Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Эффективность доцетаксела в режимах комбинированной химиотерапии при местнораспространенном и диссеминированном раке желудка

На правах рукописи

У

Трусилова Елена Владимировна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДОЦЕТАКСЕЛА В РЕЖИМАХ КОМБИНИРОВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОМ И ДИССЕМИНИРОВАННОМ РАКЕ ЖЕЛУДКА

14.01.12 Онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005539354

г 1 НОЯ 2013

Москва - 2013

005539354

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук (директор - академик РАН и РАМН, профессор Давыдов М.И.)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Горбунова Вера Андреевна Неред Сергей Николаевич

Официальные оппоненты:

Сагайдак Игорь Всеволодович

доктор медицинских наук, ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, отделение опухолей печени и поджелудочной железы, ведущий научный сотрудник.

Возный Эдуард Кузьмич

доктор медицинских наук, профессор, Городская клиническая больница №57, отделение химиотерапевтическое, заведующий отделением.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «

^ 2013 года в

<6

часов на

заседании диссертационного совета Д001.017.01

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478 Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478 Москва, Каширское шоссе, 24) Автореферат разослан « 2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Шишкин Юрий Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Ежегодно в мире раком желудка заболевают около 1 млн. человек, в России - около 38 тыс. Несмотря на снижение заболеваемости в последние десятилетия, рак желудка занимает 4 место в структуре онкологической заболеваемости и 2 место в структуре онкологической смертности в России [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010].

Неудовлетворительные результаты лечения рака желудка связаны, прежде всего, с поздней выявляемостыо, а также частыми рецидивами и отдаленными метастазами после радикальных операций [Gunderson L.L., 2002. Wanebo H.J., 1993]. Высокая заболеваемость и смертность от рака желудка, а также большой процент больных- диссеминированным опухолевым процессом на момент выявления заболевания (более 50% больных) диктует необходимость разработки и изучения новых режимов лечения как для больных диссеминированным, так и местнораспространенным раком желудка.

Наилучшие результаты лечения больных диссеминированным раком желудка были достигнуты с внедрением в практику доцетаксела. Комбинированные режимы химиотерапии на основе доцетаксела позволили увеличить медиану общей выживаемости до 11-12мес., однако обладают достаточно высокой токсичностью, что ограничивает их применение [Ajani J.A., 2007]. Необходимость разработки более эффективных, но менее токсичных доцетаксел-содержащих и альтернативных им комбинаций не вызывает сомнения. В качестве химиотерапии первой линии назначают комбинации цитостатических препаратов, продемонстрировавшие наилучшие результаты лечения. Однако у одних пациентов удается добиться длительных ремиссий, в то время как у других не наблюдается даже короткой стабилизации болезни. Вероятно, различия в эффективности лечения обусловлены биологическими особенностями опухоли, в связи с чем представляется целесообразным поиск и изучение факторов, дающих возможность индивидуализировать лечение больных раком желудка. В соответствии с классификацией Lauren, предложенной еще в 1965 году, различают кишечный, диффузный, смешанный и неклассифицируемый морфологические типы рака желудка. Показано, что в основе канцерогенеза кишечного и диффузного типов рака желудка лежат различные молекулярно-генетические факторы, что определяет особенности клинического течения и прогноз болезни. Выявление наиболее эффективных схем химиотерапии в зависимости от морфологического типа рака желудка

является важной и интересной задачей. Современная химиотерапии 1 линии позволила улучшить результаты лечения больных диссеминированным раком желудка и привела к значительному и продолжительному улучшению общего состояния пациентов. Появилась возможность проведения химиотерапии второй линии, актуальность которой возрастает с каждым годом. Целесообразность и эффективность химиотерапии 2 линии подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях [Kang J.H., 2012], но стандартные режимы еще не утверждены.

Достижения лекарственной терапии при диссеминированном раке желудка послужили основанием для ее изучения в составе комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка. Исследования по изучению эффективности комбинированного лечения проводятся по нескольким направлениям: адъювантная химиотерапия [Sasako М., 2011, Bang Y.J., 2012], периоперационная химиотерапия [Cunningham D., 2005, Boige V., 2007], а также включение лучевой терапией на разных этапах лечения [Macdonald J.S.. 2009]. Единый подход к лечению больных местнораспространенным раком желудка в России так и не выработан.

Цель исследования: Улучшение результатов лечения больных диссеминированным раком желудка путем применения современных доцетаксел-содержащих режимов и альтернативного им режима FOLFIRINOX, а также местнораспространенного операбельного рака желудка путем проведения периоперационной химиотерапии.

Задачи исследования

1) Оценить непосредственную эффективность и отдаленные результаты химиотерапии 1 линии схемами TPF, TPFL, TOFL и FOLFIRINOX у больных диссеминированным раком желудка.

2) Оценить переносимость химиотерапии 1 линии по схемам TPF, TPFL, TOFL и FOLIRINOX при диссеминированном раке желудка.

3) Оценить эффективность химиотерапии больных диссеминированным раком желудка в зависимости от морфологического типа опухоли по классификации Lauren.

4) Оценить эффективность и токсичность химиотерапии 2 линии по схеме XELIRI после доцетаксел-содержащей химиотерапии 1 линии.

5) Оценить целесообразность хирургического лечения у больных диссеминированным раком желудка с полной регрессией отдаленных метастазов после химиотерапии.

6) Оценить непосредственный эффект неоадъювантной химиотерапии, и ее влияние на частоту развития послеоперационных осложнений и летальность, переносимость периоперационной химиотерапии по схеме доцетаксел + оксалиплатин + лейковорин + 5-ФУ у больных операбельным местнораспространенным раком желудка.

Научная новизна

Впервые в России оценена сравнительная эффективность и токсичность 3 комбинированных режимов химиотерапии, включающих доцетаксел, цисплатин или оксалиплатин, 5-ФУ, а также при раке желудка был апробирован режим РОЬРЖШОХ, ранее продемонстрировавший свою эффективность при раке толстой кишки и поджелудочной железы.

Впервые в России изучена эффективность химиотерапии в зависимости от морфологического типа опухоли, а также эффективность различных схем химиотерапии у больных диффузным типом рака желудка.

Впервые в России проведена периоперационная химиотерапия по схеме доцетаксел + оксалиплатин + лейковорин + 5-ФУ больным местнораспространенным раком желудка, оценена эффективность предоперационной химиотерапии и переносимость периоперационной химиотерапии. Разработаны методы объективизации оценки непосредственного эффекта неоадъювантной химиотерапии.

Научно-практическая значимость

Предложены малотоксичные, но не менее эффективные по сравнению с применяемыми в мире трехкомпонентные схемы химиотерапии. Продемонстрировано существенное улучшение результатов лечения больных диссеминированным раком желудка при применении оксалиплатин-содержащих режимов по сравнению с цисплатин-содержащими комбинациями в качестве 1 линии химиотерапии. Проведен анализ эффективности химиотерапии 1 линии в зависимости от морфологического типа опухоли, при котором впервые показано улучшение результатов лечения больных диффузным типом рака желудка с применением комбинаций химиотерапии на основе оксалиплатина.

Продемонстрирована возможность выполнения радикальной операции больным диссеминированным раком желудка с полной регрессией отдаленных метастазов после V многократных курсов химиотерапии, что позволило значительно улучшить отдаленные результаты лечения этих пациентов.

Разработана методика проведения предоперационной химиотерапии по

схеме доцетаксел + оксалиплатин + лейковорин + 5-ФУ больным местнораспространенным раком желудка, продемонстрировавшая высокую эффективность. Предложены методы объективизации оценки непосредственного эффекта неоадъювантной химиотерапии при выполнении эндоУЗИ. Данная методика может использоваться в практической медицине для объективной оценки эффекта химиотерапии и у больных диссеминированным раком желудка при отсутствии измеряемых метастатических очагов. В связи с этим целесообразно включить эндоУЗИ в стандартный комплекс обследования пациентов при раке желудка. Также показана важность лапароскопии, как для оценки исходного распространения опухолевого процесса, так и для оценки эффекта химиотерапии особенно у больных с исходным метастатическим поражением только брюшины.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации доложены 26 апреля 2013г. на совместной научной конференции отделения химиотерапии, хирургического отделения абдоминальной онкологии, эндоскопического отделения №1, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств, хирургического торакального отделения, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, хирургического отделения диагностики опухолей, отделения патологической анатомии опухолей человека.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация представлена на 167 страницах, содержит список сокращений, введение, 5 глав (обзор литературы, материалы и методы, 2 главы, посвященные результатам исследования, обсуждение), выводы и список литературы. Работа проиллюстрирована 48 таблицами и 21 рисунком. Перечень использованной литературы включает 10 отечественных и 153 зарубежных источника.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клиническая часть работы проводилась на базе отделения химиотерапии и хирургического отделения абдоминальной онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. В исследование было включено 135 больных диссеминированным и 14 больных местнораспространенным раком желудка. Распределение больных диссеминированным раком желудка по группам в

зависимости от схемы химиотерапии 1 линии указаны в таблице (Таблица 1).

До начала паллиативной химиотерапии и каждые 2-3 курса (в зависимости от схемы лечения) проводилось обследование в объеме: УЗИ шейно-надключичных зон, брюшной полости, малого таза, ЭГДС, рентгенография органов грудной клетки, КТ брюшной, грудной полостей, сцинтиграфия и рентгенография костей, лапароскопия - по показаниям. Оценка ответа опухоли на лечение проводилась в соответствии с критериями ИЕСКТ V. 1.0.

Таблица 1

Схемы лечения больных диссеминированным раком желудка.

Название режима Число больных Режим Регулярность обследования

TPF 27 Доцетаксел 25 мг/м2 1,8,15д. Цисплатин 30 мг/м2 1,8д. 5-ФУ 1000 мг/м2х 24ч 1,8,15д., каждые 28 дней Каждые 2 курса

TPFL 42 Доцетаксел 75 мг/м2 во 2д. Цисплатин 75 мг/м2 во 2д. Лейковорин 50 мг стр. 1,2,3д. 5-ФУ 500 мг/м2 х Зч 1,2,3 д., каждые 21 день Каждые 3 курса

TOFL 39 Доцетаксел 75 мг/м2 во 2д. Оксзлиплатин 100 мг/м2 во 2д. Лейковорин 50 мг стр. 1,2,3д. 5-ФУ 500 мг/м2хЗч 1,2,3д., каждые 21 день Каждые 3 курса

FOLFIRINOX 27 Иринотекан 150-180 мг/м' в 1д. Оксалиплатин 85 мг/м2 в 1д. Лейковорин 200 мг/м2 в 1д. 5-ФУ 250-400 мг стр. в 1д. 5-ФУ 2000-2600 мг/м2 х 48ч в 1д., каждые 14 дней Каждые 3 курса

В случае прогрессирования опухолевого процесса после доцетаксел-

содержащей химиотерапии 1 линии пациентам назначали химиотерапию 2 линии по схеме ХЕЫШ (иринотекан 250мг/м2 + капецитабин 2000мг/м2 в сутки в 2 приема в течение 14 дней, каждые 3 нед.), эффективность и токсичность которой также оценивалась в исследовании.

Оценка токсичности лечения осуществлялась по стандартной шкале токсичности СТС АЕ у.З.О. При проявлении токсичности 2 ст. проведение очередного курса откладывали до разрешения или снижения побочных проявлений до 1ст. В случае токсичности Зет. также делали перерыв в лечении, далее производилась редукция доз препаратов.

В исследование по изучению эффективности неоадъювантной химиотерапии включали пациентов местнораспространенным раком желудка с

исходной стадией T3-4NxM0. До начала лечения пациентам проводили стандартное обследование, дополненное эндоУЗИ и лапароскопией с множественной биопсией брюшины и смывами из брюшной полости. Пациентам проводили от 2 до 4 курсов (в зависимости от эффекта) неоадъювантной химиотерапии по схеме: доцетаксел 50 мг/м2 + оксалиплатин 85 мг/м2 + лейковорин 200 мг/м2 + 5-ФУ 400мг/м2 внутривенно струйно + 5-ФУ 2000 мг/м2 в виде 48-часовой инфузии каждые 2 недели. Эффект оценивали после 2 курсов. Критериями оценки эффекта были изменение толщины стенки желудка, площади опухоли, дифференцировки слоев стенки желудка, размеров и количества парагастральных лимфатических узлов (по данным эндоУЗИ). При отсутствии динамики опухоли по данным эндоУЗИ или при прогрессировании болезни пациента направляли на оперативное лечение. При положительной динамике больному проводили еще 2 курса химиотерапии по прежней схеме, после чего повторяли обследование в том же объеме и выполняли операцию.

Операцию (гастрэктомия или резекция желудка с лимфодиссекцией D2) выполняли спустя 3-4 недели после последнего курса неоадъювантной химиотерапии. Через 4-8 недель после операции назначали 3 курса адъювантной химиотерапии по схеме: доцетаксел 75 мг/м2 во 2-й день + оксалиплатин 100 мг/м2 во 2-й день + лейковорин 50 мг внутривенно струйно перед инфузией 5-ФУ в 1-3 дни + 5-ФУ 500мг/м2 в виде 3-х часовой инфузии в 1-3 дни, каждые 3 недели. Оценка токсичности лечения осуществлялась по стандартной шкале токсичности СТС АЕ v.3.0. После завершения адъювантной химиотерапии пациенты находились под динамическим наблюдением и проходили регулярное обследование.

Для статистической обработки данных использовалась программа SPSS 7. Достоверность различий оценивалась с помощью двустороннего точного критерия Фишера. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Кривые выживаемости были построены по методу Каплан-Майера, для сравнения между группами использовался критерий log rank.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Лечение больных диссеминированным раком желудка.

Клинические данные

В исследование включено 135 больных диссеминированным раком желудка. Характеристика больных представлена в таблице (Таблица 2).

Таблица 2

Характеристика больных диссеминированным раком желудка.

Параметры TPF TPFL TOFL FOLFIRINOX

Число больных 27 42 39 27

Возраст, лет: Медиана 60 57 56 57

Среднее 60,1 55,6 55,1 54,9

Диапазон 30-80 26-72 27-72 23-72

Пол: Мужчины 13 (48,1%) 19 (45%) 20 (51%) 12 (44,4%)

Женщины 14(51,9%) 23 (55%) 19 (49%) 15 (55,6%)

Стадия: IV 20 (74%) 33 (78,6%) 34 (87,2%) 24 (88,9%)

Диссеминация после радикального лечения 7 (26%) 9 (21,4%) 5(12,8%) 3(11,1%)

Предшествующее лечение: Отсутствует 19(70,4%) 30(71,4%) 32 (82%) 23 (85,2%)

Хирургическое (радикальное/паллиативное) 8(7/1) 12 (9/3) 7 (5/2) 4 (3/1)

Адъювантная химиотерапия 4 4 0 3

Общее состояние по шкале ECOG: 0 3 (11,1%) 4 (9,5%) 5(12,8%) 6 (22,2%)

1 20 (74%) 35 (83,4%) 32 (82%) 19 (70,4%)

2 4 (14,9%) 3(7,1%) 2 (5,2%) 2 (7,4%)

Число пораженных органов: 1 2 (7,4%) 4 (9,5%) 2(5,1%) 2 (7,4%)

2 12 (44,4%) 11(26,2%) 12 (30,8%) 8 (29,6%)

3 8 (29,6%) 13(31%) 12 (30,8%) 13 (48,2%)

более 3 5(18,6%) 14 (33%) 13 (33,3%) 4(14,8%)

Поражение по органам: Асцит 9 (33,3%) 20 (47,6%) 11 (28,2%) 8 (29,6%)

Первичная опухоль 19 (70,4%) 30(71,4%) 32 (82%) 23 (85%)

Лимфатические узлы забрюшинные 11(40,7%) 23 (54,8%) 21 (53,8%) 7 (25,9%)

Лимфатические узлы периферические 5(18,5%) 16(38,1%) 12 (30,8%) 8(29,6%)

Печень 9 (33,3%) 15(35,7%) 18(46,1%) 5(18,5%)

Лимфатические узлы парагастральные 5(18,5%) 17(40,5%) 9 (23%) 8 (29,6%)

Брюшина 14(51,8%) 24(57,1%) 17 (43,6%) 12 (44,4%)

Легкие 0 4 (9,5%) 3 (7,7%) 2 (7,4%)

Яичники 4 (14,8%) 4 (9,5%) 4(10,3%) 6 (22,2%)

Плеврит 2 (7,4%) 3(7,1%) 2 (5,1%) 1 (3,7%)

Кости 0 3(7,1%) 1 (2,6%) 0

Локализации опухоли в желудке: КЭП 5 (18,5%) 8(19%) 11(28,2%) 3(11,1%)

Тело желудка 5 (18,5%) 8(19%) 17 (43,6%) 7 (25,9%)

Антральный отдел 1 (3,8%) 3(7,1%) 0 2 (7,4%)

Тотальный 8 (29,6%) 11 (26,1%) 8 (20,5%) 14 (51,9%)

Нет данных 8 (28,6%) 12 (28,8%) 3 (7,7%) 1 (3,7%)

Морфологический тип опухоли по

LAUREN, абс (%); Не оценен 10 (37%) 17 (40,5%) 12 (30,8%) 5 (18,5%)

Кишечный тип 3(11,1%) 4 (9,5%) 3 (7,7%) 6 (22,2%)

Диффузный тип 13 (48,1%) 17 (40,5%) 20(51,3%) 15 (55,6%)

Смешанный тип 0 4 (9,5%) 2(5,1%) 0

Неклассиф ициру е м ый 1 (3,8%) 0 2(5,1%) 1 (3,7%)

TPF - доцетаксел + цисплатан + 5-ФУ, TPFL - доцетаксел + цисплатин + лейковорин + 5-ФУ, TOFL — доцетак-

сел + оксалиплатин + лейковорин + 5-ФУ, ЕОЬР1К1Г»ЮХ - иринотекан +оксалиплатин + лейковорин + 5-ФУ.

При сравнении непосредственной эффективности изучаемых схем химиотерапии 1 линии показано клинически значимое увеличение объективного

9

эффекта при лечении по схемам ТОРЬ и РОЬРШШОХ по сравнению со схемами, включающими цисплатин (ТРР и ТРРЬ). Однако, статистически значимые различия не достигнуты (Таблица 3).

Таблица 3

Непосредственная эффективность режимов ТРЕ, ТРРЬ, ТОРЬ,

FOLFIRINOX.

Эффект, % ТРР (п=26) ТРРЬ (п=41) ТОРЬ (п=39) РОЬИШ1ЧОХ (п=23)

Объективный эффект 38,5 34,1 48,7 56,5

Стабилизация болезни 26,9 36,6 35,9 34,8

Прогрессирование 34,6 29,3 15,4 8,7

Контроль роста опухоли 65,4 70,7 84,6 91,3

Медиана выживаемости без прогрессирования болезни у пациентов диссеминированным раком желудка в нашем исследовании составила 6,0 мес. (95% ДИ 5,3-6,7 мес.), медиана общей выживаемости пациентов вне зависимости от схемы химиотерапии составила 13,3 мес. (95% ДИ 10,2-16,3) (Рисунок 1).

Рисунок 1

Выживаемость без прогрессирования Общая выживаемость больных болезни. диссеминированным раком желудка

месяцы месяцы

При подгрупповом анализе в зависимости от схемы химиотерапии выживаемость без прогрессирования болезни составила 4,8 мес., 5,4 мес., 6,5 мес. и 8,7 мес. в группах ТРР, ТРРЬ, ТОРЬ и РОЬРИиГТОХ, соответственно. Статистически значимых различий в медиане выживаемости без прогрессирования удалось достичь при сравнении групп ТРР и РОЬРШШОХ (р=0,04, НЯ 2,1, 95% ДИ 1,0-4,2) и ТРРЬ и РОЬРШШОХ (р=0,049, НЫ 1,85, 95% ДИ 1,001-3,41) (Рисунок 2). Медиана общей выживаемости составила 10,6 мес., 11,7 мес. и 14,9 мес. в группах ТРР, ТРРЬ и ТОРЬ, соответственно (различия статистически незначимы). В группе пациентов, получающих химиотерапию

1 линии по схеме РСИЛЯШОХ, медиана общей выживаемости не достигнута, на момент анализа все пациенты живы. Период наблюдения составил 7,03+ мес. (от 0,33+ мес. до 16,33+ мес.) (Рисунок 2).

Рисунок 2

Выживаемость без прогрессирования Общая выживаемость больных болезни

Мы проанализировали выживаемость без прогрессирования болезни и общую выживаемость пациентов в зависимости от производного платины, включенного в комбинацию химиотерапии 1 линии - цисплатин или оксалиплатин. Медиана выживаемости без прогрессирования болезни при использовании схем с цисплатином (ТРБ, ТРРЬ) составила 5,0 мес., с оксалиплатином (ТОП., РОЬПЯПУОХ) - 8,0 мес. (ИЯ 1,363, 95% ДИ 0,89-2,07) (Рисунок 3). При сравнении результатов по тесту Ое11ап-Вге81о\у-\\?Псохоп различия статистически значимы (р=0,006).

Рисунок 3

Выживаемость без прогрессирования болезни в зависимости от препарата платины в 1 линии химиотерапии.

^ ГЧ'ЛЛГМЫ с ГГПСГТ7.1ППММ

шт.тт.»

^^ Режимы с оке;П1тл;Ш1Ном (ТОП..РиЬК1ШКОХ>

36 42 43 месяцы

Медиана общей выживаемости при включении оксалиплатина в режимы химиотерапии 1 линии составила 17,0мес., при использовании цисплатина -

12,0 мес. (HR 1,782, 95% ДИ 1,1-2,9) (Рисунок 4). Различия статистически значимы при применении и long-rank теста (р=0,019) и Gehan-Breslow-Wilcoxon теста (р=0,0059).

Рисунок 4

Общая выживаемость пациентов в зависимости от препарата платины в 1

линии химиотерапии.

, Режимы с цнсплатпном "" (TPF.TPFL)

дДщ Режимы с оксалншшнном (TOFL. FOLFIRINOX)

месяцы

Таким образом, замена цисплатина на оксалиплатин в режимах комбинированной химиотерапии 1 линии при диссеминированном раке желудка приводит к существенному увеличению медиан выживаемости без прогрессирования болезни и общей выживаемости больных.

При сравнении токсичности режимов ТРР, ТРРЬ, ТОРЬ и РОЬР1ШЫОХ в 1 линии у больных диссеминированным раком желудка получены следующие результаты. Лечение по схеме ТОРЬ чаще других схем осложнялось нейтропенией 3-4ст. (у 61,5% больных) и фебрильной нейтропенией (у 15,4% больных) (Таблица 4).

Таблица 4

Частота возникновения нейтропении 3-4ст. и фебрильной нейтропении в зависимости от схемы химиотерапии I линии.

Вид токсичности TPF TPFL TOFL FOLFIRINOX

Нейтропения 3-4ст., % 11,1 50 61,5 51,8

Фебрильная нейтропения, % 0 2,4 15,4 0

Тромбоцитопения 1ст. встречалась приблизительно с одинаковой частотой при лечении по схемам ТРР, ТОРЬ и РОЬЮМЫОХ: у 48%, 48,7% и 51,9%, соответственно, и почти в 2 раза реже - в группе ТРРЬ - у 26,2% больных. Однако, откладывать очередной курс лечение в связи с тромбоцитопенией приходилось только у пациентов, получающих лечение по схеме РОЬРШШОХ.

Лечение по схеме ТРР не сопровождалось побочными явлениями Зет. У 20,4% больных в группе ТОРЬ и у 2,4% в группе ТРРЬ наблюдалась астения Зет., в то время как в группе РОиЖШОХ астения не была выше 2ст. Нейротоксичность 3 ст. отмечена у 3,7% и 5,1% в группах РОЬР1Ш>ЮХ и ТОРЬ, соответственно. Диарея Зет. зафиксирована у 7,2% и 2,5% больных в группах ТРРЬ и ТОРЬ, соответственно. Негематологическая токсичность 2ст. чаще осложняла лечение у больных в группе РОЬР1ЯШОХ. Диарея 2ст. наблюдалась у 7,4%, 21,4%,15,4% и 33,3%, тошнота 2ст. - у 11,1%, 14,3%, 23% и 33,3%, астения 2ст. - у 3,7%, 33,3%, 18%> и 25,9% в группах ТРР, ТРРЬ, ТОРЬ и РОЬРПШЮХ, соответственно. Рвота и нейротоксичность 2ст. отмечены у больных в группах ТРРЬ, ТОРЬ и РОЬПЯШОХ у 4,8%., 7,7%, 14,8% и 4,8%, 18%, 22,2%, соответственно (Таблица 5).

Таблица 5

Негематологическая токсичность химиотерапии I линии.

Вид токсичности 2ст., % Зет., %

TPF TPFL TOFL FOLFIRINOX TPF TPFL TOFL FOLFIRINOX

Диарея 7,4 21,4 15,4 33,3 0 7,2 2,5 0

Тошнота 11,1 14,3 23 33,3 0 0 2,5 3,7

Рвота 0 4,8 7,7 14,8 0 0 2,5 0

Астения 3,7 33,3 18 25,9 0 2,4 20,4 0

Нейропатия 0 4,8 18 22,2 0 0 5,1 3,7

Оценка эффективности химиотерапии в зависимости от морфологического типа рака желудка.

Гистологический материал для определения морфологического типа опухоли по классификации Lauren был доступен у 91 больного, среди которых преобладающим являлся диффузный тип, выявленный у 65 (71,4%) больных. Кишечный тип был - у 16 (17,6%), смешанный - у 6 (6,6%), неклассифицируемый - у 4 (4,4%) пациентов.

При анализе эффективности лечения в зависимости от морфологического типа опухоли по классификации Lauren у больных диссеминированным раком желудка выявлена тенденция к улучшению эффективности химиотерапии при кишечном типе рака желудка по сравнению с диффузным: 66,7% против 38,3% (р=0,09).

Анализ выживаемости без прогрессирования болезни в зависимости от морфологического типа опухоли продемонстрировал следующие результаты:

медиана выживаемости без прогрессирования болезни у пациентов с кишечным типом составила - 9,8 мес., с диффузным - 5,8 мес. (р=0,01, НЯ 0,5, 95%ДИ 0,290,85) (Рисунок 5).

Рисунок 5

Выживаемость без прогрессирования болезни у пациентов диссеминированным раком желудка в зависимости от морфологического

типа опухоли.

Анализ выживаемости без прогрессирования болезни в зависимости от схемы химиотерапии был возможен только у больных диффузным типом рака желудка в связи с достаточным числом наблюдений. Было продемонстрировано преимущество оксалиплатин-содержащих схем ТОБЬ и РОЬРШ1КОХ по сравнению с цисплатин-содержащими режимами ТРБ и ТРРЬ (Рисунок 6).

Выживаемость без прогрессирования болезни у пациентов с диффузным типом рака желудка в зависимости от схемы химиотерапии.

-1- кишечный тип диффузный тип

О 6 12 18 24 30 36 месяцы

Рисунок 6

100

3 805 70-§ 60® 50-

о м !§- 20100-

ш

о

12

24 36 48 60 месяцы

При проведении химиотерапии по схеме ТРБ и ТРРЬ выживаемость без прогрессирования болезни у пациентов с диффузным типом рака желудка

14

составила 4,0 мес., по схеме ТОРЬ - 8,4 мес., по схеме РОЬРЖШОХ - 8,7 мес. Статистически значимыми оказались различия выживаемости без прогрессирования болезни при сравнении результатов групп ТРР и ТОРЬ - 4,0 мес. против 8,4мес. (р=0,001), ТРР и РОЬРШШОХ - 4,0 мес. против 8,7 мес. (р=0,01), ТРРЬ и ТОРЬ - 4,0 мес. против 8,4 мес. (р=0,03) и ТРРЬ и РОЬРЖШОХ - 4,0 мес. против 8,7 мес. (р=0,027).Медиана общей выживаемости пациентов с кишечным типом опухоли составила 18,4 мес., с диффузным - 11,6 мес. (р=0,07, НЯ 0,54, 95% ДИ 0,27-1,07) (Рисунок 7).

Рисунок 7

Общая выживаемость пациентов диссеминированным раком желудка в зависимости от морфологического типа опухоли.

кишечныи тип диффузный тип

месяцы

Медиана общей выживаемости пациентов с диффузным типом рака желудка составила 6,6 мес., 10,3 мес. и 17,1 мес. в группах ТРР, ТРРЬ и ТОРЬ, соответственно (Рисунок 8).

Рисунок 8

Общая выживаемость пациентов диссеминированным раком желудка в зависимости от морфологического типа опухоли.

100'

§ ю

=г о

• ТРР

- ТРН.

- том.

- 10111Ш\0Х

Статистически значимы оказались различия при сравнении медиан общей выживаемости в группах ТОРЬ и ТРР -17,1 мес. и 6,6 мес., соответственно (р=0,01, НЯ 3,6, 95% ДИ 1,36-9,58); а также в группах ТОРЬ и ТРРЬ - 10,3 мес. против 17,1 мес. (р=0,01, НЛ 3,22, ДИ 95% 1,31-7,91).Наиболее эффективными комбинациями при диффузном раке желудка, по результатам нашего исследованиями, оказались оксалиплатин-содержащие схемы, позволяющие достоверно увеличить выживаемость без прогрессирования болезни и общую выживаемость у этих больных.

Эффективность и токсичность химиотерапии 2 линии по схеме ХЕЫШ.

Из 135 больных диссеминированным раком желудка 2 линию химиотерапии получили 60 пациентов (44,4%), из них 43 пациента - по схеме ХЕЫШ.

Объективный эффект был оценен у 32 пациентов. Частичная регрессия отмечена у 4 больных (12,5%), стабилизация болезни - у 17 (53,1%). Таким образом, контроль роста опухоли достигнут у 65,6% пациентов. Прогрессирование зарегистрировано у 11 (34,3%) пациентов.

Медиана выживаемость без прогрессирования болезни составила 4 мес. Медиана общей выживаемости пациентов от момента начала химиотерапии 2 линии составила 8 мес. (Рисунок 9).

Рисунок 9

Выживаемость без прогрессирования болезни и общая выживаемость больных на фоне химиотерапии 2 линии по схеме ХЕЫШ.

Вы'/ыголемость 6« прогрссспрогчишя 6оле-'.ш1

< >ощ.1Я р.ыживпемость

месяцы

У одного пациента зарегистрирована полная регрессия отдаленных метастазов, что позволило выполнить радикальную операцию, продолжительность жизни больного составляет 42+ мес.

Оценена токсичность 161 курса химиотерапии у 43 больных. Лечение осложнилось нейтропенией 3+4 ст. у 16,3% пациентов, в том числе у 2

пациентов (4,6%) сопровождалась фебрильной лихорадкой. Ни у одного больного не наблюдались явления негематологической токсичности 4ст. Побочные эффекты Зет. отмечены у 7 пациентов: астения - у 4 (9,3%), диарея - у 2 (4,7%), ладонно-подошвенный синдром - у 1 (2,3%) пациента.

Схема химиотерапии ХЕЫШ показала умеренную эффективность и хорошую переносимость у больных диссеминированным раком желудка во 2 линии лечения.

Лечение больных местнораспространенным раком желудка.

В исследование было включено больных операбельным

местнораспространенным раком желудка (Таблица 6).

Неоадъювантная химиотерапия завершена всем пациентам, операция выполнена 12 больным. При оценке непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии по данным эндоУЗИ частичная регрессия отмечена у 9 из 14 пациентов (64,3%), стабилизация болезни - у 5 пациентов (35,7%).

Таблица 6

Характеристика больных операбельным местнораспространенным раком __желудка.__

Параметры Характеристика Показатель

Возраст, лет: Медиана 59,5

Среднее 59,4

Диапазон 49-69

Пол: Мужчины 10(71,4%)

Женщины 4 (28,6%)

Общее состояние по 0 4 (28,6%)

шкале ECOG: 1 10(71,4%)

Локализация в желудке: КЭП 4 (28,6%)

Тело желудка 2 (14,3%)

Антральный, пилорический отдел 1 (7,1%)

Тотальный рак 7 (50%)

Гистология: Высоко-, умереннодифференцированная

аденокарцинома 4(28,6%)

Низкодифференцированная аденокарцинома 2 (14,3%)

Персгневидноклеточный рак 8 (57,1%)

Морфологический тип Кишечный тип 6 (42,8%)

по LAUREN, абс. (%): Диффузный тип 8 (57,2%)

Стадии: IB 1 (7,1%)

ИВ 5 (35,7%)

IIIA 5 (35,7%)

IIIB 3 (21,5%)

Окончательным этапом оценки эффекта предоперационной химиотерапии является операция и морфологическое исследование послеоперационного материала: объективный эффект был достигнут у 7 пациентов (58,3%), в том числе 1 полная регрессия (8,3%), прогрессирование болезни в виде появления отдаленных метастазов по брюшине толстой кишки выявлено у одного пациента (8,3%). У 4 больных (33,4%) на фоне неоадъювантной химиотерапии сохранялась стабилизация опухолевого процесса (Таблица 7).

Таблица 7

Непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии по результатам морфологического исследования послеоперационного _ материала.__

Эффект Число больных % больных

Полная регрессия 1 8,3

Частичная регрессия 6 50

Стабилизация болезни 4 33,4

Прогрессирование болезни 1 8,3

Эффект неоадъювантной химиотерапии оценивали по динамике площади и протяженности опухолевого поражения, размеров экзофитного компонента, толщины стенки желудка, изменения глубины инвазии опухолью слоев стенки желудка, выявленной при повторных эндоскопических исследованиях. При гистологическом исследовании послеоперационного материала лекарственный патоморфоз 1ст. выявлен у 6 (50%), 2ст. - у 4 (33,4%), Зет. - у 1 (8,3%), 4ст. - у 1 (8,3%) больного. У 4 из 5 больных (80%) со стабилизацией опухолевого процесса после 2-х курсов химиотерапии были признаки лекарственного патоморфоза 1ст., только у одного больного - 2ст. Среди 9 пациентов, у которых по данным эндоУЗИ отмечен эффект после неоадъювантной химиотерапии, у 2 (22,2%) при морфологическом исследовании послеоперационного материала выявлены признаки лечебного патоморфоза 1ст., у 3 - 2ст., у 1 — Зет. и у 1 - 4ст. (еще 2 пациентам операция еще не выполнена). Таким образом, прослеживается тенденция соответствия эндоскопических и морфологических критериев эффективности лекарственного лечения.

При проведении неоадъювантной химиотерапии нейтропения 4ст. наблюдалась у 6 пациентов (42,9%), Зет. - у 3 больных (21,4%). Не было ни одного эпизода фебрильной нейтропении. Негематологическая токсичность не превышала 2 ст. и не требовала редукции доз препаратов и отсрочки курсов химиотерапии. Отмечались следующие виды токсичности 2ст.: астения - у 5

(35,7%), тошнота - у 3 (21,4%), диарея - у 2 (14,3%), рвота - у 1 (7,1%), гепатотоксичность - у 1 больного (7,1%).

Радикальная операция выполнена 11 из 12 пациентов (91,7%). Интраоперационных осложнений не было. В послеоперационном периоде умер один (8,3%) пациент. Причиной смерти явилась острая сердечная недостаточность, развившаяся вследствие повреждения стентом межжелудочковой ветви левой коронарной артерии с проникающим ранением стенки правого желудочка и перикарда. У одного (8,3%) пациента в послеоперационном периоде развилась двусторонняя нижнедолевая пневмония.

Послеоперационная химиотерапия была начата 9 (75%) из 12 пациентов, перенесших операцию. 2 (14,3%) больным адъювантная химиотерапия не проводилась в связи с некомплаэнтностью, 1 (7,1%) пациент умер в послеоперационном периоде от сопутствующей патологии.

Из 7 пациентов, завершивших лечение на момент анализа, в полном объеме (3 курса) адьювантную химиотерапию удалось завершить только 3 (42,9%) пациентам. Двум больным проведено по 2 курса адъювантной химиотерапии с редукцией доз препаратов после 1-го курса в связи с возникшей токсичностью. У одной пациентки 1 курс адъювантной химиотерапии, проводимый изначально с редукцией доз препаратов, осложнился диареей, тошнотой, астенией 2ст., рвотой 1ст., спустя неделю после завершения курса химиотерапии развилась клиника острого нарушения мозгового кровообращения (правосторонний гемипарез, нарушения речи), и пациентка умерла (аутопсия не проводилась).

Исходно в редуцированных дозах адьювантную химиотерапию начинали 6 больным (66,7%), ни одному их них не удалось эскалировать дозы препаратов в связи с токсичностью, возникшей после первого курса. Двум пациентам (22,2%) дозы препаратов были редуцированы после 1-го курса также в связи с токсичностью лечения. Таким образом, только одному пациенту (11,1%) удалось провести 3 курса адъювантной химиотерапии без редукции доз препаратов.

Негематологическая токсичность 4ст. не наблюдалась ни у одного пациента. У двух пациентов отмечалась следующие виды токсичности 3 ст.: диарея - у 1, астения - у 1 пациента. Наиболее частым видом побочных явлений была астения 2ст. длительностью более 1 недели - у 7 (77,8%), тошнота 2ст., плохо поддающаяся антиэметической терапии, - у 5 (55,6%) больных. Гематологическая токсичность проявлялась только нейтропенией: Зет. - у 2 (22,2%) пациентов в 5 (27,8%) курсах химиотерапии, 2ст. - у 1 (11,1%) пациента в 2 (11,1%) курсах.

Таким образом, неоадъювантная химиотерапия выполнена 100% пациентов, а адъювантную химиотерапию в полном объеме (3 курса) удалось провести только 3 из 7 больных, что составило 42,9%. При сравнении токсичности предоперационной и послеоперационной химиотерапии, частота побочных явлений, особенно тошнота и астения, была выше при проведении адъювантной химиотерапии.

В настоящее время прогрессирование заболевания в виде появления отдаленных метастазов зарегистрировано у 3-х пациентов: у одного пациента метастазы по висцеральной брюшине толстой кишки выявлены интраоперационно, у 2 - метастазы в печень выявлены через 9 и 10 месяцев после операции, соответственно. Без признаков прогрессирования болезни в настоящее время наблюдаются 7 больных, двое из которых отказались от проведения адъювантной химиотерапии. Медиана периода наблюдения от начала неоадъювантной химиотерапии составила 11,8 мес. (от 1,8+ мес. до 14,1+ мес., в среднем - 9,3 мес.).

ВЫВОДЫ

1) При диссеминированном раке желудка наибольшую эффективность продемонстрировали оксалиплатин-содержащие схемы химиотерапии I линии РОЬИГШчЮХ и ТОРЬ - 56,6% и 48,7%, соответственно, которые оказались эффективнее цисплатин-содержащих режимов с увеличением медианы выживаемости без прогрессирования болезни с 5 до 8 мес. (р=0,006) и медианы общей выживаемости с 12 до 17 мес. (р=0,006), что позволяет рекомендовать эти комбинации химиотерапии 1 линии при диссеминированном раке желудка.

2) Комбинация ТРБ характеризуется меньшей токсичностью, но в связи с невысокой эффективностью не может быть рекомендована для применения в качестве химиотерапии 1 линии у больных диссеминированным раком желудка. Токсичность режимов ТРРЬ, ТОРЬ и РОиТЯШОХ была сопоставимой и приемлемой. Нейтропения 3-4 ст. чаще наблюдалась при лечении по схеме ТОРЬ (61,5%, в т.ч. у 15,4% больных осложнилась фебрильной лихорадкой). Нейротоксичность Зет. наблюдалась почти с одинаковой частотой у больных в группах ТОРЬ и РОЬРШШОХ (5% и 3,7%).

3) Больные раком желудка кишечного типа имели более благоприятный прогноз по сравнению с больными диффузным типом рака желудка: объективный эффект - 66,7% против 38% (р=0,09), медиана выживаемости без прогрессирования болезни — 9,8 мес. против 5,8 мес. (р=0,01), медиана общей выживаемости — 18,4 мес. против 11,6 мес. (р=0,07), соответственно. При

20

диффузном раке желудка более эффективными оказались комбинации, содержащие оксалиплатин (ТОРЬ и РОЬРтШОХ), назначение которых позволило увеличить медианы выживаемости без прогрессирования болезни с 4 мес. до 8,7 мес. (р=0,01) и общей выживаемости с 6,6 мес. (ТРР) и 10,3 мес. (ТРРЬ) до 17,1 мес. (ТОРЬ) (р=0,01).

4) Режим ХЕЫШ, используемый во 2 линии лечения больных диссеминированным раком желудка, обладал умеренной эффективностью и хорошей переносимостью. Контроль роста опухоли достигнут у 65,7% больных, а медиана общей выживаемости от начала химиотерапии 2 линии - 8 мес.

5) Трехкомпонентные режимы химиотерапии (ТРРЬ, ТОРЬ, РОЬРИИИОХ) позволили достичь полной регрессии отдаленных метастазов и выполнить условно радикальную операцию (Я0) у 5,5% больных диссеминированным раком желудка.

6) Неоадъювантная химиотерапия по схеме доцетаксел + оксалипалтин + лейковорин + 5-ФУ оказалась высокоэффективной у больных местнораспространенным раком желудка (58,3%) при приемлемой токсичности. Не отмечено увеличения частоты хирургических послеоперационных осложнений и летальности после проведения предоперационной химиотерапии. Изученный режим адъювантной химиотерапии оказался высокотоксичным. В полном объеме адъювантная химиотерапия завершена у 42,9% больных. Целесообразна модификация данного режима (редукция доз препаратов) для улучшения его переносимости.

Список работ, опубликованных по теме диссертации в журналах, рекомендованных ВАК РФ:

1)Трусилова, Е.В. Успешное комбинированное лечение больного диссеминированным раком желудка. / Е.В. Трусилова, Н.С. Бесова, С.В. Лимарева, В.А. Горбунова, С.Н. Неред, И.С. Стилиди // Онкология. Журнал имени П.А. Герцена. - 2013. - №1. - С. 51-53.

2) Трусилова, Е.В. Результаты комбинированного лечения больного диссеминированным раком желудка. Случай из практики. / Е.В. Трусилова,

H.С. Бесова, С.Г. Багрова, В.А. Горбунова, И.С. Стилиди, С.Н. Неред // Вопросы онкологии. - 2013. - №1. - С. 123-125.

3) Трусилова, Е.В. Полная патоморфологическая регрессия опухоли желудка после проведения неоадъювантной химиотерапии у больного местнораспространенным раком желудка. Клинический случай. / Е.В. Трусилова, Н.С. Бесова, В.А. Горбунова, Е.В. Глухов, С.Н. Неред, И.С. Стилиди, С.А. Меликов, И.Б. Перфильев, Ю.В. Бондаренко // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2013. - Т. 24, №1. - С. 35-39.

Другие опубликованные работы:

1) Trusilova, Е. Docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil and leucovorin as first-line therapy in advanced gastric cancer (AGC). / E. Trusilova, N. Besova, V.A. Gorbunova. // ESMO 2012, Gastrointestinal tumors, non-colorectal: 2580.

2) Trusilova, E. Results of observational study of docetaxel, platinum compounds, 5-fluorouracil and leucovorin as first-line therapy in advanced gastric cancer (AGC). / E. Trusilova, N. Besova, V. Gorbunova. // J. Clin. Oncol. - 2013. - 31. - ASCO 2013. (supp; abstr el5156).

3) Trusilova E. The possibility of surgery after combined chemotherapy with docetaxel in advanced gastric cancer. / E. Trusilova,, N. Besova, V. Gorbunova, S. Nered,

I. Stilidi, A. Gubin, L. Cherkes // IGCC 2013.

4) Трусилова, Е.В. Эффективность и токсичность комбинированного режима доцетаксел + цисплатин + лейковорин + 5-фторурацил при диссеминированном раке желудка. / Е.В. Трусилова, Н.С. Бесова, С.В. Лимарева, С.Г. Багрова, В.А. Горбунова, Ю.В. Бондаренко // Эффективная фармакотерапия. - 2013. -отдано в печать.

Подписано в печать 26.06.13. Формат 60x84/16. Бумага офисная «ЗуеЬСору». Тираж 100 экз. Заказ № 416. Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24