Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Разработка новых режимов химиолучевого лечения при локализованной форме мелкоклеточного рака легкого

На правах рукописи

ДГЕБУАДЗЕ ЭКА НОДАРОВНА

РАЗРАБОТКА НОВЫХ РЕЖИМОВ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ЛОКАЛИЗОВАННОЙ ФОРМЕ МЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

14.00.14. - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ175566

МОСКВА —2007

Работа выполнена в отделении химиотерапии НИИ клинической онколопш ГУ Российского Онкологического Научного Центра им. H.H. Блохина Российской Академии Медицинских Наук

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор М.Б. Бычков Доктор медицинских наук, З.П. Михина

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В И Борисов Доктор медицинских наук, профессор С И Ткачев

Ведущая организация:

Российский Научный Центр Рентгенрадиологии Минздрава Российской Федерации (РНЦРР МЗ РФ).

Защита диссертации состоится «_»_2007 года

в_часов на заседании Диссертационного Совета (К.001.017.01) ГУ

Российского Онкологического Научного Центра им. H.H. Блохина РАМН, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского Онкологического Научного Центра им НН Блохина РАМН.

Автореферат разослан «_»_2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В настоящее время рак легкого является наиболее распространенной формой злокачественных опухолей у мужчин и остается одной из основных причин смерти онкологических больных.

Ежегодно во всем мире регистрируется 1,04 млн случаев рака легкого (12,8% от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тыс. смертей от данной нозологии (17,8% от общего числа среди злокачественных новообразований) На развитые страны приходится 58% новых случаев рака легкого Абсолютное число умерших от рака легкого в России увеличилось за последние 20 лет на 40% и достигло в 2002 г 58,9 тыс [Горбунова В.А. 2005] Мелкоклеточный рак легкого (MPJI)- своеобразная форма рака легкого, существенно отличающаяся по своим биологическим характеристикам от прочих форм, объединяемых термином немелкоклеточный рак легкого

MPJI составляет 15-20% всех форм рака легкого Локализованная форма мелкоклеточного рака легкого (JIMPЛ) встречается примерно у 3040% пациентов. Анализ данных SEER за 20 лет (1978-1998) показал, что, несмотря на ежегодное увеличение числа больных раком легкого, процент больных MPJI снизился с 17,4% в 1981г до 13,8% в 1998г., что по- видимому, связано с интенсивной борьбой с курением в США Обращает на себя внимание относительное, по сравнению с 1978 г, снижение риска смерти от MPJI, впервые зарегистрированное в 1989 г В последующие годы эта тенденция сохранялась, и в 1997 г. показатель риска смерти от МРЛ соответствовал 0,92 (95% ДИ 0,89-0,95, р<0.0001) по отношению к риску смерти в 1978 г, принятому за единицу [Page N 2002]

Биологические особенности MPJI определяют быстрый рост и раннюю генерализацию опухоли, обладающей в то же время высокой, по сравнению с HMPJI, чувствительностью к цитостатикам и лучевой терапии.

Лечение МРЛ является предметом интенсивных исследований в области химиотерапии злокачественных опухолей Несмотря на то, что первоначально удается достигнуть хороших эффектов при химиотерапии, у

большинства больных МРЛ возникают рецидивы и метастазы, в связи с чем, длительная выживаемость у пациентов незначительна Лучевая терапия улучшает результаты лечения и выживаемость у больных JIMPJI Использование лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (ХТ) при ЛМРЛ приводит к 80-100% объективного эффекта, а у 50-70% больных достигается полная ремиссия (ПР), что и является основной целью комбинированной терапии, 10-20% пациентов, достигших ПР, не имеют признаков прогрессирования в течение 2 лет, 5-10% живут более 5 лет и могут считаться полностью излеченными, хотя и они не гарантированы от возможности возобновления роста опухоли [Lassen U 1995, Fry W. 1995].

Основой лечения МРЛ является химиотерапия, которая на разных этапах лечения сочетается с лучевой терапией. На основе сочетания наиболее активных препаратов разработаны режимы комбинированной ХТ, которые получили широкое применение при МРЛ.

Актуальными являются поиски новых комбинаций химиотерапии с включением в них новых препаратов, обладающих активностью при МРЛ.

Все исследования химиолучевой терапии при ЛМРЛ, продемонстрировавшие медиану продолжительности жизни более 20 месяцев, использовали короткие сроки проведения ЛТ от начала специфического лечения ЛТ проводилась стандартным фракционированием или ускоренным гиперфракционированием. Целью при ранней сочетанной химиолучевой терапии является попытка уничтожения максимально возможного количества злокачественных клеток в наиболее короткий срок, снижая при этом вероятность развития химиолучевой резистентности, ускоренной репопуляции и появления метастазов

То обстоятельство, что в последние годы появилась целая группа новых противоопухолевых препаратов, активных при МРЛ, позволяет надеяться на дальнейшее усовершенствование терапевтических режимов в сочетании с лучевой терапией и, соответственно, улучшение результатов лечения

Учитывая данные высокой заболеваемости MPJI, очевидна социально-экономическая значимость проблемы и актуальность поиска новых возможностей лечения больных мелкоклеточным раком легкого.

Цель работы и основные задачи исследования: Целью настоящего исследования являлось улучшение результатов лечения локализованной формы мелкоклеточного рака легкого при применении новых схем химиолучевой терапии

1- Провести сравнительный анализ непосредственных результатов при современных схемах химиолучевой терапии

2- Сравнить частоту развития местных рецидивов, отдаленных метастазов и двухлетнюю выживаемость в исследуемых группах больных

3- Проанализировать частоту, характер и степень тяжести побочных реакций и осложнений химиотерапии и лучевой терапии в изучаемых режимах при лечении JIMPJI.

4- Оценить роль профилактического облучения головного мозга.

Научно-практическая значимость.

Представлены современные возможности химиотерапии и ранней лучевой терапии локализованной формы мелкоклеточного рака легкого с использованием новых химиотерапевтических схем и режима гиперфракционирования лучевой терапии больных локализованной формой мелкоклеточного рака легкого. Проведен мультифакторный анализ результатов лечения и его безопасности.

Все это позволяет рекомендовать данную методику для лечения больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого в специализированных учреждениях Научная новизна

На базе отделения химиотерапии и лучевых методов лечения РОНЦ им ННБлохина РАМН изучена выживаемость 111 больных локализованной формой мелкоклеточного рака легкого. Изучены результаты различных режимов химиолучевого лечения и определены факторы прогноза, влияющие

на выживаемость. Определена эффективность новых режимов ранней химиолучевой терапии при JIMPJI.

База проведения научного исследования.

Отделения химиотерапии и лучевых методов лечения Российского онкологического научного центра им Н Н. Блохина РАМН

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертация апробирована 10 июля 2007 года на совместной конференции отделений химиотерапии, клинической фармакологии и химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения, радиологического, хирургического торакального НИИ КО РОНЦ им НН. Блохина РАМН

ПУБЛИКАЦИИ

По теме работы опубликованы 4 научные работы

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы Диссертация содержит 46 таблиц, 19 рисунков Список литературы представлен 22 отечественными и 153 зарубежными публикациями.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ

Диссертационная работа выполнена на базе отделения химиотерапии и отделения лучевых методов лечения РОНЦ им Н. Н Блохина РАМН Для решения поставленных задач были проанализированы истории болезни 111 больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого, находившихся на лечении в Российском Онкологическом Научном Центре им. Н. Н Блохина РАМН с 1990 по 2006 гг. В нашем исследовании ведущими методиками лечения были химиотерапия и облучение локо-регионального процесса Выделены 2 группы пациентов основная и контрольная В основную группу вошло 29 пациентов с ранней

одновременной химиолучевой терапией, проведенной с февраля 2003 г по июнь 2006 г В контрольную группу включены 82 больных, лечившихся с 1991 г по 2005 г с использованием ХТ и ЛТ в последовательном режиме (с различными схемами ХТ и фракционирования ЛТ). Общая характеристика больных представлена в таблице № 1

Таблица № 1

Характеристика больных в основной и контрольной группах

Характеристики Основная группа Контрольная группа Общее количество

Пол мужской женский 24 (82,8) 5 (17,2) 74 (90,2) 8 (9,8) 98 (88,3) 13(11,7)

Возраст- от и до медиана (в годах) 40-74 56 29-74 57 29-74 57

до 40 лет 1 (3,4) 1 (1,2) 2(1,8)

41-50 4(13,8) 19 (23,2) 23 (20,7)

51-60 14 (48,3) 34 (41,5) 48 (43,2)

старше 60 лет 10 (34,5) 28 (34,1) 38 (34,3)

Статус по ВОЗ 0-1 2 29 (100) 76 (92,7) 6(7,3) 105 (94,6) 6 (5,4)

По распространенности процесса все пациенты были с локализованной стадией заболевания Диагноз был верифицирован морфологически в 100% случаев Оценка распространенности процесса перед началом лечения осуществлялась по данным клинического обследования и специальных методов исследования

В соответствии с рекомендациями ВОЗ для определения стадии рака легкого используется международная система ТИМ Для МРЛ общепринятым является выделение больных с локализованной и распространенной формой рака Однако в локализованную группу включаются также больные с массивным поражением легочной паренхимы и/ или узлов средостения (в пределах Т4К3), что может ограничивать показания к одновременной химиолучевой терапии Сравнительный анализ

распределения больных по стадиям и формирующим ее критериям Т и N представлен в таблице № 2.

Таблица № 2

Распределение б-х MPJI по первичной распространенности опухоли __(Т, N) в группах__

Характеристики Т, N Основная Контрольная Всего

число больных абс и (%)

Тх 2(6,9) 1 (1,2) 3 (2,7)

т, 1 0,4) - 1 (0,9)

т2 9(31) 29 (35,4) 38 (34,2)

Т3 12(41,4) 24 (29,3) 36 (32,4)

т4 5 (17,3) 28(34,1) 33 (29,8)

No - 2(2,4) 2(1,8)

N1 2(6,9) 4 (4,9) 6(5,4)

n2 21 (72,4) 34 (41,5) 55 (49,5)

N3* 6 (20,7) 42 (51,2) 48 (43,3)

I + II 2 (6,8) 3 (3,6) 5 (4,5)

III А 17 (58,7) 27 (32,9) 44 (39,6)

IIIB 10 (34,5) 52 (63,5) 62 (55,9)

N3* - отражает суммарно поражение корневых узлов с двух сторон, средостения с двух сторон, надключичных узлов

У большинства пациентов в обеих группах была установлена III

клиническая стадия, больные по этому признаку распределены довольно

равномерно Однако чаще встречалась III А стадия в основной группе -

58,7%, чем в контрольной - 32,9% (р=0 03), в то время как в контрольной

группе большинство больных были представлены IIIB стадией, (р=0 01)

Детальная характеристика состояния регионарных лимфоузлов в 2 -х

группах больных представлена в таблице № 3

Таблица № 3

Состояние регионарных лимфатических узлов в группах_

Группы (кол-во больных) Корневые Средостенные надключичные

N0 N1 N3* N0 N2 N3** эд з***

1(29) 5 (17,2) 24 (82,8) - 2 (6,9) 21 (72,4) 6 (20,7) 5 (17,2)

2(82) 4 (4,9) 61 (74,4) 15 (18,3) 5 (6,1) 48 (58,5) 27 (33,0) 22 (26,9)

N 3* метастазы в лимфатические узлы корневые с двух сторон N 3** метастазы в лимфатические узлы средостения с двух сторон

N 3*** метастазы в лимфатические узлы надключичные При анализе данных таблицы не выявлено достоверных различий по

показателям поражения лимфатических узлов средостенных и

надключичных, но получено по частоте поражения контрлатеральных

корневых узлов (р=0.015) в контрольной группе по сравнению с основной

Осложнения, обусловленные опухолевым процессом, такие как

пневмония, экссудативный плеврит, гиповентиляция доли/легкого, ателектаз

доли/ легкого, распад в легком или опухоли наблюдались в обеих группах

больных и являлись относительным противопоказанием к назначению

больным одновременной XJIT Последовательное использование

лекарственного, а затем лучевого методов, у данных больных было более

обоснованным лечением

Критериями включения пациентов в группу химиолучевого

лечения являлись: гистологически или цитологически подтвержденный

диагноз MPJI; локализованная форма MPJI, отсутствие предшествующей

химиотерапии, лучевой терапии, возраст >18 лет, статус до лечения 0 - 1

ECOG -ВОЗ; предполагаемая продолжительность жизни более 3 месяцев,

отсутствие периферических нейропатий > II степени, адекватные

гематологические показатели Нв > 9,0 г/мл, нейтрофилы > 1,5 х 10%,

тромбоциты > 120 х 109 /л; адекватная функция печени и почек: билирубин <

1,5N, ЩФ < 5N, AJIT и ACT < 2N, клиренс креатинина > 60 мл/мин, согласие

больного на лечение

Критерии исключения были следующие: наличие серьезных

сопутствующих заболеваний, статус до лечения 2 - 4 по EC0G-B03; наличие

второй злокачественной опухоли, нарушение функции печени и почек,

периферические нейропатии > II степени

Для оценки эффекта лечения MPJI использовались RECIST (Response

Evaluation Criteria m Solid Tumors) критерии Оценка токсичности

химиотерапии проводилась согласно общим критериям токсичности

(Common of Toxicity Criteria) предложенным National Cancer Institute (CTC-NCI) (версия 2) Токсичность, связанная с лучевой терапией (эзофагиты, пульмониты) оценивалась по классификации RTOG/EORTC

Методики химиотерапии в основной группе (29 пациентов) Лечение больных начиналось с проведения курса ранней химиолучевой терапии. Полихимиотерапия назначалась по 2-м разным схемам на фоне проведения гиперфракционированной лучевой терапии (таблица № 4)

Таблица № 4

Схемы ХЛТ в основной группе__

Схемы ПХТ Число больных Дозы, режим введения ХТ Кол-во курсов

ЕР + ЛТ (45Гр/3 недели) 14 этопозид - в/в капельно, 100 мг/.ч2 в течение 30 минут в 1,8,15-й дни. цисплатин - в/в капельно, 30 мг/м2 в течение 60 минут в 1,8,15-й дни 1

РР + ЛТ (45Гр/3 недели) 15 паклитаксел - в/в капельно, 45 мг/м' в течение 90 минут в 1,8,15-й дни. цисплатин - в/в капельно, 30 мг/м2 в течение 60 минут в 1,8,15-й дни. 1

ЕР 14 этопозид - в/в капельно, 100 мг/м2 с 1 по 3 дни. цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1 день 2-6

TP 15 паклитаксел 135 мг/м2 в/в в 1-й день цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1 день. 2-6

Через 4 недели после окончания курса ХЛТ проводилась оценка эффекта данного этапа. Использовались КТ грудной клетки, ультразвуковая томография регионарных лимфатических узлов, брюшной полости, забрюшинного пространства Для подтверждения полной регрессии проводилась фибробронхоскопия с биопсией и морфологическим исследованием полученного материала

При полной регрессии опухоли с целью консолидации эффекта проводились 2 курса химиотерапии и профилактическое облучение головного мозга При частичной регрессии или стабилизации процесса проводись 4-6 курсов полихимиотерапии до максимального эффекта Использовались те же схемы ПХТ, что и при первичном этапе лечения, с изменением режимов введения Интервалы между курсами составляли 3 недели Оценку эффекта проводили после каждого второго курса

химиотерапии Максимальное время первичного лечения было в пределах 10 недель при полной рецессии опухоли и увеличивалось до 19 недель при частичной регрессии и стабилизации

В случае прогрессирования процесса больного переводили на 2-ую линию химиотерапии по схеме САУ При регистрации позднего рецидива заболевания (через 6 месяцев), проводилась химиотерапия 1-линии лечения

Методика ХТ в контрольной группе (у 82 больных-) Лечение больных начиналось с проведения индукционных курсов химиотерапии. Полихимиотерапия назначалась по разным схемам (таблица № 5) В

дальнейшем проводилась лучевая терапия в последовательном режиме

Таблица № 5

_Схемы ПХТ, используемые в контрольной группе._

Схемы ПХТ Число больных Дозы, режим введения ПХТ Кол-во курсов

САМ 10 циклофосфамид 1000 мг/м2 + адриамицин 50 мг/м2 + метотрексат 25 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели). 2-5

САМ* 23 циклофосфамид 1500 мг/м2 + адриамицин 60 мг/м2 + метотрексат 30 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 недели + ГМ-КСФ-лейкомакс- 5 мкг/кг п/к в день с 2-11 дни или Полидан 75 мг п/к в день с 2-11 дни. 2-5

CAV 7 циклофосфамид 1000 мг/м1 + адриамицип 50 мг/м2 + винкристин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели). 2-5

ЕР 42 этопозид в разовой дозе 100 мг/м2 в/в с 1 по 3 дни + Цисплатин -75 мг/м5 в/в в 1 день; интервал 3 недели). 2-6

*- увеличены дозы препаратов, сокращена продолжительность перерывов между курсами, на фоне колониестимулируюших препаратов.

Через 3-4 недели после завершения индукционной химиотерапии

проводилась оценка эффекта и далее больные получали лучевую терапию в дозе 40 - 45 Гр, за 3-4 недели. Пациенты с ПР на ПХТ получали консолидирующий курс ЛТ СОД= ЗОГр Медиана длительности первичного лечения в группе исторического контроля составила 20,1 недель.

Методика лучевой терапии Локо-регионарное облучение проводилось всем 111 больным, включенным в исследование Ориентировочно размеры полей определялись во время топометрической рентгеновской «разметки»

больного с учетом диагностических данных После подведения 2/3 СОД на первичную опухоль и регионарные области осуществлялось сокращение объема облучения до видимых по КТ опухолевых (рентгенпозитивных) очагов. Облучение проводили с 3-4 полей, с исключением или значительным снижением лучевой нагрузки на кожу, мягкие ткани грудной клетки, часть легкого, спинной мозг, при возможности - сердца. Лучевая терапия надключичных областей проводилась дополнительными полями 78 больным.

Лучевая терапия в основной группе осуществлялась с первого до последнего дня с использованием гиперфракционирования (1 5Гр х 2 раза в день с интервалом 5-6 часов), уменьшенным объемом облучения Максимальная суммарная очаговая доза достигала 45 Гр (56 иГр) В объем облучения входили первичная опухоль, корень и средостение, с учетом границ определяемой опухоли +1,5-2 см вокруг Исключены были из зон профилактического облучения противоположный корень, противоположная часть средостения (при N1-2) и непораженные надключичные области, что осуществлялось в прежних программах Оценка эффекта лучевой терапии в основной группе производилась через 4 недели после завершения ХЛТ

В контрольной группе лучевая терапия проводилась после окончания химиотерапии с использованием трех схем фракционирования 1) с гиперфракционированием 1,2- 1,5 Гр два раза в день; 2) стандартным фракционированием 2,0- 2,5 Гр один раз в день; 3) средними фракциями 3,0 Гр один раз в день Максимальная суммарная очаговая доза достигала 45 Гр (56 иГр с учетом суточного фракционирования). Объем облучения первые 23 недели был больше, чем в основной группе, с включением "профилактических" зон (все средостение, оба корня, над - подключичные области). С ограниченным объемом ЛТ осуществлялась у 14 пациентов, с расширенным у 68. Длительность лучевой терапии составила 14- 81 дней (мед 21 день) Медиана СОД ЛТ - 56 иГр Медиана времени оценки эффекта лучевой терапии в контрольной 1руппе составила 1,3 мес после ее завершения

НЕПОСРЕДСТВЕННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХЛТ

Нами проведен сравнительный анализ двух групп больных - основной и контрольной в зависимости от непосредственного эффекта после

проведения первичного лечения - ХЛТ. Данные представлены в таблице № 6.

Таблица № 6

Непосредственные результаты лечения в исследуемых группах б-х

Группы больных ПР ЧР ОЭ сз ПП

I - основная группа 20 (69,0%) 7 (24,1%) 27 (93,1%) 1 (3,4%) 1 (3 4%)

р=0 01

II - контрольная группа 32 (39,0%) 34 (41,4%) 66 (80%) 4 (4,9%) 12 (14,6%)

Как следует из таблицы № 16, достоверные различия получены только

при полных ремиссиях.

Проведен сравнительный анализ эффективности ранней ХЛТ в основной группе в зависимости от схем ХТ (табл. № 7).

Таблица № 7

Непосредственная эффективность химиолучевой терапии в основной группе

Основная группа ПР ЧР ОЭ сз ПП

1-ЕР +ЛТ(п=14) 9 (64,3%) 4 (28,6%) 13 (92 9%) 1 (7 1%)

П - РР + ЛТ (п=15) 11 (73,3%) 3 (20%) 14 (93,3%) 1 (6,7%) -

Всего 20 (69,0%) 7 (24,1%) 27 (93,1%) 1 (3,4%) 1 (3.4%)

Общая эффективность химиолучевой терапии в основной группе по

результатам лечения 29 больных составила 93,1% Медиана продолжительности ПР в I подгруппе составила 9 9 мес [95% ДИ -8.7-11 2]) и 8.0 мес [95% ДИ - 6 3-11.9] во II подгруппе, ЧР в I подгруппе 7 1 мес [95% ДИ - 4 9-10 7] и 12 0 мес [95% ДИ - 5 5^14 3] во II Медиана длительности ремиссии у больных, леченных с объективным эффектом, составила 8 1 мес. [95% ДИ - 6 5+11 5] в I, а во II - 8 0 мес [95% ДИ -4 7-13 4] Стабилизация заболевания отмечена у 1 больного - 6,7% во II подгруппе на протяжении всего исследования

Достоверных различий объективного эффекта при двух исследуемых схемах в основной группе не отмечено, хотя полных ремиссий на 9% было больше при применении паклитаксела и цисплатина, то есть наблюдалась тенденция к улучшению эффективности при данном режиме.

При сравнительном анализе двух схем в основной группе, после проведения ХЛТ (через 1мес, без консолидирующих куросв ХТ), отмечалась тенденция к большей эффективности схемы с применением паклитаксела и цисплатина ПР было больше на 19,5%, чем при этопозиде и цисплатине, (р>0,05). Следут также отметить, что разница частоты ПР впоследствии при проведении консолидирующих курсов ХТ сокращалась до 9%, а общая эффективность в конечном итоге была почти одинаковой.

Результаты лечения индукционной химиотерапии представлены в таблице № 8.

Таблица № 8

Схема ХТ ПР ЧР оэ СЗ ПП

I- САМ (САУ)-40 б-х 16(40) 16(40) 32 (80) 2(5) 6(15)

II- ЕР-42б-х 16(38,1) 18 (42,9) 34 (81) 2(4,8) 6 (14,3)

1-антрациклин-содержащие схемы, 2-платино-содержащие схемы

В группе с использованием САМ (САУ) у 6 больных, а в группе с ЕР у 1-го лучевая терапия была консолидирующей. Медиана продолжительности ПР составила 10 0 мес [95% ДИ - 9 3-13.9] в I группе и 12 2 мес [95% ДИ -10 3-^-15 9] во II группе, при ЧР 10.0 мес. [95% ДИ - 8 1-14 1] в I группе (медиана) и 8 8 мес [95% ДИ - 8 0-11.1] во II Медиана длительности ремиссии у больных, леченных с объективным эффектом, составила 10 0 мес [95% ДИ - 9 5-13 2] в I группе, а во II - 9 8 мес [95% ДИ - 9 4-12 6] Прогрессирование процесса в обеих группах было представлено равномерно 15% и 14,3 % Общая эффективность после комбинированной химиотерапии по схемам САМ и ЕР и последовательной лучевой терапии не отличается, это касается числа и полных и частичных регрессий опухоли

При проведенном анализе непосредственной эффективности всего первичного лечения (ХЛТ) в зависимости от количества курсов ХТ, было выявлено, что максимальное число ПР было зарегистрировано при 3-4 курсах ПХТ, в дальнейшем при проведении 5-6 курсов ХТ динамики нарастания эффективности не отмечалось, разницы статистически недостоверны

Таблица № 9.

Непосредственная эффективность индукционной ХТ в зависимости от

критерия Т в контрольной группе

Критерий Т (число б-х) ПР ЧР СЗ ПП

Т2(п=29) 4 (13,8) 17(58,6) 4(13,8) 4(13,8)

Т3(п=24) 3 (12,5) 13 (54,2) 4 (16,7) 4(16,7)

Т4(п=28) - 23 (82,1) 4 (14,3) 1 (3,6)

Тх — 1 больной

Статистически достоверных различий эффективности ХТ в зависимости от критерия Т получить не удалось, отмечалась лишь тенденция улучшения результатов при меньшем значении Т Из таблицы № 9 следует, что индукционные курсы химиотерапии позоляют получить частичную ремиссию при Т4 в высоком проценте случаев (82,1%), который сохраняется до начала ЛТ Все различия были также недостоверны при сравнительном анализе непосредственной эффективности ПХТ в зависимости от стадии заболевания в контрольной группе

Было дополнительно изучено влияние сопутствующих изменений в легком на эффективность лечения ХТ в контрольной группе, для этого все осложнения были разделены на 3 группы 1) нет изменений, 2) минимальные изменения (ателектаз, гиповентиляция доли, или только воспаление, или воспаление и гиповентиляция), 3) максимальные изменения (ателектаз, гиповент всего легкого, плеврит, распад в опухоли)

Таблица № 10

Влияние сопутствующих осложнений в легком на непосредственную

Сопутствующие осложнения в легком (число б-х) ПР ЧР СЗ ПП

нет изменений (п=22) 3 (13,6) 15 (68,2) 3 (13,6) 1 (4,5)

минимальные изменения (п=29) 2 (6,9) 19 (65,5) 7 (24,1) 1 (3,4)

выраженные изменения (п=31) 2 (6,5) 20 (64,5) 2 (6,5) 7 (22,6)

Как следует из таблицы № 10 при выраженных сопутствующих процессах в легком частота непосредственной эффективности (ПР и ЧР) не различается достоверно, но статистически достоверно больше прогрессирования процесса у больных с выраженными сопутствующими осложнениями- в 22,6% случаев по сравнению с минимальными изменениями- 3,4% (р=0 05). Выраженные изменения в легком на стороне поражения являются абсолютным или относительным противопоказанием к планированию больным ранней одновременной ХЛТ, т к. невозможно точно определять границы первичной опухоли при гиповентиляции, ателектазе легкого, что необходимо при определении объема облучения Распад в опухоли может привести к легочному кровотечению, наличие воспаления - к его обострению при раннем использовании лучевой терапии В то же время проведение лечения- 3-6 курсов индукционной ХТ позволяет положительно решить вопросы относительно безопасности к назначению ЛТ после ПХТ.

При проведенном анализе непосредственной эффективности в зависимости от объема облучения, было отмечено, что в контрольной группе все показатели (ПР, ЧР, ПП) были хуже при расширенных объемах, чем при ограниченных, но это было связано скорее всего с большим распространением опухоли, однако получены достоверные разницы ПР при ШВ стадии (70,0% и 23,8%, р=0.01) и в общей выборке больных группы исторического контроля (78,6% и 30,9%, р=0 002), в других случаях наблюдалась лишь тенденция В основной группе такой анализ не проводился, так как у всех больных объем облучения был одинаковый.

16

Мы провели анализ непосредственной эффективности и развития рецидивов в зависимости от величины СОД ЛТ. Непосредственный эффект не зависел от СОД ЛТ в пределах используемых в исследовании (медиана СОД=56иГр). Частота местных рецидивов также не зависела от величины СОД.

Таким образом, если суммировать полученные данные, применение ранней хитюлучевой терапии по Сравнению с ЛТ в последовательном режиме при различных схемах XT, показало статистически достоверно лучшие результаты непосредственной эффективности (в частности ПР).

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Медиана длительности наблюдения б-ных основной группы и нашем исследовании составила 17,2 мес, в контрольной группе - 14,0 мес. Общая выживаемость не оценивалась, так как не достигнута медиана. В основной группе прослежены до 1 года- 75,9% пациентов, до 2 лет- 27,6%, до 3 лет-6,9%, в группе исторического контроля эти цифры соответственно составили 62,2%, 20,7% и 4,9%, то есть, про сложенность этих групп больных сравниваемая.

При проведенном анализе исследуемых групп б-х, получено, что выживаемость была заметно выше в основной группе по сравнению с контрольной: 1-год- 93.1% и 73,2% (р>0,05) соответственно; 2-года- 72,4% и 29,3% (р - 0.001), (рис. № \).

(.в п,о

л

г—

и

а о.б

I

д

§ 0,4

0,2 0,0

ЩеИ

; 1 М 1 М ; :

г <t в s ю is 14 16 is г« гг 24

~ - ---Основная группа 72,4"/л

Срок наблюдения, мес. --„»

Контрольная группа- ¿■'■Л /v

Рис. № 1. 2-летняя выживаемость у больных основной и контрольной групп.

Мы провели анализ выживаемости в зависимости от пола пациентов Достоверные различия получены при 2-летнем наблюдении при сравнении выживаемости мужчин и женщин в общей выборке больных, 30% и 71% соответственно (р=0.037), 1-летняя выживаемость составила 66,3% и 84,6% соответственно (р>0.05).

При анализе влияния возраста на непосредственные и ближайшие результаты достоверных различий не отмечено

Значительное число больных включенных в исследование (91,9%) исходно были с центральной формой рака легкого Статистически достоверных различий 2-летней выживаемости в общей выборке пациентов между центральной и периферической формой опухоли не получено (возможно, из-за малого числа больных с периферической формой роста опухоли) и составила 41% и 52% соответственно (р=0.086). Медиана выживаемости составила 13,8 мес при центральной форме и 23,6 мес при периферической

При проведенном анализе было выявлено, что форма роста опухоли и стороны поражения на выживаемость в группах не влияют.

Нами проведен дополнительный анализ больных с ЛМРЛ в зависимости от исходного состояния первичной опухоли (фактор Т) и регионарных лимфатических узлов (Ы), а также стадии заболевания.

Отчетливо прослеживается зависимость непосредственного эффекта от стадии заболевания в контрольной группе: результат лучше, чем меньше стадия (при ГО и 11В-100%, при ША- 85,1%, при 1ПВ- 76,9%), частота полных регрессий снижалась со 100,0% до 64,7% в основной группе и с 100,0% до 32,7% в контрольной. В основной группе закономерность ухудшения результатов лечения с увеличением стадии прослеживается лишь с ША до ПГВ стадии (ША- 100%, ШВ- 90%). При ПА стадии объективный эффект зарегистрирован в 100%, также как и при ША. То же самое отмечено при анализе по критерию Т. Эффективность при Тг (88,9%) и Т3 (91,7%) ниже, чем при Т4 (100%) в основной группе. В контрольной группе при Т3 и Т4

ответ опухоли на лечение примерно одинаковый (82,4% и 84% соответственно) Скорее всего, эти цифры связаны с тем, что величина первичной опухоли по классификации TNM не играет кардинальной роли при установлении стадии, основополагающими признаками категории Т является отношение опухоли к главным бронхам и карине, что отражает хирургический подход к стадированию рака легкого

В общей выборке больных достоверных различий 2-летней выживаемости по критерию Т не выявлено, хотя результаты были хуже при Т4 -24%, чем при Т2 и Тз (44% и 45%) При сравнении Т2 и Т4 в основной группе достоверно худшие результаты выживаемости были получены с увеличением критерия Т (75% и 21%, соответственно) (р=0 029)

При сравнении основной и контрольной групп по критерию Т, следует отметить, что 2 —летняя выживаемость была лучше в основной группе больных, достоверные различия получены при Т2 (75% и 30%) (р=0 002).

Прогностически наихудшей оказалась Т4, в этом случае 2-летняя выживаемость в обеих группах была одинаковой 20% и 21%.

По критерию N можно более объективно судить о непосредственной эффективности лечения PJI, довольно четко прослеживается тенденция чем больше поражено регионарных лимфоузлов, тем хуже эффективность химиолучевого лечения Так, если объективный эффект зарегистрирован в основной группе у всех больных с N2, то при N3 - 83,4% случаев, в контрольной- при N2- 82,4%, N3 - 76,2% У всех больных контрольной группы с N0.i была частичная ремиссия

В общей выборке больных 2- летняя выживаемость была хуже при N3 (29%), по сравнению с Nv (68%) и N2 (50%), однако достоверных различий не выявлено. При проведенном сравнительном анализе 2- летней выживаемости при N2 между основной и контрольной группами, получены лучшие результаты при ранней химиолучевой терапии 71% против 33% (р=0 001)

Большинство больных было представлено с IIIA и IIIB стадией JIMPJI, получены статистически достоверные различия в общей выборке больных

при сравнении данных стадий. 2- летняя выживаемость при ША и 1ПВ стадии у больных в основной и контрольной группах составила 54% и 30% (р=0 046). Лучшая выживаемость при 2 летнем наблюдении отмечена при ША стадии в основной группе по сравнению с контрольной 74% и 36% соответственно (р = 0,001). При исследовании основной группы было показано, что с увеличением стадии рака легкого, выживаемость достоверно ухудшается ША - 74%, ШВ - 50% (р = 0 04)

Как в случаях с Т4 и N3, также при ШВ стадии, то есть с увеличением стадии достоверных различий выживаемости при сравнении основной и контрольной групп не получено, хотя при ранней химиолучевой терапии результата были лучше как непосредственной эффективности, так и ближайших результатов

Медианы выживаемости рассчитанные в контрольной группе, при увеличении критерия Т снижались с 18,9 мес до 12,8 мес, при Ы- с 24,3 мес до 14,1 мес, в случае ША и 1ПВ стадии с 17,6 мес до 15,4 мес

Важным фактором прогноза выживаемости больных мелкоклеточным раком легкого является первичный результат лечения При сравнении выживаемости в зависимости от полной и частичной ремиссии в двух исследуемых группах, лучшие результаты были получены при полной ремиссии, однако достоверность выявлена только в основной группе - при ПР 2-х летняя выживаемость составила 80%, при ЧР- 42,9% (р = 0 044)., в контрольной группе 40,7% и 20,6% соответственно (р>0,05).

Статистически достоверные различия 2-летней выживаемости получены между основной и контрольной группами при полной ремиссии (80% и 40,7%), (р = 0 02), в случае частичной ремиссии - при лучших результатах в основной группе, достоверности выявлено не было (42,9% и 20,6% соответственно, р>0,05). Тенденция уменьшения медианы продолжительности жизни наблюдалась как и в основной, так и в контрольной группах при ухудшении степени непосредственных результатов, при полной ремиссии составила 20,5 мес и 18,2 мес

соответственно, частичной - 15,0 мес и 15,1 мес, стабилизации заболевания -9,3 мес и 10,5, прогрессировании процесса - 4,1 мес (рассчитано на 1 пациента) и 9,6 мес Этот факт еще раз подтверждает данные о том, что только достижение ПР приводит к значительному увеличению жизни б-ных МРЛ.

При проведенном нами сравнительном анализе двух схем основной группы, лучшие результаты были получены при применении паклитаксела и цисплатина (80%), чем этопозида и цисплатина (68%), однако различия недостоверны возможно из-за малого числа больных (р = 0 41).

Статистически достоверных различий 1-летней и 2-летней выживаемости при сравнении платино-содержащих и антрациклин-содержащих режимов индукционной ХТ в контрольной группе получить не удалось, (р=0 66), 2-летняя выживаемость составила 34% и 28% соответственно

Для подтверждения значимости ранней химиолучевой терапии, проведен анализ выживаемости по сравнению основной группы с применением этопозида + цисплатина и контрольной группы с теми же химиопрепаратами Были выявлены на 34% достоверно лучшие показатели эффективности в основной группе больных (68% и 34%, р = 0 005).

Таким образом, современные схемы ранней химиолучевой терапии оказались более эффективными по сравнению с химио- и лучевой терапией в последовательном режиме

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ И ОСЛОЖНЕНИЯ ХЛТ

Одной из поставленных задач было выявление побочных реакций при одновременно проводимой химиотерапии и лучевой терапии или в схемах последовательного их применения

Гематологическая токсичность в основной группе оценена у 29 больных получивших 91 курс химиотерапии, которые были проведены после окончания курса ранней ХЛТ (по схеме этопозид + цисплатин у 14 пациентов

на 45 курсах ХТ, по схеме паклитаксел + цисплатин у 15- на 46 циклах) В контрольной группе гематологическая токсичность оценена при антрациклин-содержащих схемах у 40 пациентов на 138 курсах ХТ и у 42 больных при платино-содержащих режимах на 155 курсах ХТ.

В таблице № 12 представлены данные гематологической токсичности, полученные в основной и контрольной группах больных при различных схемах химиотерапии

Таблица № 12

Гематологическая токсичность химиотерапии в исследуемых группах

Вид токсичности Основная группа Контрольная группа

ЕР РР САУ (САМ) ЕР

(п=14) (п=15) (п=40) (п=42)

Лейкопения III-IV ст 3 (21,4) 4(26,7) 23 (57,5) 3 (7,2)

Нейтропения III-IV ст 5(35,7) 5 (33,3) 28 (70,0) 14 (33,3)

Анемия П ст 1 (7,1) - 3 (7,5) 1 (2,4)

III ст - - 3 (7,5) 1 (2,4)

Тромбоцитопения II ст 1 (7Д) 1 (6,6) 2(5,0) 3 (7,2)

III ст - 1 (6,6) 3 (7,5) 2(4,8)

Достоверных различий гематологической токсичности между двумя группами ранней химиолучевой терапии получено не было, также как и при 1-П ст токсичности во всех группах

Основными проявлениями гематологической токсичности была лейко-нейтропения Частота лейкопений Ш-1У ст в контрольной группе с применением схем САМ (САУ) была достоверно выше (58%) по сравнению с основной группой (21%, р=0.01) и контрольной с ЕР (7%, р<0 0001). Нейтропении 1П-1У ст достоверно чаще регистрировалась при САМ (САУ) (70%) по сравнению с основной группой (36%, р=0 007) и контрольной с применением ЕР (33%, р=0.01). У 3 больных (что составило 7,5%) при антрациклин-содержащих схемах была зарегистрирована фебрильная нейтропения

Анемии носили отсроченный характер и наблюдались, как правило, через 2 недели после окончания лечения, токсичность в основной группе не превышала II степень.

Гематологическая токсичность послужила причиной редукции доз вводимых препаратов на 25% у 2 больных в основной группе (у 1 больного после 1 курса лечения и у 1-го после 2 курса) и у 7 больных в контрольной (у 4 больных после 1 курса лечения, у 3 больных после 3 курса) в группе САУ (САМ) и у 1 больного в группе ЕР Одному больному в контрольной группе ЕР 4 курс лечения был проведен на 2 недели позже срока из-за развившейся пневмонии

В таблице № 13 представлены данные негематологической токсичности, полученные в основной и контрольной групцах больных при

различных схемах химиотерапии

Таблица № 13

Негематологическая токсичность химиотерапии в исследуемых группах

Вид токсичности Основная группа Контрольная группа

ЕР (п=14) РР (п=15) САУ (САМ) (п=40) ЕР (п=42)

гепатотоксичность I ст 1 (7Д) 1 (6,6) - 2 (4,8)

нефротоксичность I ст 1 (7Д) - 2 (5,0) 6(14,3)

тошнота 1-П ст 4 (28,5) 3 (20,0) 7(17,5) 9(21,4)

рвота 1-Пст 3 (21,4) 1 (6,6) 5 (12,5) 5(11,9)

Изменения биохимических параметров плазмы крови были минимальные Основным видом негематологической токсичности была гастроинтестинальная в виде тошноты и рвоты

Таким образом, в целом нужно отметить удовлетворительную переносимость данных схем химиотерапии, хотя более токсичная оказалась схема с применением антрациклинов в контрольной группе

Побочные явления и осложнения лучевой терапии Острые лучевые реакции наблюдались у большинства больных к концу 2-ой недели проведения терапии, когда суммарная доза составляла 30 Гр

Основными проявлениями токсичности ЛТ являлся эзофагит Данные частоты развития эзофагитов при разных режимах представлены на рис № 2.

89,7%

В Основная ■ Контрольная

I - III от U Ш-

Рис, № 2. Частота и степень выраженности эзофагитов при ЛТ в исследуемых группах б-х.

Следует отметить, что эзофагиты чаще встречались при

одновременной ХЛТ {у 89,7% пациентов), по сравнению с последовательным применением этих режимов (67,1%) (р=0.03). В основной группе больных Ш степень токсичности эзофагитов была у 13,8% пациентов, в то время, как в контрольной группе встречались единичные случаи: всего у 3,7% пациентов (р=0.054). По поводу эзофагита II и III ст больным проводилась глубокая лазеротерапия от 8 до 10 сеансов.

Суммируя полученные данные, можно сделать вывод, что одновременная химио лучевая терапия в зависимости от частоты развития и степени токсичности эзофагитов более токсичная по сравнению с ДТ в последовательном ее применении, однако, ни у одного пациента она не являлась причиной прекращения или нарушения плана лечения.

В связи с развившимися местными лучевыми реакциями и астеническим синдромом у 8 (9,8%) больных в контрольной группе лучевая терапия проводилась с нарушениями плана, было уменьшена суммарная доза лучевой терапии в 3 случаях, в остальных 5- продлено время лечения.

В таблице № 14 показана д¡ташка выявления изменений легочной ткани у пациентов разных групп в сроки наблюдения до 1 года с 3-х месячным интервалом.

Таблица № 14.

Частота выявления пульмонита по срокам наблюдения___

Группы больных Сроки наблюдения / частота - %

3 мес, 6 мес. 9 мес. 12 мес.

1 - Основная (п=29) 10,3 31,0 58,6 62,1

II - Контрольная (п=82) 26,8 59,8 64,6 68,3

Достоверные различия в основном получены при наблюдении 6 мес (р = 0 07) после завершения JIT первичной опухоли, в дальнейшем наблюдалась лишь тенденция нарастания частоты постлучевых изменений легочной ткани Таким образом, переносимость лучевой терапии по вышеперечисленным методикам вполне приемлемая, наиболее часто возникали постлучевые изменения легочной ткани в группе исторического контроля, что, скорее всего, было связано с большим объемом облучаемого поля, включающего профилактические зоны возможного опухолевого поражения

РЕЦИДИВЫ И ОТДАЛЕННЫЕ МЕТАСТАЗЫ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМАХ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Несмотря на высокую чувствительность к ХЛТ, МРЛ большей частью рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики зависит от ответа на I линию XT, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли.

В нашем исследовании для определения характера рецидивирования анализировались 30 пациентов У 13 больных рецидивирование опухоли наступило после полной регрессии опухоли и у 17 - после частичной ее регрессии или стабилизации заболевания.

Таблица № 15

Частота рецидивов в основной и контрольной группах_

Группы (число б-ых с ПР) Частота рецидивов, абс (%) Время до локального прогрессирования (мед в мес)

Основная(п=20) 2 (10,0) 13,0

Контрольная (п=32) 11(34,3) 9,3

При попытке анализировать характер рецидивирования после полной ремиссии опухоли отмечалось, что первичный местный рецидив более, чем в 3 раза реже встречался при применении ЛТ в раннем одновременном режиме в сочетании с ХТ, по сравнению с последовательной схемой, у 2 (10,0%) больных в основной группе и 11 (34,3%) - в контрольной (р=0 05), (табл № 15) Рост остаточной опухоли зарегистрирован у 17 (44,7%) больных при схеме химиолучевой терапии последовательного режима

Достоверных различий при сравнении медианы продолжительности жизни больных с рецидивами в исследуемых группах не выявлено, в основной группе она составила 17,5 мес, в контрольной -18,5 мес

Отдаленные метастазы при различных схемах комплексного лечения В таблице № 16 представлены общая частота и сроки появления первых отдаленных метастазов.

Таблица № 16.

Частота и сроки обнаружения отдаленных метастазов у больных ЛМРЛ

Группы больных Число больных с метастазами, абс (%) Медиана времени до прогрессирования (отд. метастазов) (мес)

Основная(п=29) 12(41,4) 7,8

Контрольная(п=82) 52 (63,4) 8,9

Обращает на себя внимание высокий процент развития отдаленных метастазов в контрольной группе, в 1,5 раза выше, чем в основной (р=0 05) Наиболее частой локализацией метастазов была центральная нервная система, в контрольной группе у 23 (28%) пациентов, в основной у 4 (13,8%) больных, (р>0,05). В основной группе больных отдаленные метастазы, кроме головного мозга, чаще всего развивались в печени (13,8%), надпочечниках (10,3%), в контрольной группе - костях (15,9%) и печени (13,4%).

Медиана продолжительности жизни больных с отдаленными метастазами между двумя исследуемыми группами не отличалась, как и при рецидивах.

Таким образом, к моменту анализа прогрессирование было зафиксировано в основной группе - у 14 (48,3%) и - в контрольной 59 (72,0%) событий (развитие регионарного рецидива, рост остаточной опухоли, отдаленных метастазов), (р = 0.02).

Получены различия близкие к статистической достоверности в зависимости от прогрессировать при сравнении двух схем химиотерапии в основной группе больных В общей сложности у 11 (78,5%) больных при ЕР и у 6 (40,0%) при РР зарегистрированы отдаленные метастазы (р = 0 059).

При выявлении прогрессирования болезни больным проводилась II линия химиотерапии или лучевая терапия

Представленные данные в этой главе показывают, что проблема метастазирования при МРЛ является определяющей на протяжении всего периода наблюдения за больными, независимо от исходной стадии заболевания и ответа на первичное лечение.

РОЛЬ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ОБЛУЧЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Метастатическое поражение центральной нервной системы (ЦНС) является одним из наиболее серьезных осложнений у больных с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ). При ПОМ предполагается, что у большинства больных имеются субклинические очаги, которые уничтожаются при облучении В данной главе анализируются результаты наблюдения за 22 больными ЛМРЛ, которым в плане комплексного лечения было проведено профилактическое облучение головного мозга при полной регрессии опухоли легкого

ПОМ проводилась с двух противолежащих квадратных полей в разовой очаговой дозе 2-3 Гр ежедневно 5 раз в неделю, при суммарной очаговой дозе 25-30 Гр Во время проведения профилактического облучения головного мозга различные побочные реакции отмечены у 7 (31,8%) больных, в основном они проявлялись в виде головных болей, головокружений Впоследствии у 3 (13,6%) больных неврологическая симптоматика была расценена как постлучевая энцефалопатия

С целью частоты метастазирования в головной мозг в зависимости от проведения ПОМ у больных с ЛМРЛ и полной регрессией опухоли, мы анализировали наблюдения за 52 больными. Получена статистически достоверная разница при сравнении частоты развития интракраниальных метастазов в группах с проведением ПОМ у 3 (13,6%) больных и без ПОМ у 13 (43,3%) пациентов, (р=0.03), результаты представлены в таблице № 17

Таблица № 17

Влияние ПОМ на частоту развития интракраниальных метастазов у б-х с ПР

Режим лечения Число больных с ПР Частота развития метастазов в головном мозге, абс. (%)

Проводилось ПОМ 22 3 (13,6)

Не проводилось ПОМ 30 13 (43,3)

Всего 52 16 (30,8)

Медиана времени до прогрессирования (в данном случае- до возникновения метастазов в головном мозге) составила для больных с ПОМ 15,8 мес (95% ДИ 10,3-22,4), для пациентов без ПОМ 8,5 мес (95% ДИ 8,310,4), среднее время выявления метастазов в ЦНС 16,4 ± 6,9 мес и 9,3 ± 4,2 мес соответственно (р = 0,049)

При проведенном анализе 2-летней выживаемости у больных с ПР и профилактическим облучением головного мозга и без ПОМ, получены статистически достоверные различия 79,0% и 41,0% соответственно, (рис №

3).

_ —ПОМ- 79%

10 12 14 1а 1в га гг 24 вез ПОМ-41% Срок наблюдения, мес

Рис. № 3. 2-летняя выживаемость больных с ЛМРЛ и полной ремиссией опухолевого процесса в зависимости от проведения ПОМ, (р=0 03).

Выше указанные данные позволяют сделать заключение, профилактическое облучение головного мозга существенно снижает частоту развития интракраниальных метастазов, увеличивая при этом продолжительность жизни больных с ЛМРЛ при ПР опухоли, достоверные различия получены при сравнении медианы времени до развития метастазов в головном мозге между группами больных с ПОМ и без ПОМ.

выводы

1. При локализованном мелкоклеточном раке легкого ранняя химиолучевая терапия более эффективна по сравнению с химиотерапией и лучевой терапией в последовательном режиме и обеспечивает большую частоту полных регрессий опухоли (69% и 39% соответственно, р=0.01)

2. При применении ранней химиолучевой терапии отмечается увеличение выживаемости 1- летней - до 93,1% и 2-летней- до 72,4% (в контрольной группе соответствующие показатели были 73,2% и 29,3%)

3 Выявлено прогностическое значение степени поражения регионарных лимфатических узлов у больных с ЛМРЛ (при N3 достоверно более худший прогноз по сравнению с N0.1.2) и непосредственного результата лечения (полная регрессия опухоли обеспечивает более благоприятный прогноз).

4 Рецидивы у больных после полной ремиссии в основной группе регистрировались реже, чем в группе исторического контроля (9,5% и 34,3% соответственно, р=0.05) Медиана времени до выявления рецидива (в данном случае прогрессирования по локо-регионарному контролю) составила 13,0 мес в основной группе больных и 9,3 мес в контрольной группе

5 Отдаленные метастазы у больных в основной группе выявлялись в 1,5 раза реже, чем при последовательной ЛТ, 41,4% и 63,4% соответственно (р=0 049) Медиана времени до выявления отдаленных метастазов составила 7,8 мес в основной группе больных и 8,9 мес в контрольной группе.

6. В основной группе больных применение паклитаксела и цисплатина выявило преимущество по сравнению с этопозидом и цисплатином, отдаленные метастазы выявлялись в 40,0% и в 78,5% случаев соответственно (р=0 059)

7. Наблюдалась тенденция к улучшению эффективности при оценке непосредственного эффекта курса лучевой терапии в сочетании с химиотерапией при применении паклитаксела и цисплатина по сравнению с этопозидом и цисплатином, 2-летняя выживаемость составила 80% и 68% соответственно, (р>0 05) 8 Токсичность одновременного химиолучевого лечения JIMPJI при применении гиперфракционированной лучевой терапии была минимальная и не являлась причиной нарушения плана лечения 9. При полной регрессии опухоли профилактическое облучение головного мозга (ПОМ) в разовых дозах 2-3 Гр, СОД 25- 30 Гр снижало частоту клинически выявляемых метастазов почти в 3 раза 2-летняя выживаемость составила при этом при ПОМ- 79%, без ПОМ-41% (р<0,05).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1- Химиолучевая терапия мелкоклеточного рака легкого //Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина - 2004 г. - № 4. - С.12-18 (Соавторы: Бычков М.Б, Михина З.П.)

2- Мелкоклеточный рак легкого //Практическая Онкология. - 2005 - Т.6, № 4, С. 213-219 (Соавторы: Бычков М.Б, Большакова С.А.).

3- Мелкоклеточный рак легкого Что изменилось за последние 20 лет// Вестник Московского Онкологического Общества - 2006 - № 1 (524). С. 5-6 (Соавторы1 Бычков М Б., Полоцкий Б.Е., Михина 3 П)

4- Достижения и неудачи лечения мелкоклеточного рака легкого // Материалы Российской Научно-практической конференции с международным участием 4-5 июля 2006 г, г Барнаул - 2006. - С 72 (Соавтор: Бычков М.Б.)

Подписано в печать^^0.07 г- фоРмат 60x84/16 Тираж 100 экз Заказ Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОЩ РАМН им Н.Н Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш, 24

Актуальность проблемы

В настоящее время рак легкого является наиболее распространенной формой злокачественных опухолей у мужчин и остается одной из основных причин смерти онкологических больных.

Ежегодно во всем мире регистрируется 1,04 млн. случаев рака легкого (12,8% от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тыс. смертей от данной нозологии (17,8% от общего числа среди злокачественных новообразований). На развитые страны приходится 58% новых случаев рака легкого. Абсолютное число умерших от рака легкого в России увеличилось за последние 20 лет на 40% и достигло в 2002 г 58,9 тыс. [7].

Мелкоклеточный рак легкого (MPJI)- своеобразная форма рака легкого, существенно отличающаяся по своим биологическим характеристикам от прочих форм, объединяемых термином немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

MPJI составляет 15-20% всех форм рака легкого. Локализованная форма мелкоклеточного рака легкого (ЛМРЛ) встречается примерно у 3040% пациентов. Анализ данных SEER за 20 лет (1978-1998) показал, что, несмотря на ежегодное увеличение числа больных раком легкого, процент больных МРЛ снизился с 17,4% в 1981г. до 13,8% в 1998г., что, по-видимому, связано с интенсивной борьбой с курением в США. Обращает на себя внимание относительное, по сравнению с 1978 г., снижение риска смерти от МРЛ, впервые зарегистрированное в 1989 г. В последующие годы эта тенденция сохранялась, и в 1997 г. показатель риска смерти от МРЛ соответствовал 0,92 (95% CI 0,89-0,95, р< 0,0001) по отношению к риску смерти в 1978 г., принятому за единицу [120].

Биологические особенности МРЛ определяют быстрый рост и раннюю генерализацию опухоли, обладающей в то же время высокой, по сравнению с НМРЛ, чувствительностью к цитостатикам и лучевой терапии.

Лечение MPJI является предметом интенсивных исследований в области химиотерапии злокачественных опухолей. Несмотря на то, что первоначально удается достигнуть хороших эффектов при химиотерапии, у большинства больных MPJI возникают рецидивы и метастазы, в связи с чем длительная выживаемость у пациентов незначительна. Лучевая терапия улучшает результаты лечения и выживаемость у больных локализованным МРЛ и качество жизни у больных распространенным МРЛ.

Использование лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (XT) при ЛМРЛ приводит к 80-100% объективного эффекта, а у 50-70% больных достигается полная ремиссия (ПР), что и является основной целью комбинированной терапии. 10-20% пациентов, достигших ПР, не имеют признаков прогрессирования в течение 2 лет, а 5-10% живут более 5 лет и могут считаться полностью излеченными, хотя и они не гарантированы от возможности возобновления роста опухоли.[4,68,98].

Основным методом лечения МРЛ является химиотерапия, которая на разных этапах лечения сочетается с лучевой терапией. На основе сочетания наиболее активных препаратов разработаны режимы комбинированной XT, которые получили широкое применение при МРЛ.

Актуальными являются поиски новых комбинаций химиотерапии с включением в них новых препаратов, обладающих активностью при МРЛ.

Все исследования химиолучевой терапии при ЛМРЛ, продемонстрировавшие медиану продолжительности жизни более 20 месяцев, использовали короткие сроки проведения ЛТ от начала специфического лечения. ЛТ проводилась стандартным фракционированием или ускоренным гиперфракционированием.

Целью при ранней сочетанной химиолучевой терапии является попытка уничтожения максимально возможного количества злокачественных клеток в наиболее короткий срок, снижая при этом вероятность развития химиолучевой резистентности, ускоренной репопуляции и появления метастазов.

То обстоятельство, что в последние годы появилась целая группа новых противоопухолевых препаратов, активных при МРЛ, позволяет надеяться на дальнейшее усовершенствование терапевтических режимов в сочетании с лучевой терапией и, соответственно, улучшение результатов лечения.

Учитывая данные высокой заболеваемости MPJI, очевидна социально-экономическая значимость проблемы и актуальность поиска новых возможностей лечения больных мелкоклеточным раком легкого.

Цель работы и основные задачи исследования:

Целью настоящего исследования являлось улучшение результатов лечения локализованной формы мелкоклеточного рака легкого при применении новых схем химиолучевой терапии.

1- Провести сравнительный анализ непосредственных результатов при современных схемах химиолучевой терапии.

2- Сравнить частоту развития местных рецидивов, отдаленных метастазов и двухлетнюю выживаемость в исследуемых группах больных.

3- Проанализировать частоту, характер и степень тяжести побочных реакций и осложнений химиотерапии и лучевой терапии в изучаемых режимах при лечении ЛМРЛ.

4- Оценить роль профилактического облучения головного мозга.

Научно-практическая значимость.

Представлены современные возможности химиотерапии и ранней лучевой терапии локализованной формы мелкоклеточного рака легкого с использованием новых химиотерапевтических схем и режима гиперфракционирования лучевой терапии больных локализованной формой мелкоклеточного рака легкого. Проведен мультифакторный анализ результатов лечения и его безопасности.

Все это позволяет рекомендовать данную методику для лечения больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого в специализированных учреждениях.

Научная новизна

На базе отделения химиотерапии и лучевых методов лечения РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН изучена выживаемость 111 больных локализованной формой мелкоклеточного рака легкого. Изучены результаты различных режимов химиолучевого лечения и определены факторы прогноза, влияющие на выживаемость. Определена эффективность новых режимов ранней химиолучевой терапии при JIMPJI.

База проведения научного исследования.

Отделения химиотерапии и лучевых методов лечения Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН.

Статистический анализ

Статистический анализ полученных клинических данных проводился на персональном компьютере при помощи пакета статистических программ «Статистика 5». Непараметрические данные анализировались с использованием точного критерия Фишера. Выживаемость рассчитывалась методом Kaplan-Meier, различия оценивались при помощи Log-Rank теста. Если не отмечено особо, данные указываются со стандартной ошибкой и 95% доверительным интервалом. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.

выводы

1. При локализованном мелкоклеточном раке легкого ранняя химиолучевая терапия более эффективна по сравнению с химиотерапией и лучевой терапией в последовательном режиме и обеспечивает большую частоту полных регрессий опухоли (69% и 39% соответственно, р=0.01).

2. При применении ранней химиолучевой терапии отмечается увеличение выживаемости: 1- летней - до 93,1% и 2-летней - до 72,4% (в контрольной группе соответствующие показатели были 73,2% и 29,3%).

3. Выявлено прогностическое значение степени поражения регионарных лимфатических узлов у больных с ЛМРЛ (при N3 достоверно более худший прогноз по сравнению с N0-1-2) и непосредственного результата лечения (полная регрессия опухоли обеспечивает более благоприятный прогноз).

4. Рецидивы у больных после полной ремиссии в основной группе регистрировались реже, чем в группе исторического контроля (9,5% и 34,3% соответственно, р=0.05). Медиана времени до выявления рецидива (в данном случае прогрессирования по локо-региональному контролю) составила 13,0 мес в основной группе больных и 9,3 мес в контрольной группе.

5. Отдаленные метастазы у больных в основной группе выявлялись в 1,5 раза реже, чем при последовательной ЛТ, 41,4% и 63,4% соответственно (р=0.049). Медиана времени до выявления отдаленных метастазов составила 7,8 мес в основной группе больных и 8,9 мес в контрольной группе.

6. В основной группе больных применение паклитаксела и цисплатина выявило преимущество по сравнению с этопозидом и цисплатином, отдаленные метастазы выявлялись в 40,0% и в 78,5% случаев соответственно (р=0.059).

7. Наблюдалась тенденция к улучшению эффективности при оценке непосредственного эффекта курса лучевой терапии в сочетании с химиотерапией при применении паклитаксела и цисплатина по сравнению с этопозидом и цисплатином (ПР составили 26,6% и 7,1% соответственно), 2-летняя выживаемость составила 80% и 68% соответственно, (р>0.05).

8. Токсичность одновременного химиолучевого лечения ЛМРЛ при применении гиперфракционированной лучевой терапии была минимальная и не являлась причиной нарушения плана лечения.

9. При полной регрессии опухоли профилактическое облучение головного мозга (ПОМ) в разовых дозах 2-3 Гр, СОД 25- 30 Гр снижало частоту клинически выявляемых метастазов почти 3 раза. 2-летняя выживаемость составила при этом при ПОМ- 79%, без ПОМ-41% (р<0.05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак легкого остается одной из важнейших проблем онкологии в связи с высокой заболеваемостью и низкой выживаемостью. По данным ВОЗ от этого заболевания в 2000 году погибло более 1 300 000 человек [115]. Общая 5-летняя выживаемость составляет приблизительно 14% в США, в Европе -8%, в Великобритании- 6% [122].

В России проблема рака легкого столь же актуальна: заболеваемость ежегодно составляет более 65 000, смертность практически равна этой цифре [10].

Примерно 15-20% от всех впервые выявленных раков легкого - это мелкоклеточный рак, отличительными чертами которого являются быстрый рост опухоли, низкая резектабельность, раннее и обширное метастазирование, короткая продолжительность жизни, высокая чувствительность к лучевой и химиотерапии [3].

Локализованная форма мелкоклеточного рака легкого составляет 40% от вновь диагностированных МРЛ, эта цифра за последние 30 лет увеличилась с 25% до 40%, что связано с уменьшением числа курящих, а также с улучшением диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ), что позволяет выявлять МРЛ на более ранних стадиях.

За последние два десятилетия онкологи добились определенного прогресса в лечении МРЛ, эффективность XT при ЛМРЛ достигает 80-100%). Одно из наиболее важных достижений в этой области - лучевая терапия, как обязательный компонент комбинированного (химиолучевого) лечения пациентов с локализованной формой МРЛ. В настоящее время лучевая терапия дополняет химиотерапию, улучшая локальный контроль опухоли и предупреждая возникновение метастазов в головном мозге [135]. Целью облучения грудной клетки являются: предупреждение локального рецидива, улучшение безрецидивного интервала и, в результате, увеличение выживаемости. Большое число рандомизированных исследований было посвящено изучению роли облучения грудной клетки. Большинство исследователей сходятся в его необходимости, поскольку частота местного рецидива у облученных больных снизилась с 65% до 40% и увеличилась 2-летняя выживаемость [130,170]. Дальнейшему изучению подлежат такие важные вопросы, как разновидности цитостатиков, применяемых во время лучевой терапии, время проведения лучевой терапии, режим, доза и фракционирование дозы.

Доказано, что прогностически наиболее благоприятной является локализованная форма мелкоклеточного рака легкого. Именно для этой группы больных, для которых технически возможно облучение всего очага поражения, крайне актуальным является вопрос об оптимальном режиме лечения: начинать ли лечение с химиотерапии или использовать химиотерапию в сочетании с облучением на ранних этапах терапии.

Эта проблема активно обсуждается в последнее время, причем высказываются диаметрально противоположные мнения - ряд авторов считает целесообразным сочетать химиотерапию с облучением на ранних этапах с целью, в первую очередь, уменьшения числа местных рецидивов, другие возражают против ранней химиолучевой терапии, указывая на возможность добиться эффекта с помощью последовательного применения двух методов лечения, избежав постлучевых осложнений.

Согласно данным некоторых исследователей, синхронная химиолучевая терапия ведет к увеличению числа и тяжести побочных эффектов, сопровождаясь умеренным возрастанием непосредственных и отдаленных результатов по сравнению с последовательным вариантом лечения [66,101,102,115,123].

Анализ данных литературы и опыта РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН по лечению больных МРЛ показывает возможность достижения выраженного клинического эффекта у 80%) и излечения у ряда пациентов с помощью применения химиотерапии в сочетании с облучением. Эта, пока очень небольшая возможность излечения реальна лишь для больных, у которых в результате проведенной терапии удается добиться полной клинической ремиссии, то есть полной регрессии опухоли (подтвержденной морфологически).

Соответственно, непосредственной задачей современного лечения больного мелкоклеточным раком легкого является достижение полной ремиссии.

Задачами нашего исследования была разработка нового режима комбинированной ранней химиолучевой терапии, использование нового противоопухолевого препарата - паклитаксела, и проведение сравнительного анализа с результатами, полученными при применении лучевой терапии в последовательном режиме. Заключения работы основываются на анализе 111 историй болезни больных ЛМРЛ.

Оценка распространенности процесса осуществлялась по данным клинического обследования и специальных методов исследования. У всех больных перед лечением проводились общеклинические исследования: электрокардиография (ЭКГ), клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи.

Пациентам с ЛМРЛ проводились исследование грудной клетки (рентгенография + томография) и бронхоскопия с биопсией опухоли с целью верификации диагноза. Морфологически диагноз МРЛ был подтвержден у всех пациентов. Проводилось полное обследование с целью исключения отдаленных метастазов (УЗКТ брюшной полости и регионарных лимфатических узлов, КТ или МРТ головного мозга, радиоизотопная сцинтиграфия костей).

Больные были разделены на 2 группы:

I- основную (п=29),

II- группу исторического контроля (контрольную) (п=82).

В основной группе 29 пациентов получали химиотерапию по двум разным схемам. Разработанный нами режим лечения состоял в использовании ранней лучевой терапии, которая начиналась с I недели XT.

Полихимиотерапия проводилась по двум схемам : I - этопозид + цисплатин (n=14); II - паклитаксел + цисплатин (п=15), на фоне проведения гиперфракционированной лучевой терапии (РОД=1,5 Гр 2 раза в день, до суммарной дозы 45 Гр (5биГр). В зависимости от полученных результатов после оценки эффекта, проводились консолидирующие курсы химиотерапии.

В контрольной группе 82 пациентам проводились индукционные режимы химиотерапии по 2 схемам (с последующей лучевой терапией первичной опухоли). В группах САМ (CAV) (п=40) больные получали 2-5 курсов химиотерапии, при ЕР (п=42) - от 2 до 6 курсов XT. После проведения индукционной терапии, далее пациентам проводилась JIT до суммарной дозы 45 Гр (56 иГр), в случае полного эффекта 30 Гр. Разовая доза проводилась по 3 разным схемам: I - 1,2- 1,5 Гр 2 раза в день, II - стандартным фракционированием - 2,0- 2,5 Гр 1 раз в день, III - стандартным фракционированием - 3,0 Гр 1 раз в день.

Эффективность лечения определялась по рекомендациям RECIST.

При сравнении эффективности двух исследуемых групп, статистически достоверные различия были получены при полных ремиссиях в пользу ранней гиперфракционированной ХЛТ: в основной группе ПР было 69%, в контрольной 39%, (р=0.01), ОЭ составил 93,2% и 80,5% соответственно, (р>0.05).

Достоверных различий по числу ОЭ при двух исследуемых схемах XT в основной группе не отмечено. При непосредственной оценке курса ЛТ с еженедельными введениями химиопрепаратов (через 1 мес после завершения ЛТ) наиболее эффективной оказалась схема с применением паклитаксела и цисплатина, ПР опухоли было больше на 19,5%, чем при этопозиде и цисплатине, общая эффективность составила при РР- 93,3%, при ЕР - 85,7% (р>0.05). Впоследствии при проведении консолидирующих курсов XT разница частоты ПР между группами составила 9%, а общая эффективность в конечном итоге была почти одинаковой, т.е. наблюдалась лишь тенденция к улучшению эффективности при применении паклитаксела и цисплатина, чем при этопозиде и цисплатине.

В группе исторического контроля ОЭ в зависимости от химиотерапии по схемам САМ (CAV) и ЕР с последовательной лучевой терапией не отличался (80% и 81% соответственно), также как и по числу полных и частичных регрессий опухоли.

Таким образом, при изучении результатов химиолучевого лечения пациентов с ЛМРЛ установлено, что применение методики гиперфракционированной лучевой терапии позволило увеличить непосредственную эффективность, при этом ранняя ЛТ в комбинации с полихимиотерапией статистически достоверно улучшила результаты лечения, в частности число полных ремиссий - на 30% (р=0.01). Общая эффективность при этом в основной группе составила 93,2%, в контрольной-80,5% (р>0,05).

При проведенном анализе отдаленных результатов лечения в основной и группе исторического контроля, статистически достоверные различия были получены при изучении 2-х летней выживаемости и составила 72,4% и 29,3% соответственно (р=0.001).

При изучении 2-х летней выживаемости у мужчин между основной и контрольной группами лучшие результаты получены при ранней химиолучевой терапии - 64% против 30%, (р <0,05).

Достоверного влияния возраста на непосредственные и ближайшие результаты не отмечено, но прослеживается тенденция улучшения эффективности лечения с увеличением возраста пациентов.

При проведенном нами дополнительном анализе больных с ЛМРЛ в зависимости от исходного состояния первичной опухоли (фактор Т) в общей выборке больных достоверных различий 2-летней выживаемости по критерию Т не выявлено, хотя результаты были хуже при Т4 -24%, чем при Т2 и Тз (44% и 45%). В основной группе при Т2 и Т4 выживаемость составила 75% и 21%,(р=0.03).

При сравнении основной и контрольной групп по критерию Т, следует отметить, что 2-х летняя выживаемость была лучше в основной группе больных, достоверные различия получены при Т2.

Прогностически наихудшей оказалась Т4, в этом случае 2-летняя выживаемость в обеих группах была одинаковой 20% и 21%.

При проведенном нами анализе довольно четко прослеживалась тенденция: чем больше поражено регионарных лимфоузлов, тем хуже эффективность химиолучевого лечения.

Лучшие результаты 2-х летней выживаемости были получены при ранней химиолучевой терапии при N2 в основной группе, по сравнению с контрольной 71% и 33% (р=0.001).

При 2- летнем наблюдении более высокий процент выживаемости отмечен как при IIIA стадии в основной группе по сравнению с контрольной (74%) и 36% соответственно), (р=0.001), так и при ШВ стадии 50% и 23%.

При исследовании основной группы было показано, что с увеличением стадии рака легкого, 2-х летняя выживаемость достоверно ухудшается: при IIIA - 74%, IIIB - 50%, (р=0.04).

Была выявлена прямая зависимость прогноза выживаемости больных мелкоклеточным раком легкого от первичного результата лечения.

При сравнении 2-х летней выживаемости в зависимости от полной и частичной ремиссии в двух исследуемых группах, лучшие результаты были получены при полной ремиссии, однако достоверность выявлена только в основной группе - при ПР- 80%, при ЧР- 42,9%, (р-0.044).

Статистически достоверные различия 2-х летней выживаемости между основной и контрольной группами получены при полной ремиссии (80% и 40,7%), (р=0.02).

Было выявлено преимущество (с разницей в 34%) ранней гиперфракционированной ЛТ по сравнению с поздней, при применении одних и тех же химиотерапевтических схем (ЕР) при 2-летнем наблюдении (р=0.005).

Схема паклитаксела и цисплатина показала более высокие результаты лечения, чем режим этопозида и цисплатина; 2-х летняя выживаемость составила 80% и 68% соответственно (р>0.05). Однако, в силу того, что в обеих группах было мало больных, достоверных различий в эффективности не получено, поэтому требуется дальнейшее изучение данной схемы химиолучевой терапии.

При проведении химиолучевой терапии были зарегистрированы побочные реакции и осложнения. Оценка токсичности проводилась согласно общим критериям токсичности (Common of Toxicity Criteria) предложенным National Cancer Institute (CTC-NCIC).

Достоверных различий гематологической токсичности при проведении химиотерапии между 2 подгруппами ранней химиолучевой терапии получено не было. Гематологическая токсичность в основной группе была сравнима с таковой в контрольной группе.

В основной группе лейко - нейтропения III и IV ст приблизительно одинаково часто встречалась как при схемах химиотерапии цисплатина с применением этопозида, так и с паклитакселом. Лейкопения была у 21,4% и 26,6% больных соответственно, а нейтропения - у 35,7% и 33,3%, (р>0,05).

В контрольной группе лейко - нейтропения III и IV ст чаще встречалась при антрациклин-содержащих схемах, чем при платино-содержащих. При лейкопении процентное соотношение было 57,5% и 7,2% соотвественно, (р<0,001), при нейтропении - 70,0% и 32,3% (р<0,001). В 7,5% случаев при антрациклин-содержащих схемах была зарегистрирована фебрильная нейтропения.

Анемия III ст встречалась только в контрольной группе с применением антрациклинов (7,5%).

Тромбоцитопении III ст в основной группе развилась у 1 (6,6%) больного с паклитакселом + цисплатином, в контрольной- при применении САМ (CAV) в 7,5% и при ЕР в 4,8% случаях.

Изменения биохимических параметров плазмы крови были минимальные.

Надо отметить меньшую гастроинтестинальную токсичность в основной группе при применении паклитаксела и цисплатина, чем при этопозиде и цисплатине, (р>0,05): тошнота I - II ст в основной группе наблюдалась у 28,5% пациентов в группе с этопозидом и у 19,9% - с паклитакселом, рвота I - II ст составила 21,4% и 6,6%. В контрольной группе тошнота/рвота I ст отмечались у 17,5% больных с применением антрациклинов и у 23,8% - с производными платины; II ст- у 12,5% и 9,6% соответственно.

В основной группе гематологическая токсичность послужила причиной редукции доз вводимых препаратов на 25% у 2 (6,9%) больных, в контрольной группе - у 7 (17,5%) больных при антрациклин-содержащих схемах и у 1 (2,4%) больного при платино-содержащих.

В целом химиотерапия переносилась удовлетворительно, хотя с большей токсичностью в контрольной группе с применением антрациклинов.

При проведении JIT в исследуемых группах больных отмечались единичные случаи гематологической токсичности. В основной группе во время JIT в сочетании с XT лейкопения и нейтропения несколько реже встречалась при применении паклитаксела и цисплатина, чем при ЕР.

Основными проявлениями токсичности ЛТ являлся эзофагит.

Следует отметить, что эзофагиты достоверно чаще встречались при одновременной ХЛТ (у 89,7% пациентов), по сравнению с последовательным применением этих режимов (67,1%), (р=0.03). В основной группе больных III степень эзофагитов была у 13,8% пациентов, в то время, как в контрольной группе встречались единичные случаи-до 3,7%.

В связи с развившимися местными лучевыми реакциями и астеническим синдромом у 8 (9,8%) больных в контрольной группе лучевая терапия проводилась с нарушениями плана, было уменьшена суммарная доза лучевой терапии в 3 случаях, в остальных 5- продлено время лечения. В основной группе ХЛТ проводилась строго по плану, без изменений.

Острые лучевые реакции наблюдались у большинства больных к концу 2-ой недели проведения терапии, когда суммарная доза составляла 30 Гр.

Постлучевые реакции легочной ткани, выявленные при рентгенологическом исследовании, отмечены в высоком проценте во всех группах. При 3 мес наблюдения меньше всего изменений в легочной ткани было зафиксировано в основной группе больных- 10,3%.

Достоверные различия в группах с пульмонитами в основном получены при наблюдении 6 мес после завершения ЛТ первичной опухоли, в контрольной группе - у 59,8% по сравнению с основной — у 31,0%, (р=0.01), в дальнейшем наблюдалась лишь тенденция нарастания частоты постлучевых изменений легочной ткани.

Развитие пульмонитов после 12 мес существенно не нарастало.

При сравнении данных частоты развития поздней токсичности -пульмонитов, различий не было получено: в основной было 65,5% случаев, в контрольной 68,3% (р>0.05).

Переносимость лучевой терапии по вышеперечисленным методикам вполне приемлемая. Качество жизни пациента не страдало в значительной степени.

Анализ частоты и характера острых реакций при проведении различных схем лечения показал, что побочные явления, обусловленные химиопрепаратами, были наиболее выражены при проведении интенсивной химиотерапии. Для лучевого метода были характерны реакции со стороны нормальных тканей, входящих в зону облучения.

Как известно, судьба больных мелкоклеточным раком легкого определяется процессом метастазирования. В нашем исследовании у всех больных исходно была локализованная форма МРЛ, однако после проведения основного курса лечения в различные сроки у пациентов появлялись метастазы.

Анализируя местные рецидивы, которые имели место у 13 больных после полной ремиссии, мы получили статистически достоверную разницу при сравнении двух исследуемых групп; после ранней сочетанной химиолучевой терапии рецидивирование зарегистрировано в 10,0% случаях, при последовательном применении лучевой терапии - в 34,3% (р=0.05).

Обращает на себя внимание высокий процент развития отдаленных метастазов в контрольной группе, в 1,5 раза выше, чем в основной, 63,4% и 41,4% соответственно (р=0.05).

Метастазы локализовались в головном мозге, костях, в органах брюшной полости, реже в других областях. Наиболее частой локализацией отдаленных метастазов в двух исследуемых группах пациентов была центральная нервная система: в основной у 4 (13,8%) больных, в контрольной- у 23 (28%), различия недостоверны (р>0,05).

В группе ранней ХЛТ при применении паклитаксела и цисплатина почти в 2 раза меньше развивались отдаленные метастазы, чем при этопозиде и цисплатине, в общей сложности у 11 (78,5%) больных при ЕР и у 6 (40,0%) при РР (р=0.059).

К моменту анализа прогрессированию болезни было зафиксировано в основной группе - 14 (48,3%) и в контрольной - 59 (72,0%) событий (развитие регионарного рецидива, рост остаточной опухоли, отдаленных метастазов), (р=0.02).

В связи с тем, что по данным разных авторов у 28-65% больных МРЛ возникают метастазы в ЦНС, и вероятность этого осложнения возрастает с увеличением продолжительности жизни больных, а используемые в клинической практике противоопухолевые препараты плохо проникают гематоэнцефалический барьер, оправданными представляются попытки профилактического облучения головного мозга (ПОМ) с целью воздействия на субклинические метастазы.

ПОМ проводилось с двух противолежащих полей с включением в зону облучения всего головного мозга в дозе 2-3 Гр ежедневно 5 раз в неделю при суммарной очаговой дозе 25-30 Гр. Острые побочные реакции в виде головных болей, головокружения, тошноты отмечались у 31,8% пациентов, однако дегидратационная терапия и прием стероидных гормонов у большинства из них позволили снять симптоматику острых реакций и закончить лечение. Постлучевая энцефалопатия отмечена у 13,6% больных. Таким образом, по нашим наблюдениям, переносимость ПОМ была удовлетворительной.

Анализируя течение заболевания у 22 больных, которым проводилось ПОМ, мы зарегистрировали у 3-х (13,6%) больных появление метастазов в головной мозг. Сопоставляя эти данные с результатами наблюдений за 30 аналогичными больными, не получавшими ПОМ, мы отметили более высокий процент развития метастазов в головной мозг у последней категории больных - 43,3% (р=0.03). Медиана времени до выявления метастазов в головной мозг с ПОМ составила 15,8 мес, без ПОМ- 8,5 мес (р<0,05). При проведенном анализе 2-летней выживаемости у больных с ПОМ и без ПОМ, получены достоверные различия, (р=0.03).

Таким образом, ПОМ снижает частоту интракраниального метастазирования у больных при ЛМРЛ с полной регрессией опухоли, увеличивая при этом продолжительность их жизни при 2-х летнем наблюдении.

Суммируя все полученные данные в нашем исследовании, можно сделать вывод, в большинстве случаев по всем параметрам более высокие показатели эффективности лечения были зарегистрированы при ранней сочетанной ХЛТ по сравнению с последовательным ее применением, значительно увеличилась выживаемость пациентов локализованным мелкоклеточным раком легкого в основной группе по сравнению с контрольной: 1-летняя выживаемость возросла на 20% и составила 93,1%, а 2-х летняя - на 43% (72,4%), при этом переносимость исследуемого режима ХЛТ была приемлемая.