Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Рациональная терапия ювенильного ревматоидного артрита у детей раннего возраста

На правах рукописи^

ЛЫСКИН Алексей Геннадьевич

Рациональная терапия ювенильного ревматоидного артрита у детей раннего возраста

!4.00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И М Сеченова. Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Инесса Евгеньевна Шахбазян Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Нина Николаевна Кузьмина, кандидат медицинских наук, доцент Валерия Анатольевна Артамонова.

Ведущее учреждение:

Научный Центр Здоровья Детей РАМН

Зашита состоится « »_2004 года в «_» часов.

На заседании диссертационного совета Д 208.040.10 в Московской медицинской академии им И.М Сеченова по адресу 119992, г Москва, ул. Большая Пироговская, д.2, стр.3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И М. Сеченова (117498, г. Москва, Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Юаенильный ревматоидный артрит (ГОРА) - хроническое воспалительное заболевание суставов, начавшееся у ребенка до 16-летнего возраста. Хроническое воспаление суставов приводит их к постепенной деструкции с последующей инвалидизацией больных, что создает социальную проблему [Логинова Е.Ю.. 2001; Насонова В А.. Астапенко M Г. 1989; Holl M A., I999J Неясная до сих пор этиология заболевания и сложный, преимущественно аутоимунный патогенез [Rooney M, David J, Symons J, 1995; Zvaifler J.N., 1995], вовлечение в процесс у ряда больных внутренних органов создают значительные трудности в лечении ЮРА [Кузьмина НН., Шох Б.П., Никишина И.П., 2000; Wallace C A., 1999; Wallace С.А., Sherry D.D., 1997].

Фармакотерапия ревматоидного артрита и ЮРА остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины [Насонов Е.Л.. 1996; Насонова В.А., Насонов Е.Л., 2003]. К основным направлениям лечения ЮРА относятся стабилизация патологического npoitèccd предотвращение его обострения, а также реабилитация функциональных нарушений суставов, возникших у ребенка в результате болезни. Лекарственная терапия бальных ЮРА основана на применении трех групп медикаментов - нестеровдные противовоспалительные средства (НГГВГТ), глюкокОртикоиды (ГК) и базисные препараты [Шахба-зянИ.Е„ Алексеева Е.И., 2000; Шайков A.B., 1997; Schaller J G., 1997].

Заболевание может начаться в любом возрасте, в том числе у детей первых лет жизни. ЮРА у детей раннего возраста отличается преобладанием серонега-тивных форм, преимущественно с острым началом, ранней генерализацией с выраженным экссудативным компонентом в суставах и часто - тяжелым течением [Улыбина О.В., Шахбазян И.Е., Жолобова Е.С. с соавт., 2000; Cassidy J.T., Petty R Е., 2001] В этом случае особенно трудна ранняя диагностика в силу вариабельности клинической картины, сложности использования общепринятых диагностических критериев и недостаточной осведомленностью педиатров с особенностями ЮРА в раннем возрасте. Поэтому актуальным является изуче-

ние данной патологии у маленьких детей в целях ранней верификации диагноза и назначения больным адекватной терапии, оценка безопасности и эффективности медикаментозных противоревматических препаратов.

Все вышеизложенное, а также недостаточное освещение этого вопроса в специальной литературе явилось основанием предпринять исследование по определению наиболее рациональной терапии для этой возрастной группы детей с ЮРА с учетом особенностей его клиники и течения.

В клинике детских болезней Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова на базе специализированных отделений для детей раннего и старшего возраста в течение многих лет изучаются вопросы особенностей клиники, ранней диагностики и лечения ЮРА [И.Е. Шахбазян, О.В. Улыбина, Е.И. Алексеева, Е С. Жолобова, В. А. Артамонова и др.].

Настоящая работа является частью планового комплексного изучения современных вопросов клиники и лечения ЮРА и посвящена раннему возрасту.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать оптимальные варианты комплексной медикаментозной терапии у детей раннего возраста с различными формами ЮРА.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Разработать показания для использования метотрексата (МТ) как средства базисной терапии при ЮРА у детей раннего возраста, обосновать безопасность и эффективность его использования в этой возрастной группе

2. Обосновать целесообразность использования внутривенного иммуноглобулина (ВВИТ) в этой возрастной группе и оценить его эффективность

3. Определить показания к применению и оптимальные методы введения ппококортикоидов (ПС) у детей раннего возраста с ЮРА

4. Обосновать комплекс рациональной терапии у детей раннего возраста с тяжелыми формами ЮРА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в отечественной практике проанализированы клинические особенности ЮРА группы детей раннего возраста (от 10 мес до 5 лет), эффективность и безопасность применяемых методов лечения На основании результатов исследования, особенностей клинической картины ЮРА, лабораторных данных и характера течения процесса определены наиболее целесообразные методы комплексного лечения детей раннего возраста с ЮРА.

Оценена эффективность использования метотрексата как базисного средства и его безопасность. Показана зависимость положительного эффекта от сроков назначения препарата и необходимость назначения метотрексата в течение первых 6 месяцев заболевания.

Впервые изучена эффективность использования ВВИТ, обладающего многоплановым противовоспалительным и им муномоду л ирующим действием, в комплексном лечении ЮРА у детей раннего возраста Подтверждены данные, что ВВИТ оказывает положительный эффект у больных преимущественно с ал-лергоселтачесюш вариантом ЮРА и наличием инфицированное™. Выявлено, что у детей с наличием инфекции после сочетанного применения ВВИТ и современных антибактериальных средств удается купировать инфекционный процесс, что позволяет назначить необходимую базисную терапию.

Определено место различных видов ГК-терании в комплексном лечении больных ЮРА раннего возраста Показано, что пульс-терапия у детей с ЮРА в раннем возрасте может быть использована для повышения общего эффекта ГК одновременно с пероральным приемом или с целью постепенного снижения и дальнейшей полной отмены приема ПС внутрь.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Разработаны показания для применения метотрексата в дозе 2,5-10 мг/м2/нед; схема назначения и методика проведения лечения препаратом у детей раннего возраста с тяжелым ЮРА, торпидным к традиционной терапии.

2 Разработаны показания для применения, схема назначения и методика проведения лечения ВВИТ в суммарной (курсовой) дозе 0.25-1 г/кг у детей раннего возраста с ЮРА.

3 Определены критерии эффективности терапии ЮРА у детей раннего возраста

4. Разработана методика проведения лечения системных и полиартикуляр-

ных форм ЮРА у детей раннего возраста Она включает сочетание сим-птом-модифицирукнцих средств (НПВП и парентеральные ГК) с модифицирующим болезнь препаратом (метотрексатом) При наличии инфекции показано проведение курсов ВВИГ в сочетании с антибактериальными препаратами.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Основные положения диссертации внедрены в работу отделения патологии раннего возраста клиники детских болезней ММА им ИМ Сеченова

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

У детей раннего возраста, страдающих ЮРА часто прослеживается ассоциация с инфекцией: бактериальной, вирусной, смешанной. В комплексной терапии больных данной группы с ЮРА необходимо использовать ВВИГ с целью купирования инфекции и возможности назначения болезнь-модифицирукицей базисной терапии. Раннее назначение МТ в сочетании с различными вариантами введения ГК является эффективным и безопасным методом лечения ЮРА в этой возрастной группе.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и основные положения диссертации доложены на IX Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2002 г), Всероссийской конференции «Кардиология-2002 (Москва, май 2002 г), Всерос-

1. 2.

3.

сийской конференции «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, сентябрь 2002 г), VIII конгрессе педиатров России (Москва, февраль 2003 г), заседании кафедры детских болезней ММА им. И.М. Сеченова 30 сентября 2003 г.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 5 работ в центральных российских научных журналах и материалах Всероссийских конгрессах и конференциях.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 129 страницах текста, иллюстрирована 13 таблицами, 19 рисунками, 3 клиническими примерами и включает введение, 3 главы: обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, результаты собственного исследования; заключение, выводы, практические рекомендации Указатель литературы содержит 184 отечественных« зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика групп больных

В ходе данной работы в период с 1999 по 2002 гг. обследовали и наблюдали в динамике 54 ребенка с ЮРА в возрасте от 10 месяцев до 5 лет (М±т=2,04+0,12 лет), из них 43 девочки и 11 мальчиков. Использовали также архивные данные. Диагноз ЮРА ставили на основании восточно-европейских диагностических критериев ЮРА (1979 г), классификации ЮРА (Долгополо-ва A.A. и соавт., 1981) и критериев ARA (J.Cassidi, R Petty, 1990). Согласно этой классификации, в наблюдаемой нами группе больных с ЮРА суставная форма заболевания была диагностирована у 34, суставно-висцеральная - у 20 больных.

Таблица /.

Распределение больных по полу, возрасту (на начало болезни) в формам ЮРА

Форма ЮРА Пол Возраст (годы) '

М д 0-2 2-4 I '4-5 1

Суставная 4 30 21 13 '

АллергосептвческвМ вариант 7 5 3 8 I 1

Вариант Стнлла 8 5 - 3 L J 24 | 1 ,

Всего 11 43 29

Оценка суставного синдрома включала выраженность экссудативных изменений (в баллах), интенсивность болевого синдрома при движении и пальпации суставов (в баллах), индекс Ричи, утреннюю скованность (в баллах). При наличии фебрилъной или гектической лихорадки, полиморфной сыпи, висцеритов в виде миоперикардита, пневмонита, плеврита, заинтересованности ретикулоги-стиоцитарной системы, нейтрофилъного гиперлейкоцитоза со значительным ускорением СОЭ диагностировали суставно-висцеральную форму, аллергосеп-тический вариант (12 больных). Синдром Стилла верифицировали у пациентов с полиартикулярным суставным синдромом, поражением шейного отдела позвоночника, поражением ретикуло-гистиоцитарной системы (РГС), полисерозитом, субфебр ильной лихорадкой, быстро развивающейся дистрофией и анемией (8 детей).

Эффективность применяемой терапии оценивали по динамике клинических и лабораторных показателей, характеру течения, возможности достижения ремиссии. Для оценки ремиссии использовали модифицированные критерии клинической ремиссии ревматоидного артрита АРА (Modified from: Pinals R.S., Masi A.F., Larson R.A. et al. Preliminary criteria for clinical remission in RA // BuD Rheum Dis. - 1982; 32:7-10).

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакетов программ статистического анализа- StarSoft v 6 0, Manguistics StatGrafïcs Plus v5.1, Microsoft Excel 2000.

Для обработки количественных показателей применялся критерий Стьюден-та с последующим сопоставлением средних внутри подгрупп Стьюдента-Ньюмена-Келлса. При сопоставлении качественных показателей использовался критерий Хи-квадрат или точный критерий Фишера. При выявлении наличия связи между двумя показателями использовали методы коррелляционного и регрессионного анализа.

Клиническая характеристика больных

Анализ характера начала болезни у наших больных показал, что в большинстве случаев (57%) оно было острым, как при суставной форме болезни - 31,4% (17 больных), так и при суставно-висцеральной - 25,9% (14 больных). Диагноз ЮРА был установлен в сроки 1-2 мес от начала болезни у 29 больных, через 3-5 мес - у 14 и через 6-9 мес - у 11 пациентов. Сроки диагностики зависели от характера начала болезни. Ранний диагноз у 21 ребенка имел место при остром начале заболевания. При подостром начале у 8 детей из 22 правильный диагноз был установлен через 6 и более месяцев.

Дебют болезни клинически характеризовался наличием лихорадки - у 38,8% (21 ребенок) и у всех детей - суставного синдрома преимущественно в виде артралгий, моно- и олигоартрита. В последующие 6 мес число пораженных суставов увеличивалось, появлялись и прогрессировали такие симптомы, как сыпь - 14,8% (8 больных), поражение органов РГС - 18,5% (10 больных), ускорение СОЭ в дебюте болезни отмечено в 14,8%, в последующем - в 27,7% случаев (Табл 2).

Таблица 2.

Частота симптомов ЮРА в дебюте,

через 6 месяцев и через 1 гол от начала

| Дебют Симптомы 1 п=54 Через 6 мее в = 54 Через 1 год л=45 Р

! абс ! % абс % абс 1 %

Лртрвлгян | 13 Моиоартрнт | 23 24 42,6 10 18,5 14 | 26 2 7 4,4 | 0,0067* 15,5 1 0,036*

Олигоартрит | 11 20,4 15 1 27,7 [ 21 46,6 ' 0,0053*

Полиартрит 7 13 15 ] 27,7 ! 15 33,3 0,015*

Лихорадка 21 38,8 6 | 11,1 I 2 14,3 0,0001*

Сыпь 7 13 8 | 14,8 | 1 22 0,05*

Реакция РГС | 3 5,5 10 ! 18,5 3 6,6 ! 0,08

Кардит | - - 1 | 1,8 1 2,2 ! 0,27

Полисерозит | - - 1 ' 1,8 1 1 ! 2,2 ОД 7

Увеит | - - 1 | 1,8 | 1 | 2,2 0,27

Ускорение СОЭ 8 14,8 15 1 27,7 I 12 ! 26,6 1 0,14

* результат достоверен - р<0,05

Анализ полученных результатов был проведен с помощью хи-квадрата Для каждого симптома попарно сравнивались полученные результаты' дебют -через 6 месяцев, через 6 месяцев - через 1 год, дебют - через 1 год В результате было обнаружено, что статистически значимые различия (р<0,05) наблюдаются при сравнении результатов в дебюте и через 1 год Таким образом, по мере наблюдения и развития заболевания клиническая картона ЮРА примерно у половины детей становилась более тяжелой, появлялись новые проявления болезни, нарастала активность - как клиническая, так и гуморальная

Мы проанализировали особенности течения ЮРА в 2 группах больных- в 1-ю группу были включены 22 ребенка, у которых удалось купировать клиническую активность, а во 2-ю группу - 32, у которых в течение 1-2 лет сохранялись или непрерывно рецидивировали симптомы болезни (Рис 1). Оказалось, что характер течения болезни был особенно упорным при системных формах ЮРА, начале заболевания в возрасте старше 2 лет В то же время из 11 мальчиков 9 относились к первой группе (в т.ч. 5 из 7 мальчиков с системными формами), те. у них удалось купировать клиническую активность.

и

Рисунок 1

Сравнительная характеристика ЮРА в 2 группах больных

I—

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

1 Системная форма Суставная форме I Возраст >2 лет

Возраст <2 лет Мальчики

Девочки

14

18

19

30

Ш1 группа (Ремиссия) □ 2 группа (Длительная активность)

Прогрессирующее течение ЮРА у 60% детей, несмотря на проводимую терапию, явилось поводом для поиска возможного инфекционного фактора, выполняющего роль триггера и/или поддерживающего активность болезни. Почти у половины наблюдаемых нами детей отмечен отягощенный пренатальяый и постнахальный анамнез. У 24% детей до начала ЮРА отмечены частые ОРВИ, у 16% -конъюнктивит, у 9,2% - положительная реакция Манту. Из 32 детей, у которых был выявлен предшествующий началу ЮРА провоцирующий фактор, в 50% это были вирусные или бактериальные инфекции. У 46 больных проводились вирусологические (ИФА, ПЦР), бактериологические и серологические исследования на присутствие микоплазмы, хламидии, цитомегадовирусной инфекции, из них в 74% получено лабораторное подтверждение инфекционного процесса. Чаще других выявлялись хламидийная (у 21 ребенка - 38,8%) и микоплазменная инфекция (у 21 - 38,8%), причем нередко в сочетании.

Все больные получали различную терапию в зависимости от формы заболевания и степени активности процесса: преимущественно НПВП (все больные), ГК (всего 51 больных: перорально - 15, внутрисуставно - 45; в виде

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГК (всего 51 больных перорально - 15. внутрисуставно - 45: в виде пульс-терапии - 17) Базисная терапия делагилом юти плаквенилом назначена трети больным, метотрексатом - также 18 из 54 (33,3%). У 24 детей (44,4%) в комплексном лечении ЮРА использовали ВВИТ

Для решения поставленных задач, а именно обоснования принципов рациональной терапии при активном ЮРА у детей раннего возраста, мы проанализировали результаты лечения 18 детей (33% из общего числа больных), имевших показания для назначения метотрексата - наиболее эффективного и безопасного базисного препарата. 10 больных имели олиго- или полиартикулярную суставную форму, 3 - аллергосептический вариант и 5 - синдром Стилла Все больные были в активной фазе заболевания, 15 детей имели преимущественно I, 3 ребенка (16%) - П стадию рентгенологических изменений. МГ назначали 1 раз в неделю в дозе от 2,5 до 10 мг. Показаниями для назначения МТ явилась активность, торпианость к проводимой терапии НПВП и внутрисуставными ГК и рецидивирование ЮРА несмотря на проводимую терапию, а также - прогрес-сирование процесса Динамику клинико-лабораторных показателей анализировали через 6 и 12 месяцев.

В течение первых 6 месяцев приема препарата практически в 2 раза уменьшалась частота и интенсивность проявлений суставного синдрома и лабораторной активности (р<0,05) Уменьшались или исчезали такие системные проявления, как лихорадка, сыпи, полисерозит, кардит. Указанная положительная динамика позволила у 1/3 больных отменить НПВП, а у половины больных -внутрисуставную ГК-терапию Что касается пероральных ГК, то на фоне приема МТ практически у всех прослеженных до 6 месяцев больных удалось начать снижение суточной дозы преднизолона, а к году приема МТ - у 1 ребенка из 6 отменил. ГК-терапию Однако к 1 году лечения МТ у детей с системной формой стабильно сохранялись лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия при сохраняющейся тенденции к снижению активности суставного синдрома, вновь наросли симптомы гуморальной активности.

Положительный эффект использования МТ в комплексном лечении ЮРА у половины больных (Табл 3).

Таблица 3

Эффективность лечения метотрексатом (МТ) у 18 детей с ЮРА

Клиническая Положительный | Без эффекта | Всего

характеристика, эффект^) [ (п=9) ! 0=18) сочетанная терапия тт ' ' к ' _______

Форма ЮРА: ( ,

! - суставная | 6 | 4 [ 10

| - аллергосептнческнй ■ | |

I вариант I 2 | 1 I 3

\ - вариант Стнлла ;_!__I 4*_| 5

Длительность болезни | [" 1

^ пл ■«ввшваа \1Т- !

- 1-11 мес 5* | з 8

- больше 12 мес ! | 4 I 6 10

Доза (мг/м2): ! 1

- 2,5-5 | 7 ! 6 13

- 73-Ю I 2 ! з 5

* результат достоверен - р<0,05

Анализ проведенных исследований показал, что положительный эффект от лечения коррелировал со сроком начала терапии МТ, формой заболевания и не коррелировал с дозой препарата Наиболее эффективным было назначение МТ на ранних этапах болезни (1-11 мес от начала), т.к. из 8 детей из этой группы только у 3 не отмечалось положительного эффекта Напротив, из 10 детей с 1ШАцним назначением препарата (длительность заболевания больше 1 года) положительного эффекта не отмечалось у 6 Лечение МТ было эффективным преимущественно при суставной форме и особенно при олигоартикулярном варианте (3 положительных результата из 4 больных и только 3 из 6 с полиартику-лярным вариантом). При использовании МТ у больных с системной формой положительный результат отмечен только у 3 из 8 детей

По результатам данного исследования складывается впечатление, что величина дозы препарата (2,5-5 или 7,5-10 мг/м^/нед) не является столь важной, как сроки назначения лечения. Эти данные позволяют обосновать возможность применения низких доз МТ у чувствительных к ним пациентов раннего возрас-

та. Более высокие дозы препарата не всегда были эффективны у больных с системной формой ЮРА и поздним назначением МТ Из 5 детей с вариантом Стилла, принимавших МТ в дозе 7,5-10 мг/м2/нед, лишь у 1 ребенка был отмечен положительный эффект в виде относительной клинико-лабораторной ремиссии. Мы не выявили оптимальных вариантов сочетания МТ с другими видами терапии (противовоспалительной, иммуномодулирующей) Вне зависимости от применения системной или внутрисуставной ПС-терапии, а также ВВИТ число эффективных и неэффективных результатов лечения оказалось одинаковым. Следует отметить, что и здесь решающим явился также вариант ЮРА и сроки назначения МТ: 6 из 9 больных с положительным эффектом комплексного лечения были с суставным вариантом, 5 из 9 без эффекта - с системной формой. У всех 3 больных с системной формой и положительным эффектом МТ назначен в сроки от 1 до 11 месяцев, а у 4 го 5 с системной формой и с отсутствием эффекта-через 1,5-2 года.

Побочный эффект при лечении МТ наблюдали у 3 больных (16,6%) в виде транзиторной эритроцитурии (2) и повышения трансферазной активности (1). Таким образом, в связи с эффективностью и безопасностью МТ можно длительно использовать при ЮРА у детей раннего возраста.

В нашу задачу входило также выявить показания для применения в раннем возрасте, а также оценить эффективность ВВИТ, которые используются в течение последних лет в клинике в контексте комплексного лечения ЮРА в качестве иммуномодулирующих и противоинфекционных препаратов. ВВИТ в ком-гглексйбй терапии ЮРА использовали у 24 пациентов (44,4%) в основном при системных формах - у 16 больных из 24 (66,6% случаев), реже - при суставной Показаниями для назначения ВВИТ были:

наличие острой или хронической вирусной и бактериальной инфекции; - торпидность к проводимой терапии, особенно при длительной лихорадке, несмотря на повторные курсы антибиотиков;

невозможность лечения базисными препаратами в связи с риском развития инфекционных осложнений.

Применяли следующие препараты ВВИГ иммуноглобулин для внутривенного введения ИмБио (производство Нижний Новгород) - у 17 пациентов, пен-таглобин (производство Биотест-Фарма) - у 7 больных. Суммарная доза вводимого ВВИГ составляла 0,25-1 г/кг веса, кратность - 4-5 ежедневных (или через день) вливаний на курс.

Эффект от лечения оценивали по совокупности клинико-лабораторньгх показателей через 1 мес после введения ВВИГ Положительная динамика на фоне лечения ВВИГ выражалась в снижении или полном купировании лихорадки, исчезновении сыпи у 7 из 9 больных (р=0,015), уменьшении лимфоузлов, печени и селезенки, уменьшении проявлений кардита, элиминации (результат достоверен) инфекции у большинства больных. В целом, из 24 больных положительный эффект ВВИГ отмечен у 18 (75%), преимущественно с аллергосепти-ческим вариантом и наличием инфицированное™. Эффективность ВВИГ при суставных формах (положительный результат у 3 больных из 8) заключалась в элиминации инфекционного агента, уменьшении экссудативных изменений в суставах и в конечном итоге - уменьшении количества обострений заболевания ВВИГ применяли в комплексной терапии с другими препаратами. Особенно успешным (у 8 из 10 больных) было их сочетание с пероральным приемом ГК, НПВП и внутрисуставным введением ГК, а также - с пульс-терапией метипре-дом (8 случаев из 9).

Комплексная терапия, включающая препараты ВВИГ, наиболее эффективной была у больных с системными формами, в большей степени при аллерго-сегггическом варианте (у всех детей) и в меньшей - варианте Стилла (положительный эффект у 4 го 6 детей). При суставных вариантах положительный эффект (удовлетворительный) отмечен только у половины больных. Следует отметить, что суммарная доза вводимого ВВИГ не влияла на увеличение частоты положительного результата Положительный эффект терапии при суммарной дозе 250-400 мг/кг отмечен у 10 больных из 11, в то время как при суммарной дозе выше 500 мг/кг - у 8 больных из 13 В связи с этим складывается впечат-

ление, что эффективность лечения ВВИГ обусловлена не столько дозой препарата, сколько формой ЮРА (Табл 4)

Таблица 4

Эффективность применения ВВИГ в зависимости от дозы препарата, формы и длительности ЮРА

Л

Критерия эффективности | абс Положительный эффект ' Нет эффекта

! I

I > {

! 4 I

I 1 '

| Суммарная доза ВВИГ (мг/кг):

I - 250-40« I 11

! - 500-700 ' 10

800 и > ' 3

10*

6 2

Форма ЮРА: |

- суставная I 8

- аллергосептнческий вариант I 10

- вариант Стилла__} *

4 10* 4

Длительность ЮРА до начала ;

лечения ВВИГ: /

- <6 мес | 7

- 7-11 мес ! 9

- 1-3 года я > | 8

7 8*

3

* результат достоверен - р<0,05

Таким образом, по нашим данным эффективность лечения ВВИГ повышается при использовании его в лечении суставно-висцеральных вариантов и до года от начала ЮРА; величина суммарной дозы препарата не влияла на частоту положительных результатов. Реакций на введение ВВИГ, препятствующих проведению всего курса лечения мы не наблюдали.

В нашу задачу также входило определить эффективность ГК при ЮРА у детей^ раннего возраста. Лечение стероидными гормонами не является базисным, но в связи с выраженным юс противовоспалительным эффектом их используют часто в случае выраженных воспалительных и системных проявлениях. Всего различными методами введения ГК назначали у 51 из 54 больных - в виде системной пероральной терапии у 15, в виде пульс-терапии - у 17, в виде внутрисуставного введения - у 45 пациентов. Сочетание перорального приема ГК и пульс-терапии имело место у 10 детей, перорального приема ГК и внутри-

суставного введения - у 8 детей, пульс-терапии и внутрисуставного введения -у 13 детей

Основными показаниями пероралыгого использования ГК у больных были-острое начало болезни, системная форма ЮРА. У 3 детей с суставной формой, отмечался полиартикулярный вариант с выраженной клинической и лабораторной активностью.

В течение первых недель ГК-терапии на фоне максимальной дозы состояние быстро улучшалось и в первые месяцы лечения достигнутый положительный эффект удерживался. Но к 6-12 месяцам при снижении дозы преднизолона в связи с быстро развивающейся гормонозависимостью, характерной для больных с данной патологией, нередко происходило нарастание гуморальной активности и даже возврат клинических симптомов. Эффективность комплексной терапии с использованием ГК представлена на табл 5.

Таблица 5

Сочетание« применение ГК

с различными вариантами лекарственной терапии и эффективность лечения

Методы лечения Суставная форма и=3 Системная форма ! Всего п=12 | и=15

+ п=2 -в=1 + в=7 j -n=S j + о=9 - n=6

НП1Ш | 1 1 3 ; 2 1 4 3

НПВП+ГК в/г I 1. j 2 .. 3 3 3

Метотрексат j 2 ! 1 4 1 3 4

ВВИТ 111 1 6 4 7 4

Пульс-терапия 1 j ! метипредом ! 1 ! | 6 4 i 7 1 4

Синхронная теранвя j | ¡2 2 ! 2 | 2

В целом положительный эффект лечения, заключающийся или в клинико-лабораторном, или только в клиническом улучшении процесса, отмечался у 9 из 15 пациентов. Частота и качество положительного эффекта усиливалось при сочетании пероральных ГК с ВВИТ и пульс-терапией с метипредом.

Пульс-терашпо метипредом получали 17детей (12 с аллергосептическим вариантом, 3 с вариантом Стилла и 2 с суставной формой). Пульс-терапия прово-

дилась с целью адекватной замены пероральному введению преднизолона для более надежного снижения дозы пероральных ГК или предотвращения повышения их дозы при обострении процесса

Рисунок 2,3.

Сравнительная эффективность

перорального и внутривенного использования ГК при ЮРА

Внутривенные ГК

, ■ положительные исходы

лечения ■отрицательные исходы лечения

Пероральные ГК

Иположительные I исходы лечения I ■отрицательные исходы

' пЛ1 |А| 111П

На рисунках видно, что эффект ГК-терапии был примерно одинаков вне зависимости от способа введения, что характеризует пульс-терапию как возможную альтернативу пероральным ГК.

Из побочных проявлений системной ГК-терапии среди исследуемой группы больных отмечались выраженные проявления медикаментозного синдрома

Иценко-Кушинга у 5 дегей, принимающих пероральный преднизолон Такие известные побочные проявления, как задержка роста, остеопороз, а также инфекционные осложнения (гнойники, частые ангины и т д), более характерные для детей старшего возраста, у нашей группы детей не проявлялись, вероятно, не успев сформироваться из-за раннего возраста детей и, соответственно, небольшого промежутка времени приема пероральных ГК.

Таким образом, результаты исследования позволяют нам рекомендовать следующие принципы терапии ЮРА у детей раннего возраста.

1. Лечение должно начинаться после установления достоверное о диагноза ЮРА, и различаться в зависимости от формы болезни, степени гу моральной активности, наличия или отсутствия инфицированное™ пациента.

2. Лечение должно быть безопасным, комплексным и включать НГ1ВП в сочетании с базисной терапией, а при активном суставном процессе - ГК в/с

3 МТ эффективен при назначении в течение 1-го года болезни при суставной форме ЮРА; при системных формах, по-видимому, его необходимо сочетать с другими базисными препаратами.

4. ВВИТ необходимы при высокой активности процесса, преимущественно у больных с аллергосептическим вариантом при наличии инфекции

5 Пероральный путь введения ГК у маленьких пациентов приводит к побочным эффектам аналогичным таковым у более старших детей.

6. Пульс-терапия метипредом может быть использована для повышения общего эффекта ПС одновременно с пероралъным приемом, а также с целью снижения и дальнейшей отмены приема ГК внутрь.

ВЫВОДЫ

1 Наши исследования показали, что у детей раннего возраста (от рождения до 5 лет) страдающих ЮРА, последний часто (74%) ассоциируется с бактериальной, вирусной и смешанной инфекцией, что отягощает течение основного заболевания.

2 Традиционная НПВП-терапия, проводимая при ЮРА в этой возрастной группе, как правило, малоэффективна, особенно у больных с системными формами ЮРА (37%), что отягощает течение процесса и может привести к ранней инвалидизации.

3. Нами показано, по группе больных с ЮРА (18 детей - 33%), что использование МТ в ранние сроки болезни в дозе от 2,5 до 10 мг эффективно и безопасно при длительном применении в комплексе с другими противоревматическими средствами.

4. Наши исследования показали, что использование внутривенного человеческого иммуноглобулина (ВВИТ) у детей раннего возраста с ЮРА (24 ребенка - 44%) показано в активную фазу болезни, при ассоциации ЮРА с инфекцией и низкой эффективности антибактериальной терапии.

5. В исследуемой нами группе больных с ЮРА 48 детей (89%) получали ГК. Анаше показал, что наиболее целесообразным и эффективным в активной фазе болезни является метод внутривенного введения - пульс-терапия в максимальной дозе 125 мг (17 больных - 31,5%).

6. Наши исследования 54 больных раннего возраста с ЮРА показали, что в терапии ЮРА у детей раннего возраста необходимо использовать на ранних этапах болезни все современные средства и методы лечения -метотрексат, ВВИТ, пульс-терапию ГК и внутрисуставное введение ГК в качестве местного лечения для достижения стабильной ремиссии и предотвращения ранней инвалидизации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Лечение ЮРА у детей раннего возраста должно начинаться после установления достоверного диагноза и различаться в зависимости от формы болезни, степени гуморальной активности, наличия или отсутствия инфицированное™ пациента.

2. Лечение должно быть безопасным, комплексным и включать НПВП в сочетании с базисной терапией, при активном суставном процессе - ГК в/с, а при высокой гуморальной активности суставно-висцеральных форм -ГКрегов.

3. Метотрексат эффективен при назначении в течение 1-го года болезни при суставной (олиго-, полиартикулярной) форме ЮРА.

4. ВВИТ необходимо использовать при высокой активности процесса, преимущественно у больных с аллергосептическим вариантом, при наличии инфекции

5 Пульс-терапия ГК может быть использована для повышения общего эффекта ГК одновременно с пероральным приемом, а также с целью снижения и дальнейшей отмены приема ГК внутрь.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шахбазян И.Е , Баяндина Г.Н., Лыскин А.Г., Утюшева М.Г, Котова Л.И. Лекарственная терапия различных форм ЮРА у детей раннего возраста. // Тезисы докладов IX Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». -М., 2002. - 513 с.

2. Лыскин А.Г., Шахбазян И.Е., Баяндина Г.Н., Утюшева М.Г, Котова Л И. Клиника и течение ЮРА у детей раннего возраста. // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Кардиология-2002». - М., 2002. - № 200.

3. Лыскин А.Г., Шахбазян И.Е. Применение метогрексата в терапии ЮРА у детей раннего возраста // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Фармакотерапия в педиатрии». - М., 2002. - 125 с.

4 Шахбазян И.Ё., Баяндина Г.Н., Лыскин А.Г., Утюшева М.Г. Осложнения лекарственной терапии ЮРА у детей раннего возраста // Материалы VIII Конгресса педиатров России. Вопросы современной педиатрии. - Том 2. -Приложение 1.-С.411-412.

5. Лыскин А.Г., Шахбазян И.Е. Рациональная терапия ЮРА у детей раннего возраста. // Российский Педиатрический Журнал, 2003. - №1. - С. 14-17.

Автор считает своим долгом посвятить диссертационную работу «Рациональная терапия ювенильного ревматоидного артрита у детей раннего возраста» светлой памяти своего друга Сергея Доронина, врача-кардиохирурга, аспиранта кафедры госпитальной хирургии Российского Института Дружбы Народов.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВИТ - внутривенный иммуноглобулин ГК - глюкокортикоиды ГК per os — пероралъные глюкокортикоиды ГК в/с - внутрисуставные глюкокортикоиды ИФА - иммуноферментный авалю МТ - метотрексат

НГТВП - нестероидные противовоспалительные препараты ПЦР - полимеразная цепная реакция РГС - ретикуло-гистиоцитарная система ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

КОПИ-ЦЕНТР св. 77:07:10429 Тираж 100 экз. тел. 185-79-54

г. Москва м. Бабушкинская ул. Енисейская 36 комната №1 (Экспериментально-производственный комбинат)

РНБ Русский фонд

2006-4 14248

о 2 о:-'; 1%

Ревматические заболевания относятся к тяжелым формам хронической патологии человека. Фармакотерапия этих заболеваний продолжает оставаться сложной проблемой современной клинической медицины. Одним из наиболее часто встречающихся и тяжелых ревматических заболеваний является ревматоидный артрит, для лечения которого используют весь арсенал противоревматических препаратов и других методов тератом [Насонова В.А., Насонов Е.Л., 2003]. В течение длительного времени РА у взрослых и ювенильный РА (ЮРА) рассматривались как единая нозологическая форма, встречающаяся у пациентов в различные периоды жизни. Однако вариабельность клинических проявлений болезни в детском возрасте, а также их существенное отличие в значительном числе наблюдений от симптоматики, имеющейся у взрослых пациентов с РА, дали основание американским исследователям J.A. Coss и R.H. Boots [1946] для введения нового термина — «ювенильный ревматоидный артрит».

R настоящее время, согласно общепринятому в детской ревматологии мнению, ЮРА представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов с неизвестными этиологией и сложным аутоиммунным патогенезом, начавшееся у ребенка до 16-летнего возраста. Хроническое воспаление суставов приводит их к постепенной деструкции и последующей инвалид из ации больных, что создает социальную проблему [Логинова Е.Ю., 2001; Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1989; Holl М.А., 1999]. Неясная до сих пор этиология заболевания и сложный, преимущественно ау-тоимунный патошнез [Rootiey М, David J, Symons J, 1995; Zvaifler J.N., 1995], вовлечение в процесс у ряда больных внутренних органов создают значительные трудности в лечении ЮРА [Кузьмина Н.Н., Шох Б.П., Никишина И.П., 2000; Wallace С.А., 1999; Wallace С.A., Sheny D.D., 1997].

Фармакотерапия ревматоидного артрита и ЮРА остается одной из паиболее сложных проблем современной клинической медицины [Насонов Е.Л., 1996; Насонова В.А., Насонов Е.Л., 2003]. К основным направлениям лечения больных ЮРА относятся стабилизация патологического процесса, предотвращение его обострения, а также реабилитация имеющихся функциональных нарушений суставов, возникших у ребенка в результате болезни. Лекарственная терапия больных ЮРА основана на применении трех различных групп медикаментов — нестероидные противо»иС-палительные средства (НПВП), глюкокортикостероиды (ГК) и базисные препараты [Шахбазян И.Е., Алексеева ЕЛ., 2000; Шайков А.В., 1997; Schaller J.G., 1997].

Заболевание может начаться в любом возрасте, в том числе у детей первых лет жизни. ЮРА у детей первых лет жизни отличается преобладанием серонегативных форм, преимущественно с острым началом, ранней генерализацией с выраженным экссудативным компонентом в суставах и часто — тяжелым течением [Улыбииа О.В., Шахбазян И.Е., Жолобова Е.С. с соавт., 2000; Cassidy J.T., Petty R.E., 2001]. В этом случае особенно трудна ранняя диагностика в силу вариабельности клинической картины, сложности использования общепринятых диагностических критериев и недостаточной осведомленностью педиатров с особенностями ЮРА в раннем возрасте. Поэтому актуальным является изучение данной патологии у маленьких детей в целях ранней верификации диагноза и назначения больным адекватной терапии, оценка безопасности и эффективности медикаментозных противоревматических препаратов.

Все вышеизложенное, а также недостаточнее сесеще:п:£ этого сспроса в специальной литературе hsiltocl основанием предпринять исследование по определению наиболее рациональной терапии ЮРА для этой возрастной группы детей с учетом особенностей его клиники и течения.

В,, rit »11Т1ТГ/1 /Т/Л Т JV^ 11Л l" К ЛпЛ11*ЛПЛ1^Л1> 1 III II КШЛГ. rt»« П Л» (f к ■ »»» в Л

KjilUltlI44< iVLUvKuoLKUri [Уч-Дь.,---------ШкЦ^мии! LbMWнп И.М. Сеченова на базе спсц11сл:гз::р0занных отделений для детей раннего и старшего возраста в течение многих лет изучают вопросы клиники, ранней диагностики и лечения ЮРА [И.Е. Шахбазян, О.В. Улыбина, Е.И. Алексеева, Е.С. Жолобова, В.А. Артамонова и др.]. Настоящая работа является частью планового комплексного изучения современных вопроси» клиники и лечения ЮРА и посвящена малоизученному аспекту — анализу эффективности лечения больных раннего возраста.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать оптимальные варианты комплексной медикаментозной терапии у детей раннего возраста с различными формами ЮРА.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать показания для использования метотрексата (МТ) как средства базисной терапии ЮРА у детей раннего возраста, обосновать безопасность и эффективность его использования в этой возрастной группе.

2. Обосновать целесообразность использования внутривенного иммуноглобулина (ВВИТ) в этой возрастной группе и оценить его эффективность.

3. Определить показания к применению и оптимальные методы введения глюкокортикоидов (ГК) у детей раннего возраста с ЮРА.

4. Обосновать комплекс рациональной терапии у детей раннего возряс-та с тяжелыми формами ЮРА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в отечественной практике проанализированы клинические особенности ЮРА группы детей раннего возраста (от 10 мес до 5 лет), эффективность и безопасность применяемых методов лечения. На основании результатов исследования, особенностей клинической картины ЮРА, лабораторных данных и характера течения процесса определены наиболее целесообразные методы комплексного лечения ЮРА у детей раннего возраста.

Оценена эффективность использования метотрексата как базисного средства и его безопасность. Показана зависимость положительного эффекта от сроков назначения препарата и необходимость назначения метотрексата в течение первых 6 месяцев заболевания.

Впервые изучена эффективность использования ВВИТ, обладающего многоплановым заместительным и иммуномодулирующим действием, в комплексном лечении ЮРА у детей раннего возраста. Подтверждены данные, что В ВИГ оказывает положительный эффект у больных преимущественно с аллергоссптическим вариантом ЮРА и наличием инфицированно-сги. Выявлено, что у детей с наличием инфекции после сочетанного применения ВВИТ и современных антибактериальных средств удается купировать инфекционный процесс, что позволяет назначить необходимую базисную терапию.

Определено место различных видов ПС-терапии в комплексном лечении больных ЮРА раннего возраста. Показано, что пульс-терапия метил-преднизолоном может быть использована для повышения общего эффекта ПС одновременно с пероральным приемом или с целью постепенного снижения и дальнейшей отмены приема ПС внутрь.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Разработаны показания для применения метотрексата в дозе 2,5-10 мг/м^нед; схема назначения и методика проведения лечения препаратом у детей раннего возраста с тяжелым ЮРА, торпидным к традиционной терапии.

2. Разработаны показания для применения, схема назначения и методика проведения лечения ВВИТ в суммарной (курсовой) дозе 0,251 г/кг у детей раннего возраста с ЮРА.

3. Определены критерии эффективности терапии ЮРА у детей раннего возраста.

4. Разработана методика проведения лечения системных и полиартику-лярньгх форм ЮРА у детей раннего возраста. Она включает сочетание <дшптом-модифицирующих средств (НПВП и парентеральные ГК) с модифицирующим болезнь препаратом (метотрексатом). При наличии инфекции показано проведение курсов ВВИГ в сочетании с антибактериальными препаратами.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У детей раннего возраста, страдающих ЮРА, часто прослеживается ассоциация с инфекцией: бактериальной, вирусной, смешанной.

2. В комплексной терапии больных ЮРА данной группы необходимо использовать ВВИГ с целью купирования инфекции и возможности назначения болезнь-модифицирующей базисной терапии.

3. Ранее назначение МТ в сочетании с различными вариантами введения ГК является эффективным и безопасным методом лечения ЮРА в этой возрастной группе.

выводы

1. Наши исследования показали, что у детей раннего возраста (от рождения до 5 лет) страдающих ЮРА, последний часто (74%) ассоциируется с бактериальной, вирусной и смешанной инфекцией, что отягощает течение основного заболевания.

2. Традиционная НПВП-терапия, проводимая при ЮРА в этой возрастной группе, как правило, малоэффективна особенно у больных с системными формами ЮРА (37%), что отягощает течение процесса и может привести к ранней пивалидшации.

3. Нами показано, что в группе больных с ЮРА (18 детей - 33%), что использование МТ в ранние сроки болезни й дозе от 2,5 до 10 мг эффективно и безопасно при длительном применении в комплексе с другими противоревматическими средствами.

4. Наши исследования выявили, что использование внутривенного человеческого иммуноглобулина (ВВИГ) у детей раннего возраста с ЮРА (24 ребенка — 44%) показано в активну ю фазу болезни, при ассоциации ЮРА с инфекцией и низкой эффективности антибактериальной терапии.

5. В исследуемой нами группе больных с ЮРА 48 детей (89%) получали ГК. Анализ показал, что наиболее целесообразным и эффективным в активной фазе болезни является метод внутривенного введения - пульс-терапия в максимальной дозе 125 мг (17 больных - 31,5%).

6. Наши исследования 54 больных раннего возраста с ЮРА показали, что в терапии ЮРА у детей раннего возраста необходимо использовать на ранних этапах болезни все современные средства и методы лечения — метотрексат, ВВИГ, пульс-терапию ГК и внутрисуставное введение ГК в качестве местного лечения для достижения стабильной ремиссии и предотвращения ранней инвалидизации.

IIРАКТИЧЕСКИК РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение ЮРА у детей раннего возраста должно начинаться после установления достоверного диагноза и различаться в зависимости от формы болезни, степени гуморальной активности, наличия или отсутствия инфицированности пациента.

2. Лечение должно быть безопасным, комплексным и включать НПВП в сочетании с базисной терапией, при активном суставном процессе — ГК в/с, а при высокой гуморальной активности еуставно-висцеральных форм — ГК per os.

3. Метотрексаг эффективен при назначении в течение 1-го года болезни при суставной (олиго-, полиартикулярной) форме ЮРА.

4. ВВИГ необходимо использовать при высокой активности процесса, преимущественно у больных с аллергосептичееким вариантом, при наличии инфекции.

5. Пульс-терапия ГК может быть использована для повышения общего эффекта ГК одновременно с пероральным приемом, а также с целью снижения и дальнейшей отмены приема ГК внутрь.