Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Роль неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении инвазивных форм рака мочевого пузыря

швах рукописи

ПОНОМАРЕНКО ДМИТРИЙ МИХАЙЛОВИЧ

11111111111111111111

003453889

РОЛЬ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ ИНВАЗИВНЫХ ФОРМ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

21 нол

Томск 2008

Работа выполнена в ГОУ ДПО "Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" и на базе ГУЗ Иркутский областной онкологический диспансер.

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор

Дворниченко Виктория Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Слонимская Елена Михайловна;

доктор медицинских наук, профессор Гудков Александр Владимирович

Ведущая организация - ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена, г. Москва.

Защита диссертации состоится «,/еС » 2008 г. в !у ча-

сов, на заседании диссертационного совет^ Д 001^.032.01 при ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634009 г. Томск, пер. Кооперативный, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН.

Автореферат разослан «./Р» /-С^Д^^/Т^-_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Фролова И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Рак мочевого пузыря (РМП) составляет по данным ВОЗ около 4% от всех злокачественных новообразований или 70% всех опухолей мочевого тракта. Во всем мире в последние годы отмечено увеличение заболеваемости раком мочевого пузыря, в целом заболеваемость в странах Европы у мужчин составляет 18,8, у женщин 3,4 на 100 тыс. населения (соотношение 5,5:1) (МационисА.Э., 2001; Чиссов В.И., 2006).

Среди населения РФ также отмечается устойчивая тенденция роста заболеваемости РМП, в динамике прирост за последнее десятилетие составил 23,6%. Среди мужского населения заболеваемость регистрируется на уровне 11,3, среди женщин - 1,6 на 100 тыс. соответствующего населения. Ежегодно от данной патологии умирают свыше 7 тыс. человек. Средний возраст больных составляет 68 лет. При этом отмечается высокая доля инвазивных форм. За последние 10 лет инвазивный РМП (стадий T2-4NXM0) среди впервые выявленных больных, был верифицирован в 51,4% наблюдений (Лопаткин Н.А., 2001; Аксель Е.М., 2005).

Основным методом радикального лечения инвазивного РМП остаётся цист-эктомия. Это тяжелая операция, снижающая качество жизни и нередко приводящая к инвалидизации больных.

В течение двух десятилетий нашла широкое применение химиотерапия как метод, позволяющий в значительной степени улучшить результаты лечения. Варианты проведения химиотерапии различны при разных стадиях заболевания. При инвазивном РМП применяется системная полихимиотерапия. До последнего времени возможности химиотерапии РМП были весьма ограничены. Традиционно использовались схемы М-VAC и CMV с уровнем ответа 40-60% и медианой выживаемости около 1 года при диссеминированном раке (Hall R.R., 2002; Гордеев Ю.Н., 2005).

В последние годы в литературе появились сведения об эффективности при РМП ряда новых препаратов. К их числу относится гемцитабин (Гемзар), который в режиме монотерапии показал эффективность от 24% до 28% (Болотина JI. В., 2002; Магепсо D., 2002; Свиридов П.В., 2003; Переводчикова Н.И., 2005).

В последующем был доказан синергизм действия и высокая эффективность комбинации гемцитабина и цисплатина (GC) при распространенном раке мочевого пузыря (Mancarella S., 1999; Moore J.M., 1999; Арзуманов А.А., 2004). Данная схема стала рассматривать в качестве нового стандарта лечения больных распространенным и метастатическим раком мочевого пузыря (Kaufman D.S., 1998; Von der Maase H., 2000). Частота объективных ответов на проведение цисплатин-содержащей терапии при РМП составляет 40-70%.

В настоящее время активно исследуется роль неоадъювантной химиотерапии (НХТ) в органосохраняющем лечении больных РМП (Herr H.W., 1987; Splinter Т.А., 1992; Огнерубов Н.А., 1999). Использование комбинаций резекции, лучевой терапии и химиотерапии обеспечивает у правильно отобранных для органо-сохраняющего лечения больных выживаемость, сравнимую с таковой после радикальной цистэктомии (Красный С.А., 2006; Мардынский Ю.С., 2007). В современной литературе имеются противоречивые данные об эффективности разных

методов лечения РМП и до сих пор не выработана единая тактика (Джабаров А.Ф., 1997; Kachnic L.A., 1997; Тоначева О.Г., 1998; Фигурин K.M., 2003).

Установлено, что качество жизни является одним из надежных критериев оценки результатов проведенного лечения. Многие исследователи подчеркивают, что после проведения лучевой, химиотерапии или их сочетания функция мочевого пузыря становится неудовлетворительной у 5-7% больных. Проведение лучевой терапии на область таза связано с нарушением функции толстой и прямой кишки. Важным аспектом качества жизни является сохранение половой функции (Джабаров А.Ф., 1997; Огнерубов H.A., 1999; Карякин О.Б., 2003).

Таким образом, комбинированное органосохраняющее лечение у больных инвазивным раком мочевого пузыря может служить альтернативой радикальной цистэктомии. Актуальность рассматриваемой проблемы позволила нам поставить перед собой задачу проведения исследования, направленного на внедрение в схемы новых препаратов в качестве неоадъювантной химиотерапии и оптимизацию лечебных этапов у больных инвазивным РМП.

Цель работы - изучить влияние неоадъювантной химиотерапии при комбинированном лечении больных с инвазивными формами рака мочевого пузыря (T2N0-XM0, T3N0-XM0) на непосредственные и отдаленные результаты их лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить и сравнить профиль токсичности комбинаций M-VAC/CMV и GC.

2. Провести сравнительный анализ непосредственных результатов лечения при неоадъювантной химиотерапии, проводимой по схемам M-VAC/CMV и GC при комбинированном лечении больных инвазивными формами рака мочевого пузыря.

3. Сравнить 5-летнюю выживаемость в зависимости от метода лечения (цистэктомия или комбинированный), а так же в зависимости от схемы неоадъювантной химиотерапии.

4. Изучить качество жизни больных в зависимости от метода лечения.

5. С учетом полученных данных разработать алгоритм комбинированного лечения инвазивных форм рака мочевого пузыря.

Научная новизна исследования. В работе впервые проведено сравнительное изучение различных схем химиотерапии в качестве неоадъювантной терапии на I этапе комбинированного лечения больных инвазивными формами переходно-клеточного рака мочевого пузыря (T2N0-XM0, T3N0-XM0). Подтверждено преимущество комбинации химиопрепаратов гемцитабина и цисплатина в снижении токсичности при одновременном сохранение высокого уровня объективного ответа на проводимую неоадъювантную химиотерапию.

В сравнительном аспекте оценены различные варианты комбинированного органосохраняющего лечения больных инвазивными формами РМП после не-оадъювантного этапа химиотерапии, позволяющие добиться увеличения общей пятилетней выживаемости, сохранить мочевой пузырь, повысить качество жизни пациентов без ухудшения результатов лечения.

Впервые разработан алгоритм выбора лечебной тактики для больных инвазивными формами переходно-клеточного рака мочевого пузыря стадий T2N0-ХМО и T3N0-XM0.

Практическая значимость работы. Показано, что изученная комбинация химиопрепаратов гемцитабин и цисплатин позволяет повысить эффективность лечения инвазивных форм РМП путем снижения токсичности при сохранении высокого уровня объективного ответа на проводимую неоадъювантную химиотерапию, а также снизить смертность, связанную с токсичностью.

На основании достаточного количества клинических наблюдений и анализа результатов комбинации различных методов лечения (химиотерапии, лучевого, хирургического) нами разработан алгоритм комбинированного лечения больных при инвазивных формах РМП (Т2Ы0-ХМ0, ТЗЫО-ХМО). Данный алгоритм может быть с успехом применен в клинической практике онкологических учреждений для лечения этой категории больных. Подготовлены методические рекомендации для врачей урологов по диагностике и лечению больных со злокачественными новообразованиями мочевого пузыря.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При выборе режима НХТ комбинация гемцитабина и цисплатина является предпочтительной за счет снижения токсичности при сходных отдаленных результатах лечения и непосредственном эффекте.

2. Назначение неоадьювантной полихимиотерапии, как одного из высокоэффективных видов лечения инвазивного РМП (Т2М)-ХМ0, ТЗШ-ХМО) при ор-ганосохраняющей тактике является целесообразным.

3. Разработанный алгоритм выбора оптимального метода лечения инвазивного рака мочевого пузыря при органосохраняющей операции и неоадьювантной химиотерапии позволяет определить адекватную схему лечения для каждого пациента.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования применяются при лечении больных в Иркутском областном онкологическом диспансере, а также в Усольском, Ангарском и Братском онкодиспансерах.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации представлены и обсуждены на 2-ой всероссийской научной конференции с участием стран СНГ "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний" (Обнинск, 1997); региональной Восточно-Сибирской конференции по онкоурологии (Иркутск, 1998); межрегиональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы онкологии" (Иркутск, 2002); заседании областного общества онкологов (Иркутск, 2006).

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 114 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, иллюстрирована 10 рисунками и 24 таблицами. Список используемой литературы включает 235 работ, из них 114 отечественных и 121 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клинический материал и методы обследования

В настоящем исследовании были ретроспективно оценены результаты по комбинированному лечению 193 больных с впервые диагностированным инва-зивным раком мочевого пузыря (Т2Ы0-ХМ0 - ТЗЫО-ХМО), лечившихся в Иркутском областном онкологическом диспансере.

В исследовательский протокол включены только пациенты с переходно-кле-точным РМП, поскольку данный вид опухоли составляет более 90% из всех вариантов РМП и является относительно высоко чувствительным к лекарственной терапии. Диагноз был морфологически верифицирован в 100 % случаев.

При исследовании больных использовалась разработанная нами индивидуальная регистрационная карта, куда вносились паспортные и анамнестические данные, показатели инструментальных и лабораторных методов обследования после каждого курса терапии, а также карты учета негативных проявлений, сопутствующей терапии в ходе лечения и оценки отдаленных результатов.

На основе полученных клинических, лабораторных, рентгенорадиологических, патоморфсшогических и других анализов была создана индивидуальная информационная база данных, включающая в себя подробные сведения об исследуемых больных.

Все пациенты были подразделены на три сопоставимые группы:

1 группа (п=48) - больные, получившие на первом этапе комбинированного лечения неоадъювантную химиотерапию комбинацией препаратов вС.

2 группа (п=67) - больные, получившие на первом этапе комбинированного лечения неоадъювантную химиотерапию по стандартным схемам М-VАС/СМУ.

3 группа (п=78) - больные, получившие радикальную цистэктомию без проведения неоадъювантной химиотерапии.

Дальнейшая тактика лечения после проведения неоадъювантной химиотерапии в 1 и 2 группах определялась степенью регрессии первичного очага. Для изучения отдаленных результатов органосохраняющего лечения мы объединили обе эти группы пациентов в одну.

Распределение больных в группах в зависимости от возраста и пола:

В 1 группу (вС) вошло 48 человек, в возрасте от 34 до 74 лет. Из них мужчин было 38, женщин - 10. Соотношение больных мужчин и женщин в данной группе составило 3,8:1, средний возраст пациентов составил 60,02±1,16 лет, медиана- 63 года, стандартное отклонение - 11,38.

Во 2 группу (М-УАС/СМУ) было включено 67 человек в возрасте от 35 до 75 лет, из них мужчин 58, женщин - 9. Соотношение больных мужчин и женщин в этой группе составило 6,4:1, средний возраст пациентов - 61,11± 0,79 лет, медиана - 63 года, стандартное отклонение - 9,19.

В 3 группе наблюдалось 78 человек, из них мужчин было 66, женщин - 12. Соотношение больных мужчин и женщин составило 5,5:1, средний возраст пациентов -59,43 лет ± 0,93 (от 37 до 76 лет), медиана - 61год, стандартное отклонение - 8,26.

Возрастной пик заболеваемости во всех группах приходился на возрастной период 60-69 лет. Наименьшее количество пациентов находилось в возрастной группе младше 40 лет.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

По результатам проведенного комплексного обследования устанавливалась стадия заболевания в соответствии с 6-м изданием классификации ТЫМ 2002 г. Во всех исследуемых группах пациентов преобладала ТЗЫО-ХМО стадия заболевания при отсутствии значимых различий (р1АЗ>0,1).

Обязательным являлось установление степени дифференцировки опухоли. Наибольший процент злокачественных новообразований относился к низкой и умеренной степени дифференцировки. Значимых различий в распределении пациентов трех групп по этой градации опухолевого процесса не выявлено (р,^>0,1).

В клинической симптоматике во всех изучаемых группах преобладали гематурия, нарушения мочеиспускания, боли и их сочетания. Наибольший процент осложнений основного заболевания в группах больных инвазивным РМП приходился на такие осложнения, как анемия различной степени и односторонний уретерогидронеф-роз. Наиболее распространенной сопутствующей патологией у изучаемых больных являлись заболевания сердечно-сосудистой системы (75,6-71,6%) и органов пищеварения (58,3—46,3%). Значимых различий у пациентов трех групп при анализе структуры сопутствующей патологии не обнаружено (р,дд>0,1).

Для оценки общего состояния больных использовалась шкала активности Кар-новского. Согласно условиям отбора пациентов, исходный объективный статус дол-

жен был соответствовать 70% и более. Все пациенты исследуемых групп имели требуемый исходный объективный статус без значимых различий (рш>0,1).

Пациенты обследованы по единому плану. На этапе отбора пациентов осуществлялся сбор анамнеза, анкетных данных, измерение роста и веса, физикальный осмотр, оценка статуса по шкале Карновского, ректальное исследование и бимануальная пальпация, регистрация сопутствующей терапии.

Для установления местной распространенности процесса использовались цистоскопия с мультифокальной биопсией, компьютерная томография, ультразвуковое и рентгенологическое исследования, ректороманоскопия или фиброколоноскопия, осмотр гинеколога у женщин. Для исключения отдаленного метастазирования всем больным выполнялось УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенологическое исследование органов грудной клетки. Остеогаммасцинги-графия или дополнительное исследование костей проводились при наличии болевого синдрома. План обследования до начала лечения так же включал исследование OAK с подсчетом количества тромбоцитов и лейкоцитарной формулы, биохимическое исследование крови, ОАМ, подсчет клиренса креатинина. Данный расчет показателя почечной фильтрации осуществлялся согласно формуле Кокфорта-Голта.

Удаленный макропрепарат после операции подвергался обязательному гистологическому исследованию, явления лечебного патоморфоза оценивались по степеням согласно классификации Е.Ф. Лушникова (1977г.). Объективная оценка эффекта проводилась после 2-х курсов (каждые 6-8 недель) по данным УЗИ, КТ и цистоскопии согласно "Новым предложениям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по стандартизации оценки результатов лечения онкологических больных".

Оценка токсических проявлений и побочных эффектов химиотерапии проводилась после каждого лечебного курса по шкале токсичности СТСАЕ v 3,0 NCI, 2003 г., в которых детально отражены основные виды побочного действия противоопухолевых препаратов в зависимости от степени их градации.

Качество жизни больных в зависимости от проведенного лечения оценивалось по индексу оценки качества жизни QOL (Quality of Life), разработанному для "симптомов нижних мочевых путей".

В качестве основного критерия оценки отдаленных результатов лечения принималась продолжительность жизни (общая выживаемость), которая определялась для каждого пациента как время от начала лечения до даты последнего визита или смерти. Нами была изучена выживаемость больных с использованием метода однофакторного анализа, который включал в себя изучение общей выживаемости больных в зависимости от проведенного лечения. Для расширения представления о кинетике выживаемости использовалась медиана выживаемости. Медиана определялась как показатель времени, в течение которого умирает половина больных исследуемой группы.

Комбинированное лечение состояло из ряда последовательных этапов и начиналось с лекарственной терапии. Пациенты первой группы получали 4-6 курсов химиотерапии по схеме GC, которая была включена в качестве неоадъювантной химиотерапии в ООД с 2001 года при лечении первичных больных с РМП. Пациенты второй группы получали 4-6 курсов M-VAC/CMV.

В 1-й группе при удовлетворительной переносимости и отсутствии прогрессиро-вания проводилось 4 курса химиотерапии. У пациентов с полным клиническим эффектом химиотерапия продолжалась до 6 курсов, всего было проведено 214 курсов химиотерапии по схеме GC, в среднем 4,46 курса на человека (в расчете на 48 человек).

Во 2-й группе пациенты получали лечение по схемам M-VAC/CMV. В данной группе было проведено 236 курса химиотерапии, в среднем 3,52 на человека (в расчете на 67 человек).

Каждый курс химиотерапии сопровождался эффективной противорвотной поддержкой. Допускалось использование препаратов крови, плазмозаменителей, антибиотиков и других средств поддерживающей терапии в полном объеме. Ко-лониестимулирующие факторы могли использоваться для лечения нейтропении четвертой степени, фебрильной нейтропении и нейтропении, осложненной инфекцией. Рутинное назначение колониестимулирующих факторов для профилактики цитопении не проводилось.

Через 3-6 нед. после завершения неоадъювантной химиотерапии больным проводилось обследование для назначения дальнейшего лечения.

В случае полной регрессии заболевания больные после проведения 6 курсов XT оставались под наблюдением без дополнительного лечения или им назначалась дистанционная лучевая терапия, которая проводилась в режиме классического фракционирования дозы. Разовая очаговая доза составила 2 Гр, суммарная 58-68 Гр.

При частичной регрессии опухоли выполнялось органосохраняющее оперативное вмешательство в объеме открытой резекции или гемирезекции мочевого пузыря, проведение которой было возможно, когда опухоль занимала не более половины стенки мочевого пузыря, была единичной, а край опухоли располагался не ближе 2 см от его шейки и устьев мочеточников.

После завершения органосохраняющего лечения больные оставались под наблюдением. В группе пациентов, не достигших объективного ответа, выполнялась цистэктомия или лучевая терапия.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью пакетов прикладных статистических программ STATISTICA. Полученные параметрические данные представлены в виде среднего арифметического значения и стандартного квадратичного отклонения, непараметрические данные - в виде медианы (95% доверительный интервал). Качественные признаки описывались простым указанием абсолютного значения и доли (в процентах) для каждой категории, Коэффициент корреляции (г) определяли по методу Пирсона.

При изучении выживаемости больных использовался интервальный метод построения таблиц дожития по Kaplan & Meier, известный в настоящее время как экспертный "Life-table" метод, рекомендуемый к применению Международным противораковым союзом (UICC).

Соотношения рисков при оценке эффективности схемы GC в проведении неоадъювантной химиотерапии в комплексном лечении РМП, а также его 95% доверительного интервала определяли на основании коэффициента регрессии (Р) модели Кокса.

Сравнительный анализ параметрических признаков проводился с помощью Х2-критерий Пирсона. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Побочные реакции и осложнения лекарственной терапии

Использование противоопухолевых препаратов часто сопровождается развитием токсических реакций. В нашем исследовании побочные эффекты химиотерапии оценивались после каждого лечебного курса по шкале токсичности СТСАЕ v3,0 NCI, 2003. Токсические реакции исследуемых лечебных режимов были прогнозируемыми и управляемыми. В работе делался акцент на пациентов, у которых наблюдалась 3-4 степени токсичности, как на наиболее тяжелые степени побочного действия противоопухолевых препаратов.

При анализе спектра токсичности у пациентов было установлено, что основным видом токсичности обеих схем была гематологическая.

Гематологическая токсичность разной степени выраженности отмечена у 48 пациентов (100%) при использовании схемы GC и у 67 больных (100%), которые получали режим M-VAC/CMV.

Наиболее частым осложнением проводимой химиотерапии со стороны системы крови в обеих группах пациентов явилось возникновение нейтропении (табл. 1).

Таблица 1

Гематологическая токсичность 3-4 степени (%)

Вид токсичности 3-я степень токсичности 4-я степень токсичности

п % п %

GC M-VAC/ CMV GC M-VAC/ CMV GC M-VA С/ CMV GC M-VAC/ CMV

Анемия 10 12 20,8 17,9 Р!*>0,1 2 2 4,2 2,9 Р2**>0,1

Тромбоцитопения 8 6 16,7 8,9 Р,>0,1 5 9 10,4 13,4 Рз>0,1

Нейтропения 14 13 29,2 19,4 Р,>0,1 10 43 20,8 64,2 Р2<0,001

Фебрильная нейтропения 4 3 8,3 4,4 Р,>0,1 0 2 0 2,9

Кровопотеря 2 2 4,2 2,9 Pi>0,l 0 2 0 2,9

рГ - значимость различий показателей пациентов между группами при 3-ей степени токсичности, р2 - при 4-ой степени токсичности

Выявлена достоверно большая частота развития нейтропении 4 степени токсичности у пациентов второй группы при использовании схемы М-УАС/СМУ (р2<0,001). У больных, получавших вС, чаще отмечались анемия 3-4 степени и тромбоцитопения 3 степени. Частота кровотечений 3 степени тяжести также была более выражена в группе пролеченных <ЗС. Значимых различий в группах по гематологической токсичности, кроме нейтропении 4 степени, не выявлено (р1^>0,1).

Наиболее распространенными осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта в обеих группах пациентов являлись мукозит и тошнота-рвота (табл.2).

При сравнительном анализе токсичности лекарственных схем у пациентов отмечается, что гастроингестинальная токсичность значительно меньше у больных, получавших комбинацию вС, чем в группе леченных по схеме М-УАС/СМУ. Тош-

нота/рвота 3-й степени во второй группе составили 20,9%, в первой - 12,5% (р1>0,1), а мукозит - 19,4 - 8,3% соответственно (р!<0,05). Кроме того, диарея 4 степени была только при применении схемы М-УАС/СМУ.

Таблица 2

Гастроинтестинальная токсичность 3-4 степени (%)

Вид токсичности 3 степень токсичности 4 степень токсичности

п % п %

ее М-УАС/ СМУ ее М-УАС/ СМУ йС М-УАС/ СМУ ее М-УАС/ СМУ

Мукозит 4 13 8,3 19,4 р,*<0,05 0 0 0 0

Тошнота/рвота 6 14 12,5 20,9 Р1>0,1 2 3 4,2 4,5 Р2**>0,1

Диарея 2 5 4,2 7,5 Р1>0,1 0 2 0 3,0

Запор 1 1 2,1 1,5 Р1>0,1 0 0 0 0

рГ - значимость различий показателей пациентов между группами при 3-ей степени токсичности, рГ - при 4-ой степени токсичности

Таблица 3

Легочная, почечная токсичность, инфекционные осложнения, нейротоксичность, алопеция 3-4 степени (%)

Вид токсичности 3 степень токсичности 4 степень токсичности

п % п %

йС М-УАС/ СМУ БС М-УАС/ СМУ ее М-УАС/ СМУ ее М-УАС/ СМУ

Легочная токсичность 2 3 4,2 4,5 Р1*>0,1 0 0 0 0

Почечная токсичность 1 2 2,1 3,0 р,>0,1 0 0 0 0

Нейротоксичность 0 1 0 1,5 0 0 0 0

Инфекция 2 11 4,2 16,4 Р1<0,01 0 2 0 3,0

Алопеция** (степень 2) 4 37 8,4 55,2 Р1<0,001 0 0 0 0

р1* - значимость различий показателей пациентов между группами при 3-ей степени токсичности Примечание' максимальная степень токсичности 2 по критериям СТСАЕ**

Анализируя результаты, представленные в таблице 3, следует отметить, что наиболее значимыми видами 3 степени токсичности в процессе лекарственного этапа в обеих группах были инфекционные осложнения и тотальная алопеция, которые достоверно чаще наблюдались в группе леченных по схеме М-УАС/СМУ, чем при комбинации БС (р!<0,01; р!<0,001).

На фоне проводимой химиотерапии в группе пациентов, получавших М-УАС/СМУ) зарегистрированы 3 случая (4,4%) летального исхода, обусловленные осложнениями химиотерапии. Летальных исходов в группе при проведении комбинации гемцитабина + цисплатина не было.

Основные виды токсичности 3-4 степени у пациентов изучаемых групп представлены на рисунке 1,2.

Рис. 1. Основные виды токсичности 3-ей степени (%).

%

вид токсичности

Рис. 2. Основные виды токсичности 4-ой степени (%).

При анализе профиля токсичности сравниваемых лечебных схем были выявлены данные, неоспоримо свидетельствующие в пользу применения сочетания ОС. В первую очередь, это отражается достоверно высоким уровнем нейгропении 4 степени токсичности у пациентов второй группы (р2<0,001). Отмечается превалирующий эметогенный эффект традиционной схемы М-У АС/СМ V в группе пациентов в сравнении с первой (ОС), а также большая частота развития мукозитов (р,<0,05).

Частота алопеции и инфекционных поражений у пациентов получавших схему М-УАС/СМУ была достоверно выше (р,<0,01; р,<0,001).

Летальных исходов в первой группе (GC) при проведении химиотерапии не отмечалось. Резюмируя полученные данные, мы представили результаты в соответствии с требования CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) для объективной оценки эффективности предлагаемой схемы лечения и возможности предотвращения побочных реакций и осложнений лекарственной терапии (табл. 4).

Таблица 4

Оценка риска развития осложнений при проведении неоадьювантной химиотерапии в зависимости от схемы лечения (95% доверительный интервал)

Вид токсичности 3 и 4-ой степени САР*% СОР**% NNT***

Мукозит 11,1 (9,3-13,2) 57,2(48,0-68,1) 9,0 (7,6-10,7)

Тошнота/рвота 8,7 (7,3-10,4) 34,4 (28,9-41,0) 11,5 (9,7-13,7)

Диарея 6,3 (5,3-7,5) 60,6 (50,9-72,1) 15,9(13,3-18,9)

Нейтропения 33,5 (28,1-39,9) 40,1 (33,7-47,7) 2,9 (2,4-3,5)

Инфекция 15,3 (12,8-18,2) 78,8 (66,2-93,8) 6,5 (5,4-7,7)

Алопеция 46,9 (39,4-55,8) 84,9 (71,3-101,1) 2,1 (1,8-2,5)

Летальный исход 4,4 (3,7-5,2) 100,0 (84,0-119,0) 22,7(19,1-27,0)

САР* - снижение абсолютного риска развития осложнения СОР** - снижение относительного риска развития осложнения NNT*** (Number Needed to Treat) - число больных, которых нужно лечить в течение определенного времени, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход

Наибольшее снижение абсолютного риска (САР), показывающее разницу между группами в частоте случаев отмечено при алопеции и нейтропении, что составило 46,9% и 33,5% соответственно.

Снижение относительного риска (СОР), представляющее собой отношение разницы в частоте изучаемого исхода в группе сравнения по всем изученным видам токсичности соответствует клинически значимому эффекту.

Таким образом, полученные результаты подтвердили существенное снижение токсичности при использовании комбинации ОС в сравнении с режимами химиотерапии М-УАС/СМУ.

2. Анализ эффективности неоадьювантной химиотерапии

Оценка непосредственного лечебного эффекта неоадьювантной химиотерапии проводилась соответственно стандартным критериям, рекомендованным комитетом экспертов ВОЗ на основе данных эндоскопического, ультразвукового и рентгенологического исследований, повторяемых после 2-х курсов ХТ (каждые 6-8 недель).

Анализируя результаты распределения пациентов согласно реакции опухолевого роста на проведенную системную химиотерапию, следует отметить, что частота полного ответа на режим <ЗС составляет 29,2%, тогда как режим М-УАС/СМУ позволяет получить полную регрессию у 26,9% больных. Общий эффект комбинации С>С соответствует 66,7%, у режима М-УАС/СМУ этот показатель составляет 62,7%. Стабилизация процесса получена у 20,8% больных в первой группе и в 23,9% - во второй, прогрессирование отмечено у 12,5% и 13,3% больных соответственно (рис.3). Оценивая эффективность лечения данных групп больных, нами отмечено отсутствие значимых различий этих показателей (р>0,1).

М-УАС/СМУ

□ полная регрессия О частичная регрессия □ стабилизация 0 прогрессировать

Рис.З. Эффективность неоадъювантного лечения больных РМП первой и второй групп (%).

В результате проведенной ПХТ у пациентов 1-ой и 2-ой групп отмечено одинаковое распределение по степеням опухолевого регресса (р>0,1), коррелирую-щееся с лечебным патоморфозом опухолевого процесса при высоком индексе корреляции (0,9) (табл.5).

Для проведения корреляционного анализа мы сопоставили данные показателей регрессии опухолевого роста и лечебного патоморфоза в порядке возрастания (динамика опухолевого роста: от прогрессии процесса к регрессии; лечебный па-томорфоз: от первой степени к четвертой степени процесса).

Таблица 5

Выраженность лечебного патоморфоза в зависимости от вида терапевтического воздействия (%)

Степень лечебного патоморфоза ОС М-V АС/СМ V Р*

п % п %

I степень 10 20,8 12 17,9 р>0,1

11 степень 8 16,7 14 20,8 р>0,1

III степень 18 37,5 25 37,3 Р>0Д

IV степень 12 25,0 16 23,9 Р>0,1

р* - значимость различий показателей между 1-ой и 2-ой группой

Коэффициент корреляции Пирсона показателей регрессии опухолевого роста и лечебного патоморфоза в первой группе (ОС) соответствует 0,8, во второй (М-УАС/СМУ) - 0,9, что подтверждает взаимосвязь данных показателей по типу сильной или тесной корреляционной связи. Дальнейшая тактика лечения зависела от эффекта неоадъювантной химиотерапии.

3. Результаты органосохраняющего лечения

Степень регрессии опухоли после неоадъювантного этапа служит дополни- 1 тельным критерием отбора больных для продолжения консервативного лечения.

В случае отсутствия опухоли при биопсии после неоадъювантного лечения принималось решение о сохранении мочевого пузыря.

Была проанализирована динамика течения заболевания у 32 больных с полной регрессией опухоли. У всех пациентов с ПР после неоадьювантной химиотерапии подтверждено отсутствие опухолевого роста после завершения лечения. У 24 (75%) пациентов (Т2И0-ХМ0 - 4 больных, ТЗИО-ХМО - 20) назначена дистанционная лучевая терапия, которая проводилась в режиме классического фракционирования дозы. Восемь (25%) больных после проведения 6 курсов ХТ оставались под наблюдением без дополнительного лечения (Т2№)-ХМ0 - 6 больных, ТЗЫО-ХМО - 2). При медиане наблюдения 60 мес. рецидив и/или прогрессирование процесса выявлены у 10 (31,2%) из 32 пациентов.

При частичной регрессии новообразования (42 пациента) после завершения неоадьювантной химиотерапии 32 (76,2%) больным выполнялись органосохраняю-щие оперативные вмешательства в разных объемах, из них больные с Т2К0-ХМ0 составляли 10, с ТЗЫ0-ХМ0 - 22. Открытая резекция или гемирезекция мочевого пузыря произведены у 27 (64,3%) пациентов, у 5 (11,9%) - выполнена ТУР с последующей лучевой терапией. Послеоперационных осложнений и летальности не было. В дальнейшем у 14 (33,3%) больных выполнена цистэкгомия из-за прогресси-рования процесса.

Данные по результатам использования органосохраняющей тактики, зарегистрированные через 5 лет после ее окончания, представлены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты органосохраняющей терапии (%)

Схема лечения Кол-во больных Количество больных Из них, живы в течение 5 лет с сохраненным мочевым пузырем Р*

Т2Ш-ХМО ТЗШ-ХМО Т2К0-ХМ ТЗК0-ХМ0

п % 11 % п % п %

Неоадьювантная химиотерапии + лучевая терапия (полная регрессия) 24** 4 16,7 20 83,3 3 75,0 И 55,0 р,<0,01

Неоадъювштгная химиотерапии +резекция (частичная регрессия) 32 10 31,3 22 68,7 6 60,0 12 54,5 Р2>0,1

Итого 56 14 25,0 42 75,0 9 64,3 23 54,8

Р1*- значимость различий показателей между группами при Т2Ы0-ХМ0, р2*- при ТЗМ0-ХМ0 ** +8 больных с полной регрессией оставались под наблюдением после НХТ, без дополнительного лечения

Таким образом, из 115 больных, включенных в исследование, органосох-раняющее лечение проведено 56 (48,7%). В их число вошли пациенты (п=24) 1-й группы, которым проведена комбинированная терапия - неоадьювантная химиотерапии (4-6 курсов 6с или М-УАС/СМУ) и лучевая терапия, из них на протяжение пяти лет мочевой пузырь сохранен у 3 (75,0%) пациентов с Т2М)-ХМ0 и у 11 (55,0%) с ТЗЫО-ХМО. Среди больных 2-й группы (п=32), которым применялась неоадьювантная химиотерапия (4-6 курсов ОС или М-УАС/СМУ) и резекция мочевого пузыря у 6 (60,0%) пациентов с Т2Ы0-ХМ0 и у 12 (54,5%) с ТЗМ0-ХМ0 сохранен

мочевой пузырь. Проведенное комбинированное лечение позволило в течение 5 лет сохранить удовлетворительно функционирующий мочевой пузырь у 32 пациентов, что составляет 43,2 % от пациентов с объективным ответом в обеих группах.

Следовательно, наибольший шанс на сохранение мочевого пузыря имеют пациенты с Т2М)-ХМ0, у которых отмечена полная регрессия опухоли после нескольких курсов химиотерапии с проведением в дальнейшем лучевой терапии (р1<0,01).

Стабилизация и прогрессировать опухолевого процесса после химиотерапии установлены были у 27 и 14 пациентов соответственно, из которых 31(75,6%) больным выполнена цистэктомия.

Учитывая выше приведенные данные, можно сделать вывод, что использование неоадьювантной полихимиотерапии позволяет провести органосохраняющее лечение у пациентов с инвазивным РМП (Т2Ы0-ХМ0-ТЗЫ0-ХМ0), что важно для улучшения качества жизни.

4. Отдаленные результаты комбинированного лечения

Отдаленные результаты лечения (продолжительность жизни) являются основным критерием оценки целесообразности проведения больным инвазивным раком мочевого пузыря тою или иного вида лечения - цисгэктомии или органосохраняющего лечения.

Проведенный статистический анализ показал, что после комбинированного лечения с проведением неоадьювантной химиотерапии 5-летний срок пережили 50,5% больных стадией Т2М0-ХМ0 РМП в первой группе, 46,8% - во второй группе и 43,7% - в хирургической.

При стадии ТЗЫО-ХМО 5-летняя выживаемость в первой группе составила 43,1%, во второй группе - 37,7%, в хирургической - 33,3% (табл. 7).

Таблица 7

Отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения больных инвазивными формами РМП по стадиям (%)

Группы по видам лечения Кол-во больных 5-летняя выживаемость Р*

п=193 Т2Ш-ХМ0 ТЗК0-ХМ0

Неоадъювангаая химиотерапия ОС + другие виды лечения 48 50,5 43,1 (Р1Аз>0,1)

Неоадьюваншая имиотсрапия М-УАС/СМУ + другие ввд.1 лечения 67 46,8 37,7

Хирургическое лечение (цистэктомия) 78 43,7 33,3

Р1*- значимость различий показателей между 1 и 2 группами, рг* - между 1 и 3 группами, рз*-между 2 и 3 группами

Полученные данные продемонстрировали абсолютный прирост 5-летней общей выживаемости больных стадией Т2М0-ХМ0 по сравнению с хирургической группой - в первой группе (НХТ вС) на 6,8% (с 43,7 до 50,5 %), во второй (НХТ М-УАС/СМУ) - на 3,1% (с 43,7 до 46,8%), а при ТЗЫО-ХМО - на 9,8% (с 33,3 до 43,1%) и 4,4% (с 33,3 до 37,7%) соответственно.

Кривые выживаемости, построенные на основании таблиц дожития, позволяют наглядно представить во времени динамику накопления исходов лечения в виде смерти пациентов.

В нашем исследовании медиана продолжительности жизни больных со стадией T2N0-XM0 в 1 группе составила 56 мес., во 2 группе пациентов - 51,5 мес., а у получавших хирургическое лечение 37,5 мес. Получено улучшение медианы выживаемости на 4,5 мес. в первой группе по сравнению со второй и на 18,5 мес - с третьей (хирургической) группой (рис.4).

Медиана выживаемости больных со стадией T3N0-XM0 в 1 группе составила 49 мес., во 2 группе пациентов - 44 мес., а при хирургическом лечении - 41 мес. Получено улучшение медианы выживаемости на 5 мес. в первой группе по сравнению со второй и на 8 мес. - с третьей (хирургической) группой (рис. 5).

Рис. 4. Общая выживаемость больных ин- Рис.5. Общая выживаемость больных инва-

вазивными формами РМП при II зивными формами РМП при III ста-

стадии в зависимости от схемы не- дии в зависимости от схемы неоадъ-

оадъювантной химиотерапии и хи- ювантной химиотерапии и хирурги-

рургического лечения. ческого лечения.

Таким образом, после проведенного статистического анализа, значимых различий (pUJ>0,l) в 5-летней выживаемости и медиане общей выживаемости при радикальной цистэктомии и комбинированном лечении в зависимости от схемы НХТ (M-VAC/CMV или GC) как при T2N0-XM0, так и при T3N0-XM0 стадиях РМП не найдено.

При оценке показателей выживаемости в зависимости от метода органосо-хранного лечения нами получены данные, представленные в таблице 8.

Лучшие показатели 5-летней выживаемости определялись в группе пациентов с комбинированным лечением - НХТ + лучевая терапия, при T2N0-XM0 - 57,1%, T3NO-XMO - 52,5%. Более низкую выживаемость продемонстрировала хирургическая группа - при T2N0-XM0 - 43,7%, при T3N0-XM0 - 33,3%.

При оценке показателей общей выживаемости в зависимости от достигнутого объективного ответа на НХТ, нами отмечена достоверная разница в 5-летней выживаемости при T2N0-XM0 стадии между группами пациентов, получавших НХТ + лучевую терапию с хирургической группой (р2<0,05). При T3N0-XM0 выявлены достоверные различия между хирургической группой и группами пациентов, достигших объективного ответа, полной регрессии (р2<0>01), а также частичной регрессии (р3<0,05).

Таблица 8

Отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения больных инвазивными формами РМП по стадиям (%)

Группы по видам лечения Кол-во больных 5-летняя выживаемость

п=150 Т2М)-ХМ0 Р* ТЗШ-ХМО ___

Неоадьювангная химиотерапия + лучевая терапия, достигших полной регрессии 24 57,1 Р.>0,1 52,5 Р1>0,1

Неоадъювантная химиотерапия + резекция, достигших частичной регрессии 32 50,5 р2<0,05 47,6 Р2 <0,01

Хирургическое лечение (цистэктомия) 78 43,7 Рз>0,1 33,3 Рз<0,05

Р1 - значимость различий показателей между группами НХТ+ЛТ и НХТ + резекция, р2* - НХТ +ЛТ и ЦЭ, рз* - НХТ + резекция и ЦЭ

В нашем исследовании медиана продолжительности жизни больных со стадией Т2М)-ХМ0 при сроке 60 мес. в группе лечения НХТ + лучевая терапия, практически не достигнута, в группе пациентов с применением НХТ + резекции составила - 59,5 мес., а у получавших хирургическое лечение -37,5 мес. (рис. 6).

Медиана общей выживаемости больных со стадией ТЗМ0-ХМ0 в 1 группе составила 60 мес., во 2 группе пациентов - 53 мес., а у получавших хирургическое лечение 41 мес. Получено улучшение медианы выживаемости на 7 мес. в первой группе по сравнению со второй и на 19 мес. - с третьей (хирургической) группой (рис. 7).

Р,<0,05

Ш20ЭД«0 50<П?ааа—' НХТ'лучаи «тыви

Рис.

7. Общая выживаемость больных инвазивными формами РМП при III стадии в зависимости от вида комбинированного и хирургического лечения.

Рис. 6. Общая выживаемость больных инвазивными формами РМП гцзи II стации в зависимости от ввда комбинированного и хирургического лечения.

Анализ сравнения общей выживаемости у больных инвазивными формами РМП при комбинированном органосохраняющем лечении с применением НХТ и лучевой терапии показал, что продолжительность жизни у этих пациентов достоверно выше.

Таким образом, отдаленные результаты органосохраняющего лечения инва-зивного РМП улучшаются при использовании комбинированного подхода с проведением неоадъювантной химиотерапии.

4. Оценка качества жизни больных

Определение КЖ в исследованиях является оддим из важных критериев оценки эффективности лечения в онкологии.

Качество жизни было оценено у 32 пациентов после органосохраняющего лечения и 37 больных, получивших только хирургическое лечение. Уровень качества жизни оценивался у всех больных не ранее чем через год после проведенного лечения и далее ежегодно. Для оценки использовался индекс оценки качества жизни QOL (Quality of Life), разработанный для "симптомов нижних мочевых путей".

При определении уровня качества жизни у больных через год после проведенного лечения по шкале QOL отмечалось прогрессивное изменение индекса качества жизни с "плохо" до показателя "в общем, удовлетворительно". Средний балл качества жизни пациентов после операции составил 2,2±0,6, что расценивалось нами как хороший уровень качества жизни. Сравнивая с исходным уровнем качества жизни до операции, составляющим 5,2±0,8 баллов, необходимо отметить достоверное улучшение данного параметра у всех больных (р<0,05). Качество жизни пациентов после органосохраняющего лечения было выше, чем после цис-тэктомии: 2,1±0,07 против 3,2±0,1 (р<0,01).

Кроме того, проводился анализ качества жизни по данным инд ивидуальной регистрационной карты больного, который не выявил у большинства пациентов выраженных нарушений мочеиспускания после органосохраняющего лечения - 6,3% больных. При проведении лучевой терапии на область таза отмечены нарушения со стороны толстой кишки у 21,9% пациентов. Сравнение с результатами цистзктомии показало, что после химиолучевого лечения частота осложнений со стороны толстой кишки выше и составляет 21,9% против 11,5% после радикальной цистэкгомии (р<0,05).

Важным аспектом качества жизни является сохранение половой функции. Данные показывают, что 43,7% больных вполне удовлетворены половой функцией после органосохраняющей терапии, тогда как после цистзктомии всего лишь 17,9% больных не отмечали выраженных нарушений (р<0,001).

5. Алгоритм лечения инвазивного рака мочевого пузыря

Мы пришли к выводу, что адекватные лечебные мероприятия возможно проводить только при единых подходах (алгоритмах) лечения больных инвазивными формами рака мочевого пузыря.

Вследствие этого, разработка алгоритма лечения рака мочевого пузыря, основанного на принципах доказательной медицины, является очень актуальной задачей. В нашей работе алгоритм органосохраняющего лечения больных выглядит следующим образом (рис. 8).

Таким образом, результаты сравнения двух программ при проведении НХТ при инвазивном РМП позволяют утверждать о равной эффективности традиционных режимов M-VAC/CMV и программы GC. При этом данный режим менее токсичен и легче переносится больными, что позволяет признать его альтернативой схемам M-VAC/CMV и рекомендовать его в качестве НХТ в комбинированном органосохраняющем лечении при инвазивном РМП.

Рис. 8. Алгоритм комбинированного лечения инвазивного рака мочевого пузыря Т2ШЫхМ0 и ТЗЫОЫхМО стадиями.

Следует отметить, что эффективность комбинированного лечения, продемонстрированная в данном исследовании, подчеркивает правомочность такого подхода. Органосохраняющее лечение может быть предложено пациентам с инвазивным раком, у которых отсутствуют регионарные и отдалённые метастазы. Сочетание хирургии, химио- и лучевой терапии позволяет не только добиться высоких показателей отдаленной выживаемости, но и сохранить собственный функционирующий мочевой пузырь. Из 115 больных, получавших неоадьювантную химиотерапию, органосохраняющее лечение проведено 56 (48,7). В их число вошли пациенты (п=24) 1-й группы, которым проведена комбинированная терапия - неоадьювангная химиотерапии (4-6 курсов вС или М-V АС/СМУ) и лучевая терапия, из них мочевой пузырь сохранен у 3 (75,0%) пациентов с Т2Ш-ХМ0 и у 11 (55,0%) с ТЗЫО-ХМО. Среди больных 2-й группы (п=32), которым применялась неоадьювангная химиотерапия (4-6 курсов вС или М-УАС/СМУ) и резекция мочевого пузыря у 6 (60,0%) пациентов с Т2М)-ХМ0 и у 12 (54,5%) с ТЗЫО-ХМО сохранен мочевой пузырь. Проведенное комбинированное лечение позволило в течение 5 лет сохранить удовлетворительно функционирующий мочевой пузырь у 32 пациентов, что составляет 43,2 % от пациентов с объективным ответом в обеих группах.

Таким образом, использование неоадьювантного режима химиотерапии в комбинированном лечении инвазивных форм рака мочевого пузыря при стадиях Т2М)-ХМО и ТЗМ0-ХМ0 увеличивает возможности органосохранякяцей тактики. Результаты комбинированного лечения при достижение объективного ответа на неоадьювантную химиотерапию, были значимо выше по отношению к самостоятельному радикальному оперативному вмешательству (р<0,05), что обуславливает необходимость его дальнейшего изучения и совершенствования, а также более широкого применения

в практическом здравоохранении. Строгий отбор больных, разработка новых лекарственных комбинаций, оптимизация методов лучевой терапии позволяют улучшить результаты лечения и сохранить высокое качество жизни этих пациентов.

ВЫВОДЫ

1. При сравнении схем химиотерапии вС и М-УАС/СМУ, используемых в не-оадъювантном режиме, комбинация вС обладает лучшим профилем безопасности, что отражается достоверно низким уровнем нейтропении 4 степени токсичности (р<0,001), меньшей частотой развития мукозитов, алопеций и инфекционных поражений (р<0,05; р<0,001; р<0,01).

2. Уровень общего объективного ответа при проведение неоадьювантной химиотерапии по схемам СС и М-УАС/СМУ является равным (р>0,1), что так же подтверждено отсутствием различий в степени лекарственного патоморфоза (р>0,1).

3. Общая 5-летняя выживаемость при выполнении комбинированного лечения и цистэктомии не имеет значимых различий (р>0,1) и не зависит от схемы неоадьювантной химиотерапии (р>0,1).

4. Проведение комбинированного лечения позволяет улучшить показатели 5-летней выживаемости у пациентов, достигших объективного ответа на неоадью-вантную химиотерапию по сравнению с группой цистэктомии (р<0,05).

5. Комбинированное лечение позволяет сохранить собственный функционирующий мочевой пузырь у 43,2% пациентов, достигших объективного ответа на неоадъювантную химиотерапию. Наибольший шанс на сохранение мочевого пузыря имеют пациенты со стадией Т2Ы0-ХМ0, у которых отмечена полная регрессия опухоли после проведения НХТ (р!<0,01).

6. Качество жизни пациентов достоверно выше при проведении органосохРа-няющего лечения по сравнению с группой цистэктомии, что отражено в индексе (20Ь (р<0,01) и частоте сексуальных нарушений (р<0,001).

7. Разработанный нами алгоритм комбинированного лечения больных инвазив-ными формами рака мочевого пузыря Т2К0-ХМ0 и ТЗЫО-ХМО стадий, включающий различные схемы химиотерапии в неоадъювантном режиме, обеспечивает оптимизацию лечебной тактики и рекомендуется для использования в практическом здравоохранении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение инвазивного рака мочевого пузыря должно быть комбинированным. Начало лечения с неоадьювантной химиотерапии при инвазивном раке мочевого пузыря с Т2М0-ХМ0 и ТЗЫО-ХМО стадиями улучшает отдаленные результаты лечения и позволяет значительной части больных выполнить радикальное органосохраняющее лечение.

2. При выборе конкретной схемы НХТ предпочтение следует отдать комбинации цисплатина и гемцитабина, как обладающей высокой эффективностью при хорошем профиле безопасности. Объективная оценка уровня ответа должна проводиться каждые 6-8 недель. При положительном эффекте показано продолжение химиотерапии до 6 курсов.

3. Проведение органосохраняющего лечения может быть выполнено у пациентов, достигших полной регрессии опухоли, которая должна быть подтверждена мор-

фсшогическим исследованием. При частичной регрессии опухоли, также возможно выполнение органосохраняющей операции - резекции мочевого пузыря, при условии, что опухоль достаточно отстоит от шейки мочевого пузыря и онкологические принципы резекции с зоной 2-3 см. от опухоли могут быть соблюдены.

4. С целью оптимизации лечебной тактики рекомендуется использовать разработанный алгоритм комбинированного лечения больных инвазивными формами переходно-клеточного рака мочевого пузыря стадий T2N0-XM0 и T3N0-XM0, включающий различные схемы химиотерапии в неоадьювантном режиме.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Пономаренко, ДМ. Неоадъювантная химиотерапия в лечение рака мочевого пузыря [Текст] /ДМ Пономаренко, В.Ф. Онопко //Актуальные вопросы онкологии - Иркутск, 1998.-С. 82-83.

2. Роль системной химиотерапии в комплексном лечении инвазивного рака мочевого пузыря [Текст] /Д.М. Пономаренко [и др ] //Актуальные вопросы лечения онкоурологи-ческих заболеваний, материалы 2-й всерос науч конф. с участием стран СИГ -М.,1997,-С. 50-51.

3. Пономаренко, Д М. Неоадъювантная химиотерапия в лечении рака мочевого пузыря [Текст] /Д М Пономаренко //Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии -М., 2001.- С 59-60.

4. Пономаренко, Д М. Осложнения химиотерапии рака мочевого пузыря [Текст] /Д М. Пономаренко, В Ф. Онопко, С.Ю. Умнова //Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: материалы 4-й всерос. науч. конф. с участием стран СНГ. - М ,2001. - С. 144-146.

5. Результаты лечения диссеминированных форм рака мочевого пузыря [Текст] /Д.М. Пономаренко [и др.] //Актуальные вопросы онкологии. - Иркутск, 2002. - С. 139-140.

6. Опыт эвдохирургического лечения поверхностных форм рака мочевого пузыря [Текст] /Д.М. Пономаренко [и др] //Актуальные вопросы онкологии. - Иркутск, 2002.-С 160-162.

7. Применение эмегрона при высокоэметогенной химиотерапии у больных раком мочевого пузыря [Текст] /ДМ Пономаренко [и др.] //Современные проблемы морфологической диагностики опухолей' материалымеждунар.науч.-практ. конф - Иркутск,2003.-С 63-65.

8. Значение гемцитабина в терапии инвазивных форм рака мочевого пузыря [Текст] /Д.М. Пономаренко [и др ] //Современные проблемы морфологической диагностики опухолей: материалы междунар. науч -прает. конф. - Иркутск, 2003 С. 94-98.

9. Результаты применения неоадьювангной химиотерапии при инвазивном раке мочевого пузыря [Текст] / Д.М. Пономаренко [и др ] // Современные проблемы морфологической диагностики опухолей' материалы междунар науч.-практ конф-Иркутск, 2003.-С 92-94.

10. Комбинация гемцитабина и цисплатина в качестве неоадьювантной химиотерапии при инвазивном раке мочевого пузыря [Текст] /Д.М. Пономаренко [и др ] //Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии: материалы Рос. науч.-практ. конф - Томск, 2004. - С. 67-69

11. Неоадъювашная химиотерапия в лечении инвазивного рака мочевого пузыря [Текст] /ДМ Пономаренко [и др ] //XI Российский онкологический конгресс - М, 2007. - С.229/2.

12. Неоадъювантная химиотерапия при лечении инвазивном раке мочевого пузыря [Текст] /Д.М. Пономаренко [и др.] //Сибир. онколог, журн - Томск, 2008, №3 - С 25-28.

ПОНОМАРЕНКО ДМИТРИЙ МИХАЙЛОВИЧ

РОЛЬ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ ИНВАЗИВНЫХ ФОРМ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84 1/16. Бумага ЗуейСорь Усл.пл. 1,4. Уч.-изд.л. 1,0.

Тираж 100. Заказ 1/115. Отпечатано в РИО ИГИУВа. Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к.302. Тел. 46-69-26