Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Разработка новых режимов химиотерапии дессиминированного мелкоклеточного рака легкого

Актуальность темы Наиболее распространенной формой злокачественных новообразований является рак легкого. Ежегодно в мире регистрируется 1,04 миллиона новых случаев (12,8% от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тысяча смертей (17,8% от общего числа злокачественных новообразований). На развитые страны мира приходится 58% заболевших. В странах СНГ (у мужчин) максимальна его доля (21-26%) в России, Азербайджане, Казахстане, Армении (1-е ранговое место в структуре онкозаболеваемости). В структуре заболеваемости женского населения России рак легкого находится на 9-ом месте (4,4%>), в Армении - на 4-м (5,7%), Киргизии - на 5-м (4,9%). В большинстве стран СНГ отмечается снижение доли рака легкого в структуре онкологической заболеваемости [1,2].

В последнее время отмечается незначительное снижение заболеваемости и смертности от рака легкого в России.

Число вновь выявленных больных раком легкого в России за 1990-2000 годы снизилось на 4,7 тысячи (7%) и составило 63,1 тысячи. За предыдущий период (с 1980 по 1990 годы) происходило его значительное (на 40%) увеличение. Число вновь выявленных больных раком легкого в 2004 г. составило 59 тысяч. Заболеваемость раком легкого в 2004 г составила 66,9 на 100000 населения, в 1999 г она составляла 71,6 на 100000 населения, а в 1990 г. - 84,8 на 100000 населения, т.е. с 2000 г продолжается дальнейшее, хотя и незначительное, снижение заболеваемости раком легкого. Максимальные показатели заболеваемости приходятся на возрастные группы 65-74 лет у мужчин и 70 лет и старше - у женщин [1,2].

Абсолютное число умерших от рака легкого в России снизилось, по сравнению с 1999 годом, и в 2004 году составило 53,8 тысячи (в 1999 г абсолютное число умерших составляло 58,9 тысячи). В структуре смертности эта форма опухоли находится на 1-ом ранговом месте у мужчин (29,0%) и на 4-ом у женщин (6,5%) [1,2].

Если до 1994 года в России стандартизованные показатели (мировой стандарт) смертности от рака легкого у лиц обоего пола оставались примерно на одном уровне (75-76 на 100000 у мужчин и 8 на 100000 у женщин), то к 2000 году произошло их снижение до 60,1 и 5,9 соответственно, а в 2004 г - до 55,0 и 5,7 соответственно [1,2].

Мелкоклеточный рак легкого (MPJI) в различных странах выявляется в 10-20% всех случаев рака легкого у мужчин и.в 20-30% случаев у женщин [85]. Основной фактор риска при раке легкого - курение, которое является причиной заболевания до 90% случаев рака легкого [100]. Особенно это касается плоскоклеточного и мелкоклеточного рака легкого [67,73].

Мелкоклеточный рак легкого был выделен в отдельную группу, так как отличался от других гистологических форм рака легкого по клиническому течению (быстрая манифестация заболевания, раннее метастазирование), ответу на химиотерапию (чувствительная, но крайне злокачественная опухоль - частые рецидивы). 5-летняя выживаемость при MPJI не превышает 1 % [4,5]. В последующем были выявлены особенности молекулярной и клеточной биологии мелкоклеточного рака легкого, отличающие его от других форм рака легкого [116].

Около двух третей больных MPJI уже при первом обращении к врачу имеют признаки метастазирования, у 10% обнаруживаются метастазы в головной мозг.

Общие результаты лечения больных MPJI нельзя считать удовлетворительными. Однако, в результате интенсивной разработки методов лечения MPJI выживаемость больных, получающих современную терапию, увеличилась в несколько раз по сравнению с нелеченными больными. Без лечения MPJI приводит к смерти в течение 2-4 мес. с момента установления диагноза. Увеличение выживаемости больных MPJI доказано на популяционном уровне. По данным SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), опубликованным в 2002 г., в США отмечено относительное, по сравнению с 1978 г., снижение риска смерти от MPJI, впервые зарегистрированное в 1989 г. В последующие годы эта тенденция сохранялась, и в 1997 г. показатель риска смерти от MPJI соответствовал 0,92 (95% ДИ 0,89-0,95, р<0,0001) по отношению к риску смерти в 1978 г., принятому за единицу [84].

Хирургическое лечение возможно только на ранних стадиях MPJI: при первичной опухоли Т1-2 без регионарных метастазов либо с поражением бронхопульмональных лимфатических узлов (N1-2).

Однако одно хирургическое лечение или сочетание операции с облучением не обеспечивают удовлетворительных отдаленных результатов. Статистически достоверное увеличение продолжительности жизни достигается только при использовании послеоперационной адъювантной комбинированной химиотерапии [8].

По сводным данным современной литературы 5-летняя выживаемость операбельных больных MPJ1, которым в послеоперационном периоде проводилась комбинированная химиотерапия либо комбинированная химиолучевая терапия, составляет около 39% [10].

Медиана продолжительности жизни больных с локализованным MPJI при использовании комбинаций химиотерапии и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 16-24 месяца, при 5-летней выживаемости 510% [76,111,72,108,55]. В группе больных локализованным MPJI, начавших лечение в хорошем общем состоянии, возможно достижение 5-летней выживаемости, равной 25% [10].

У больных распространенным MPJI медиана продолжительности жизни может составлять 8-12 мес., но длительная безрецидивная выживаемость достигается исключительно редко.

Благоприятным прогностическим признаком при MPJI, кроме локализованного процесса, является хорошее общее состояние и, по некоторым данным, женский пол [10].

Другие прогностические признаки (возраст, гистологический подтип опухоли и ее генетическая характеристика, уровень ЛДГ сыворотки крови) неоднозначно расцениваются различными авторами.

Ответ на индукционную терапию позволяет прогнозировать результаты лечения: только достижение полного клинического эффекта, т.е. полной регрессии опухоли, позволяет рассчитывать на длительный безрецидивный период.

Комбинированная химиотерапия является основой лечения больных диссеминированным MPJI. В последнее десятилетие в практику вошло большое количество новых эффективных цитостатиков (ингибиторы топоизомеразы I - иринотекан, топотекан, винкаалкалоиды - винорельбин, таксаны - доцетаксел, паклитаксел, антиметаболиты - гемцитабин и др.), что требует их изучения при одной из самых неблагоприятных форм злокачественных опухолей - мелкоклеточном раке легкого.

Цель исследования Целью исследования является улучшение результатов лечения, непосредственной эффективности химиотерапии, повышение выживаемости и улучшение качества жизни больных диссеминированным MPJI с использованием новых схем комбинированной химиотерапии первой и второй линии.

Основные задачи исследования

1. Изучить непосредственную эффективность (частота объективного эффекта) и отдаленную (продолжительность ремиссии, продолжительность жизни) при использовании новых схем химиотерапии первой линии в лечении диссеминированного MPJI - иринотекан\цисплатин, доцетаксел\цисплатин и сравнить с группой исторического контроля.

2. Изучить токсичность новых схем химиотерапии первой линии в лечении диссеминированного MPJI - иринотекан\цисплатин, доцетаксел\цисплатин.

3. Изучить непосредственную эффективность (частота объективного эффекта) и отдаленную (продолжительность ремиссии, продолжительность жизни) при использовании схемы второй линии химиотерапии диссеминированного MPJI с включением нового препарата производного нитрозомочевины араноза-араноза\доксорубицин\винкристин.

4. Изучить токсичность схемы химиотерапии второй линии араноза\доксорубицин\винкристин.

Научно-практическая значимость исследования.

Впервые на клиническом материале специализированного онкологического учреждения представлены результаты лечения больных диссеминированным MPJI с использованием схем комбинированной химиотерапии первой линии на основе современных цитостатиков -иринотекана и доцетаксела в комбинации с цисплатином. Изучена непосредственная эффективность, отдаленные результаты лечения (время до прогрессирования, длительность объективного эффекта, общая выживаемость) и токсичность данных схем химиотерапии. Полученные данные сопоставлены с группой исторического контроля - пациенты, получившие лечение по стандартной схеме этопозид\цисплатин.

Изучена непосредственная эффективность, отдаленные результаты и токсичность режима второй линии химиотерапии диссеминированного MPJI -комбинации нового отечественного алкилирующего цитостатика аранозы с доксорубицином и винкристином.

Полученные данные позволят определить место и значение новых лекарственных комбинаций - иринотекан\цисплатин, доцетаксел\цисплатин в качестве первой линии химиотерапии и араноза\доксорубицин\винкристин в качестве второй линии химиотерапии - в лечении диссеминированного мелкоклеточного рака легкого. Оптимальные схемы химиотерапии можно будет рекомендовать в широкую клиническую практику.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 162 страницах машинописного текста. Содержит введение, 7 глав, заключение, выводы, указатель

Выводы.

1. Режим химиотерапии иринотекан+цисплатин, в качестве первой линии химиотерапии диссеминированного MPJT, показал высокую непосредственную эффективность, частота общего эффекта составила 78,6%, медиана продолжительности жизни 12,23 мес. (от 10,44 до 14,02 мес. при 95% ДИ). В группе исторического контроля этопозид+цисплатин медиана продолжительности жизни - 14,6 мес. (от 12,03 до 17,17 мес. при 95% ДИ). Различия статистически незначимы. Режим обладал умеренной токсичностью.

2. Режим химиотерапии доцетаксел+цисплатин, в качестве первой линии химиотерапии диссеминированного MPJT, показал умеренную непосредственную эффективность (частота общего эффекта составила 54,9%), медиана продолжительности жизни 10,03 мес. (от 3,44 до 16,62 мес. при 95% ДИ), что статистически достоверно ниже таковой (р<0,05) в группе исторического контроля этопозид+цисплатин - 14,6 мес. (от 12,03 до 17,17 мес. при 95% ДИ). Профиль токсичности благоприятный.

3. С учетом высокой непосредственной эффективности и умеренной токсичности режим химиотерапии иринотекан+цисплатин может быть рекомендован как альтернатива стандартному режиму химиотерапии этопозид+цисплатин в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного мелкоклеточного рака легкого.

4. Режим химиотерапии доцетаксел+цисплатин не рекомендуется для применения в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного мелкоклеточного рака легкого.

5. Режим химиотерапии араноза+доксорубицин+винкристин, в качестве второй линии химиотерапии диссеминированного MPJI, показал умеренную непосредственную эффективность, частота общего эффекта составила 23,2%, медиана продолжительности жизни - 6,94 мес. (от 3,24 до 10,64 мес. при 95% ДИ). Профиль токсичности благоприятный.

6. Режим химиотерапии араноза + доксорубицин + винкристин может быть рекомендован для клинического применения в лечении рецидивного диссеминированного мелкоклеточного рака легкого.

Заключение.

Исходя из задач исследования, была определена непосредственная эффективность, отдаленные результаты лечения и токсичность химиотерапии 1 линии доцетаксел+цисплатин, иринотекан+цисплатин и химиотерапии 2 линии • араноза+доксорубицин+винкристин. Режимы химиотерапии иринотекан+цисплатин и доцетаксел+цисплатин были сопоставлены по эффективности и токсичности с группой исторического контроля этопозид+цисплатин.

При сравнении группы иринотекан+цисплатин и доцетаксел+цисплатин было получено статистически значимое превосходство группы иринотекан+цисплатин над группой доцетаксел+цисплатин в отношении объективного эффекта - 78,6% против 54,9% (р=0,03), количество прогрессирований в группе иринотекан+цисплатин было статистически значимо ниже такового в группе доцетаксел+цисплатин - 4,7% против 32,2% соответственно (р=0,002).

Было получено статистически значимое превосходство времени до прогрессирования в группе иринотекан+цисплатин над группой доцетаксел+цисплатин (р = 0,04688, log-rank тест). Медиана времени до прогрессирования в группе иринотекан+цисплатин 6 мес. (от 5,04 до 6,96 мес. при 95%ДИ), а в группе доцетаксел+цисплатин 3,5 мес. (от 1,27 до 5,73 мес. при 95% ДИ). Несмотря на это, значимого превосходства при терапии иринотеканом и цисплатином в отношении общей выживаемости не было получено по сравнению с таковой в группе доцетаксел+цисплатин. Медиана продолжительности жизни в группе иринотекан+циспалтин составила 12,23 мес. (от 10,44 до 14,02 мес. при 95% ДИ), а в группе доцетаксел+цисплатин 10,03 мес. (от 3,44 до 16,62 при 95% ДИ). Также не было получено статистически значимых различий между группами в отношении общей выживаемости и времени до прогрессирования у пациентов с объективным эффектом. Медиана времени до прогрессирования у пациентов с объективным эффектом в группе иринотекан+цисплатин составила 6,5 мес. (от 5,24 до 7,76 мес. при 95% ДИ), а в группе доцетаксел+цисплатин - 6,78 мес. (от 4,63 до 8,93 мес при 95% ДИ). Медиана продолжительности жизни у пациентов с объективным эффектом в группе иринотекан+цисплатин составила 12,3 мес. (от 10,42 до 14,18 мес. при 95% ДИ), а в группе доцетаксел+цисплатин - 12,37 мес. (от 11,14 до 13,6 при 95% ДИ).

Не было получено статистически значимых различий при оценке длительности объективного эффекта в группе иринотекан+цисплатин и доцетаксел+цисплатин. Медиана длительности объективного эффекта в группе иринотекан+цисплатин составила 4,16 мес. (от 3,21 до 5,11 мес. при 95% ДИ), а в группе доцетаксел+цисплатин 3,93 мес. (от 2,52 до 5,34 мес. при 95% ДИ).

Различий в 1-годичной выживаемости не было. В группе доцетаксел\цисплатин 1-годичная выживаемость составила 41%, а в группе иринотекан\цисплатин - 54%.

Токсичность 3-4 степени при терапии доцетакселом\цисплатипом.

Лейкопения 3 ст. отмечена у 3 пациентов (11,1%), 4 ст. не отмечалось, нейтропения 3-4 ст. отмечена у 10 пациентов (37%). У 1 пациента отмечена тошнота\рвота 3 ст. Нейротоксичность 3 ст. развилась у 1 пациента на 8 курсе химиотерапии. У 1 пациента после 1 курса химиотерапии отмечалась слабость 3 ст. и анорексия 3 ст., что потребовало редукции дозы цисплатина до 50 мг\м2 и доцетаксела до 55 мг\м2, после проведения 2 курса химиотерапии нарастала слабость и анорексия, развился токсический пульмонит 3 ст., что потребовало прекращения дальнейшей химиотерапии. У 2 пациентов развилась пневмония, требовавшая внутривенного введения антибиотиков. У 7 пациентов отмечена нефротоксичность 1 ст., но лишь у 1 пациента это потребовало редукции дозы цисплатина до 50 мг\м2. У 1 пациента отмечено обострение туберкулеза легких после проведения 2 курса химиотерапии, приведшее к смерти. У 1 пациента развился эрозивный гастрит.

Токсичность 3-4 ст. при терапии иринотеканом\цисплатином (с дозой иринотекана 65 мг\м2).

Гематологическая токсичность 3-4 ст. проявилась в виде лейкопении 3 ст. - 6,3%, нейтропении 3-4 ст. - 40,7%, анемии 3-4 ст. - 15,6%, тромбоцитопении 3 ст. - 3,1%.

У 1 пациента после 1 курса химиотерапии редуцирована доза иринотекана и цисплатина до 50 мг\м2 в связи с развившимися слабостью 3 ст., рвотой 3 ст., тошнотой 3 ст. и анорексией 3 ст. Рвота 3 ст. отмечалась еще у одного пациента, что потребовало редукции дозы цисплатина.

Нефротоксичность 1 ст. отмечена у 8 пациентов (25%), однако это потребовало редукции дозы цисплатина у 3-х пациентов - у 1 пациента после первого курса химиотерапии, у второго — после четвертого курса химиотерапии и у третьего - после пятого курса химиотерапии.

Диарея 3 ст. отмечалась у 1 пациента на 1 курсе химиотерапии (на фоне нейтропении 4 ст.), что потребовало редукции дозы иринотекана при последующих курсах химиотерапии. У другого пациента введение иринотекана в 8 день первого курса было отложено на 3 дня в связи с диарреей 1 ст.

У 1 пациента после проведения 2 курса химиотерапии развилась пневмония на фоне нейтропении 4 ст., что потребовало редукции дозы иринотекан при последующих курсах химиотерапии.

Ототоксичность 2 ст. развилась у 2-х пациентов после 2-х курсов, у 1 пациента доза цисплатина редуцирована, у 2-го пациента цисплатин заменен на карбоплатин.

У 1 пациента доза иринотекана была редуцирована после 1 курса химиотерапии в связи со слабостью 3 ст., при проведении 2 курса химиотерапии введение иринотекана в 8 день было пропущено в связи с нейтропенией 4 ст., также отмечена слабость 3 ст., в результате чего химиотерапия прекращена.

У 2-х пациентов химиотерапия прекращена после 4-го курса химиотерапии - у одного пациента в результате развития преходящей ишемии головного мозга, у другого - инсульта.

Таким образом, в связи с токсичностью химиотерапия была прекращена у 3-х пациентов (9,3%). Также отмечена одна внезапная смерть после 1 курса химиотерапии - причина смерти не установлена.

Оценивая общую токсичность при терапии иринотеканом\цисплатином и доцетакселом\цисплатином, достоверная разница в частоте проявления отмечена только со стороны тошноты\рвоты 1 ст., которая чаще отмечалась при терапии иринотеканом и цисплатином, в остальном профиль токсичности, как гематологической, так и негематологической, приблизительно одинаков.

Наиболее часто отсрочка курсов химиотерапии в группе иринотекан+цисплатин проводилась в связи с нейтропенией 2-4 ст. - было отложено 22 курса химиотерапии (от 2 до 14 дней). В связи с тромбоцитопенией 2 ст. был отложен 1 курс химиотерапии на 18 дней. В связи с анемией 3 ст. 1 курс химиотерапии был отложен на 7 дней и 1 курс химитерапии в связи с анемией 4 ст. был отложен на 21 день.

При терапии доцетакселом и цисплатином один курс химиотерапии был отложен на 7 дней в связи с нейтропенией 2 ст., больше задержек в проведении химиотерапии не было.

Таким образом, несмотря на то, что не было получено статистически достоверной разницы в частоте как общей, так и покурсовой нейтропении в группе иринотекан\цисплатин и доцетаксел\цисплатин, длительность нейтропении была более выраженной в группе иринотекан\цисплатин, и значительно чаще требовалась отсрочка курсов химиотерапии.

Несмотря на статистически значимый больший процент объективных эффектов в группе иринотекан+цисплатин, различие в медиане продолжительности жизни в сравнении с группой доцетаксел+цисплатин оказалось статистически незначимым. Токсичность в обеих группах была умеренная.

Исследованные новые режимы химиотерапии были сопоставлены с группой исторического контроля, стандартом химиотерапии диссеминированного MPJI - этопозид+цисплатин.

При сравнении режима иринотекан+цисплатин с режимом этопозид+цисплатин статистически значимых различий в объективном эффекте не было получено - 78,6% и 73,3% соответственно. При сравнении общей выживаемости, времени до прогрессирования в общих группах и у пациентов с объективным эффектом статистически значимых различий также не было получено.

Медиана продолжительности жизни в общей группе иринотекан+цисплатин составила 12,23 мес. (от 10,44 до 14,02 мес. при 95% ДИ), а в группе исторического контроля этопозид+цисплатин - 14,6 мес. (от 12,03 до 17,17 мес. при 95% ДИ). Различие между группами статистически недостоверно - р=0,19296 (log-rank тест).

В группе этопозид\цисплатин 1-годичная выживаемость составила 67%, а в группе иринотекан\цисплатин - 54%. Различия статистически незначимы, р<0,05.

При сравнении гематологической и негематологической общей токсичности статистически значимое различие получено только в отношении нейтропении 4 ст. В группе иринотекан+цисплатин нейтропения 4 ст. составила 9,4%, а в группе этопозид+цисплатин 46,4% (р=0,002). Частота нейтропении 2 и 3 степени в группах этопозид+цисплатин и иринотекан+цисплатин была одинаковой.

При терапии этопозидом и цисплатином химиотерапия была прекращена у 2 пациентов - у 1 пациента отмечена тошнота 3 ст., рвота 4 ст., слабость 3 ст. при проведении 4 курса химиотерапии, химиотерапия была прекращена. У другого пациента после 2 курса химиотерапии развилась пневмония и ототоксичность 3 ст., что потребовало прекращения дальнейшей химиотерапии.

При сравнении покурсовой гематологической токсичности в группе этопозид+цисплатин и иринотекан+цисплатин статистически значимые различия получены в отношении частоты лейкопении, чаще она отмечалась в группе этопозид+цисплатин - 1 ст. 35% против 16,3%, 2 ст. - 31,7% против

11,3%, 3 ст. - 6,7% против 2,1% (р<0,05); частоты нейтропении - 1 ст. 8,8% против 17%, 3 ст. 30,4% против 13,5% и 4 ст. 19,2% против 2,8% (р<0,05); частоты тромбоцитопении 1 ст. — 57,1% против 39%. Частота анемии 3-4 степени в группе иринотекан\цисплатин составила 5,7%, а в группе этопозид\цисплатин отмечалась только анемия 3 ст. - 0,75% и, таким образом, превысила в 7,6 раза — статистически значимо, р = 0,02.

При терапии этопозидом и цисплатином в связи с нейтропенией 2-3-4 ст. было отложено 47 курсов химиотерапии (от 1 до 14 дней) из 153. В связи с тромбоцитопенией 2 ст. был отложен 1 курс химиотерапии на 5 дней.

При терапии иринотеканом и цисплатином в связи с нейтропенией 2-3-4 ст. было отложено 22 курса химиотерапии (от 2 до 14 дней) из 150. В связи с тромбоцитопенией 2 ст. был отложен 1 курс химиотерапии на 18 дней. В связи с анемией 3 ст. 1 курс химиотерапии был отложен на 7 дней и 1 курс химитерапии в связи с анемией 4 ст. был отложен на 21 день.

Таким образом, частота покурсовой нейтропении чаще отмечалась в группе этопозид+цисплатин и также, более чем в 2 раза чаще требовалась острочка курсов химиотерапии. В связи с нейтропенией в группе этопозид+цисплатин было отложено 30,7% курсов химиотерапии, а в группе иринотекан+цисплатин - 14,7%, различия статистически значимы, р = 0,001.

При сравнении объективного эффекта при терапии доцетакселом\цисплатином и иринотеканом\цисплатином статистически значимого различия не получено — 54,9% против 73,3% соответственно (р>0,05). Статистически значимое различие получено только в отношении доли спрогрессировавших пациентов - 32,2% в группе доцетаксел+цисплатин и 6,7% в группе этопозид+цисплатин, р = 0,02.

Медиана продолжительности жизни в группе доцетаксел/цисплатин составила 10,03 мес. (от 3,44 до 16,62 мес. при 95% ДИ), а в группе исторического контроля этопозид+цисплатин - 14,6 мес. (от 12,03 до 17,17 мес. при 95% ДИ). Различие между группами статистически достоверно — р=0,03885 (log-rank тест).

В отношении времени до прогрессирвания в общей группе и у пациентов с объективным эффектом, общей выживаемости у пациентов с объективным эффектом и длительности объективного эффекта статистически значимых различий не получено.

В группе доцетаксел\цисплатин 1-годичная выживаемость составила 41%, а в группе этопозид\цисплатин - 67%. Различия статистически незначимы, р>0,05.

При оценке общей токсичности статистически значимые различия выявлены в частоте развития нейтропении 4 ст., в группе этопозид\цисплатин она составила 46,4%, а в группе доцетаксел\цисплатин - 18,5%, р=0,04.

Тромбоцитопения 2 ст. (17,9%) и 3 ст. (7,1%) отмечена только в группе этопозид+цисплатин. Статистически значимо р<0,05.

При оценке покурсовой токсичности статистически значимые различия получены в частоте развития анемии 1 ст. (р=0,04), в группе этопозид\цисплатин она составила 29,5%, а в группе доцетаксел\цисплатин -43,1%; лейкопении 2 ст. (р<0,05), в группе этопозид\цисплатин она составила 31,7%, а в группе доцетаксел\цисплатин - 11,2%, р=0,04. статистически достоверные различия получены относительно частоты развития нейтропении 1, 3 и 4 ст. в группе этопозид\цисплатин и доцетаксел\цисплатин - 1 ст. 8,8% против 18,3%, 3 ст. 30,4% против 11,9% и 4 ст. 19,2% против 6,4% соответственно, р<0,05.

Статистически значимые различия получены в отношении частоты p-jпокурсовой тромбоцитопении 1 и 2 ст., р<0,05. Тромбоцитопения 1 ст. 57,1% в группе этопозид\цисплатин и 21,1% в группе доцетаксел\цисплатин, тромбоцитопения 2 ст. 4,8% в группе этопозид\цисплатин и 0 % в группе доцетаксел\цисплатин.

При терапии доцетакселом и цисплатином был отложен один курс химиотерапии на 7 дней в связи с нейтропенией 2 ст.

При терапии этопозидом и цисплатином в связи с нейтропенией 2-3-4 ст. было отложено 47 курсов химиотерапии (от 1 до 14 дней) из 153. В связи с тромбоцитопенией 2 ст. был отложен 1 курс химиотерапии на 5 дней.

Что касается тяжелых токсических реакций, то при терапии доцетакселом и цисплатином лишь одному пациенту потребовалось прекращение химиотерапии, в результате нарастающей астении' и токсического пульмонита. Данные явления проявились после 1 курса химиотерапии, что потребовало редукции доз доцетаксела и цисплатина на 25%, после 2 урса химиотерапии данные явления нарастали, что потребовало прекращения химиотерапии. Еще у одного пациента отмечено обострение туберкулеза легких, приведшее к смерти. В связи с нефротоксичностыо доза цисплатина была редуцирована у 1 из 7 пациентов.

При терапии этопозидом и цисплатином химиотерапия была прекращена у 2 пациентов - у 1 пациента отмечена тошнота 3 ст., рвота 4 ст., слабость 3 ст. при проведении 4 курса химиотерапии, химиотерапия была прекращена. У другого пациента после 2 курса химиотерапии развилась пневмония и ототоксичность 3 ст., что потребовало прекращения дальнейшей химиотерапии.

В таблице 50 представлены данные по частоте возникновения побочных эффектов в порядке убывания, независимо от степени выраженности, при терапии иринотеканом\цисплатином (с дозой иринотекана 65 и 80 мг\м2), доцетакселом\цисплатином и этопозидом\цисплатином.