Разработка и клиническая апробация нового способа неоадъювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря

Калиев, Ержан Адырханович

Диссертации по медицине → Урология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Разработка и клиническая апробация нового способа неоадъювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Калиев, Ержан Адырханович Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.40

Автореферат диссертации по медицине на тему Разработка и клиническая апробация нового способа неоадъювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря

На правах рукописи

КАЛИЕВ Ержан Адырханович

Разработка и клиническая апробация нового способа неоадьюваитной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря

14.00.40 - урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

3 О ЯН В 2СЕЭ

003460862

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Томский Военно-медицинский институт».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

Селиванов Сергей Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук

Комяков Борис Кириллович Новиков Андрей Иванович

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия»

Защита диссертации состоится 26 » февраля 2009 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.05 при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Автореферат разослан « 22 » января 2009 г.

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор Цвелёв Юрий Владимирович

Актуальность проблемы

Рак мочевого пузыря представляет актуальную проблему в онкологии. В России раком мочевого пузыря ежегодно заболевает 12,5 тыс. человек и за период с 1993 по 2003 год число больных увеличилось с 49,4% до 60,5% (Аксель Е.М., 2005).

Отсутствие убедительных методов дооперационной оценки распространенности инвазивного рака мочевого пузыря и надежных органосохрашшх объемов лечения оставляют цистэктомию с лимфаденэктомией единственно эффективным методом лечения. Однако, даже при выполнении радикального объема хирургического лечения, частота местных рецидивов колеблется от 15 до 50% в среднем через 12 месяцев после операции [Heir H.W. 2003; Stein, J.P. et al., 2001]. Прогрессирование в течение 5 лет после выполнения радикальной операции без химиотерапии наблюдается в 50% случаев [Lehmann J. et al., 2002]. Достаточно высок процент больных инвазивным раком мочевого пузыря, которым противопоказана цистэктомия, и одним из ограничений становится возраст, превышающий 70 лет более чем у 30% пациентов [Millikan R. et al, 2001].

Исследования последних лет показали, что неоадьювантная химиотерапия позволяет выполнять, не зависимо от возраста и состояния здоровья пациента, органосохранные операции при инвазивных формах рака мочевого пузыря [Микич Д.Х., 2005; Овчинников В.А., 1969; Zietman A.L. et al., 2000]. Лидирующие позиции с момента внедрения в клиническую практику схемы MVAC, занимает химиотерапия с включением препаратов платины, в особенности цисплатина [Loehrer P.J., 1992; Sternberg C.N., 2003], но большинству пациентов она противопоказана вследствие высокой токсичности системного введения цитостатика [Millikan R. et al., 2001].

Значительное снижение дозы цитостатика, а, следовательно, и токсичности химиотерапии возможно при введении препарата непосредственно в сосудистое русло опухоли, осуществляя так называемую внутриартериальную химиотерапию [Chauvet В. et al., 1996; Ganaha F. ct al., 2001; Kageyama Y. et al., 2000], которая требует специальной подготовки пациента и значительного опыта врача в выполнении подобных вмешательств. Вместе с тем в ряде работ была показана возможность «адресной доставки» лекарственных средств в терапевтических концентрациях при более простом и безопасном внутрикостном введении. В основе этих работ - клинический и анатомо-экспериментальный анализ эффективности введения рентгеноконтрастных и антибактериальных препаратов в кости таза [Ланцман Ю.В. и др., 1978; Ланцман Ю.В., 1969; Липницкая О.Г., 1971; Липницкая О.Г., Ланцман Ю.В., 1971; Уткин Е.В., 2002]. Из работ о внугрикостном введении химиопрепаратов при раке мочевого пузыря в доступной отечественной и мировой литературе известен способ лечения местнораспространенных форм рака мочевого пузыря путем введения адриамицина в лобковую кость (патент на изобретение № 2260434 от 18.03.2004г.), что послужило основанием для подробного изучения и развития этого направления.

Цель работы

Усовершенствовать подходы к лечению инвазивного рака мочевого пузыря путем разработки нового способа неоадьювантной химиотерапии цисплатином.

Задачи исследования

1. Разработать методику внутрикостного введения цисплатина при инвазивном раке мочевого пузыря.

2. Изучить клиренс общей платины в сыворотке крови при внутрикостном и внутривенном введении цисплатина.

3. Выполнить сравнительную оценку содержания платины в тканях при внутрикостном и внутривенном введении цисплатина.

4. Изучить безопасность, токсичность и эффективность внутрикостных инъекций цисплатина у больных инвазивным раком мочевого пузыря.

5. Оценить в сравнительном аспекте цитотоксические эффекты внутрикостной и внутривенной неоадьювантной химиотерапии цисплатином.

Научная новизна

Впервые в рамках неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря изучены клшшко-лабораторные эффекты болюсного введения цисплатина в лобковую кость в разовой дозе 20 мг/м1 и суммарной курсовой дозе 100 мг/м2.

Впервые, по данным инверсионной вольтамперометрии, проведены сравнительные исследования содержания общей платины в крови, нормальной и опухолевой ткани мочевого пузыря при внутрикостном и внутривенном введении цисплатина.

Показано, что внутрикостное введение цисплатина в дозе 20 мг/м2 обеспечивает сходный с системной химиотерапией двухфазовый клиренс платины в сыворотке крови - пик содержания общей платины в сыворотке крови 2,7±0,52 мг/л на 60 минуте со снижением в течение 50-60 минут до 30% от первоначального уровня. При внутривенном капельном введении 100 мг/м2 цисплатина пик содержания общей платаны в сыворотке крови 6,7±0,58 мг/л на 120 минуте и снижением в течение 50-60 минут до 45% на протяжении 10 часов.

Установлено, что при внутрикостном введении цисплатина на стороне максимального опухолевого поражения соотношение содержания платины в опухолевой ткани и нормальной слизистой мочевого пузыря достоверно выше - 9,28 (9,35±3,93 мг/кг против 1,008±0,19 мг/юг), чем при внутривенном - 2,7 (2,51+0,44 мг/кг против 0,93+0,24 мг/кг) (р=0,0113).

Впервые на основе подробного патоморфологического исследования, показано, что дробное внутрикостное введение цисплатина в разовой дозе 20 мг/м2 снижает пролиферативную активность клеток переходно-клеточного рака с достоверно более высоким показателем индекса жизнеспособности опухолевых клеток (соотношения летальных митозов к жизнеспособным) - 3,2±0,145 в сравнении с 0,83+0,33 при внутривенном введении (р=0,0405).

Внутрикостное введение цисплатина не вызывает местных осложнений и сопровождается миелосупрессией минимальной степени выраженности без развития тяжелой системной токсичности.

Практическая значимость

Введение цисплатина в лобковую кость в разовой дозе 20 мг/м2 и суммарной дозе 100 мг/м2 обеспечивает большую его поглощаемость опухолью мочевого пузыря по сравнению с внутривенным введением и может быть применено в клинической практике у больных инвазивным раком мочевого пузыря.

Внутрикостное введение цисплатина предотвращает развитие тяжелых осложнений, связанных с системным токсическим действием препарата на органы и системы, что позволяет проходить полный курс неоадьювантной химиотерапии пациентам старше 70 лет и с наличием сопутствующей патологии сердечнососудистой системы и печени.

Основные положения, выносимые на защиту

Болюсное введение цисплатина в лобковую кость на стороне максимального опухолевого поражения мочевого пузыря в эквивалентной внутривенному ведению суммарной курсовой дозе 100 мг/м2 обеспечивает идентичное угнетение пролиферативной активности клеток переходно-клеточного рака мочевого пузыря.

Дробное внутрикостное введение курсовой дозы цисплатина по 20 мг/м2 обеспечивает минимальную системную токсичность у больных инвазивным раком мочевого пузыря.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на заседании Российского общества урологов Томской области (Томск, 2005 г.), научно-практической конференции Томского военно-медицинского института (Томск, 2005 г., 2007 г.), региональной научно-практической конференции урологов Сибири (Томск, 2006 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них две статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикаций в области медицины. Материалы научных исследований были доложены: на международной конференции "Актуальные проблемы клинической онкологии" к 50-летию онкологической службы Республики Бурятия (Улан-Уде, 1999 г.), региональной научно-практической конференции урологов Сибири (Томск, 2006 г.), научно-практической конференции Томского военно-медицинского института (Томск, 2007 г.), на заседании Российского общества урологов Томской области (Томск, 2008 г.).

Внедрение полученных результатов в практику

Результаты исследования внедрим в практику работы урологического отделения кафедры и клиники хирургии Томского Военно-медицинского института, ЦМСЧ № 81 (Северск), МУЗ Нефтеюганская городская больница.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из 62 источников отечественной и 135 - зарубежной литературы. Текст иллюстрирован 7 таблицами, 6 графиками и рисунками.

Материал и методы исследования

В работе анализируются результаты лечения 75 больных инвазивным раком мочевого пузыря стадии Тг^МоМо, получавших неоадьювантную химиотерапию цисплатином с 2000 по 2007 год в НМУ «Лечебно-диагностический центр», урологическом отделении Томского военно-медицинского института, Томском областном онкологическом диспансере.

Неоадьювантная химиотерапия инвазивного рака мочевого пузыря была усовершенствована внедрением нового способа введения цисплатина. Способ заключался в дробном по 20 мг/м2 введении общей терапевтической дозы цисплатина с промежутками в два дня, одним курсом до суммарной дозы 100 мг/м2. Лобковая кость пунктировалась, отступая на 2,5 см от средней линии и на 1 см от верхнего края лобка с введением иглы на глубину не более 1,0 см от поверхности лобковой кости. Цисплатин, растворенный в 0,9% растворе натрия хлорида объемом 20 мл, вводился в виде медленного болюса в течение 5 минут после предварительной внутривенной водной нагрузки. Перед удалением иглы вводилось 2 мл 2% раствора лидокаина.

В контрольной группе больных инвазивным раком мочевого пузыря выполнялась системная монохимиотерапия цисплатином с внутривенным капельным его введением в разовой дозе 100 мг/м2 также после предварительной внутривенной водной нагрузки.

Изучение клиренса общей платины в плазме крови после введения цисплатина осуществлялось у 42 пациентов с внутрикостным введением цисплатина и у 33 пациентов с внутривенным. Забор образцов крови из вепы в количестве 5 мл выполнялся через 5 минут после начала введения цисплатина, и далее каждые 30 мин в течение 2 следующих после введения цисплатина часов, затем каждый час в течение 8 последующих часов.

Содержание платины в образцах тканей оценивалось у 18 пациентов с внугрикостным введением цисплатина и у 3 с внутривенным при экстренном оперативном лечении по поводу не прекращающегося кровотечения из опухоли или выраженного затруднения опорожнения мочевого пузыря. Исследование содержания платины в забранном материале проводилось методом инверсионной вольтамперометрии (как мг/кг сухого остатка).

Количественная оценка повреждения опухоли выполнена у 54 больных инвазивным раком мочевого пузыря и заключалась в анализе пролиферативной активности клеток переходно-клеточного рака. Из них у 24 пациентов внутрикостные введения 20 мг/м2 цисплатина повторялись через два дня до общей суммарной дозы 100 мг/м2 с введением препарата на стороне опухолевого поражения или чередованием левой и правой лобковых костей при тотальном поражении мочевого пузыря. 30 пациентов с внутривенной химиотерапией цисплатином получили одни курс внутривенной химиотерапии цисплатином в суммарной курсовой дозе 100 мг/м2. У всех 54 больных диагноз

переходнокдсточного инвазивного рака мочевого пузыря установлен по данным морфологического исследования биопсийного материала. У 18 пациентов, взятых в исследование (9 - в исследуемой и 9 в контрольной), был диагностирован первый рецидив поверхностного рака мочевого пузыря, развившийся после трансуретральной резекции. Продолженный рост опухоли мочевого пузыря после комбинированного лечения, включающего ТУР и системную химиотерапию, был только у 4 больных исследуемой группы. Остальные 11 и 21 соответственно больных не имели какого-либо предшествующего лечения, и рак мочевого пузыря у них был выявлен впервые. Ни один из пациентов в обеих группах ранее не получал химиотерапию препаратами платины.

Распределение больных в зависимости от стадии заболевания представлено в таблице 1. Распространенность опухолевого процесса, соответствующая Т2а, была диагностирована у 8,3% больных в исследуемой группе и 6,7% в контрольной группе. Опухоль в стадии Т2б встретилась по 1 больному в каждой группе (4,2% и 3,3% соответственно). У 20 (83,3%) пациентов в исследуемой группе и у 23 (76,6%) пациентов в контрольной группе опухоль соответствовала стадии ТЗа. Таким образом, достоверных различий в зависимости от местной распространенности опухолевого процесса в изучаемых группах не было (уровень значимости отличий значительно больше 0,05). Множественные опухолевые образования ТЗб стадии наблюдались у 37,5% больных в исследуемой и 43,3% в контрольной группах, что в целом составило 14,8% во всех исследуемых группах. По данным компьютерного или магнитио-резонансного томографического исследования ни у одного больного инвазивным раком мочевого пузыря на момент начала лечения не было выявлено признаков вовлечения в опухолевый процесс регионарных и/или отдаленных лимфатических узлов (N0).

Гистопатологическая градация (G) больных инвазивным раком мочевого пузыря выглядела следующим образом (таблица 1): высокодифференцированных (G1) и умеренно дифференцированных (G2) было приблизительно одинаковое число в обеих группах больных - по 37,5% в группе с внутрикостной химиотерапией и 26,7% и 33% в контрольной группе (р=0,3887). В то же время низкодифференцированных опухолей мочевого пузыря (G3-4) было существенно больше в контрольной группе - 40% против 25% в группе с внутрикостной химиотерапией, причем преимущественно у больных раком мочевого пузыря стадии ТЗ, но отличие не достоверно (р=0,2506). Недифференцированных опухолей мочевого пузыря (Gx) не было ни в одной группе больных.

Преимущественная локализация опухоли приходилась на боковые стенки мочевого пузыря (таблица 2). Частота поражения передней стенки в исследуемой группе и в контрольной группах не различалась - у 2 (8,13 %) и 4 (13,33 %) больных соответственно. Наиболее часто опухоль локализовалась в области треугольника Льето и шейки мочевого пузыря, задней и боковых стенок мочевого пузыря.

Таблица 1

Распределение больных инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от стадии заболевания, абс. число (%)

\ Гистопато-логическая градация в 1 в2 вз

стадия, ТИМЧ

в/костная ХТ, п=24 в/в ХТ, п=30 уровень значимости отличий в/костная ХТ, п=24 в/в ХТ, п=30 уровень значимости отличий в/косгная ХТ,п=24 в/в ХТ, п=30 уровень значимости отличий

Т2аШМ0 - (0%) - (0%) р=1,0000 1 (4,15%) 1 (3,33%) р=0,8421 1 (4,15%) 1 (3,33%) р=0,8421

Т2вЫОМО - (0%) -(0%) р=1,0000 1 (4,15%) - (0%) р=0,2741 - (0%) 1 (3,33%) р=0,3961

ТЗаЫОМО 5 (2,83%) 5 (16,7%) р=0,0912 4 (16,67%) 2 (6,7%) р=0,2379 2 (8,33%) 3 (10%) р=0,8007

ТЗвШМО 4 (16,67%) 3 (10%) р=0,5130 2 (8,33%) 4(13,33%) р=0,5586 3 (12,5%) 6 (20%) р=0,4342

Т4а№)М0 -(0%) -(0%) р=1,0000 1 (4,15%) 3 (10%) р=0,4045 -(0%) 1 (3,33%) р=0, 3961

всего: 9 (37,5%) 8 (26,7%) р=0,3887 9 (37,5%) 10 (33,33%) р=0,7603 6 (25%) 12 (40%) р=0,2506

Распределение больных инвазивньш раком мочевого пузыря в зависимости от локализации опухоли, абс. число (%)

\ Локализа-\ ция опу-\холи стадия ТИМ \ Задняя стенка Передняя стенка Треугольник Льето и шейка мочевого пузыря Боковые стенки Множественные опухоли

в/костная ХТ, п=24 в/в ХТ, и=30 в/костная ХТ, п=24 в/в ХТ п=30 в/костная ХТ, п=24 в/вХТ, п=30 в/костная ХТ, п=24 в/в ХТ, п=30 в/костная ХТ, п=24 в/в ХТ, 11=30

Т2аЫ0М0 - (0%) 1 (3,33%) - (0%) 1 (3,33%) 2 (8,33%) 3 (10%) - (0%) 3 (10%) - (0%) 2 (6,67%)

Т2в1"ГОМ0 - (0%) - (0%) -(0%) 1 (3,33%) - (0%) 1 (3,33%) 1 (4,17%) 2 (6,68%) - (0%) - (0%)

ТЗаШМО 3 (12,5%) 2 (6.67%) 1 (4,17%) - (0%) 1 (4,17%) 1 (3,33%) 5 (20,83%) 4(13,33%) 1 (4,17%) 1 (3,33%)

ТЗвШМО 2 (8,33%) 2 (6,68%) 1 (4,17%) 2 (6,68%) 1 (4,17%) - (0%) 3 (12,5%) 2 (6,68%) 2 (8,33%) 1 (3,33%)

Т4а1Ч0М0 - (0%) - (0%) - (0%) - (0%) - (0%) 1 (3,33%) - (0%) - (0%) 1 (4,17%) - (0%)

всего 5 (20,83%) 5 (16,67%) 2 (8,33%) 4 (13,33%) 4 (16,67%) 6 (20%) 9 (35%) 11 (36,67%) 4 (16,67%) 4 (13,33%)

уровень значимости отличий между группами р=0,7040 р=0,5586 р=0,7067 р=0,9395 р=0,7558

Таблица 3

Распределение больных инвазизным раком мочевого пузыря в зависимости от размеров опухоли, абс. число (%)

\Размеры опухоли 2-3 см 3,5- 4,5 см 5-6 см Множественные опухоли (4-6 см)

стадия, в/костная в/в ХТ, п=30 в/костная в/в ХТ, п=30 в/костная в/в ХТ, в/костная в/в ХТ, п=30

ТИМ ХТ, п=24 ХТ, п=24 ХТ, п=24 п=30 ХТ, п=24

Т2аШМ0 2 (8,33%) 1 (3,33%) 0 2 (6,65%) 0 2 (6,67%) 0 0

Т2вИ0М0 0 0 1 (4,15%) 2 (6,65%) 0 2 (6,67%) 0 0

ТЗаИОМО 4 (16,67%) 3 (10%) 3 (12,5%) 3 (10%) 2 (8,33%) 2 (6,67%) 2 (8,33%) 2 (6,67%)

ТЗвМОМО 2 (8,33%) 2 (6,67%) 5 (20,83%) 7 (23,33%) 1 (3,33%) 2(6,67%) 1 (3,33%) 0

Т4аМ)М0 0 0 0 0 0 0 1 (3,33%) 0

Т4в№М0 0 0 0 0 0 0 0 0

всего 8 (33,33%) 6 (20%) 9 (37,5%) 14 (46,67%) 3 (12,5%) 8 (26,67%) 4 (16,67%) 2 (6,67%)

уровень

значимости отличий между р=0,2828 р=0,5085 р=0,2050 р=0,2379

группами

Распределение больных инвазивным раком мочевого пузыря по половому признаку __и возрасту, абс. число (%)____

Возраст Внутрикостная ХТ, п=24 Внутривенная ХТ, п=30 Уровень значимости отличий по возрасту между группами

пол всего пол всего

муж жен муж жен

40-50 2 1 3(12,5%) 3 0 3 (10%) р=0,8156

51-60 6 1 7 (29,2%) 8 3 И (36,7%) р=0.5887

61-70 9 2 11 (45,8%) 10 2 12(40%) р=0,7131

71-80 2 1 3 (12,5%) 3 1 4 (13,33%) р=0,9127

всего 19 (79,2%) 5 (20,8%) 24 (100%) 24 (80%) 6 (20%) 30 (100%)

уровень значимости отличий по полу внутри групп р=0,0002 р=0,0000

уровень значимости отличий по полу между группами р=0,9282

Различия в распределении больных в зависимости от локализации опухоли не носили статистически значимого характера (уровень значимости отличий значительно больше 0,05).

В исследование вошли больные инвазивным раком мочевого пузыря с размерами опухоли, не превышающими 6 см (таблица 3). При этом больных с опухолями мочевого пузыря размером 2-3 см, 3,5-4,5 см, 5-6 см в группах было примерно одинаково (уровень значимости отличий больше 0,05).

Распределение больных, получивших лечение, в зависимости от пола представлено в таблице 4. Соотношение мужчин и женщин, больных инвазивным раком мочевого пузыря, в каждой группе составило 19/5 и 24/6. Из данных таблицы можно видеть, что исследуемая и контрольная группы существенно не отличались по половому признаку (уровень значимости отличий значительно больше 0,05).

При рассмотрении возрастных групп обращает на себя внимание тот факт, что наибольшее число пациентов находились в шестом и седьмом десятилетиях жизни (таблица 4). Меньше всего больных во всех исследуемых группах находилось в четвертом десятилетии жизни.

Объём диагностических исследований в динамике внутрикостной и внутривенной химиотерапии в достаточной мере отображал функциональное состояние органов и систем, что позволило провести сравнительный анализ токсичности и противоопухолевой активности разных методов проведения неоадьювантной химиотерапии цисплатином.

Результаты исследования

Результаты исследования содержания общей платины в сыворотке крови показали сходный двухфазовый клиренс при внугрикостном болюсном введении

цисплатина и при его внутривенном введении (рисунок 1). При внутрикостном болюсном введении цисплатина пик содержания общей платины в плазме крови 2,7+0,52 мг/л приходился на 60 минуту. Далее содержание общей платины в течение 50-60 минут снижалось до 30% от первоначального уровня. На протяжении 10 часов от начала химиотерапии содержание общей платины колебалось от 1,15 мг/л до 1,65 мг/л. В контрольной группе больных инвазивным раком мочевого пузыря с внутривенным капельным введением цисплатина в разовой дозе 100 мг/м2 пик содержания общей платины в плазме крови составил в среднем 6,7±0,58 мг/л и приходился на момент окончания внутривенного капельного введения цисплатина (120 минут) с дальнейшим быстрым снижением в течение 50-60 минут до 45% от первоначального уровня и составлял 2,7±0,19 мг/л. Далее на протяжении всего периода забора проб крови - до 10 часов от начала химиотерапии содержание общей платины оставалось неизменным, без тенденции к снижению. Таким образом, клиренс общей платины в сыворотке крови при внутрикостном способе введения цисплатина согласуется с фундаментальными исследованиями платины и ее комплексов в плазме крови при внутривенном введении цисплатипа.

Сравнивая клиренс платины при разных способах и дозах введения цисплатина, отмечено, что начиная с 3-х часов после введения и до 10 часов включительно, при внутривенном введении 100 мг/м2 цисплатина уровень остаточного содержания общей платины в плазме крови от пикового значения составляет 40-50%. При внутрикостном способе введения на протяжении всего плато до 73 часов в крови остается не более 30% общей платины от введенной дозы.

Инверсионная вольтамперометрия образцов тканей показала (таблица 5), что содержание платины в опухолевой ткани при внутрикостном введении 20 мг/м2 цисплатина составляет в среднем 9,35±3,93 мг/кг, тогда как содержание платины в условно здоровой слизистой мочевого пузыря - в среднем 1,008±0,19 мг/г сухого остатка (уровень значимости отличий р=0,2785). Содержание платины в воспаленной ткани мочевого пузыря при внутрикостном ее введении варьирует от 1,86 до 4,23 мг/кг сухого остатка (в среднем 2,74±0,92 мг/кг). При внутривенном способе введения 100 мг/м2 цисплатина количественное содержание платины в визуально неизмененной стенке мочевого пузыря и опухолевой ткани составляет в среднем 2,51±0,44 мг/кг и 0,93+0,24 мг/кг, соответственно, и существенных различий не имеет (уровень значимости отличий значительно больше 0,05).

Таким образом, содержание платины в опухолевой ткани при внутрикостном введении цисплатина в 9 раз превышало содержание в здоровой слизистой оболочке и лишь в 2 раза при внутривенном введении с достоверным различием соотношений (р=0,0113). Как оказалось, при внутрикостном введении цисплатина это соотношение сохранялось в течение длительного времени. Мы имели возможность наблюдать больного,, которому исследование содержания платины в опухолевой ткани и здоровой слизистой оболочке выполнено через 3 месяца после внутрикостной химиотерапии цисплатином в суммарной дозе 175 мг. Содержание платины в опухолевой ткани было высоким (21,8 мг/кг) и в 16 раз превышало содержание ее в здоровой слизистой у этого же больного.

200

300

400

Временной интервал, мин

50 100 150 200

Временной интервал, час

/ V

200 300 400 500 Временной интервал, мин

Рисунок 1. Клиренс общей платины в крови больных инвазивным раком мочевого пузыря: а - при однократном введении 20 мг/м2 цисплатина в лобковую кость;

б - при внутривенном капельном введении 100 мг/м2 цисплатина;

в - при повторных введениях 20 мг/м2 цисплатина в лобковую кость.

Количественное содержание платины в опухолевой ткани, в воспаленной и здоровой слизистой оболочке мочевого пузыря при внутрикостном болюсном __введении 20 мг/м цисплатина ___

Количество платины в опухолевой ткани, (мг/кг) Количество платины в здоровой слизистой оболочке, (мг/кг) Количество платины в воспаленной слизистой оболочке, (мг/кг) Уровень значимости отличий

6,31 1.1 2,44 р=0,0267

9,38 0,98 3,36 р=0,0014

5,98 0,77 1,9 р=0,0245

6,1 0,86 2,65 р=0,0254

14,4 1,04 1,86 р=0,0335

13,9 1.3 3,23 р=0,0551

Из местных побочных эффектов 50% пациентов при введении цисплатина предъявляли жалобы на кратковременную незначительную по интенсивности боль в области лобковой кости на стороне введения, распирающего характера, с иррадиацией в нижнюю конечность. Боль возникала с началом введения в кость цисплатина и усиливалась с увеличением скорости введения. Прекращение дискомфорта и болей наблюдалось сразу после начала введения анестетика. Некоторые отмечали в момент введения анестетика легкое кратковременное онемение половины таза и верхней трети бедра на стороне введения иглы. Местных осложнений, связанных с быстрым удалением иглы из кости сразу же после вливания и попаданием цисплатина в подкожно-жировую клетчатку, в нашем исследовании не возникло. Каких-либо изменений костной ткани лобковой кости как последствий внутрикостного введения цисплатина также не отмечено.

Системные побочные эффекты виутрикостной химиотерапии (таблица 6) были кратковременными и наблюдалась у 4 (16,67%) пациентов в виде миелосупрессии минимальной степени выраженности: изолированной нейтропении (нейтрофилы 1500 в поле зрения) и лейкопении (лейкоциты 3500) у двух пациентов, в сочетании с тромбоцитопенией (тромбоцитов 1100 в поле зрения) также у двух пациентов. В 5 случаях наблюдалась тошнота, не требующая лекарственной коррекции. У 2 пациентов рвота в первые сутки после введения цисплатина купирована антиэметиками. У пациентов с наличием сопутствующей патологии сердечнососудистой системы и печени, пожилых пациентов старше 70 лет системного токсического действия цитостатика также не было отмечено, поэтому общая доза цисплатина не снижалась.

Таблица б

Осложнения внутрикостной и внутривенной химиотерапии цисплатином, абс. число (%)

Осложнения 1 степень 2 степень 3 степень

в/костная ХТ, п=24 в/в ХТ, п=30 уровень значимости отличий в/костная ХТ, п=24 в/в ХТ, п=30 уровень значимости отличий в/костная ХТ, п=24 в/в ХТ, п=30 уровень значимости отличий

лейкопения 4 (16,7%) 5(16,67%) р=1,0000 0 2 (8,33%) р=0,1623 0 8 (26,67%) р=0,0093

нейтропения 4 (16,7%) 0 р=0,0272 0 0 р=1,0000 0 0 р=1,0000

тромбоцитопения 4 (16,7%) 5 (16,67%) р=1,0000 0 1 (3,33%) р=0,3961 0 8 (26,67%) р=0,0093

тошнота 4 (16,7%) 7 (25,93%) р=0,4234 1 (4,17%) 1 (3,33%) р=0,8421 0 8 (26,67%) р=0,0093

рвота 2 (8,33%) 3 (10%) р=0,8007 0 3 (10%) р=0,1170 0 7 (23,33%) р=0,0150

бессонница 4(16,7%) 6 (20%) р=0,7067 0 0 р=1,0000 0 6 (20%) р=0,0241

аллергические реакции (гипертермия 38°С, недомогание, кожная сыпь) 4 (16,7%) 4 (13,33%) р=0,7558 0 0 р=1,0000 0 4(13,33%) р=0,0724

В группе пациентов с внутривенным введением цисгшатина из 30 у 15 (50%) наблюдались изменения со стороны показателей периферической крови. Причем у половины пациентов степень миелосупрессии достигала крайних показателей (уровень значимости отличия р=0,0000) и требовала интенсивной восстановительной терапии и длительной реабилитации больных, а также значительной отсрочки дальнейшего противоопухолевого лечения.

Сравнительная оценка противоопухолевой эффективности внутрикостного введения цисплатина и внутривенного капельного введения основывалась на изучении терапевтического патоморфоза опухолей мочевого пузыря. Внутрикостная химиотерапия в целом опережала контрольную группу в степени снижения пролиферативной активности с достоверной разницей (р<0,005). Количество патологических митозов в исследуемой группе было выше, чем в контрольной группе, но различие не достоверно (р=0,6547). То есть, внутрикостная химиотерапия вызывает сравнимое с внутривенной угнетение пролиферативной активности опухолевых клеток. Число патологических митозов было выше в группе больных, получивших внутрикостную химиотерапию (42,4±3,4) по сравнению с контрольной группой (36,7+2,9). Однако эти различия были также статистически недостоверны. Число летальных митозов в исследуемой группе было в 2,5 раза выше, чем в контрольной группе (33,6+4,1 против 14,5+2,6). Индекс жизнеспособности опухолевых клеток в группе . больных, получивших внутрикостную химиотерапию, 2,7±0,145, превышал таковое контрольной группы (0,93+0,33) в 1,5 - 2 раза с достоверной разницей (р=0,0405).

Таблица 7

Пролиферативная активность клеток опухоли мочевого пузыря в динамике _внутрикостной и внутривенной химиотерапии цисплатином_

^\Показатели группы больных Митотический индекс, (%о) Патологические митозы, (%) "Летальные митозы", (%) ИЖОК (абс. значения)

в/костная химиотерапия, п=24 16,1±1,5 42,4±3,4 33,6+4,1* 3,2±0,145*

в/в химиотерапия, п=30 20,4±2,1 36,7±2,9 14,5+2,6 0,83±0,33

уровень значимости отличий р=0,7067 р=0,6547 р=0,1024 р=0,0405

* - уровень достоверности изучаемого показателя по сравнению с контрольной группой

Качественные изменения слизистой оболочки мочевого пузыря после внутрикостных введений цисплатина в виде заместительного склероза, очаговой крупноклеточной лимфоидной инфильтрации и умеренно выраженного стромального отека были не специфичными для конкретного вида лечения и отмечались многими авторами, анализировавшими разные программы лечения рака мочевого пузыря.

Таким образом, проведенные исследования показали, что предлагаемый способ позволяет повысить эффективность лечения за счет повышения концентрации общей платины в опухоли в результате выбора оптимального пути введения цисплапша, а также снизить число осложнений, связанных с высокой концентрацией препарата в системном кровотоке и токсическим воздействием на жизненно-важные органы и системы организма. Также предлагаемый способ да от возможность его применения у пациентов старше 70 лет и у пациентов, имеющих противопоказания к проведению системной химиотерапии.

Выводы

1. Высокая клшшко-лабораторная эффективность неоадьюваптной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря обеспечивается болюсным введением 20 мг/м" цисплатина в лобковую кость на стороне опухолевого поражения с промежутками в два дня до суммарной дозы 100 мг/м".

2. Внутрикостное введение цисплатина в дозе 20 мг/м2 обеспечивает сходный с системной химиотерапией двухфазовый клиренс платины в сыворотке крови - пик содержания общей платины в сыворотке крови 2,7±0,52 мг/л на 60 минуте со снижением в течение 50-60 мнут до 30% от первоначального уровня. При внутривенном капельном введении 100 мг/м2 цисплатина пик содержания общей платины в сыворотке крови 6,7±0,58 мг/л на 120 минуте и снижением в течение 5060 минут до 45% на протяжении 10 часов.

3. Внутрикостное введение цисплатина не вызывает местных осложнений и сопровождается миелосупрессией минимальной степени выраженности без развития тяжелой системной токсичности.

4. При внутрикостном введении общей терапевтической дозы цисплатина дробно по 20 мг/м2 соотношение содержания платины в опухоли мочевого пузыря и в нормальной слизистой выше, чем при внутривенном капельном введении 100 мг/м .

5. Неоадьювантная внутрикостная химиотерапия цисплатином в большей степени снижает проляферативную активность опухоли с достоверно более высоким показателем индекса жизнеспособности опухолевых клеток (соотношения летальных митозов к жизнеспособным) - 3,2±0Д45, в отличие от 0,83±0,33 при внутривенном введении (р=0,0405).

Практические рекомендации

1. Пациентам старше 70 лет и имеющие сопутствующую патологию со стороны сердечно-сосудистой системы и печени с установленным диагнозом ннвазивный рак мочевого пузыря внугрикостное введение цисплатины предотвращает развитие системного токсического действие препарата на органы и системы , вводимого внутривенным путем.

2. Введение цисплатины в лобковую кость должно проводиться в разовой дозе 20 мг/ м2 в суммарной дозе 100мг/ м2 с промежутками введения в два дня.

3. Внугрикостное введение цисплатины осуществляется в одну лобковую кость tía стороне максимального опухолевого поражения или билатерально с чередованием левой и правой лобковых костей при субтотальном или тотальном опухолевом поражении

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Селиванов С.П., Исаева С.Н., Ковалик Т.А., Петлин A.B., Каляев Е.А Внутрикостная химиотерапия в лечении инпазивного рака мочевого пузыря // Онкоурология. - 2007. - № 1. - С. 33-36.

2. Селиванов С.П., Исаева С.Н., Ковалик Т.А., Чэнь М.Н., Александрович И.Н., Калиев Е.А Неоадьювантная химиотерапия инвазивного рака мочевого пузыря // Урология. - 2007. - № 6. - С. 52-55.

3. Ялова М.Ф., Селиванов С.П., Исаева С.Н., Калиев Е.А., Петлин A.B., Шабунина Т.И. Терапевтический патоморфоз переходноклеточного рака при внутрикостном введении цисплатина у больных инвазивным раком мочевого пузыря // Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 120-летию лечебного факультета СибГМУ и 40-летию Томского регионального отделения Российского общества урологов. Томск, 2008. - С. 191-193.

4. Селиванов С.П., Исаева С.Н., Калиев Е.А., Шабунина Т.И., Ковалик Т.А., Петлин A.B. Органосохранные методы лечения местнораспространенного рака мочевого пузыря II Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 120-летию лечебного факультета СибГМУ и 40-летию Томского регионального отделения Российского общества урологов. Томск, 2008. - С. 160-162.

5. Калиев Е.А., Селиванов С.П., Исаева С.Н., Петлин A.B., Шабунина Т.И. Метод неоадыоавантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря // Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 120-летию лечебного факультета СибГМУ и 40-летию Томского регионального отделения Российского общества урологов. Томск, 2008. ■ С. 45-47.

6. Селиванов С.П., Исаева С.Н., Калиев Е.А., Ковалик Т.А., Петлин A.B., Шабунина Т.И Выбор метода лечения инвазивного рака мочевого пузыря с локализацией в треугольнике Льето и шейке мочевого пузыря // Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 120-летаю лечебного факультета СибГМУ и 40-летию Томского регионального отделения Российского общества урологов. Томск, 2008. - С. 159-160.

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ХТ - химиотерапия

Подписано в печать 20.01.09 Формат 60x84/16

Объем 1 пл. Тираж юо экз. Заказ № юз

Типография BMA им. С.М. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Оглавление диссертации Калиев, Ержан Адырханович :: 2009 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Инвазивный рак мочевого пузыря в свете современной статистики и диагностики.'.

1.2 Современные подходы к лечению инвазивного рака мочевого пузыря.

1.2.1 Хирургическое лечение.

1.2.2 Химиотерапевтические способы воздействия.

1.2.2.1 Системная химиотерапия в комбинированном лечении инвазивного рака мочевого пузыря.

1.2.2.2 Внутриартериальная химиотерапия инвазивного рака мочевого пузыря.

1.3 Внутрикостное введение препаратов.

1.3.1 Внутрикостное введение анестетиков и лекарственных препаратов.

1.3.2 Анатомические предпосылки для внутрикостного введения химиопрепаратов при инвазивном раке мочевого пузыря.

1.3.3 Изменение костной ткани и костного мозга после введения рентгеноконтрастных и лекарственных веществ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Клинический материал.

2,3 Методы исследования пациентов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Внутрикостная химиотерапия цисплатином, методика проведения у больных инвазивным раком мочевого пузыря.

3.2 Изучение содержания платины при внутрикостном и внутривенном введении цисплатина.

3.3 Определение токсичности внутрикостного введения цисплатина.

3.4 Терапевтический патоморфоз переходноклеточного рака мочевого пузыря при внутрикостном и внутривенном введении цисплатина.

Введение диссертации по теме "Урология", Калиев, Ержан Адырханович, автореферат

Актуальность проблемы

Отсутствие. убедительных методов дооперационной оценки распространенности инвазивного рака мочевого пузыря и надежных органосохранных объемов лечения оставляют цистэктомию с лимфаденэктомией единственно эффективным методом лечения. Однако, даже при выполнении радикального объема хирургического лечения, частота местных рецидивов колеблется от 15 до 50% в среднем через 12 месяцев после операции [106, 164]. Прогрессирование в течение 5 лет после выполнения радикальной операции без химиотерапии наблюдается в 50% случаев [130]. Достаточно высок процент больных инвазивным раком мочевого пузыря, которым противопоказана цистэктомия, и одним из ограничений становится возраст, превышающий 70 лет более чем у 30% пациентов [111].

Исследования последних лет показали, что неоадьювантная химиотерапия позволяет выполнять менее травматичные и поэтому доступные, не зависимо от возраста и состояния здоровья пациента, органосохранные операции при инвазивных формах рака мочевого пузыря [42, 46, 197]. Лидирующие позиции с момента внедрения в клиническую практику схемы MVAC, занимает химиотерапия с включением препаратов платины, в особенности цисплатина [67, 77], но большинству пациентов она противопоказана вследствие высокой токсичности системного введения цитостатика [111].

Значительное снижение дозы цитостатика, а, следовательно, и токсичности химиотерапии возможно при введении препарата непосредственно в сосудистое русло опухоли, осуществляя так называемую внутриартериальную химиотерапию [88, 114, 157], которая требует определенных навыков, специальной подготовки пациента и значительного опыта врача в выполнении подобных вмешательств. Вместе с тем в ряде работ была показана возможность «адресной доставки» лекарственных средств в терапевтических концентрациях при более простом и безопасном внутрикостном введении. В основе этих работ - клинический и анатомо-экспериментальный анализ эффективности введения рентгеноконтрастных и антибактериальных препаратов в кости таза. Было доказано, что внутрикостное ведение препаратов обеспечивает высокую их концентрацию (еще до начала их распада в организме) в тех органах и тканях, через сосудистое русло которых они проходят [31, 32, 34, 35, 56]. Из работ о внутрикостном введении химиопрепаратов при раке мочевого пузыря в доступной отечественной и мировой литературе известен способ лечения местнораспространенных форм рака мочевого пузыря путем введения адриамицина в лобковую кость (патент на изобретение № 2260434 от 18.03.2004г.), что послужило основанием для подробного изучения и развития этого направления.

Цель работы

Задачи исследования

1. Разработать методику внутрикостного введения цисплатина при инвазивном раке мочевого пузыря.

2. Изучить клиренс общей платины в сыворотке крови при внутрикостном и внутривенном введении цисплатина.

Научная новизна

Впервые в рамках неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря изучены клинико-лабораторные эффекты болюсного ч введения цисплатина в лобковую кость в разовой дозе 20 мг/м и суммарной курсовой дозе 100 мг/м .

Показано, что внутрикостное введение цисплатина в дозе 20 мг/м2 обеспечивает сходный с системной химиотерапией двухфазовый клиренс платины в сыворотке крови - пик содержания общей платины в сыворотке крови 2,7±0,52 мг/л на 60 минуте со снижением в течение 50-60 минут до 30% от первоначального уровня. При внутривенном капельном введении 100 мг/м2 цисплатина пик содержания общей платины в сыворотке крови 6,7±0,58 мг/л на 120 минуте и снижением в течение 50-60 минут до 45% на протяжении 10 часов.

Установлено, что при внутрикостном введении цисплатина на стороне максимального опухолевого поражения соотношение содержания платины в опухолевой ткани и нормальной слизистой мочевого пузыря достоверно выше - 9,28 (9,35±3,93 мг/кг против 1,008±0,19 мг/кг), чем при внутривенном , - 2,7 (2,51±0,44 мг/кг против 0,93±0,24 мг/кг) (р=0,0113).

Впервые на основе подробного патоморфологического исследования показано, что дробное внутрикостное введение цисплатина в разовой дозе 20 мг/м2 снижает пролиферативную активность клеток переходно-клеточного рака с достоверно более высоким показателем индекса жизнеспособности опухолевых клеток (соотношения летальных митозов к жизнеспособным) -3,2±0Д45 в сравнении с 0,83±0,33 при внутривенном введении (р=0,0405).

Практическая значимость

Внутрикостное введение цисплатина предотвращает развитие тяжелых осложнений, связанных с системным токсическим действием препарата на органы и системы, что позволяет проходить полный курс неоадыовантной химиотерапии пациентам старше 70 лет и с наличием сопутствующей патологии сердечнососудистой системы и печени.

Основные положения, выносимые на защиту

Болюсное введение цисплатина в лобковую кость на стороне максимального опухолевого поражения мочевого пузыря в эквивалентной п внутривенному ведению суммарной курсовой дозе 100 мг/м обеспечивает идентичное угнетение пролиферативной активности клеток переходно-клеточного рака мочевого пузыря.

Публикации

По теме диссертации опубликовано шесть работ, из них две статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикаций в области медицины. Материалы научных исследований были доложены: на конференции «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (Обнинск,

1997 г.), VIII Международном конгрессе противоракового лечения (Париж,

1998 г.), научно-практической конференции урологов Сибири «Актуальные вопросы урологии», посвященной 30-летию Томского областного научного общества урологов им. академика В.М. Мыша (Томск, 1998 г.), международной конференции "Актуальные проблемы клинической онкологии" к 50-летию онкологической службы Республики Бурятия (Улан-Уде, 1999 г.), на заседании Российского общества урологов Томской области (Томск, 2005 г.), научно-практической конференции Томского военно-медицинского института (Томск, 2005 г.), V региональной научно-практической конференции урологов Сибири (Томск, 2006 г.).

Реализация результатов работы

Изложенные в работе положения и методики используются в практике лечебных учреждений: НМУ Лечебно-диагностический центр (Томск), кафедре и клинике хирургии ТВМедИ, ЦМСЧ № 81 (Северск), МУЗ Нефтеюганская городская больница.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 62 источника отечественной и 135 - зарубежной литературы. Текст иллюстрирован 7 таблицами, 6 графиками и рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка и клиническая апробация нового способа неоадъювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря"

Выводы

1. Высокая клинико-лабораторная эффективность неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря обеспечивается болюсным введением 20 мг/м цисплатина в лобковую кость на стороне опухолевого поражения с промежутками в два дня до суммарной дозы 100 мг/м2.

2. Внутрикостное введение цисплатина в дозе 20 мг/м2 обеспечивает сходный с системной химиотерапией двухфазовый клиренс платины в сыворотке крови - пик содержания общей платины в сыворотке крови 2,7±0,52 мг/л на 60 минуте со снижением в течение 50-60 минут до 30% от первоначального уровня. При внутривенном капельном введении 100 л мг/м цисплатина пик содержания общей платины в сыворотке крови 6,7±0,58 мг/л на 120 минуте и снижением в течение 50-60 минут до 45% на протяжении 10 часов.

4. При внутрикостном введении общей терапевтической дозы цисплатина дробно по 20 мг/м соотношение содержания платины в опухоли мочевого пузыря и в нормальной слизистой выше, чем при внутривенном капельном введении 100 мг/м .

5. Неоадьювантная внутрикостная химиотерапия цисплатином в большей степени снижает пролиферативную активность опухоли с достоверно более высоким показателем индекса жизнеспособности опухолевых клеток (соотношения летальных митозов к жизнеспособным) -3,2±0,145, в отличие от 0,83±0,33 при внутривенном введении.

Практические рекомендации

1. Пациентам старше 70 лет и имеющие сопутствующую патологию со стороны сердечно-сосудистой системы и печени с установленным диагнозом инвазивный рак мочевого пузыря внутрикостное введение цисплатины предотвращает развитие системного токсического действие препарата на органы и системы , вводимого внутривенным путем.

2. Введение цисплатины в лобковую кость должно проводиться в разовой дозе 20 мг/ м в суммарной дозе 100мг/ м с промежутками введения в два дня.

3. Внутрикостное введение цисплатины осуществляется в одну лобковую кость на стороне максимального опухолевого поражения или билатерально с чередованием левой и правой лобковых костей при субтотальном или тотальном опухолевом поражении

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Калиев, Ержан Адырханович

1. Аксель, Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. / Е.М. Аксель // Онкоурология. 2005. - № 1. - С. 6-9.

2. Аптекарева, Л.М. Внутрикостное переливание крови / Л.М. Аптекарева // Тр. Кишиневского мед. ин-та. Кишинев, 1949. - Т. 1. - С. 194-202.

3. Атясов, И.Н. Оценка выраженности локальных изменений в костномозговой ткани после струйных внутрикостных вливаний : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.Н. Атясов. Н. Новгород, 2000. - 21 с.

4. Атясов, Н.И. Вливания в венозное русло костей / Н.И. Атясов // Вестник хирургии. 1991. - Т. 146, № 3. с. 134-137.

5. Атясов, Н.И. Внутрикостная анестезия в амбулаторной практике / Н.И. Атясов. Горький : Горьковское книжное изд-во, 1962. - 212 с.

6. Атясов, Н.И. Внутрикостный путь введений в хирургической, анестезиологической и реаниматологической практике / Н.И. Атясов. -Горький : Волго-Вятское кн. изд-во, 1970. 207 с.

7. Атясов, Н.И. Десятилетие метода внутрикостной анестезии / Н.И. Атясов // Ортопедия, травматология и протезирование. 1956. - № 6. - С. 71-74.

8. Атясов, Н.И. Новые возможности использования венозного русла костей при комбинированной травме в экстремальной медицине / Н.И. Атясов, И.Н. Атясов // Матер. Всерос. съезда анестезиологов-реаниматологов. М., 1998. - С. 25-27.

9. Атясов, Н.И. Ошибки и опасности при внутрикостном пути введений / Н.И. Атясов. Саранск : Мордов. ун-т, 1984. - 78 с.

10. И. Атясов, Н.И. Струйные внутрикостные вливания / Н.И. Атясов. -Горький : НИИТО, 1959. 132 с.

11. Бачу, И.С. Функциональная внутрикостная микроциркуляция / И.С. Бачу, Г.И. Лаврищева, Г.А. Оноприенко. Кишинев, 1984. - 106 с.

12. Беродзе, Н.М. Диагностическое значение флебографии при некоторых заболеваниях органов таза : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.М. Беродзе. -Тбилиси, 1968. 16 с.

13. Ближайшие результаты радикальных цистэктомий / Б.К. Комяков, С.И. Горелов, А.И. Новиков и др. // Урология. 2002. - № 4. с. 15-18.

14. Блинов, Н.И. Оценка метода вливания крови и растворов в губчатое вещество кости / Н.И. Блинов, Н.А. Дембо // Вестник хирургии. 1948. - № 4.-С. 13-21.

15. Внутрикостная анестезия / И.Л. Крупко, А.В. Воронцов, С.С. Ткаченко. Л. : Медицина, 1969. - 167 с.

16. Воробьев, А.В. Обзор важнейших событий в онкоурологии / А.В. Воробьев // Практическая онкология. Т. 6, № 1. - 2005. - С. 55-64.

17. Всеволодов, Г.Ф. Вены длинных трубчатых костей человека : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Г.Ф. Всевлодов. Л., 1963. - 22 с.

18. Глухенькова, Г.Н. Коррекция водно-электролитных нарушений оксибутиратом натрия, дилифосфоном м мексидолом при ожоге на фоне кровопотери : автореф. . дис. канд. мед. наук / Г.Н. Глухенькова. Саранск, 1999.- 18 с.

19. Гребенник, Г.В. Об изменении костного мозга при внутрикостных инъекциях новокаина / Г.В. Гребенник // Тр. Ленинградского НИИ травматологии и ортопедии. Л., 1957. - Вып. 6. - С. 63-71.

20. Грязнова, И.М. Рентгенопельвиография, флебография и эндоскопия в гинекологии / И.М. Грязнова. М. : Медицина, 1965. - 143 с.

21. Елизаровский С.И. Костный мозг как место для инъекций / С.И. Елизаровский // Хирургия - 1948. - № 9. - С. 10.

22. Захватов, А.Н. Эффективность регионарного введения мексидола в комплексном лечении осложненных форм диабетической стопы : автореф. дис. . канд. мед. наук/ А.Н. Захватов. Саранск, 2005. - 17 с.

23. Исаков, Ю.Ф. Внутривенная и внутрикостная анестезия при операциях на конечностях у детей / Ю.Ф. Исаков. М. : Медицина, 1960. - 76 с.

24. Казанцева, И.А. Патология митоза в опухолях человека / И.А. Казанцева. Новосибирск : Наука Сиб. отд-ние, 1981. - 144 с.

25. Калиновская, Е.Н. Внутрикостное переливание крови и лекарственных жидкостей / Е.Н. Калиновская // Советская медицина. 1953. - № 9. - С. 2526.

26. Карякин, О.Б. Органосохраняющая тактика при инвазивном раке мочевого пузыря: «за» и «против» / О.Б. Карякин // Практическая онкология. 2003. - Т.4, № 4. - С. 252-255.

27. Кассирский, И.А. Трансфузия в костный мозг / И.А. Кассирский // Советская медицина. 1943. - № 2. - С.18-19.

28. Касьянов, М.И. Осложнения при различных хирургических процедурах и их судебно-медицинское значение / М.И. Касьянов. М. : Медгиз, 1963. -189 с.

29. Комплексное лечение больных с тяжелыми нарушениями функции нижних конечностей в амбулаторных условиях : пособие для врачей / М.А. Берглезов, В.И. Угнивенко, В.М. Надгериев и др. М. :-ЦИТО, 1999. - 28 с.

30. Ланцман, Ю.В. Веноспондилография / Ю.В. Ланцман, Г.А. Трухачев, Г.Г. Халамак. Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1978. - 142 с.

31. Ланцман, Ю.В. Клиническая и анатомо-экспериментальная оценка метода внутрикостного введения лекарственных и рентгеноконтрастных веществ : автореф. дис. . д-ра мед. наук. Томск, 1969. - 30 с.

32. Леонтьев, Ф.Л. Введение легких диагностических веществ через красный костный мозг грудины / Ф.Л. Леонтьев // Хирургия. 1948. - № 2. -С. 25-33.

33. Липницкая, О.Г. Лечение воспалительных процессов женской половой сферы внутрикостным введением антибиотиков : автореф. дис. . канд. мед. наук / О.Г. Липницкая. Томск, 1971. - 27 с.

34. Липницкая, О.Г. Лечение воспалительных процессов женской половой сферы внутрикостным введением антибиотиков / О.Г. Липницкая, Ю.В. Ланцман // Здравоохранение Казахстана. 1971. - № 5. - С. 64-66.

35. Лисицын, М.С. Анатомическое обоснование к технике взятия костного мозга из грудины / М.С. Лисицын // Тр. X съезда терапевтов СССР. М., 1928. - С. 486-489.

36. Маркизов, Ф.П. Особенности венозного русла в различных тканях и органах человеческого тела / Ф.П. Маркизов // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1959. - Т. 47, № 1. - С. 7-24.

37. Матвеев, Б.П. Результаты оперативного лечения больных раком мочевого пузыря / Б.П. Матвеев,К.М. Фигурин // Урология и нефрология. -1997. -№ 2.-С. 25-28.

38. Мгалобишвили, Г. Внутрикостная тазовая флебография при раке мочевого пузыря и предстательной железы : автореф. дис. . канд. мед. наук/ Г. Мгалобишвили. -М., 1964. 19 с.

39. Мгалобишвили, Г.И. Рентгеноанатомия венозных сплетений таза и ее диагностическое значение / Г.И. Мгалобишвили // Вестник хирургии. 1963. -Т. 91, №9.-С. 87-94.

40. Меныпугин, И. Внутрикостная инфузия в жизнеугрожающих ситуациях Электронный ресурс. / И. Меныпугин. Электрон, дан. - Режим доступа: http://lit.medico.ru/index.php7sho wtopic= 10.

41. Микич, Д.Х. Органосохраняющее лечение при инвазивном раке мочевого пузыря / Д.Х. Микич // Онкоурология. 2005. - № 2. - С. 27-31.

42. Мокеев, И.Н. Инфузионно-трансфузионная терапия : справочник / И.Н. Мокеев. М. : Издатель Мокеев, 1998. - 232 с.

43. Носова, Л.И. Ультраструктурные особенности клеток стенок синусов и капилляров костного мозга // Ультраструктура микроциркуляторных путей в патологии. Львов, 1974. - С. 22-23.

44. Овчинников, В.А. Значение чрескостной тазовой флебографии в комплексном обследовании больных раком прямой кишки : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А. Овчинников. Горький, 1969. - 20 с.

45. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря / A.M. Попов, Г.Н. Гришин, Е.А. Доничкина, О.Б. Карякин // Онкоурология. 2005. - № 1. - С. 30-35.

46. Поляничко, М.Ф. Варианты восстановления мочевого пузыря при различных объемах резекции / М.Ф. Поляничко // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний : матер. 2-й Всерос. науч. конф. с участием стран СНГ. Обнинск, 1997. -С. 53.

47. Пытель, А.Я. Рентгенодиагностика в урологии Электронный ресурс. / А.Я. Пытель, Ю.А. Пытель. Электрон, дан. - Режим доступа : http://www.uroweb.ru/catalog/med lib/rg ur/begin.htm.

48. Роль органосохраняющего лечения инвазивного рака мочевого пузыря / Б.П. Матвеев, С.Д. Саллум, Б.Ш. Камолов и др. // Урология. 2005. - № 6. -С. 3-6.

49. Семыкин, Ю.А. Аутопластика после расширенных резекций в хирургическом и комбинированном' лечении глубокоинвазивного рака мочевого пузыря : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.А. Семыкин. Томск, 1991.-20 с.

50. Смышляева, Е.А. Особенности электроокисления бинарного сплава платина-ртуть при инверсионно-вольтамперометрическом определенииплатины в золоторудном сырье и биологических объектах : автореф. дис. . канд. хим. наук / Е.А. Смышляева. Томск, 2003. - 9 с.

51. Современная терапия в неонатологии / под ред. Н.П. Шабалова. М. : Медпресс, 2000. - 262 с.

52. Таткало, И.В. Наш опыт внутрикостных переливаний крови / И.В, Таткало // Сб. тр. каф. общей хирургии Ереванского мед. ин-та. Ереван, 1951.-Вып. 1.-С. 90-99.

53. Уткин, Е.В. Применение метода внутрикостного введения л-+57. екарственных препаратов в акушерстве и гинекологии : метод, рекомендации. Кемерово, 2002. - 32 с.

54. Фомичев, М.В. Лечение шока у новорожденных Электрон, ресурс. / М.В. Фомичев. Электрон. дан. - Режим доступа: http://www.neonatology.ru/our public content.php?id=3.

55. Фрайман, С.Б. Введение крови и лекарственных в-в через костный мозг / С.Б. Фрайман // Врачебное дело. 1949. - № 7. - С. 595-598.

56. Шпаер, Л.И. Некоторые отрицательные стороны внутрикостной анестезии и пути их преодоления : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.И. Шпаер. Челябинск, 1966. - 20 с.

57. Штутин, Н.Я. Внутрикостное обезболивание новокаином при хирургических вмешательствах по поводу повреждения и заболеванийконечности / Н.Я. Штутин // Ортопедическая травма и протезирование -1960. -№ 1.-С. 31-37.

58. Ялова, М.Ф. Морфологические критерии оценки эффективности местного лечения рака мочевого пузыря / М.Ф. Ялова, С.П. Селиванов // Актуальные проблемы современной онкологии : матер, per. науч. конф. -Томск, 1994. вып. 11, С. 128-130.

59. A case of regionally metastatic pure squamous cell carcinoma of the urinary bladder successfully treated with radical chemoradiotherapy / M. Inui, K. Fujita, N. Ueda et al. // Hinyokika Kiyo. 2002. - Vol. 48, N 1. - P. 33-35.

60. A Phase II study of paclitaxel and ifosfamide for patients with advanced refractory carcinoma of the urothelium / C.J. Sweeney, S.D. Williams, D.E. Finch et al. // Cancer. 1999. - Vol. 86. - P. 514-518.

61. A prolonged interval between diagnosis of muscle invasion and cystectomy in associated with worse outcome in bladder cancer / F. Sanchez-Ortiz, K.N. van Aradalen, A.J. Wein et al. // J. Urol. 2000. - Vol. 165. - P. 259.

62. A stage specific approach to tumor surveillance after radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder / J.W. Slaton, D.A. Swanson, H.B. Grossman, C.P. Dinney // J. Urol. 1999. - Vol. 162. - P. 710-714.

63. Abdel-Latif, M. Nodal involvement in bladder cancer cases treated with radical cystectomy: incidence and prognosis / M. Abdel-Latif, H.Abol-Enein, M.A. Ghoneim // J. Urol. 2004. - Vol. 172. - P. 85-89.

64. Active efflux system for cisplatin in cisplatin-resistant human KB cells / R. Fujii, M. Mutoh, K. Niwa et al. // Jpn. J. Cancer Res. 1994. - Vol. 85. - P. 426433.

65. Adjuvant chemotherapy for deep muscle-invasive transitional cell bladder carcinoma a practice / R. Segal, E. Winquist, H. Lukka et al. // Can. J. Urol. -2002.-Vol. 9, N5.-P. 1625-1633.

66. An Organ-sparing treatment using combined intra-arterial chemotherapy and radiotherapy for muscle-invading bladder carcinoma / S. Tsukamoto, S. Ishikawa, M. Tsutsumi et al. // Can. J. Urol, and Nephrol. 2002. - Vol. 36, N 5. - P. 339343.

67. Aota,Y. Intra-arterial chemotherapy for locally advanced bladder cancer / Y. Aota, K. Yoshida // Hinyokika Kiyo. 1999. - Vol. 45, N 2. - P. 149-153.

68. Bladder preservation in muscle-invasive bladder cancer by conservative surgery and radiochemotherapy / J. Dunst, C. Rodel, A. Zietman et al. // Semin. Surg. Oncol. 2001. - Vol. 20. - P. 24-32.

69. Bradner, W.T. Antitumor activity of platinum analogs / W.T. Bradner, W.C. Rose, J.B. Huftalen// Cisplatin: Current Status and New Developments / eds. A.W. Prestayko, S.T. Crooke, S.K. Carter. New York : Academic Press, 1980. - P. 171-182.

70. Can patient selection for bladder preservation be based on response to chemotherapy? / C.N. Sternberg, V. Pansadoro, F. Calabrr et al. // Cancer. 2003. -Vol. 97.-P. 1644-1652.

71. Carboplatin-based versus cisplatin-based chemotherapy in the treatment of surgically incurable advanced bladder carcinoma / J. Bellmunt, A. Ribas, N. Eres et al. // Cancer. 1997. - Vol. 80. - P. 1966-1972.

72. Cisplatin, gemcitabine, and pacliaxel (CGP) chemotherapy of advanced bladder cancer / E.W. Klein, D.L. Lamm, T. Hogan et al. // Program and abstracts from the American Urological Association 95th Annual Meeting. Atlanta, 2000.- A. 1049.

73. Clinical and Pharmacological Studies with cis-Diamminedichloroplatinum (II) / R.C. DeConti, B.R. Toftness, R.C. Lange, W.A. Creasey // Cancer Res. -1973.-Vol. 33. P. 1310-1315.

74. Clinical pharmacokinetics of carboplatin / S. Oguri, T. Sakakibara, H. Mase et al. // J. Clin. Pharmacol. 1988. - Vol. 28. - P. 208-215.

75. Clinical results of total cystectomy for 92 patients with bladder cancer / K. Yamamoto, T. Nakatani, K. Sugimura. // Osaka City Med. J. 1999. - Vol. 45, N 2.-P. 175-190.

76. Combination paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine is an active treatment for advanced urothelial cancer / M. Hussain, U. Vaishampayan, W. Du et al. // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 19. - P. 2527.

77. Combined intra-arterial chemotherapy and radiotherapy in the treatment of bladder carcinoma / A. Mokarim, M. Uetani, N. Hayashi et al. // Cancer. 1997. -Vol. 80.-P. 1776-1785.

78. Concurrent chemoradiotherapy for clinical stage T2 bladder cancer: report of a single institution / M. Peyromaure, J. Slama, P. Beuzeboc et al. // Urology. -2004. Vol. 63, N 1. - P. 73-77.

79. Concurrent cisplatin and radiotherapy for patients with muscle invasive bladder cancer who are not candidates for radical cystectomy / B. Chauvet, Y. Brewer, C. Felix-Faure et al. // J. Urol. 1996. - Vol. 156. - P. 1258-1262.

80. Concurrent platinum-based chemotherapy and radiotherapy for locally advanced bladder cancer / H. Nakatsuji, Y. Yamashita, K. Hashine, Y. Sumiyoshi // Hinyokika. Kiyo. 1999. - Vol. 45, N 11. - P. 745-748.

81. Docetaxel and cisplatin in metastatic urothelial cancer: a phase II study / L. Sengelov, C. Kamby, B. Lund, S.A. Engelholm // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16.- P. 3392-3397.

82. Eastman, A Cross-linking of glutathione to DNA by cancer chemotherapeutic platinum coordination complexes / A. Eastman // Chem. Biol. Interact. 1987. - Vol. 61. - P. 241-248.

83. Eichholtz-Wirth, H. The relationship between cisplatin sensitivity and drug uptake into mammalian cells in vitro / H. Eichholtz-Wirth, B. Hietel // Br J Cancer.- 1986. Vol. 54. - P. 239-243.

84. Expression of c-fos in human and murine multidrug-resistant cells / A. Bhushan, R. Abramson, J.F. Chiu, T.R. Tritton // Mol. Pharmacol. 1996. - Vol. 42. - P. 69-74.

85. Expression of the c-has-ras oncogene in mouse nih 3t3 cells induces resistance to cisplatin / S. Isonishi, D.K. Horn, F.B. Thiebaut et al. // Cancer Res. -1991. Vol. 51. - P. 5903-5909.

86. Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study / J. Leissner, M.A. Ghoneim, H. Abol-Enein et al. // J. Eur. Urol. 2004. - Vol. 171. - P. 139-144.

87. Galsky, M. The role of taxanes in the management of bladder cancer / M. Galsky // The Oncologist. 2005. - Vol. 10, N 10. - P. 792-798.

88. Gaston, R. Open versus laparoscopic radical cystectomy / R. Gaston, A. Heidenreich // J. Eur. Urol. 2006. - Vol. 5. - P. 385-394.

89. Gately, D.P. Cellular accumulation of anticancer agent cisplatin: a review / D.P. Gately, S.B. Howell // Br. J. Cancer. 1993. - Vol. 67. - P. 1171-1176.

90. Go, R.S. Review of the comparative pharmacology and clinical activity of cisplatin and carboplatin / R.S. Go, A.A. Adjei // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 17. -P. 409.

91. Gschwend, J.E. Radical cystectomy for invasive bladder cancer: contemporary results and remaining controversies / J.E. Gschwend, W.R. Fair; J. Vieweg // J. Eur. Urol. 2000. - Vol. 38, N 2. - P. 121-130.

92. Heinrich, A. Technik und wert der intrasternalen injections methode / A. Heinrich // Der Chirurg. 1942. - Vol. 14, N 11. - P. 334-337.

93. Herr, H.W. Superiority of ratio based lymph node staging for bladder cancer / H.W. Herr // J. Urol. 2003. - Vol. 169. - P. 943-945.

94. High dose cis-platinum diammine dichloride / D.M. Hayes, E. Cvitkovic, R.B. Golbey et al. // Cancer. 1977. - Vol. 39. - P. 1372-1381.

95. Impact of the number of lymph nodes retrieved on outcome in patients with muscle invasive bladder cancer / H.W. Herr, B.H. Bochner, G. Dalbagni et al. // J. Urol. 2002. - Vol. 167. - P. 1295-1298.

96. Improved local control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative or definitive radiation / C.M. Coppin, M.K. Gospodarowicz, K. James et al. // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. - P. 2901-2907.

97. Intra-arterial chemotherapy for invasive bladder cancer / H. Naito, M. Masui, T. Imamoto et al. // Gan To Kagaku Ryoho. 1999. - Vol. 26, N 12. - P. 1948-1950.

98. Intra-arterial cisplatin and concurrent radiation for locally advanced bladder cancer / L. Eapen, D. Stewart, C. Danjoux et al. // J. Clin. Oncol. 1989. - Vol. 7. -P. 230-235.

99. Intra-arterial low-dose cisplatin via an indwelling port and concurrent radiotherapy for invasive bladder cancer / F. Ganaha, T. Yamada, M. Ujita et al. // J. vase, interv. radiol. -2001. Vol. 12. - P. 379-384.

100. Inter- and intratumoral disposition of platinum in solid tumors after administration-of cisplatin / W.C. Zamboni, A.C. Gervais, M.J. Egorin et al. // Clinical Cancer Research. 2002. - Vol. 8. - P. 2992-2999.

101. Jordan, A.M. Transitional cell neoplasms of the urinary bladder. Can biologic potential be predicted from histologic grading? / A.M. Jordan, J. Weingarten, W.M. Murphy // Cancer. 1987. - Vol. 60. - P. 2766-2774.

102. Kanamori, Y. Studies on pharmacokinetics of platinum after internal iliac artery infusion of cisplatin in rabbits / Y. Kanamori // Nippon Sanka Fuiinka

103. Gakkai Zasshi. 1993. - Vol. 45, N 1. - P. 31-37.

104. Kelland, L.R. New platinum antitumor complexes / L.R. Kelland // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1993. - Vol. 15. - P. 191-219.

105. Kim, H. The current status of bladder preservation in the treatment of muscle invasive bladder cancer / H. Kim, G.D. Steinberg // J. Urol. 2000. - Vol. 164.-P. 627-632.

106. Koss, L.G. Mapping of the urinary bladder: its impact on the concepts of bladder cancer / L.G. Koss // Hum. Pathol. 1979. - Vol. 10. - P. 533-548.

107. Lange, P.H. Does the who and how of surgery in bladder cancer matter? / P.H. Lange, D.W. Lin // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 22, N 14. - P. 2762-2764.

108. Lehmann, J. Gemcitabine/cisplatin vs MVAC / J. Lehmann, M. Retz, G. Steiner // Urology. 2003. - Vol. 10. - P. 1007.

109. Liedberg, F. Lymph node metastasis in bladder cancer / F. Liedberg, W. Mansson // J. Eur. Urol. 2006. - Vol. 49. - P. 13-21.

110. Local recurrence after radical cystectomy for cancer of the bladder / F. Herranz Amo, F. Verdu Tartajo, J.M. DHez Cordero et al. // Actas. Urol. Esp. -1998. Vol. 22, N 5. - P. 417-422.

111. Long term follow-up of combined radiochemotherapy for locally advanced bladder carcinoma 10-year survival after radiochemotherapy / M. Retz, J. Lehmann, C. Trocha et al. // Cancer. 2000. - Vol. 89. - P. 1089-1094.

112. Lymph node involvement in patients with bladder cancer treated with radical cystectomy: A patho-anatomical study a single center experience / H. Abol-Enein, M. El-Baz, M. El-Hameed et al. // J. Urol. - 2004. - Vol. 172, N 5. - P. 1818-1821.

113. Lymphadenectomy in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder: Significance for staging and prognosis / J. Leissner, R. Hohenfellner, J.W. Thuroff, H.K. Wolf// B. J. U. Int. 2000. - Vol. 85. - P. 817-821.

114. Melamed, M.R. Natural history and clinical behavior of in situ carcinoma of the human urinary bladder / M.R. Melamed, N.G. Voutsa, H. Grabstald // Cancer. 1964. -Vol. 17. - P. 1533-1545.

115. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer / H.B. Grossman, R.B. Natale, C.M. Tangen et al. // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349, N 9. - P. 859-866.

116. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and methotrexate in atients with muscle-invasive bladder tumours / L. Sengelov, H. von der Maase, F. Lundbeck et al. // Acta Oncol. 2002. - Vol. 41, N 5. - P. 447-456.

117. Noguchi, R. В ladder-sparing treatment using combined chemotherapy andradiotherapy for muscle-invading bladder cancer / R. Noguchi, K. Oka // ASCO Meeting Abstracts. 2003. - Vol. 22. - A. 4665.

118. Noninvasive follow-up of platinum pharmacokinetics in the skin of patients on cisplatin chemotherapy / R. Gorodetsky, X. Мои, A. Vexler et al. // Cancer. -1993. Vol. 72, N 2. - P. 446-454.

119. Paclitaxel plus carboplatin in advanced carcinoma of the urothelium: An active and tolerable outpatient regimen / D.J. Vaughn, B. Malkowicz, B. Zoltick et al. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 1-7.

120. Parkin, D.M. Global cancer statistics / D.M. Parkin, P. Pisani, J. Ferlay // CA Cancer J. Clin. 1999. - Vol. 49. - P. 33-64.

121. Pathology of transitional cell carcinoma of the bladder and its clinical implications / R.L. Lapham, J.Y. Ro, G.A. Staerkel, A.G. Ayala // Semin. Surg. Oncol. 1997. - Vol. 13. - P. 307-318.

122. Paule, B. Simultaneous chemotherapy/radiotherapy in locally advanced unresectable cancer of the bladder / B. Paule, F. Saint // Progres en urologie. -2001.-Vol. 11, N l.-P. 132-140.

123. Pharmacokinetics of cis-diamminedicholoroplatinum (II) given as low-dose and high-dose infusions / N. Kurihara, T. Kubota, Y. Hoshiya et al. // J. Surg. Oncol. 1996. - Vol. 62. - P. 135-138.

124. Phase I-II study of paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium / J. Bellmunt, V. Guillem, L. Paz-Ares ; Spanish Oncology Genitourinary Group // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. -P. 3247-3255.

125. Phase II study of cisplatin and paclitaxel in advanced carcinoma of the urothelium: an Eastern Cooperative Oncology Group Study / R. Dreicer, J. Manola, B.J. Roth et al. // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P. 1058-1061.

126. Phase II trial of docetaxel in patients with advanced or metastatic transitional-cell carcinoma / J.A. McCaffrey, S. Hilton, M. Mazumdar et al. // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 1853-1857.

127. Phase II trial of gemcitabine and docetaxel in patients with advanced carcinoma of the urothelium: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group / R. Dreicer, J. Manola, D.J. Schneider et al. // Cancer. 2003. - Vol. 97. - P. 27432747.

128. Phase II trial of gemcitabine plus cisplatin in patients with metastatic urothelial cancer / D. Kaufman, D. Raghavan, M. Carducci et al. // J. Clin. Oncol. -2000.-Vol. 18.-P. 1921-1927.

129. Phase II trial of weekly paclitaxel in patients with previously treated advanced urothelial cancer / D.J. Vaughn,- C.M. Broome, M. Hussain et al. // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 937-940

130. Phase III trial of methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin versus carboplatin and paclitaxel in patients with advanced carcinoma of the urothelium / R. Dreicer, J. Manola, B.J. Roth et al. // Cancer. 2004. - Vol. 100. - P. 16391645.

131. Predicting the survival of bladder carcinoma patients treated with radical cystectomy / L. Cheng, A.L. Weaver, B.C. Leibovich et al. // Cancer. 2000. -Vol. 88. - P. 2326-2332.

132. Preoperative concurrent chemoradiotherapy against muscleinvasive bladder cancer: results of partial cystectomy in elderly or high-risk patients / Y. Kageyama, Y. Okada, G. Arai et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 30, N 12. - P. 553556.

133. Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogeneous patient cohort / P. Bassi, G.D. Ferrante, N. Piazza et al. // J. Urol. 1999. - Vol. 161, N 5. - P. 1494-1497.

134. Prognostic variables in patients who have undergone radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder / S. Нага, H. Miyake, M. Fujisawa et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 31, N 8. - P. 399-402.

135. Prout, G.R. The national bladder cancer group's experience: invasive and metastatic bladder cancer selected reports / G.R. Prout, D.S. Kaufman-// Seminars in urologic oncology. 2001. - Vol. 19, N 1. - P. 66-68.

136. Radical cystectomy for bladder.cancer today a homogeneous series without neoadjuvant therapy / S. Madersbacher, W. Hochreiter, F. Burkhard et al. // J.Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21, N 4. - P. 690-696.

137. Radical cystectomy for invasive bladder cancer: results of multi-institutional pooled analysis / A. Takahashi, T. Tsukamoto, K. Tobisu et al. // Japan. J. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 34. - P. 14-19.

138. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients / J.P. Stein, G. Lieskovsky, R. Cote et al. // J. Clin. Oncol.- 2001. Vol. 19, N 3. - P. 666-675.

139. Redman, B.G. Urothelial and kidney cancers / B.G. Redman, M. Kawachi, M. Hurwitz. 2004. -418 p.

140. Risk factors for patients with pelvic lymph node metastases following radical cystectomy with en bloc pelvic lymphadenectomy: the concept of lymph node density / J.P. Stein, J. Cail, S. Groshen, D.G. Skinner // J. Urol. 2003. -Vol. 170.-P. 35-41.

141. Rivera, I. Bladder-sparing treatment of invasive bladder cancer /1. Rivera, Z. Wajsman // Cancer Control. 2000. - Vol. 7, N 4. - P. 340-346.

142. Rodel, K, Trimodality treatment and selective organ-preservation for bladder cancer / K. Rodel, C. Weiss, R. Sauer // JCO. 2006. - Vol. 10. - P. 5536-5544.

143. Rosenberg, B. Fundamental studies with cisplatin / B. Rosenberg // Cancer.- 1985. Vol. 55. - P.2303-2316.

144. RTOG 97-06: Initial report of a phase I-II trial of selective bladder conservation using TURBT, twice-daily accelerated irradiation sensitized with cisplatin, and adjuvant MCV combination chemotherapy / M.P. Hagan, K.A.

145. Winter, D.S. Kaufman et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. -Vol. 57, N3.-P. 665-672.

146. Scher, H.I. Cancer of the bladder / H.I. Scher, W.U. Shipley, H.W. Herr // Cancer: Principles and Practice / eds. V.T. DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg. -Philadelphia, PA : Lippincott-Raven, 1997. P. 1300-1318.

147. Sengelov, L. Radiotherapy in bladder cancer / L. Sengelov, H. von der Maase // Radiother. Oncol. 1999. - Vol. 52, N 1. - P. 1-14.

148. Shipley, W.U. Non-invasive Management of Invasive Bladder Cancer: Lectures / W.U. Shipley // Jpn. J. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 33, N 11. - P. 592594.

149. Sobin, L.H. TNM classification of malignant tumours (ed 6). // International Union Against Cancer / eds. L.H. Sobin, C.H. Wittekind. New York : Wiley-Liss, 2002.-P. 104-107.

150. Soloway, M., Bladder cancer / M. Soloway, C. Martino // Urology. 1976. -Vol. 7. - P. 29-34.

151. Soloway, M. Subsequent tumor analysis of 36 patients who have received intravesical Mitomycin С for superficial bladder cancer / M. Soloway, K. Ford // J. Urol. 1983. - Vol. 130, N 1. - P. 74-78.

152. Solsona, E. Feasibility of transurethral resection of muscle infiltrating carcinoma of the bladder: long-term follow-up of a prospective study / E. Solsona, I. Iborra, J.V. Ricos // J. Urol. 1998. - Vol. 159. - P. 95-99.

153. Southwest Oncology Group Study of paclitaxel and carboplatin for advanced • transitional-cell carcinoma: the importance of survival as a clinical trial end point /

154. E.J. Small, D. Lew, B.G. Redman et al, // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P. 2537-2544.

155. Spurgeon, D. Chemotherapy before surgery improves survival from bladder cancer / D. Spurgeon // В. M. J. 2003. - Vol. 327. - P. 520.

156. Sylvester, R. The role of adjuvant combination chemotherapy after cystectomy in locally advanced bladder cancer: what we do not know and why / R. Sylvester, C. Sternberg // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11, N 7. - P. 851-856.

157. Synergistic interaction between cisplatin and gemcitabine in vitro / A.M. Bergman, V.W. Ruiz van Haperen, G. Veerman et al. // Clin. Cancer Res. 1996. -Vol. 2.-P. 521-530.

158. The management and outcome of bladder carcinoma in Ontario, 1982-1994 / C. Hayter, L. Paszat, P. Groome et al. // Cancer. 2000. - Vol. 89. - P. 142-151.

159. The prognostic role of p53, metallothionein, p-glycoprotein, and MIB-1 in muscle-invasive urothelial transitional cell carcinoma / L.L. Siu, D. Banerjee, R.J. Khurana et al. // Clin. Cancer. Res. 1998. - Vol. 4. - P. 559-565.

160. Torres-Roca, J.F. Bladder preservation protocols in the treatment of muscle-invasive bladder cancer / J.F. Torres-Roca // Cancer Control. 2004. - Vol. 11, N 6.-P. 358-363.

161. Treatment of invasive bladder cancer by cisplatin and radiation in patients unsuited for surgery / W.U. Shipley, G.R. Prout, A.B. Einstein et al. // JAMA. -1987. Vol. 258. - P. 931-935.

162. Treatment of patients with transitional-cell carcinoma of the urothelial tract with ifosfamide, paclitaxel, and cisplatin: a phase II trial / D.F. Bajorin, J.A. McCaffrey, S. Hilton et al. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 2722-2727.

163. Treiber, U. Paclitaxel and carboplatin weekly in advanced urothelial cancer / U. Treiber, R. Hartung, J. Breul // Program and abstracts from the American Urological Association 95th Annual Meeting. Atlanta, 2000. - A. 1047.

164. Walden, L. On injuries of bone and bone marrow after intraosseum injections / L. Walden // An experimental investigation. Acta chir. Scand. 1947. -Vol. 96, N2. - P. 152-162.

165. Weekly paclitaxel and gemcitabine in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium: a phase II Hoosier oncology group study / J. Li, B. Juliar, C. Yiannoutsos et al. //J. Clin. Oncol. -2005. Vol. 23, N6.-P. 1185-1191.

166. Wille, A.H. Combination therapy with taxol and carboplatin in advanced transitional cell cancer / A.H. Wille, J. Roigas, D. Schnorr // Program and abstracts from the American Urological Association 95th Annual Meeting. Atlanta, 2000. - A. 1048.

167. William, M. Torti Systemic chemotherapy of transitional cell carcinoma of the urothelium / M. William, M.D. Brinkley, M. Frank // Semin. Surg. Oncol. -1997. Vol.-13. - P. 365-375.

168. X-ray intravascular surgery in oncologic urology / A.M. Granov, M.I. Karelin, P.G. Tarazov et al. // Vestn. Rentgenol. Radiol. 1996. - N. 1. - P. 35-37.

169. Zak, M. The effect of cis-platinum (II) diamminodichloride on bone marrow / M. Zak, J. Drobnik, Z. Rezny // Cancer res. 1972. - Vol. 32. - P. 595-599.

170. Zietman, A.L., Shipley WU, Kaufman DS. Organ-conserving approaches to muscle invasive bladder cancer: future alternatives to radicalcystectomy / A.L. Zietman, W.U. Shipley, D.S. Kaufman // Ann. Med. 2000. - Vol. 32. - P. 34-42.

Автореферат диссертации по медицине на тему Разработка и клиническая апробация нового способа неоадъювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря

Оглавление диссертации Калиев, Ержан Адырханович :: 2009 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Урология", Калиев, Ержан Адырханович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Калиев, Ержан Адырханович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций