Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Интраоперационная внутристеночная аутоплазмохимиотерапия при трансуретральных резекциях мочевого пузыря по поводу поверхностного рака

На правах рукописи

003464070

ЖЛОБА Артем Николаевич

ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ВНУТРИСТЕНОЧНАЯ АУТОПЛАЗМОХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ ТРАНСУРЕТРАЛЬНЫХ РЕЗЕКЦИЯХ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПО ПОВОДУ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2009

003464070

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю.С.Сидоренко)

Научный руководитель: - доктор медицинских наук

С.В. Григоров

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор В.П. Задерин

- доктор медицинских наук, профессор В.В. Красулин

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится «с/Л ж 2009 г. в /Л часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Автореферат разослан _2009 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Рак мочевого пузыря является актуальной проблемой современной онкологии. В структуре онкологической заболеваемости населения рак мочевого пузыря занимает 8-е место среди мужчин и 18-е среди женщин (Чиссов В.И., 2008). По смертности среди больных с опухолями мочеполовой сферы рак мочевого пузыря занимает 3 место (Давыдов М.И., 2004). 98% опухолей мочевого пузыря составляют эпителиальные новообразования. Наиболее частым среди них является уротелиальный рак (Brauers А., 2000). Его частота по данным, как отечественных, так и зарубежных авторов составляет до 90 % опухолей мочевого пузыря (Лопаткин H.A., 1998; Матвеев Б.П., 2001; Sylvester R.J., 1997).

Особенностью течения поверхностного рака мочевого пузыря после выполнения трансуретральной резекции (ТУР) даже в режиме максимальной мукозэктомии и сочетании ее с послеоперационной внутрипузырной химио-или иммунотерапией, которая общепризнанна, в качестве стандарта лечения, является частое рецидивирование, достигающее 40-60% в течение только первого года, а также прогрессирование (Харченко В.П., 2002; Мишугин C.B., 2004; Lamm D.L.,2002). Частота прогрессирования заболевания колеблется от 5 до 54% и зависит, в большей степени, от гистологического типа, степени дифференцировки, стадии и размера опухоли (Братчиков О.И., 2002; Башкатов C.B., 2006; Brake M., 2000).

Несмотря на такие малоутешительные результаты, хирургическое вмешательство в объеме трансуретральной резекции мочевого пузыря остается основным методом лечения больных с поверхностным уротелиальным раком мочевого пузыря. Вместе с тем, традиционная трансуретральная резекция мочевого пузыря малотравматична, что позволяет пациентам достаточно быстро возвращаться к привычному для них образу жизни. Также эндоскопическое хирургическое лечение имеет возможность повторения, при этом, не уменьшая емкости мочевого пузыря, что позитивно сказывается на качестве жизни таких пациентов. С другой стороны, трансуретральная резекция моче-

вого пузыря не может застраховать врача и пациента от рецидивирования опухоли, ее прогрессии. Данная особенность течения поверхностного рака мочевого пузыря не может оставить равнодушным ни одного онколога. Одной из причин частого рецидивирования может быть наличие к моменту операции опухолевой инвазии в лимфатических и венозных капиллярах под-слизистого слоя вокруг основного очага, а так же сопутствующая неоплазия уротелия, не визуализируемая при выполнении обычной световой видеоцистоскопии (Шевченко А.Н., 2000). Рецидивы, возникающие в области верхушки мочевого пузыря, при изначальном отсутствии опухолевого поражения этой зоны, вероятно, связаны с имплантационным распространением вследствие скопления опухолевых элементов в области воздушного пузырька (Худяшов СЛ., 2007).

Таким образом, несмотря на техническую оснащенность и широкий спектр органосохраняющих хирургических подходов в лечении пациентов данной группы, проблема рецидивирования поверхностного рака мочевого пузыря и прогрессирования его в инвазивный рак остается не решенной. А проводимая в послеоперационном периоде адьювантная внутрипузырная химиотерапия хоть и снижает частоту появления рецидивов, не является достаточно эффективным средством борьбы с ними. Поэтому актуальность изыскания новых методов профилактики возникновения рецидивов рака, не вызывает сомнений у онкоурологов.

В свете вышесказанного, видится возможным компенсация недостаточности хирургического воздействия на окружающую опухолевый очаг стенку мочевого пузыря, эффективным и, в то же время не травматичным способом. Одним, из отвечающих таким требованиям, на наш взгляд, является исследованный нами метод локального воздействия на опухолевые элементы хи-миопрепаратом, доставляемым непосредственно к очагу опухолевого поражения, тем самым повышая терапевтическую концентрацию цитостатика там, где это необходимо. При использовании химиотерапии на современном этапе наиболее важным является направление по повышению туморотроп-

ного и снижению токсического действия химиопрепаратов. С этих позиций большой интерес представляют разработанные академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко методы аутобиотерапии с использованием естественных сред организма - крови, лимфы, плазмы. Данные методы химиотерапии являются достаточно эффективными, обладают низкой токсичностью, позитивно воздействуют на различные патогенетические звенья злокачественного процесса, а также обладают общим адаптивным воздействием на организм в целом.

Все вышеизложенное послужило основанием для разработки и внедрения в практику онкологической службы метода интраоперационной внут-ристеночной аутоплазмохимиотерапии при трансуретральных резекциях мочевого пузыря по поводу поверхностного рака мочевого пузыря.

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря путем использования во время трансуретральной резекции внутристеночного введения химиопрепарата на аутоплаз-ме.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Определить показания, разработать методику и изучить возможные осложнения интраоперационного внутристеночного введения химиопрепаратов на аутоплазме при трансуретральных резекциях мочевого пузыря.

2. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных по предлагаемой методике в сравнении с традиционной трансуретральной резекцией и адьювантной внутрипузырной химиотерапией.

3. Изучить морфологические изменения в стенке мочевого пузыря под воздействием внутристеночной аутоплазмохимиотерапии при трансуретральной резекции.

4. Изучить влияние внутристеночной аутоплазмохимиотерапии на адаптационный потенциал организма и структуру неспецифических адаптационных реакций больных, получающих лечение по поводу поверхностного рака мочевого пузыря.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

1) Разработан и применен в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института метод интраоперационной внутристеночной аутоплазмохимиотерапии при трансуретральных резекциях мочевого пузыря по поводу поверхностного рака мочевого пузыря.

2) Показана высокая эффективность интраоперационной внутристеночной аутоплазмохимиотерапии при трансуретральных резекциях мочевого пузыря по поводу поверхностного рака в сравнении с традиционной трансуретральной резекцией.

3) Получено решение патентной экспертизы о выдаче патента на изобретение «Способ химиотерапии при раке мочевого пузыря» от 29 сентября 2008 г. по заявке №2007124212/14 (026370) приоритет от 27.06.2007г.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования позволяют рекомендовать метод интраоперационной внутристеночной аутоплазмохимиотерапии при трансуретральных резекциях в качестве компонента в лечении больных поверхностным уротелиальным раком мочевого пузыря.

Интраоперационная внутристеночная аутоплазмохимиотерапия в сочетании с эндоскопическим хирургическим методом лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря позволяет добиться снижения частоты возникновения рецидивов опухоли и ее прогрессии. Разработанный метод не увеличивает значительно длительность оперативного пособия, является простым в плане технического выполнения и не приводит к возникновению дополнительных осложнений. А положительное влияние аутологичной среды -плазмы больных на общие адаптационные реакции организма в виде усиления антистрессорного компонента, позволяет не только улучшить качество жизни пациентов, но и добиться усиления защитных механизмов, проявляющихся в уменьшении числа послеоперационных циститов.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Метод интраоперационной внутристеночной аутоплазмохимиотерапии при трансуретральных резекциях мочевого пузыря по поводу поверхностного уротелиального рака внедрён в работу онкоурологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Интраоперационная внутристеночная аутоплазмохимиотерапия, выполняемая при трансуретральных резекциях мочевого пузыря по поводу поверхностного уротелиального рака улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения, снижая частоту возникновения рецидивов и прогрессии.

Апробация диссертации состоялась 19 февраля 2009 г. на заседании Ученого совета при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 116 отечественных и 65 зарубежных источников. Работа содержит 35 таблиц и 26 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика материала и методов исследования

Основой данного исследования явились результаты клинического обследования и стационарного лечения 81 пациента с поверхностным раком мочевого пузыря Та, Ть наблюдавшихся в отделении онкоурологии и поликлиническом отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института с 2005 по 2009 год.

Для установления точного диагноза и последующего включения в группы больным проводились исследования с целью гистологической верификации процесса и возможно максимального уточнения распространенности опухолевого процесса. В диагностический комплекс входили следующие лабораторно-инструментальные исследования: общий анализ крови и мочи, биохимические анализы крови, экскреторная урография, трансабдоминальное УЗИ мочевого пузыря, цитологическое исследование мочи, уретроци-стоскопия либо видеоуретроцистоскопия, шипковая или ТУР-биопсия, по показаниям комплексная ультрасонография.

Критериями включения больных в наше исследование было наличие первичного или рецидивного поверхностного уротелиального рака мочевого пузыря в виде одиночного или многофокусного поражения общим диаметром опухолевого основания не превышающим 3,5 см.

Всем больным раком мочевого пузыря, включенным в наше исследование было показано оперативное вмешательство в объеме трансуретральной резекции мочевого пузыря с последующей внутрипузырной химиотерапией, проводимой по схеме 30 мг доксорубицина в полость мочевого пузыря на 2 часа один раз в неделю, всего 6 введений. Основную группу составили 39 пациентов, которым была выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря с интраоперационным внутристеночным введением цик-лофосфана в дозе 200 мг, инкубированного с аутоплазмой с последующей внутрипузырной химиотерапией. Контрольную группу в нашем исследовании составили 42 больных, которым была выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря с последующей внутрипузырной химиотерапией по описанной выше схеме.

Обе группы были сопоставимы по возрасту, полу, выраженности сопутствующей патологии, клиническим симптомам, а также макроскопическим характеристикам и морфологической структуре опухолей. Распределение больных по возрасту и полу представлено в таблице 1.

Из общего количества пациентов мужчин было 68 (83,9%), женщин, соответственно 13 (16,1%).

Таблица 1

Распределение больных поверхностным раком мочевого пузыря по возрасту и полу

Группы больных Возраст в годах, абс. кол-во (%) Пол

До 40 40-59 60-69 70-79 >80 Средний возраст М Ж Всего

Контрольная 0 13(30,9) 15(35,7) 13(30,9) 1(2,4) 66±3,2 3 6 6 42

Основная 2(5,1) 13(33,3) 14(35,9) 7(17,9) 3(7,7) 64±2,8 3 2 7 39

При анализе симптомов и анамнеза заболевания установлено, что у пациентов основным симптомокомплексом являлась макрогематурия - у 64 больных (79%), на фоне, которой частичная гемотампонада мочевого пузыря имела место в 12 случаях (14,8%). У 16 больных (19,7%) отмечалась стран-гурия. В 7 случаях (8,6%) имела место клиника цистита. У 17 больных (20,9%) не было никаких симптомов заболевания. У 11 пациентов из этих 17 (13,5%) опухоль выявлялась при контрольном УЗИ мочевого пузыря и являлась первым рецидивом заболевания после трансуретральной резекции.

По времени обращения за медицинской помощью после клинической манифестации заболевания больные были условно разделены на три группы. 8 больных основной группы (23%) обратились к врачу в течение первой недели. В тот же период обратилось за медицинской помощью 11 больных из контрольной группы (26%) Большинству больных первичное обследование и лечение проводилось в сроки от 8 до 30 суток - 26 больных в основной группе и 23 в контрольной. Обратившихся позднее 1 месяца после появления первых симптомов заболевания было 20 человек (31,2%).

Морфологическая верификация опухоли осуществлялась путем свето-оптического или гистохимического исследования препаратов удаленной опухоли мочевого пузыря и биоптатов, взятых из перифокальной зоны. По дан-

ным морфологического исследования удаленных опухолей уротелиальный рак имел место у 100% больных.

Характеристики опухолей по критериям Т (степень инвазии) и й (степень дифференцировки) представлены в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных поверхностным раком мочевого пузыря по стадиям и степени дифференцировки опухолей

Характеристика опухолевого Группы больных (абс.ч., %)

Основная Контрольная Всего

п=39 л=42 п=81

Стадии Та 6(15,4%) 8(19,1%) 14(17,3%)

т. 33 (84,6%) 34 (80,9%) 67 (82,7%)

Сопутствующий С1Э 3 (7,7%) 3(7,1%) 6 (7,4%)

Степень диффе- 8 (20,5%) 11(26,2%) 19 (23,%)

ренцировки 02 28(71,8%) 26 (61,9%) 54 (66,6%)

ОЗ 3 (7,7%) 5(11,9%) 8 (9,9%)

Три четверти больных в основной и контрольной группах (62 больных или 76,5%) имели солитарные опухолевые очаги. Большинство мультифо-кальных опухолей располагались в одной гемисфере мочевого пузыря - 16 пациентов или 84,2% больных с многофокусным раком мочевого пузыря. Из них 9 пациентов (23%) в основной группе и 7 пациентов (16,6%) в контрольной. Мультифокальные процессы, в основном, были представлены двумя очагами - 14 больных (73,8%). Наличие трех опухолевых очагов было отмечено у 5 пациентов (6,1%). По размеру опухолевого очага больные распределились следующим образом (табл. 3).

Таблица 3

Распределение больных поверхностным раком мочевого пузыря по размеру опухо-

левых очагов

—^Группы Основная Контрольная Всего

■— п=39 п=42 п=81

Размеры опухолй—__

До 10 мм 6(15,4%) 8(19,0%) 14(17,3%)

От 10 до 20 мм 24(62,5%) 21(50,0%) 45(55,5%)

От 20 до 30 мм 7(17,9%) 12(28,6%) 19(23,5%)

Более 30 мм 2(5,1%) 1(2,4%) 3(3,7%)

Сравнительный анализ двух групп пациентов методом вариационной статистики показал отсутствие достоверных различий между приведенными показателями обеих групп.

Методика лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря основной группы

Терапия больных основной группы осуществлялась следующим образом: за два часа до операции, у больного поверхностным раком мочевого пузыря, которому планируется выполнение трансуретральной резекции, в условиях процедурного кабинета производится пункция периферической вены и забор крови с целью получения 20 мл плазмы путем естественной сепарации в стерильном флаконе в течение 40 - 60 минут, либо центрифугирования при 1500 об/мин в течение 10 минут. Далее плазма инкубируется в течение 30 минут с предварительно разведенными в теплом физиологическом растворе 200 мг Циклофосфана при температуре 37° С.

Внутристеночные инъекции производились под визуальным контролем при помощи специально разработанной гибкой иглы, представляющей собой мочеточниковый катетер, в «рабочий» конец которого вмонтировано острие инъекционной иглы, а в противоположный - канюля для присоединения шприца. Введение химиопрепарата на аутоплазме осуществлялось эндоскопически непосредственно после трансуретральной резекции экзофитной части опухоли, вапоризации ее основания с коагуляцией кровоточащих сосудов и эвакуации всех опухолевых элементов из полости мочевого пузыря. В среднем, было, достаточно 4 вколов под основание удаленной опухоли на расстоянии около 1 см от него, для создания инъецированного химиопрепа-ратом участка до 5 см в диаметре, в зависимости от размера опухоли. После контроля гемостаза операцию заканчивали установкой трехходового уретрального катетера Фоли. В послеоперационном периоде проводилась стандартная внутрипузырная химиопрофилактика рецидивов, путем инсталляции 30 мг Доксорубицина, разведенного в 50 мл физиологического раствора с

пережатием катетера на 2 часа перед его удалением. Внутрипузырные инсталляции применяли по схеме один раз в неделю в течение 6 недель.

В контрольной группе в комплекс лечения входила традиционная трансуретральная резекция с последующей внутрипузырной химиотерапией по такой же схеме, как и в основной группе.

Оценка результатов лечения проводилась по сравнительному анализу частоты рецидивирования опухоли и ее прогрессии в основной и контрольной группах, также анализировалась 3-летняя общая бессобытийная и безрецидивная выживаемость. Расчет выживаемости проводился с помощью классического непараметрического метода Каплана-Майера (Иванов O.A., 1997).

У 24 больных, подвергнутых трансуретральной резекции по поводу поверхностного рака мочевого пузыря, оценивали морфологическую структуру окружающей опухоль стенки мочевого пузыря. Материал для исследований получали путем щипковой биопсии из 4-6 точек вокруг основания опухоли интраоперационно, а также на 12 сутки после операции. В полученных био-птатах посредством световой микроскопии определялось наличие интраму-рального внутрисосудистого метастазирования опухоли, а при помощи им-муногистохимического анализа определялась экспрессия цитокератинов АЕ1/АЕЗ.

Для изучения направления лимфооттока из зоны подслизистого введения химиопрепарата, инкубированного с аутоплазмой, к нему добавлялся рентгенконтрастный препарат, и производился динамический рентгенологический контроль через 1,5,24 часа.

Идентификацию адаптационных реакций проводили у 40 больных поверхностным раком мочевого пузыря, подвергнутых трансуретральной резекции: 20 больных контрольной группы и 20 больных основной группы, получавших интраоперационную внутристеночную аутоплазмохимиотерапию.

Характер адаптационных реакций оценивали до начала операции, после ее проведения на первые и седьмые сутки послеоперационного периода. Формулу крови подсчитывали стандартно по краям не менее чем на 200 кле-

ток в мазках, окрашенных по Романовскому - Гимза. Помимо статистических показателей идентификации адаптационных реакций определяли общегрупповую структуру адаптивного ответа с расчетом синтетического параметра - коэффициента соотношения антистрессорных реакций и стресса (К = АС / С) (Шихлярова А.И., Максимов Г.К., 2005).

Статистическая обработка материала проводилась с использованием компьютерной программы «51аиэ1лса-2000».

Достоверность различий между двумя выборками, имеющими нормальное распределение значений, проводилось с использованием I критерия Стью-дента. Сравнение двух выборочных долей вариант (процентов), не имеющих нормального распределения, проводили с использованием ф-преобразования Фишера (Сергиенко В.И. и соавт., 2006). Различие считалось статистически достоверным при вероятности безошибочного прогноза р>95% (р<0,05).

Результаты исследований

Влияние интраоперационной внутристеночной аутоплазмохимиотера-пии на частоту и выраженность осложнений у пациентов в послеоперационном периоде в сравнении с контрольной группой больных. Оценку производили на 12-14 сутки после окончания лечения на основании клинических проявлений и лабораторных данных.

В основной группе больных операции в среднем длились 46 минут, в контрольной группе - 34 минуты. Среднее время, на которое увеличивалась продолжительность оперативного вмешательства за счет внутристеночной аутоплазмохимиотерапии, составило 12 минут, и, определялось количеством и локализацией опухолей, а также диаметром основания.

Части пациентов потребовалась интраоперационная катетеризация мочеточника, вследствие расположения опухоли в зоне устья последнего. Катетеризация не являлась противопоказанием для проведения внутристеночной аутоплазмохимиотерапии, а наоборот, являясь средством профилактики блока почки, позволяла делать данную манипуляцию с большей безопасностью

при данной локализации.

В послеоперационном периоде нами была оценена частота возникновения и структура инфекционно-воспалительных осложнений, представленная в таблице 4.

Таблица 4

Воспалительные осложнения у больных основной и контрольной групп

Осложнения Группы больных

Основная, п=39 Контрольная, п=42

Цистит 3 (7,7%) 8(19.0%)

Эпидидимит 1 (2,5%) 2 (4,8%)

Уретрит 2 (5,1%) 2 (4,8%)

Пиелонефрит ... 1 (2,4%)

Всего: 6(15,4%) 13 (30,9%)

Благодаря использованию важнейшего компонента предлагаемой терапии - аутоплазме, удалось добиться снижения частоты возникновения у больных основной группы такого осложнения как цистит почти в три раза по сравнению с контролем (р<0,05). В основной группе только у одного пациента в послеоперационном периоде имелась клиника правостороннего эпи-дидимита, купированного консервативно. В контрольной группе это осложнение возникло у двух пациентов. Частота возникновения уретрита была идентичной в обеих группах.

Рис. 1. Рентгенологический контроль распределения биохимиоперпарата, ассоциированного с Урографиином (76%) в стенке мочевого пузыря при введении (а) и

спустя 5 часов (б).

С целью определения сроков депонирования и динамического распределения химиопрепарата, инкубированного с аутоплазмой в стенке мочевого пузыря, нами было проведено рентгенологическое исследование. На снимке видно, что препарат распределяется в виде зоны инъецирования до 5 см в диаметре (рис. 1,а).

Через 5 часов после интраоперационного внутристеночного введения препарат определяется не только в стенке мочевого пузыря, но и в зоне лимфатических коллекторов, являющихся регионарными для данной гемисферы мочевого пузыря, в нашем случае справа (рис. 1,6). Через 24 часа с момента проведения внутристеночной аутоплазмохиотерапии с контрастированием, концентрация препарата не позволяет визуализировать его рентгенологически ни в зоне введения, ни в зоне регионарных лимфатических коллекторов. Таким образом, изученное динамическое распределение препарата, напрямую коррелирует с направлением и зоной подслизистой диссеминации опухолей у большинства больных раком мочевого пузыря первой стадии, что было подтверждено морфологическим исследованием перифокальной зоны стенки мочевого пузыря. Полученные данные можно оценить как важный фактор снижения частоты рецидивов заболевания, особенно локальных.

За период наблюдения в течение 36 месяцев рецидивы отмечены в обеих группах наблюдения. В основной группе, в которой проводилась интрао-перационная внутристеночная аутоплазмохимиотерапия рецидивы развились у 8 больных в сроки от 9 до 32 месяцев. Большинство больных с рецидивными опухолями в основной группе первично имели умеренно-дифференцированный уротелиальный рак.

Следует отметить, что в обеих группах у части больных с рецидивными опухолями, первичные очаги имели сопутствующую перифокальную внут-ристеночную внутрисосудистую опухолевую инвазию, которая определялась при щипковой биопсии на расстоянии 1,0 см от основания опухоли. Так из восьми больных с рецидивами, у четырех она была выявлена при первичном оперативном лечении, что составило 50%. В контрольной группе у 75%

больных с внутрисосудистой подслизнстой инвазией вокруг основного очага, развились рецидивы, которые в половине случаев располагались в зоне предшествующей локализации опухоли.

В раковых клетках уротелия больных как основной так и контрольной группы определялась отчетливая экспрессия цитокератинов АЕ1/АЕЗ. Однако отсутствие экспрессии цитокератинов АЕ1/АЕЗ в сосудах микроциркуля-торного русла через 12 дней после проведения внутристеночной аутоплаз-мохимиотерапии свидетельствовало об их блокаде под действием проводимой терапии.

Результаты проведенного исследования коррелировали с клиническими данными, проявлявшимися в снижении количества рецидивов и частоты прогрессирования поверхностного уротелиального рака под действием внутристеночной аутоплазмохимиотерапии.

К третьему году наблюдения показатели рецидивирования составили: в основной группе - 20,5%, в контрольной группе - 40,4%. Важным является тот факт, что в основной группе наблюдался лишь один местный рецидив опухоли (2,5%), тогда как в контрольной группе этот показатель оказался 16,6 %, (р<0,05).

......

*;.....................:................—^ОСНОВНЗЯ';............... ¡.-..-Т" 1 контрольная 1: у : 1од-Капк р=0,045 0...........

* П-, 6-. 1 ■

*......♦ .....;..........И; ; О ; ; : ; : .....- ; с ..... р.:.......................

о.-»-------, ■ : : : А ■ ; ; О !

9 5 Ю « 23 14 » 43 <5

время от начала печения до рецидива, мес.

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость по оценке Каплана-Майера больных основной и

контрольной групп.

Анализ показал, что в основной группе в течение первого года после операции рецидивы возникли у четырех больных, в течение второго года - у трех, на третьем году - еще у одного. У всех больных с рецидивами первичная опухоль была в стадии Т,. Первый рецидив в основной группе отмечен через 9 месяцев после операции, в контрольной группе первые рецидивы диагностированы через полгода с момента выполнения операции. Сравнение безрецидивного периода жизни по методу Каплана-Майера для основной и контрольной групп больных представлено на рисунке 2. Статистическая значимость различий оценена с помощью log-rank-test: р=0,045.

Прогрессирование заболевания в течение 36 месяцев в основной группе имело место у 2,5% больных. В контрольной группе этот показатель оказался выше и составил 7,1 %. Единственный рецидив опухоли мочевого пузыря с прогрессированием в мышечно-инвазивный рак в основной группе был отмечен через 18 месяцев после окончания лечения. По данным морфологического исследования как биоптатов, взятых при контрольной цистоскопии, так и макропрепарата, удаленного при оперативном вмешательстве (открытая электрорезекция мочевого пузыря), опухоль была представлена умерен-нодифференцированным переходноклеточным раком. Следует отметить, что первичная одиночная опухоль у данного пациента была также представлена умереннодифференцированным уротериальным раком, и при исследовании стенки мочевого пузыря вокруг основного очага, внутристеночной сосудистой инвазии опухоли обнаружено не было. Однако, имелся сопутствующий Cancer in situ, по поводу чего пациенту проводилась отсроченная, так называемая «second look» ТУР через 26 дней после первичной операции. Рецидивная инвазивная опухоль локализовалась на контрлатеральной (по отношению к первичному очагу) стенке мочевого пузыря.

Из 3 больных (7,1%) контрольной группы с инвазивными рецидивами у одного больного он возник в течение первого года наблюдения. Остальные два рецидива с увеличением степени инвазии были зарегистрированы на втором году активного наблюдения. В первом случае как первичный уроте-

лиальный рак, так и рецидивная опухоль были низкой степени дифференци-ровки 03. Первичные опухоли у данных пациентов имели строение уротели-ального рака Т^. У одного из них отмечено снижение степени дифферсн-цировки до 03. В течение третьего года наблюдения после первичного лечения ни у одного больного не было отмечено прогрессии заболевания.

Сравнительный качественный и статистический анализ результатов лечения больных в основной и контрольной группах указывает, что в основной группе получены лучшие результаты лечения. Так, показатели местного ре-цидивирования опухолевого процесса в первой группе оказались ниже, чем в контрольной группе на 14%, а общее рецидивирование различалось на 20% в пользу основной группы. Эти данные указывают на положительное воздействие предлагаемой методики, в большей степени, именно в отношении местных рецидивов и прогрессии. При этом различия показателей в основной и контрольной группах оказалась статистически достоверными (р<0,05).

Таким образом, статистически достоверно доказано позитивное влияние интраоперационной внутристеночной аутоплазмохимиотерапии вокруг ложа удаленной опухоли на частоту местного рецидивирования и прогрес-сирования поверхностного рака мочевого пузыря, проявляющееся в снижении частоты их возникновения. Предположение, что местное рецидивирование после трансуретральной резекции мочевого пузыря может быть в значительной мере связано с остающимися после ТУР очагами подслизистой дис-семинации опухоли, подтверждает различие в частоте местного рецидивирования в сравниваемых группах.

Преимущество лечения по предлагаемой методике было доказано и при изучении характера адаптационных реакций организма больных в обеих группах. При анализе исходных показателей формулы крови больных поверхностным раком мочевого пузыря выяснилось, что в общегрупповую структуру реакций входят все типы, кроме повышенной активации.

При сопоставлении фоновых данных контрольной и основной групп можно было убедиться в большем числе признаков сходства, чем различия

структуры адаптационных реакций, как по широте спектра различных типов, так и по числу выявленных одноименных реакций (табл.5).

Таблица 5

Структура адаптационных реакций в группах сравнения

Тип адаптационной реакции До лечения Через сутки после операции Через 7 дней после операции

Контрольная группа п=21 Основная группа п=22 Контрольная группа п=20 Основная группа п=21 Контрольная группа п=20 Основная группа п=20

Острый стресс, % 9,5 4,5 27,5 23,8 0 0

Хронический стресс, % 14,3 27,3 22,5 23,8 42,5 10,0

Тренировка, % 28,6 36,4 22,5 33,3 45,0 45,0

Спокойная активация, % 28,6 27,3 27,5 14,3 12,5 30,0

Повышенная активация, % 19,0 4,5 5,3 4,8 0 15,0

Лимфоциты, ср % 25,6 23,3 21,5 20,5 20,7 26,7

9

До операции 1-е сутки 7-е сутки

Рис. 3. Динамика соотношения антистрессорных реакций к стрессу в группах сравнения

На рисунке 3, отражающем динамику изменения показателей соотношения адаптационных реакций в сравниваемых группах, видно, что анти-стрессорные реакции до операции превосходят стрессорные как в контрольной, так и в основной группах в 3,2 и 2,1 раза соответственно. Эти довольно

высокие значения КАС/с (коэффициент соотношения антистрессорных реакций к стрессовым) свидетельствуют о том, что у большинства пациентов удерживается защитный потенциал организма, несмотря на развитие поверхностных опухолей мочевого пузыря, а имеющиеся нарушения гомеоста-за не подавляют высшие центры интегральной регуляции. Через сутки после проведения операции в обеих группах произошли идентичные, характерные для хирургического вмешательства изменения соотношения антистресс-стресс по причине возрастания доли острого стресса.

Дальнейший ход событий, связанный с поведением сложных интегральных систем адаптивного гомеостаза, указывает на высокую чувствительность организма к аутогенной составляющей химиотерапии - плазме крови. На седьмые сутки после проведения интраоперационной АПХТ соотношение антистрессорных реакций к стрессу выросло в 6,4 раза по сравнению со значением КЛС/с в аналогичный срок в контроле. Полученные результаты с высокой степенью достоверностью (КАС/с кошр.=1,4 против КЛС/с осн.гр.=9,0; р<0,05) подтверждают выраженную эффективности фармакотерапии на аутосредах. Иными словами, лекарственная биотерапия на плазме ау-тологичной крови может быть отнесена не только к одному из целевых противоопухолевых воздействий, но и к генератору собственных антистрессорных адаптивных состояний, сложившихся в качестве собственных уникальных программ формирования и поддержания резистентности, обеспечения качества жизни и здоровья.

Выбранный нами подход в лечении поверхностного рака мочевого пузыря, получив научное обоснование с позиций адаптивного реагирования, создает реальные возможности для повышения эффективности дальнейшей химиотерапии с целью исключения возможности рецидивирования опухолевого процесса.

Учитывая, что влияние внутристеночной аутоплазмохимиотерапии отражалось на развитии физиологических типов реакций, становятся объяснимыми системные преобразования внутренней среды организма, позволившие

повысить эффективность противоопухолевой терапии у больных поверхностным раком мочевого пузыря.

Таким образом, достижение высокой эффективности лечения в группе больных, которым проводилась интраоперационная внутристеночная ауто-плазмохимиотерапия по непосредственным и ближайшим результатам стало возможным за счет биоадаптогенного влияния аутологичной среды на общие неспецифические реакции организма, а снижение частоты местного рециди-вирования обеспечено локальным воздействием химиопрепарата на опухолевый очаг. Данные, полученные в ходе проведенного исследования позволяют сделать заключение, что применение внутристеночных инъекций ауто-плазмохимиопрепарата во время трансуретральных резекций мочевого пузыря существенно не увеличивает время оперативного пособия, а простота выполнения данной манипуляции и ее эффективность позволяют рекомендовать ее во всех специализированных онкоурологических стационарах.

ВЫВОДЫ

1. Внутристеночная аутоплазмохимиотерапия в сочетании с трансуретральной резекцией мочевого пузыря существенно и достоверно уменьшает количество рецидивов в течение 3 лет по сравнению со стандартной трансуретральной резекцией с 40,5% до 20,5%, (р<0,05), и снижает прогрессиро-вание поверхностного рака в мышечно-инвазивный в 2,8 раза (2,5% и 7,1% случаев соответственно).

2. Внутристеночная аутоплазмохимотерапия в виде интраоперционных подслизистых инъекций уменьшает частоту возникновения циситита в 2,5 раза, с 19% в контрольной группе до 7,7% в основной, при этом, не приводя к появлению дополнительных осложнений, (р<0,05).

3. Применение интраоперационной внутристеночной аутоплазмо-химиотерапии при трансуретральных резекциях мочевого пузыря приводит к разрушению опухолевых клеток, о чем свидетельствует отсутствие экспрессии цитокератинов АЕ1/АЕЗ в сосудах микроциркуляторного русла стенки мочевого пузыря.

4. Установлено, что интраоперационная внутристеночная химиотерапия, проводимая на плазме аутологичной крови больных поверхностным раком мочевого пузыря, характеризуется выраженным биоадаптогенным действием, что выражается в целенаправленной инициации формирования интегральных антистрессорных реакций к 7-м суткам послеоперационного периода, коэффициент соотношения которых к стрессу возрастает в 6,4 раза (р<0,05) относительно контрольных значений в аналогичный временной интервал.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выполнении трансуретральной резекции мочевого пузыря по поводу поверхностного уротелиального рака целесообразно комбинировать хирургическое воздействие с эндоскопической внутристеночной аутоплазмо-химиотерапией, с целью профилактики рецидивов и прогрессирования опухолевого процесса.

2. Внутристеночные подслизистые инъекции во время трансуретральных вмешательств по поводу поверхностного рака технически выполнимы при любой локализации опухолевого поражения мочевого пузыря.

3. Для выполнения внутристеночных инъекций необходимо использовать катетеризационный цистоскоп в сочетании с оригинальной гибкой иглой, диаметр которой должен соответствовать пропускающей способности катетеризационного канала цистоскопа. Длина металлического острия иглы от среза до гибкой части иглы должна составлять 0,3 см.

4. Для создания инфильтрированной площадки вокруг основания удаленной опухоли в большинстве случаев достаточно четырех инъекций, при условии соблюдения технических предписаний.

5. Для мониторинга эффективности лечения поверхностного рака мочевого пузыря по предлагаемой методике, целесообразно проведение имму-ногистохимических исследований биоптатов, взятых из перифокапьной зоны перед проведением внутристеночной аутоплазмохимиотерапии и через 2 недели с момента оперативного вмешательства.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жлоба А.Н. Внутристеночная химиотерапия в комплексном лечении рака мочевого пузыря первой стадии / А.Н. Жлоба, Ю.А. Семыкин, А.Н. Шевченко // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ, Баку. -2006.-С. 305.

2. Жлоба А.Н. Интерстициальная химиотерапия при трансуретральных резекциях мочевого пузыря по поводу поверхностного рака / Ю.А. Семыкин, А.Н. Шевченко, А.Н. Жлоба / Материалы 60-й итоговой конференции молодых ученых. Ростов-на-Дону. - 2006. - С. 128

3. Жлоба А.Н. Способ химиотерапии при раке мочевого пузыря / Ю.С. Сидоренко, В.П. Задерин, Ю.А. Семыкин, А.Н. Шевченко, А.Н. Жлоба // Решение патентной экспертизы от 29 сентября 2008 о выдаче патента на изобретение по заявке №2007124212/14 (026370).

4. Жлоба А.Н. Внутристеночная аутоплазмохимиотерапия при трансуретральных резекциях поверхностного рака мочевого пузыря / А.Н. Шевченко, А.Н. Жлоба, Д.А. Швырев, // Сибирское медицинское обозрение. -2008.-№1.-С. 32-35.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0уч.-изд.-л.

Заказ №1161. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

ВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак мочевого пузыря стоит на первом месте в структуре заболеваемости онкопатологией мочевыделительной системы. По смертности среди больных с опухолями мочеполовой сферы рак мочевого пузыря стоит на 3 месте (Лопаткин Н.А., 1998). Около 98% всех опухолей мочевого пузыря составляют эпителиальные новообразования. Наиболее частым среди эпителиальных новообразований мочевого пузыря является уротелиальный (пере-ходноклеточный) рак (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2005). Его частота по данным, как отечественной статистики, так и зарубежной составляет до 90 % онкопатологии мочевого пузыря (Братчиков О.И., 2002; Харченко В.П., 2002; Brauers А., 2000).

Особенностью течения поверхностного рака мочевого пузыря после выполнения трансуретральной резекции мочевого пузыря, общепризнанной в качестве стандарта лечения, является частое рецидивирование, которое достигает 40-60% в течение только первого года и прогрессирование, встречающееся даже после максимальной мукозэктомии и проведении послеоперационной внутрипузырной химио- или иммунопрофилактики (Башкатов С.В., Карякин О.Б., 2006; Brake М., 2000). Под прогрессированием понимают развитие инвазивного рака (критерий Т), возрастание степени клеточной ана-плазии (критерий G) или наличие метастатического процесса (критерий М). Частота прогрессии заболевания колеблется от 5 до 54% и зависит, в большей степени, от первичного гистологического строения, степени дифференциров-ки, стадии и размера опухоли (Матвеев Б.П. с соавт., 2001;Братчиков 0.и.,2002; Malstrom Р., 1997). Причиной такого частого рецидивирования может выступать наличие к моменту операции опухолевой подслизистой инвазии лимфатических и венозных капилляров вокруг основного очага, а так же сопутствующей неоплазии уротелия (Шевченко А.Н., 2000), не визуализируемой при обычной световой видеоцистоскопии. Рецидивы, возникающие в области верхушки мочевого пузыря, при изначальном отсутствии опухолевого поражения этой зоны, вероятно, связаны с имплантационным распространением вследствие скопления опухолевых элементов в области воздушного пузырька (Худяшов С.А., 2007).

Таким образом, не смотря на достаточную техническую оснащенность и широкий спектр органосохраняющих хирургических подходов в лечении пациентов данной группы, проблема рецидивирования поверхностного рака мочевого пузыря и прогрессирования его в инвазивный рак, остается не решенной. В свете вышеуказанных фактов видится необходимость в развитии имеющихся и внедрении новых подходов к решению данной проблемы, актуальность которой не вызывает никаких сомнений среди онкоурологов всего мира.

Цель исследования:

Улучшить результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря, путем использования во время трансуретральной резекции мочевого пузыря внутристеночного введения химиопрепаратов на аутоплазме.

Задачи исследования:

1. Определить показания, разработать методику и изучить возможные осложнения интраоперационного внутристеночного введения химиопрепаратов на аутоплазме при трансуретральных резекциях мочевого пузыря.

2. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных по предлагаемой методике в сравнении с традиционной трансуретральной резекцией и адьювантной внутрипузырной химиотерапией.

3. Изучить морфологические изменения в стенке мочевого пузыря под воздействием внутристеночной аутоплазмохимиотерапии при трансуретральной резекции.

4. Изучить влияние внутристеночной аутоплазмохимиотерапии на адаптационный потенциал организма и структуру неспецифических адаптационных реакций больных, получающих лечение по поводу поверхностного рака мочевого пузыря.

Научная новизна

Разработан и апробирован в клинике новый метод лечения поверхностного рака мочевого пузыря, заключающийся в комбинировании трансуретральной резекции мочевого пузыря с интраоперационной внутристеночной аутоплазмохимиотерапией. Определены показания к использованию данной методики, противопоказания, осложнения и меры борьбы с ними. Новизна предлагаемой методики подтверждена решением патентной экспертизы выдачей патента на изобретение «способ химиотерапии при раке мочевого пузыря» от 29 сентября 2008 г. по заявке №2007124212/14 (026370) приоритет от 27.06.2007г.

Практическая значимость

Предлагаемая нами методика позволит улучшить результаты лечения, увеличить продолжительность безрецидивного периода, снизить частоту осложнений химиотерапии, что приведет к снижению затрат на симптоматическое лечение.

Внедрение результатов исследования

Разработанный способ интраоперационной внутристеночной аутоплаз-мохимиотерапии при трансуретральных резекциях мочевого пузыря по поводу поверхностного рака внедрен в работу отделения урологии ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехноло-гий».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Интраоперационная внутристеночная аутоплазмохимиотерапия выполняемая при трансуретральных резекциях мочевого пузыря по поводу поверхностного рака улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения, снижая частоту возникновения рецидивов и прогрессии.

2. Применение внутристеночной аутоплазмохимиотерапии в сочетании с трансуретральной резекцией мочевого пузыря по поводу поверхностного рака, способствует формированию у больных адаптивного состояния по типу антистрессорных реакций.

Апробация работы

Состоялась 19 февраля 2009 г. на заседании Ученого Совета при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмед-технологий».

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 4 научных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 181 литературных источников (116 отечественных и 65 зарубежных), работа содержит 35 таблиц и 26 рисунков.

выводы

1. Внутристеночная аутоплазмохимиотерапия в сочетании с трансуретральной резекцией мочевого пузыря существенно и достоверно уменьшает количество рецидивов в течение 3 лет по сравнению со стандартной трансуретральной резекцией с 40,5% до 20,5%, (р<0,05), и снижает прогрессирова-ние поверхностного рака в мышечно-инвазивный в 2,8 раза (2,5% и 7,1% случаев соответственно).

2. Внутристеночная аутоплазмохимотерапия в виде интраоперционных подслизистых инъекций уменьшает частоту возникновения циситита в 2,5 раза, с 19% в контрольной группе до 7,7% в основной, при этом, не приводя к появлению дополнительных осложнений, (р<0,05).

3. Применение интраоперационной внутристеночной аутоплазмо-химиотерапии при трансуретральных резекциях мочевого пузыря приводит к разрушению опухолевых клеток, о чем свидетельствует отсутствие экспрессии цитокератинов АЕ1/АЕЗ в сосудах микроциркуляторного русла стенки мочевого пузыря.

4. Установлено, что интраоперационная внутристеночная химиотерапия, проводимая на плазме аутологичной крови больных поверхностным раком мочевого пузыря, характеризуется выраженным биоадаптогенным действием, что выражается в целенаправленной инициации формирования интегральных антистрессорных реакций к 7-м суткам послеоперационного периода, коэффициент соотношения которых к стрессу возрастает в 6,4 раза (р<0,05) относительно контрольных значений в аналогичный временной интервал.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выполнении трансуретральной резекции мочевого пузыря по поводу поверхностного уротелиального рака целесообразно комбинировать хирургическое воздействие с эндоскопической внутристеночной аутоплазмо-химиотерапией, с целью профилактики рецидивов и прогрессирования опухолевого процесса.

2. Внутристеночные подслизистые инъекции во время трансуретральных вмешательств по поводу поверхностного рака технически выполнимы при любой локализации опухолевого поражения мочевого пузыря.

3. Для выполнения внутристеночных инъекций необходимо использовать катетеризационный цистоскоп в сочетании с оригинальной гибкой иглой, диаметр которой должен соответствовать пропускающей способности кате-теризационного канала цистоскопа. Длина металлического острия иглы от среза до гибкой части иглы должна составлять 0,3 см.

4. Для создания инфильтрированной площадки вокруг основания удаленной опухоли в большинстве случаев достаточно четырех инъекций, при условии соблюдения технических предписаний.

5. Для мониторинга эффективности лечения поверхностного рака мочевого пузыря по предлагаемой методике, целесообразно проведение иммуноги-стохимических исследований биоптатов, взятых из перифокальной зоны перед проведением внутристеночной аутоплазмохимиотерапии и через 2 недели с момента оперативного вмешательства.