Кузьминов и др Новые противоопухолевые препараты, созданные в России. Юбилейный сборник, посвященный 45-летию отделения химиотерапии РОНЦ им Н Н Блохина РАМН «Этюды химиотерапии», Москва, 2006 г, стр 56-61

5) А.Е.Кузьминов, В.А.Горбунова, Д Р Насхлеташвили Комбинированная химиотерапия диссеминированного мелкоклеточного рака легкого на основе современных цитостатиков Вопросы онкологии, №6, 2007 г, стр. 654-659

Подписано в печать 10,07- г Формат 60x84/1 б Тираж 100 экз. Заказ Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ РАМН им Н Н. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш, 24