Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Исследование эффективности комбинации этопозида и цисплатина в сочетании с лучевой терапией в комплексном лечении мелкоклеточного рака легких

005018984

На правах рукописи

ЖУСУПОВА БАХЫТ ТАСБУЛАТОВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНАЦИИ ЭТОПОЗИДА И ЦИСПЛАТИНА В СОЧЕТАНИИ С ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЁГКИХ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 ДПР ¿012

Челябинск - 2012

005018984

Работа выполнена на кафедре онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

доктор медицинских наук Гладков Олег Александрович доктор медицинских наук Шаназаров Насрулла Абдуллаевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России Венгеровский Александр Исаакович доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России Привалов Алексей Валерьевич

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «_»_2012 г. в_ч. на заседании диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 454092, Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Латюшина Л. С.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Рак легких является самым распространенным онкологическим заболеванием, занимая 1 место у мужчин и 10 - у женщин в структуре заболеваемости [Аксель Е.М. и др., 2002]. Распространенность злокачественной опухоли легких по России составляет 79,5 человек на 100 тыс. населения, /дельный вес впервые выявленных больных с локальным распростране-шем опухоли - 65,2%. Летальность в течение года с момента установле-шя диагноза злокачественной опухоли легких составляет 56 человек на 100 тыс. населения [Давыдов М.И. и др., 2006].

Доказано, что мелкоклеточный рак легких характеризуется ускоренным юстом опухолевых клеток и, как следствие, высоким потенциалом ме-астазирования [Бычков М.Б., 2005]. Это обеспечивает начальную чувствительность опухоли к цитостатикам, а также к лучевому лечению, и определяет выбор терапевтической тактики [Socinski М.А. et al., 2007]. В :вязи с этим ведущую роль в лечении пациентов с мелкоклеточным раком гегкого играет химиотерапия.

Несмотря на большое количество препаратов, активных при мелкокле-очном раке лёгких, комбинация этопозида с цисплатином стала стан-[артным режимом химиотерапии [Lee et al., 2006]. Для мелкоклеточного >ака лёгких IB - ШВ стадий применение цисплатина с этопозидом являйся наиболее оптимальным в сочетании с облучением опухоли, так как )бладает лучшим профилем токсичности [Koster W. et al., 2007].

По данным большинства исследователей, проведение одной только [имиотерапии в лечении пациентов с мелкоклеточным раком лёгких со-фовождается высоким количеством местных рецидивов - более чем у /5% из тех, кому завершено лечение [De Ruysscher D. et al., 2006]. Допол-гательное назначение лучевой терапии (J1T) приводит к значительной, )т 30% до 60%), редукции риска интраторакальных рецидивов болезни [Faivre-Finn С. et al., 2005]. Известны несколько теоретических обоснова-шй комбинации двух методов лечения [Канаев C.B. и др., 2008].

Многочисленные исследования, доказавшие необходимость выполнения комбинированного лечения при мелкоклеточном раке лёгких, обусловили необходимость четкого определения позиции одновременной и юследовательной стратегии лечения [Tas F. et al., 2007; Seifart U. et al., 2007].

Вместе с тем, вопрос выбора оптимальных доз цитостатиков остается до сих пор нерешенным [Tabata М. et al., 2007]. Нерешенным остается так же вопрос времени начала проведения лучевой терапии относительно химиотерапии [De Marinis F. et al., 2005].

Сегодня новые подходы к лечению мелкоклеточного рака лёгких IB -IIIB стадий включают в себя добавление или замещение новым химиоте-рапевтическим агентом стандартного режима этопозида с цисплатином [Eckardt J.R. et al., 2006; Thompson D. et al., 2004]. Наиболее часто используемыми препаратами являются паклитаксел, иринотекан, топотекан [Lee D.H. et al., 2008]. При этом комбинации с включением новых препаратов не смогли заменить существующий режим на основе цисплатина и этопозида [Socinski М.А. et al., 2007].

Таким образом, данные литературы по вопросу лечения мелкоклеточного рака лёгких IB - IIIB стадий свидетельствуют о том, что, несмотря на прочную интеграцию одновременной химиолучевой терапии, раннего использования лучевого лечения в существующие стандарты, имеется целый ряд нерешенных проблем. В настоящее время активно продолжают изучаться выбор доз комбинации цисплатина и этопозида, а также оптимальное время начала проведения лучевой терапии. При этом агрессивное противоопухолевое воздействие вызывает необходимость оптимизации схем полихимиотерапии и доз препаратов с целью уменьшения токсичности лечения. Изложенные обстоятельства иллюстрируют актуальность избранной темы.

Цель исследования

Изучить эффективность комбинации цисплатина и этопозида в сочетании с лучевой терапией при лечении пациентов мелкоклеточным раком лёгких IB - IIIB стадий в зависимости от времени начала облучения опухоли.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность использования комбинации противоопухолевых средств цисплатина с этопозидом у больных мелкоклеточным раком лёгких IB - IIIB ст. в зависимости от одновременного или последовательного использования лучевой терапии в составе комплексного лечения.

2. Изучить влияние комбинации противоопухолевых средств цисплатина с этопозидом у больных мелкоклеточным раком лёгких IB - IIIB ст.

на общую эффективность лечения в зависимости от времени начала лучевой терапии.

3. Провести оценку частоты развития нежелательных побочных реакций цисплатина и этопозида при различных вариантах времени начала лучевого лечения в комплексном лечении больных мелкоклеточным раком лёгких IB - IIIB ст.

4. Провести анализ безопасности использования комбинации цисплатина и этопозида в сочетании с лучевой терапией.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ лечения больных мелкоклеточным раком лёгких IB - IIIB ст. с использованием стандартной комбинации цисплатина в дозе 80 мг/м2 в 1 день и препарата этопозида в дозе по 120 мг/м2 с 1 по 3 дни лечения в зависимости от времени начала со-четанного применения лучевого лечения.

Впервые продемонстрировано, что комбинацию цисплатина и этопозида в стандартных дозах, возможно сочетать с проведением облучения опухоли с первого дня терапии у больных мелкоклеточным раком лёгких IB - IIIB ст., совмещая удовлетворительную переносимость и высокую эффективность лечения.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования для улучшения результатов лечения больных мелкоклеточным раком лёгких IB - IIIB ст. следует использовать комбинацию противоопухолевых средств цисплатина с этопо-зидом с одновременным ранним проведением лучевого воздействия на опухоль при удовлетворительной переносимости лечения.

Полученные в диссертационном исследовании результаты свидетельствуют о целесообразности проведения лечения пациентам с мелкоклеточным раком лёгких IB - IIIB ст. стандартной комбинацией цисплатина в дозе 80 мг/м2 в 1 день и препарата этопозида в дозе по 120 мг/м2 с 1 по 3 дни лечения в сочетании с применением лучевого лечения с 1 дня терапии.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что последовательное использование комбинации цисплатина с этопозидом и лучевой терапии сопровождается меньшей частотой нежелательных побочных реакций, что делает целесообразным применение его у пациентов с высоким риском развития осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наибольшая эффективность лечения комбинацией цисплатина в дозе 80 мг/м2 в 1 день и этопозида в дозе по 120 мг/м2 с 1 по 3 дни лечения отмечается в группе использования препаратов в сочетании с облучением опухоли, начиная с 1 дня терапии.

2. Эффективность использования комбинации цисплатина с этопозидом в лечении больных мелкоклеточным раком лёгких IB - HIB ст. существенно повышается на фоне одновременного проведения лучевой терапии.

3. Наиболее безопасным является раздельное применение цисплатина с этопозидом и лучевой терапии. Такая тактика комплексного лечения связана с уменьшением частоты лучевых эзофагитов, пневмоний, а также выраженности миелосупрессии.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодной научно-практической конференции онкологов Тюменской области (Тюмень, 2010); 45-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2011); научно-практической конференции с международным участием «Медицина: новое в теории и клинической практике» (Шарджа, ОАЭ, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Стратегия развития онкологической службы в Российской Федерации» (Челябинск, 2011); VI региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2011); 4-ом Радиологическом форуме (Астана, 2011).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенных исследований по методам химиолучевого лечения больных мелкоклеточным раком легкого применяются в отделениях химиотерапии и радиологии ГЛПУ «Челябинский областной клинический онкологический диспансер», ГЛПУ «Тюменский областной онкологический диспансер», Государственного коммунально-казенного предприятия «Онкологический диспансер» города Астана, Южно-Казахстанского областного онкологического диспансера и внедрены в педагогическую прак-

тику ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Казахский государственный медицинский университет,

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них - 5 статей в журналах, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 98 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования и лечения, глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 152 источников (отечественных - 38 и иностранных - 114). Работа иллюстрирована 12 таблицами и 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты исследования 149 больных мелкоклеточным раком легкого, которые обследовались и получали лечение в период с 2005 по 2010 гг. в Государственном Бюджетном Учреждении Здравоохранения «Челябинский областной клинический онкологический диспансер» и отделениях химиотерапии и радиологии Государственного коммунального казённого предприятия «Онкологический диспансер» г. Астана (Казахстан).

Исследование носило характер рандомизированного, открытого сравнительного. Рандомизация выполнялась перед началом лечения централизованно с использованием генератора случайных чисел пакета прикладных программ 81аияНса 6.0.

Все пациенты мелкоклеточным раком легкого, включенные в настоящее исследование, с первого дня лечения получали химиотерапию в виде комбинации препаратов цисплатин и этопозид в количестве 4 циклов. В зависимости от времени начала проведения облучения опухоли по отно-

шении к началу лечения после рандомизации больные распределялись на 3 группы (см. рис. 1).

Рис. 1. Общий дизайн исследования

Примечания к рис. 1: ДЛТ- дистанционная лучевая терапия

Как представлено на рисунке, в первых двух группах пациенты получили одновременное химиолучевое лечение, на раннем этапе комплексного лечения, п=99. В третьей группе 50 больных получили химиотерапию и ДЛТ последовательно, после окончания 4 циклов химиотерапии (на позднем этапе комплексного лечения).

Порядок проведения лечения в сравниваемых группах представлен на рис. 2.

В I группе лучевая терапия назначалась 50 пациентам с 1 дня лечения, во II группе 49 больным - с 42 дня.

Показаниями для проведения лечения являлись следующие критерии:

1) возраст старше 18 лет;

2) активность по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) < 2;

3) наличие морфологически подтвержденного диагноза мелкоклеточного рака легких;

4) больные с IB - HIB стадией мелкоклеточного рака легких;

5) пациенты предварительно не должны были получать какого-либо противоопухолевого лечения по поводу мелкоклеточного рака легких;

Противопоказаниями для проведения химиолучевой терапии являлись:

1. общий статус по ECOG >2;

2. наличие поражения головного мозга;

о

ш

Рис. 2. Формирование групп сравнения в зависимости от времени начала лучевой терапии у больных мелкоклеточным раком легкого

Примечания к рис. 2: ПХТ — полихимиотерапия, JIT—лучевая терапия

3. сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, в том числе: неконтролируемые инфекции, застойная сердечно-сосудистая недостаточность, сопровождающаяся клиническими симптомами, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия, неконтролируемая артериальная гипер-тензия и сахарный диабет, психические заболевания;

4. наличие язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника, острой язвы желудка или эрозивного гастрита;

5. абсолютное число нейтрофилов < 1,5x109 /л;

6. гемоглобин < 90 г/л;

7. количество тромбоцитов < 100x109 /л;

8. креатинин в сыворотке крови > 130 ммоль/л (или клиренс креатинина < 60 мл/мин);

9. общий билирубин > 20,5 ммоль/л;

10. ACT и AJIT >100 ммоль/л (более 2,5 верхних границ нормальных значений).

Уточнение данных клинического и биохимического исследования крови проводили не более, чем за 72 часа до начала лечения.

После завершения обследования формулировали диагноз согласно требованиям шестого пересмотра Американского объединенного противоракового комитета 2002 г. (по системе TNM).

Во всех сформированных группах лечение осуществляли, исходя из принятых в настоящее время в клинике стандартов лечения, предусматривающих обязательное назначение больным с IB - HIB стадиями опухолевого процесса не менее 4 циклов химиотерапии и дистанционной лучевой терапии. Указанные выше стандарты проведения лечения больных мелкоклеточным раком лёгкого, соответствуют последним клиническим рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии [ESMO, European Society for Medical Oncology, Clinical Recommendations, 2011].

Химиотерапия в составе комбинированного лечения проводилась по схеме ЕР (этопозид (фирма «Teva»), флаконы с раствором 100 мг/5мл + цисплатин (фирма «Ebewe»), концентрированный раствор для приготовления инфузий 50 мг/100 мл). Дозы лекарственных препаратов выбрали согласно рекомендациям Н.И. Переводчиковой (2005 г.) В существующих рекомендациях и публикациях различных авторов до настоящего времени нет однозначного мнения относительно оптимального дозового уровня для цисплатина и этопозида в сочетании с лучевой терапией. Часто доза цисплатина колеблется от 60 до 80 мг/м2 1 раз в 21 день, этопозида от 100 до 120 мг/м2 с первого по третий день лечения каждые 21 день [Saito Н. et al., 2006; Skarlos D. et al., 2001]. В связи с тем, что мелкоклеточный рак относится к высоко агрессивным опухолям, где ведущую роль в прогнозе заболевания играет химиотерапия, нами была выбрана доза цисплатина 80 мг/м2 1 раз в 21 день и этопозида 120 мг/м2 с первого по третий день лечения каждые 21 день.

Лечение начинали с премедикации. С этой целью в течение 30 минут внутривенно вводили 100 мл 0,9% физиологического раствора с блокато-ром 5НТЗ рецепторов трописетроном в дозе 5 мг и дексаметазоном 12 мг согласно рекомендации Международной ассоциации по поддерживающей терапии в онкологии [MASCC, Multinational Association Of Supportive Care In Cancer, 2005]. После этого приступали к введению цитостатиков.

Препарат этопозид вводили в дозе по 120 мг/м2 с первого по третий день лечения, один раз в день внутривенно капельно, сразу после премедикации. Непосредственно перед введением этопозид разводили в 400 мл 0,9% физиологического раствора, а при суммарной индивидуальной дозе более 200 мг, согласно инструкции, - в 600 мл 0,9% физиологическо-

го раствора. Полученный раствор вводили внутривенно в течение 30-60 минут.

В нашем исследовании больные получали дозу препарата цисплатин 80 мг/м2 - однократно в первый день лечения. Количество вводимой жидкости для обеспечения адекватной клубочковой фильтрации и снижении токсического воздействия платины, представлено в таблице 1.

Таблица 1

Необходимый объем инфузии для проведения лечения препаратом

цисплатин

Доза цисплатина Объем необходимого раствора 0,9% ЫаС1

До введения цисплатина (мл) Для разведения цисплатина (мл) После введения цисплатина (мл) Общий Объём инфузии(мл)

80 мг/м2 800 800 1200 2800

Согласно данным, приведенным в таблице 1, общий объем инфузии составлял 2800 мл. Расчётную дозу цисплатина разводили в 800 мл физиологического раствора КаС1. Полученный раствор вводили внутривенно капельно в течение 60 минут.

При расчете необходимой индивидуальной дозы лекарственных препаратов пользовались формулой Мостеллера для расчёта поверхности тела:

рост (с.\ 1)+вес ( кг ) 3600

где Б — поверхность тела в м2.

Расчет клиренса креатинина производили по формуле Сосксгой-Оаик:

/ , \ Кх(140-возраст)хмасса тела в кг

Клиренс Креатинина {мл/мин) =------г

креатинин сыворотки крови {мкмоль/ л)'

где К =1,05 для женщин; К =1,23 для мужчин.

Лучевая терапия проводилась по стандартной методике в режиме ускоренного гиперфракционирования с разовой дозой 1,5 Гр 2 раза в день с интервалом 4 часа. Суммарная очаговая доза на лимфатические узлы средостения и корня легкого на стороне поражения составляла 37,5 Гр и на

£

опухоль легкого 48 Гр, что эквивалентно 52 Гр традиционного фракционирования.

Оценка непосредственных результатов лечения проводилась в соответствии с критериями оценки ответа для солидных опухолей [RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, 2001]. Размеры опухоли в процессе лечения измеряли с помощью рентгенологического исследования. По компьютерным томограммам определяли наибольший диаметр опухоли и увеличенных лимфатических узлов. Маркерными считали очаги размером более 10 мм. В процессе лечения фиксировались изменения суммы наибольших диаметров маркерных очагов. К немаркерным очагам относили все остальные опухоли. Немаркерные очаги не измеряли, но обязательно документировали как присутствующие. Последующая оценка эффекта проводилась каждые 6-8 недель.

Полный ответ определялся в случае соблюдения всех перечисленных ниже условий:

1. Исчезновение всех маркерных очагов;

2. Исчезновение всех немаркерных очагов;

3. Отсутствие новых очагов.

Частичным ответом считали:

1. Уменьшение суммы наибольших диаметров опухоли не менее чем на 30% по сравнению с исходным значением;

2. Отсутствие роста немаркерных очагов или появления новых.

Стабилизацией заболевания являлось уменьшение суммы наибольших

диаметров опухоли менее чем на 30% или увеличение менее чем на 20% , а также отсутствие положительного ответа и прогрессирования.

Под прогрессированием заболевания понимали любое из следующих событий:

1. Увеличение суммы наибольших диаметров опухоли не менее чем на 20% по сравнению с наименьшим значением данного показателя, зарегистрированным с момента начала оценки;

2. Явное прогрессирование имеющихся немаркерных очагов;

3. Возникновение любого нового очага.

Сопоставление трех и более независимых групп осуществляли методом сравнения (независимых групп) по Краскелу - Уоллису. Значение р<0,05 рассматривалось как статистически значимое. Отдаленные результаты оценивали с помощью основных методов оценки выживаемости, используемых в клинических исследованиях [Durie В. et al., 2006]. Полученные

результаты отображали кривой Каилана-Майера, сравнение данных двух групп выполняли согласно критерию Лог-ранк. Все расчеты выполнялись с использованием пакета прикладных программ Б1аЙ51:1са 6.0.

Все 149 больных, включенных в исследование, завершили лечение и соответствовали требованиям проведения сравнительного анализа.

Сопоставимость пациентов по полу и возрасту представлена в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных мелкоклеточным раком легкого __по полу и возрасту__

Группа Показатель Изучаемые группы Статистическая значимость (р)

Группа I п=50 Группа II п=49 Группа III п=50

Пол: мужчины женщины 46 4 46 3 47 3 0,9 0,9

Возраст (лет): медиана мин.- макс. 53,5 43-68 55 44-70 56,5 39-70 0,68

Примечания к табл. 2:

- уровень статистической значимости (р < 0,05) рассчитывался с помощью метода сравнения независимых групп по Краскелу — Уоллису.

Согласно приведенным в таблице 2 данным, по тендерному показателю подавляющее большинство больных, включенных в исследование, были лицами мужского пола. Всего было: мужчин 139, женщин - 10 пациентов. Средний возраст во всех группах составил 55 лет. Статистических различий между группами по этим двум показателям выявлено не было.

Важным фактором для проведения сопоставления исследуемых групп при лечении пациентов мелкоклеточным раком лёгких является такой кумулятивный показатель как общее состояние больного. С этой целью нами был проведен анализ сопоставимости по группам лечения в зависимости от степени физической активности (общего статуса по ЕССЮ) (см. таблицу 3).

Таблица 3

Распределение больных мелкоклеточным раком легкого по ECOG

Группа

Группа Показатель Изучаемые группы Статистическая значимость (р)

Группа I п=50 Группа II п=49 Группа III п=50

ECOG:

0 1 2 1 1

1 45 43 43 0,74

2 4 4 6 1

Примечание к табл. 3:

-уровень статистической значимости (р < 0,05) рассчитывался с помощью метода сравнения независимых групп по Краскелу — Уоллису.

Большая часть пациентов имела ограничения в требующей усилий физической активности, но со способностью выполнять лёгкую или сидячую работу. Но статистически достоверной разницы при сравнении исследуемых групп по общему состоянию на момент начала лечения выявлено не было.

Основным показателем, определяющим распространённость опухолевого процесса, является стадия заболевания. Определение объёма опухолевого поражения в соответствии с классификацией по системе TNM, является важным прогностическим фактором эффективности лечения и как следствие выживаемости больных. Распределение пациентов по стадиям заболевания в соответствии с классификацией по системе TNM 2002 г. представлено в таблице 4.

Согласно данным, приведенным в таблице 4, большую часть составляли больные с IIIA стадией опухолевого процесса. Отмечено небольшое преобладание больных со IIB стадией заболевания в III группе и меньшее количество пациентов с IIIA стадией заболевания. Количество пациентов с IIIB стадией было примерно одинаково в каждой группе. Статистически значимых различий выявлено не было.

В заключение анализа сопоставимости по подгруппам можно сделать вывод об отсутствии статистически значимой разницы по основным показателям и возможности проведения сравнительного анализа.

Таблица 4

Распределение больных мелкоклеточным раком легкого по стадиям заболевания в соответствии с классификацией TNM 2002 г.

Группа Стадия Изучаемые группы Статистическая значимость (р)

Группа I п=50 Группа II п=49 Группа III п=50

1В 4 2 5 1

ПВ 7 7 10 1

ША 19 24 22 0,27

ШВ 17 12 13 0,32

Примечание к табл. 4:

-уровень статистической значимости (р < 0,05)рассчитывался с помощью метода сравнения независимых групп по Краскелу - Уоллису.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка непосредственной эффективности, частоты развития

побочных реакций, отдаленные результаты лечения

Как уже было отмечено ранее, непосредственной реакцией на противоопухолевую терапию является гибель опухолевых клеток с определяемой при радиологическом исследовании резорбцией опухоли. Оценка непосредственного эффекта от проведенной терапии проводилась в соответствии со стандартными процедурами. Нами проведено изучение степени изменения опухолевой массы у всех 149 пациентов. Данные, полученные в ходе исследования, представлены в таблице 5.

Результативность химиолучевого лечения оказалась высокой. Общая эффективность комплексного лечения без учета времени проведения лучевой терапии составила 71,8%.

При более детальном анализе данных, с учетом деления больных на группы в зависимости от времени начала проведения облучения опухоли по отношению к химиотерапии, чаще общий эффект наблюдался в I группе (с одновременным ранним началом лучевого лечения) - у 40 пациентов (80%). Наименьшая эффективность комбинации цисплатина и этопозида

у 31 больных (62%) отмечена в группе III с поздним (последовательным) применением лучевого лечения. Вследствие меньшей непосредственной эффективности сочетания противоопухолевых препаратов цисплатина и этопозида с лучевой терапией, в III группе чаще отмечались стабилизация опухолевого процесса — у 30% пациентов в сравнении с I группой - у 14%. Сравнительный анализ полных ответов опухоли не выявил статистической разницы между I, II и III группами, составив 26%, 22,4% и 18% соответственно.

Таблица 5

Непосредственная эффективность комбинации цисплатина и этопозида в сочетании с лучевой терапией по группам больных

Группа Изучаемые группы Статистическая

Эффект значимость (р)

Группа I п=50 Группа II п=49 Группа III п=50

абс % абс % абс %

Полный 13 26 И 22,4 9 18 1

Ответ (ПО)

Частичный 27 54 25 51 22 44 1

ответ (ЧО)

Стабилизация 7 14 10 20,4 15 30 1

(СП)

Прогрессия 3 6 3 6Д 4 8 1

(ПП)

Общий эффект 40 80 37 75,5 31 62 0,4

(ПО+ ЧО)

Примечание к табл. 5:

-уровень статистической значимости (р < 0,05)рассчитывался с помощью метода сравнения независимых групп по Краскелу — Уоллису.

По данным литературы, одновременное проведение лечения комбинацией цисплатина и этопозида в сочетании с лучевой терапией сопровождается высокой общей эффективностью лечения - 87-92% [Бако Н. с1 а1., 2006; Бкайоэ Б. с1 а1., 2001]. Полученная в нашем исследовании

общая эффективность, равная 80%, в достаточной степени согласуется со среднестатистическими литературными данными и указывает на адекватность проведенного лечения.

После каждого цикла химиотерапии нежелательные побочные эффекты терапии различной степени тяжести возникли в общем у 96 (64,4%) больных и отмечались в каждой группе. При этом необходимо отметить определённую зависимость частоты возникновения нежелательных реакций от времени начала проведения ЛТ в составе комплексного лечения (раннее, позднее) (см. рис. 3).

р=0,055

р=0,75 ■

68%

1

71%

54%

I группа

II группа

I группа

Рис. 3. Частота возникновения нежелательных побочных эффектов после проведенного химиолучевого лечения у больных мелкоклеточным раком легкого

Согласно представленным данным, наименьшее количество нежелательных побочных реакций отмечалось в III группе с поздним началом проведения ДЛТ - у 54% пациентов. Общая частота нежелательных явлений в I и II группах составила 69,7%. При сравнении этих двух показателей разница оказалась статистически недостоверной.

Для удобства интерпретации данных все нежелательные реакции нами разделены на миелосупрессивные и немиелосупрессивные. Миелосу-прессивные нежелательные эффекты представлены в таблице 6.

Таблица 6

Характеристика миелосупрессивных нежелательных реакций, наблюдаемых в результате проведения химиолучевого лечения у больных мелкоклеточным раком лёгких

Группа Нежелательные Изучаемые группы

Группа I п=50 Группа II п=49 Группа III п=50 Стат. знач. (Р)

реакции абс % абс % абс %

Нейтропения 1-2 ст. 7 14 7 14,3 7 14 1

3-4 ст. 8 16 7 14,3 4 8 1

Фебрильная нейтропения 4 8 3 6,1 0 0 1

Тромбоцитопения 1-2 ст. 0 0 0 0 0 0

3-4 ст. 1 2 0 0 0 0 -

Примечание к табл. 6:

-уровень статистической значимости (р < 0,05) рассчитывался с помощью метода сравнения независимых групп по Краскелу - Уоллису.

По представленным данным в таблице 6 миелосупрессивные реакции наблюдались у 41 (27,5%) пациентов. Большую часть составили больные с нейтропенией - 40 (26,9%). При детальном анализе можно отметить преобладание больных с нейтропенией 3-4 степени в I и II группах (16% и 14,3% соответственно) по сравнению с группой III позднего начала проведения лучевой терапии (8%). При этом фебрильные нейтропении были обнаружены только в I и II группах - соответственно 8% и 6,1%. Такое различие обусловлено одномоментным воздействием препаратов циспла-тина, этопозида и лучевой терапии на костномозговое кроветворение. Следует отметить, что тромбоцитопения выявлялась редко и встретилась только у 1 пациента из группы I (раннего начала лучевой терапии).

Анализируя литературные данные относительно развития гематологических реакций, можно отметить значительные колебания в частоте возникновения такой серьезной нежелательной реакции, как фебрильная нейтропения. Так, по данным ЯкагЬБ Б. е1 а!., 2001, это осложнение встре-

чалось у 5% больных, в то время как по данным Бако Н. е! а1., 2006, у 20% пациентов, получавших препарат цисплатин и этопозид одномоментно с лучевой терапией. Это объясняется как различием доз цитостатиков, назначаемых в исследовании, так и разнородностью популяции пациентов в разных исследованиях. Данные, полученные в нашем исследовании, соответствуют невысокой частоте развития фебрильных нейтропений у пациентов мелкоклеточным раком лёгких - 8%, получивших одномоментное комплексное лечение.

Немиелосупрессивные нежелательные реакции были отмечены у 80 (53,7%) больных. Данные приведены в таблице 7.

Таблица 7

Характеристика немиелосупрессивные нежелательных реакций, наблюдаемых в результате проведения химиолучевого лечения у больных мелкоклеточным раком лёгких

Группа Нежелательные Изучаемые группы Стат. знач. (Р)

Группа I п=50 Группа II п=49 Группа III п=50

реакции абс % абс % абс %

Тошнота

1-2 ст. 20 40 21 42,8 11 22 1

3-4 ст. 0 0 0 0 0 0 -

Рвота

1-2 ст. 4 8 5 10,2 4 8 1

3-4 ст. 0 0 1 2 0 0 -

Эзофагит 1-2 ст. 3 6 4 8,2 1 2 1

3-4 ст. 0 0 1 2 0 0 -

Пневмония

1-2 ст. 2 4 1 2 0 0 1

3-4 ст. 0 0 0 0 0 0 0

Гиперкреатининемия 1-2 ст. 1 2 1 2 1 2 1

3-4 ст. 0 0 0 0 0 0 -

Примечание к табл. 7:

-уровень статистической значимости (р < 0,05)рассчитывался с помощью метода сравнения независимых групп по Краскелу — Уоллису.

Несмотря на проведение профилактической противорвотной терапии, у части пациентов не удавалось купировать возникновение этих симптомов. Тошноту 1-2 степени испытывала почти половина больных I и II групп - 40% и 42,8% соответственно, в отличие от III группы, в которых эти симптомы присутствовали только у 22% пациентов. Рвота 1-2 степени возникала в одинаковой степени во всех группах изучаемых больных. Сочетанное использование двух противоопухолевых факторов в группе I и II чаще вызывало эзофагит 1-2 ст. - у 6% и 8,2% соответственно и пневмонию - у 4% и 2% больных соответственно. В III группе с поздним использованием лучевой терапии эзофагит возник только у 1 пациента, пневмонии не отмечалось.

Таким образом, можно сделать вывод о более высокой токсичности комбинации цисплатина и этопозида в сочетании с ранним началом лучевой терапии (I и II группы) - у 62,6% больных в сравнении с поздним проведением лучевого лечения (III группа) - у 32% пациентов. Разница статистически достоверна, р=0,0005.

Немаловажным показателем, негативно влияющим на эффективность лечения, являлись перерывы в лечении. Показанием для временного прекращения лечения стали нежелательные явления 3-4 степени. Больным назначали соответствующее патогенетическое лечение. После купирования острых токсических реакций до 0-1 степени лечение продолжали.

Всего перерывы в лечении были необходимы 16 пациентам: 8 больным в I группе, 7 больным во II группе и 1 - в III группе (см. рис. 4).

Из графика видно, что прерывание лечения было более частым у пациентов с одновременным химиолучевым лечением с ранним началом лучевой терапии. Медиана перерыва в лечении для группы I составляла 15,5 дней, для II групп -15 дней, для III группы - 7 дней (на графике не отмечено вследствие единичного наблюдения). Основными причинами являлись нейтропения 3-4 степени и возникновение лучевых реакций -эзофагитов, пневмонитов.

Появление неприемлемых токсических реакций требовало снижения доз цисплатина и этопозида при проведении последующих циклов химиотерапии. Для каждого цитостатического препарата дозу снижали на 20%. Всего редукция доз потребовалась 8 пациентам (5,4%). Основными причинами, требующими коррекции доз, была фебрильная нейтропения и тромбоцитопения 3-4 ст. В группе I и II дозы лекарственных препаратов снижали у 5 и 3 пациентов соответственно. В группе III уменьшения

доз не проводилось. Повторной редукции не потребовалось ни в одном случае.

2 з

Группы

□ Медиана I 125%-75% I Мин-макс

Рис. 4. Продолжительность перерывов в лучевом лечении вследствие развития нежелательных побочных реакций у больных мелкоклеточным раком легкого получивших комплексное лечение

Таким образом, комбинация цисплатина и этопозида с ранним началом лучевой терапии в составе комплексного лечения мелкоклеточного рака лёгких требует чаще перерывов в лечении и редукции доз цитостатиче-ских препаратов.

Важными критериями, по которым проводится изучение отдалённых результатов лечения, является выживаемость, свободная от прогрессии, и общая выживаемость.

Нами был проведен анализ выживаемости, свободной от прогрессии, для всех трёх групп, которая рассчитывалась как время, прошедшее от завершения лечения до наступления первого рецидива заболевания.

Данные представлены на рис. 5.

1,0 0,9 0,8

х я

I °.7

СО 1

1 0,6

ч

0

4 0,5

к

«

1 0,4 0,3

0,2 0,1

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Время (мес.)

Рис. 5. Выживаемость, свободная от прогрессии заболевания после комплексного лечения мелкоклеточного рака лёгкого

Как представлено на рисунке 5, несмотря на разные значения для всех трёх групп, статистически достоверных отличий не получено. Для всех пациентов медиана времени до прогрессии составила 13 мес. Для I и II групп медиана выживаемости без прогрессии составила 14 мес. и 14 мес. соответственно. Для группы III этот показатель был равен 8,5 мес. При сравнительном анализе между I и II группами (раннего начала ДЛТ или одномоментного проведения комбинации препаратов цисплатин с этопо-зидом и лучевой терапии) и группой III (позднего проведения ДЛТ) отмечалась тенденция к улучшению времени до прогрессирования, однако разница также оказалась статистически недостоверной, р = 0,06.

Общая выживаемость рассчитывалась от времени начала лечения до наступления смерти больного от любой причины (см. рис. 6).

Группа I Группа Я Группа III

р = 0,15

20 40 60 80 100 120 140 160

Время (мес.)

Рис.6. Общая выживаемость пациентов с мелкоклеточным раком легкого, получивших химиолучевое лечение в зависимости от времени начала проведения лучевой терапии

Медиана общей выживаемости для всех пролеченных пациентов составила 19,5 мес. Для I и II групп она оказалась несколько большей - 24 и 20,5 мес. соответственно. Для пациентов с поздним началом проведения лучевой терапии медиана общей выживаемости была равной 18 мес. В соответствии с представленными на рисунке 6 данными статистически значимой разницы между сравниваемыми группами не выявлено.

Вместе с тем, и в этой ситуации отмечается тенденция к увеличению выживаемости при проведении лучевой терапии на более раннем этапе комплексного лечения. Так, медиана общей выживаемости у больных в I и II группах оказалась 23 мес. в сравнении с группой III - 18 мес., значимых различий не выявлено, р = 0,33.

Сравнение показателей выживаемости с литературными данными не выявило существенных различий. Так, выживаемость, свободная от про-

грессии, колебалась от 9,5 мес. до 11,8 мес. [Saito Н. et al., 2006], общая выживаемость была в пределах от 17,5 мес. до 23 мес. В нашем исследовании в случае проведения больным химиотерапии комбинацией ци-сплатина и этопозида в сочетании с одномоментной лучевой терапией эти показатели были равны 14 мес. и 22,2 мес. соответственно.

В целом, результаты, полученные в процессе исследования, хорошо согласуются с современной идеологией комплексного подхода к терапии мелкоклеточного рака лёгких IB - ШВ стадий и свидетельствуют о высокой эффективности применения цисплатина в дозе 80 мг/м2 в 1 день и этопозида в дозе по 120 мг/м2 с 1 по 3 дни лечения на фоне одновременной проводимой лучевой терапии.

Выводы

1. Эффективность использования комбинации противоопухолевых средств цисплатина с этопозидом у пациентов с мелкоклеточным раком лёгких IB - ШВ ст. непосредственно зависит от времени начала лучевой терапии в составе комплексного противоопухолевого воздействия. Наиболее высокая эффективность химиотерапии отмечена в случае раннего сочетанного проведения лучевого лечения.

2. Наибольшая непосредственная общая эффективность лечения и тенденция к улучшению выживаемости пациентов выявлена в группе использования препаратов цисплатина и этопозида в сочетании с облучением опухоли, начиная с 1 дня терапии.

3. Применение комбинации цисплатина и этопозида в сочетании с ранним и одновременным проведением лучевого лечения в целом оказалось приемлемым. Редукция доз цитостатиков потребовалась всего у 8% больных.

4. Наиболее безопасным является раздельное применение цисплатина с этопозидом и лучевой терапии. Такая тактика комплексного лечения связана с уменьшением частоты лучевых эзофагитов, пневмоний, а также выраженности миелосупрессии.

Практические рекомендации

1. Использование комбинации противоопухолевых средств цисплатина с этопозидом с одновременным ранним проведением лучевого воздействия на опухоль улучшает результаты лечения больных мелкоклеточ-

ным раком лёгких IB - IIIB ст. при удовлетворительной переносимости лечения.

2. Целесообразно проведение стандартной комбинации цисплатина в дозе 80 мг/м2 в 1 день и препарата этопозида в дозе 120 мг/м2 с 1 по 3 дни лечения сочетать с проведением облучения опухоли с первого дня терапии.

3. Для снижения риска побочных реакций у пациентов с высоким риском развития последних целесообразно назначение цисплатина и этопозида до начала лучевого лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Жусупова Б.Т. Первый опыт применения Алимты во П линии при лечении рака легкого / Б.Т. Жусупова, H.A. Шаназаров // Тюменский мед. журн. - 2010. - № 3-4. - С. 53.

2. Гладков O.A. Сравнительный анализ различных вариантов химиолу-чевого лечения больных с мелкоклеточным раком легких / O.A. Гладков, H.A. Шаназаров, Б.Т. Жусупова // Тюменский мед. журн. - 2010. -№3-4.-С. 45-46.

3. Шаназаров H.A. Клинические аспекты нетрадиционного фракционирования при лучевом лечении рака легкого / H.A. Шаназаров, Е.А. Чертов, О.В. Некрасова, Б.Т. Жусупова // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 10,4.1. - С. 217-220.

4. Жусупова Б.Т. Оценка эффективности химиолучевого лечения мелкоклеточного рака лёгких в зависимости от времени начала лучевой терапии / Б.Т. Жусупова, H.A. Шаназаров // Тюменский мед. журн. -2011. - № 2. - С. 14. - Материалы научно-практической конференции с международным участием «Медицина: новая в теории и клинической практике» (Шарджа).

5. Шаназаров H.A. Применение Дикарбамина при проведении платино-содержащих схем у больных раком легкого / H.A. Шаназаров, О.В. Некрасова, Е.А. Чертов, Б.Т. Жусупова // Вопр. онкологии. - 2011. - Т. 57, №3.-С. 336-368.

6. Шаназаров H.A. Психологический статус онкологических больных / H.A. Шаназаров, А.И. Кокошко, Б.Т. Жусупова // Академ, журн. Западной Сибири. - 2011. - № 2. - С. 52.

7. Гладков, O.A. Результаты химиолучевого лечения ограниченного мелкоклеточного рака легкого / O.A. Гладков, H.A. Шаназаров, Б.Т. Жусупова // Материалы IV-ro Евразийского радиологического форума «Новые горизонты лучевой диагностики, интервенционной радиологии и ядерной медицины». - Астана, 2011. - С. 99-100.

8. Сергеев Е.Г. Результаты химиолучевого лечения ограниченного мелкоклеточного рака легких / Е.Г. Сергеев, Б.Т. Жусупова // Материалы 45-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации». -Тюмень, 2011.-С. 211.

9. Шаназаров H.A. Современные подходы к лечению мелкоклеточного рака легких: обзор литературы / H.A. Шаназаров, O.A. Гладков, Б.Т. Жусупова // Мед. наука и образование Урала. - 2011. - № 1. - С. 205209.

10. Шаназаров H.A. Современные тенденции в лечении мелкоклеточного рака легких: обзор литературы / H.A. Шаназаров, O.A. Гладков, Б.Т. Жусупова, Е.А. Чертов // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 9, Ч. 1. — С. 159-162.

11. Жусупова Б.Т. Сравнительная оценка химиолучевого лечения ограниченного мелкоклеточного рака лёгких / Б.Т. Жусупова, H.A. Шаназаров //Сибирский онкол. журн,- 2011.-С. 51-52.- Прил. 1: Материалы VI региональной конференции молодых ученых онкологов, посвященная памяти академика РАМН Н.В. Васильева.

12. Жусупова Б.Т. Сравнительный анализ эффективности различных вариантов химиолучевого лечения мелкоклеточного рака легкого /Б.Т. Жусупова, O.A. Гладков, H.A. Шаназаров // Материалы Всеросиий-ской научно-практической конференции «Стратегия развития онкологической службы в Российской Федерации». - Челябинск, 2011. - С. 38-40.

13. Гладков O.A. Химиолучевое лечение ограниченного мелкоклеточного рака легкого / O.A. Гладков, Б.Т. Жусупова // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в онкологической практике». - Барнаул, 2011. - С. 203.

14. Гладков O.A. Эффективность химиолучевой терапии больных мелкоклеточным раком легких в зависимости от последовательности проведенного лечения / O.A. Гладков, Б.Т. Жусупова // Креативная хирургия и онкология. -2011. - № 3. - С. 54-56.

ЖУСУПОВА БАХЫТ ТАСБУЛАТОВНА

Исследование эффективности комбинации зтопозида и цисплатнна в сочетании с лучевой терапией в комплексном лечении мелкоклеточного рака лёгких

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписана в печать Тираж 100 экз. Зак. № 0101 Типография: ОФ «Качество жизни» г. Астана, ул. Джангильдина, 16-23 тел.: (7172)32 67 24