Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Расширение противорецидивных возможностей в лечении гиперплазий эндометрия

На правах рукописи УДК 618 145-006 03-084-085 256 51

Шаркова Светлана Михайловна

Расширение противорецидивных возможностей в лечении гиперплазий эндометрия

14 00 01 - «Акушерство и гинекология»

Автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008

003444920

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор (ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»)

доктор медицинских наук, профессор (ГОУ ВПО «Российская медицинская академия постдипломного образования Росздрава»)

Манухин Игорь Борисович Хашукоева Асият Зулъчифовна

Дамиров Михаил Михайлович

Ведущее учреждение - ФГУ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ Московской области

Защита состоится^^^ 2008 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 208 041 06 при ГОУ ВПО

«Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (г Москва, ул. Долгоруковская д 4/1)

Почтовый адрес1 127473, г Москва, ул Делегатская д 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул Вучетича, д 10а)

Автореферат разослан ¿?3 £¿¿¿14/ 2008 год

Ученый секретарь

диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор М М Умаханова

Введение

Гиперпластические процессы эндометрия являются распространенной гинекологической патологией, частота которой существенно увеличивается к периоду возрастных гормональных перестроек Имея неодинаковую степень развития, рецидивирующие гиперпластические процессы нередко становятся благоприятным фоном для возникновения предрака, а затем и рака эндометрия, что в течение многих десятилетий представляет важную медико-социальную проблему

Частота озлокачествления гиперпластических процессов эндометрия колеблется в достаточно широких пределах (0,25-50%) и определяется морфологическими особенностями заболевания, длительностью его рецидивирования, а также возрастом пациентки [Эллиниди В Н, Туркевич Е.А, 1999 г]

В литературе данная проблема широко обсуждалась, детально освещены вопросы этиологии и патогенеза, диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия в различных периодах жизни женщин [Хромова Д Ф, Соловьева Г А, 2000 г ] Обсуждались как отдельные, так и комплексные пути решения этой проблемы

Согласно исследованиям Я В Бохмана, гиперпластические процессы эндометрия нередко сочетаются с миомой матки (48%) и внутренним эндометриозом (17%) В различные возрастные периоды пациентки жалуются на длительные кровянистые выделения из половых путей, совпадающие с менструациями или наступающие после задержки менструации, иногда отмечаются межменструальные кровянистые выделения из половых путей [Вихляева Е М, 1998 г ]

Несмотря на появление новых направлений в ведении больных с гиперпластическими процессами эндометрия, вопросы лечения данной патологии остаются одними из наиболее актуальных вопросов гинекологии, и еще далеки от окончательного решения. Это обусловлено прежде всего

А

сложным и неоднородным пато- и морфогенезом заболевания и индивидуальной чувствительностью организма к различным лечебным воздействиям [Бохман Я.В. и соавт., 1998 г ].

При гистологическом исследовании соскобов эндометрия, полученных при лечебно - диагностическом кюретаже по поводу маточных кровотечений у женщин в 89,2% случаев выявляются те или иные гиперпластические заболевания [Соколова АМ, 1999 г]. При этом более 70% из них без признаков атипии, и по сути проведенный кюретаж под контролем гистероскопии оказывается основным лечебным мероприятием

В связи с известной зависимостью физиологической трансформации эндометрия от состояния гормональной ретуляции, назначение гормональных препаратов для профилактики рецидива и лечения гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) считается патогенетически обоснованным

Однако в практической деятельности выбор метода профилактики рецидивов в лечении патологических процессов эндометрия осуществляется с учетом клинико-анамнестических данных, сопутствующей соматической патологии, наличия противопоказаний для проведения традиционной гормонотерапии, нередко отрицательного отношения пациенток к приему официнальных гормональных препаратов В свою очередь органосохраняющее направление в современной медицине обусловливает необходимость разработки новых подходов к профилактике рецидивов гиперпластических процессов эндометрия

Цель исследования. Сравнение результатов противорецидивного профилактического лечения гиперплазии эндометрия гормональными препаратами (дюфастон, ЛРС «Мирена») и фитогормоном (натуральный прогестерон растительного происхождения)

Задачи исследования.

1 Выявить особенности анамнеза, клинической картины, состояния репродуктивной системы у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия

2 Оценить эффективность применения гестагенсодержащих препаратов (ЛРС ВМС «Мирена», дюфастона и фитогормона (натурального прогестерона растительного происхождения)) и их влияние на эндометрий, с целью разработки широко доступного метода профилактики рецидивов в лечении гиперпластических процессов эндометрия без атипии

3 Изучить особенности терапевтического эффекта на соматический статус пациенток фитогормона (натурального прогестерона растительного происхождения) - при отказе от приема официнальных гормональных препаратов

4. Провести сравнительный анализ действия гормональных препаратов и фитогормона на соматический статус пациенток

Научная новизна

Сравнительный анализ лечебного эффекта внутриматочной гормональной системы, дидрогестерона и фитогормона выявил возможность дифференцированного подхода и расширения диапазона в профилактике рецидивов гиперплазии эндометрия без атипии

Практическая значимость

Проведенное изучение комплексного влияния гестагенсодержащих препаратов (ЛРС «Мирена», дюфастон) и фитогормона (при отказе от приема официнальных гормональных препаратов) с целью предотвращения невыполнения назначаемого консервативного лечения при профилактике рецидива гиперплазии эндометрия без атипии может способствовать снижению количества внутриматочных вмешательств, и связанных с ними анестезиологических пособий и их осложнений

Внедрение результатов исследования

Результаты внедрены в клиническую практику 68-ой ГКБ г. Москвы, а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ.

Основные положения, выносимые на защиту

1 Достаточность и эффективность противорецидивной гестагенной терапии гиперплазии эндометрия без атипии

2 Возможность противорецидивного лечения типичной диффузной гиперплазии эндометрия фитогормоном (Wild Yam) у пациенток с отрицательным отношением и наличием психоэмоционального страха к официнальным гормональным препаратам расширяет диапазон профилактических мер.

Личное участие автора

Личный вклад автора заключается в разработке способов расширения противорецидивных возможностей в лечении гиперплазии эндометрия, определении цели и задач исследования, непосредственном участии в получении результатов, а также их анализе и обобщении Под руководством автора и при непосредственном его участии с 2002 по 2007 гг проведено комплексное обследование и последующее динамическое наблюдение 105 пациенток Обработка и анализ полученных результатов проводились автором самостоятельно

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации апробированы на межклинической конференции кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГОУ ВПО «МГМСУ» 7 декабря 2007 г

Публикации

По материалам диссертации было опубликовано 4 печатных работ в виде научных статей и тезисов, в том числе две работы в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы отражающей результаты исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 6 диаграммами и 12 рисунками Список литературы содержит 182 источника, в том числе 106 отечественных авторов, 76 зарубежных

Содержание работы Материалы и методы исследования

В соответствии с целью и задачами в исследование были включены 105 пациенток с наличием простой и сложной форм ГПЭ без клеточной атипии Средний возраст наблюдаемых составил 45,08±2,22, в возрастном диапазоне 42-47 лет

Таблица 1.

Возрастной состав пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия

Возрастные группы I группа (п=40) II группа (п=35) III группа (п=30)

п % п % п %

42-45 лет 21 52,5 25 71,4 21 70

45-47 лет 19 47,5 10 28,6 9 30

В процессе клинико-лабораторного обследования первую группу составили 40 пациенток - соматически не отягощенных с наличием миомы

7

матки малых размеров, которым в полость матки был введен лечебный

комплекс ЛРС «Мирена» для профилактики рецидива гиперплазии

эндометрия на период до 12-ти месяцев

Вторую группу составили 35 пациенток принимавших для

профилактики гиперпластического процесса эндометрия дюфастон по 10 мг

2 раза в сутки в циклическом режиме с 16 по 25 день менструального цикла в

течение 6 месяцев

Третью группу (группу сравнения) составили 30 пациенток с наличием

отрицательного отношения к использованию официнальных гормональных

препаратов для профилактики рецидива гиперплазии эндометрия. В данной

группе наблюдаемых применялся фитогормон (натуральный прогестерон

растительного происхождения) по 1 к 2 раза в сутки с 16 по 25 день

менструального цикла в течение 6 месяцев

Группы наблюдаемых были однотипны по возрастному составу,

общему состоянию здоровья и длительности заболевания К основным

критериям включения пациенток в исследование было отнесено наличие

сохраненного менструального цикла при гиперплазии эндометрия без

атипии, особенности клинической картины заболевания, сопутствующие

гинекологические заболевания, соматический статус

К критериям исключения были отнесены противопоказания к

гестагенсодержащим средствам, подозрение или наличие онкологических

заболеваний репродуктивной системы; острые и хронические (в фазе

обострения) воспалительные заболевания, в том числе ИППП, маточные

кровотечения неясной этиологии, острые заболевания печени и

тромбоэмболические заболевания

Оценка эффективности применения гестагенсодержащих препаратов и

фитогормона при противорецидивном профилактическом лечении

гиперпластических процессов эндометрия определялась на основании

данных об отсутствии патологических процессов в эндометрии, изменении

размеров матки и стабилизации миоматозных узлов, полученных при

8

динамическом УЗИ наблюдении, а также с учетом динамики клинических симптомов заболевания и оценки гистологических, иммуногистохимических результатов полученных биоптатов

Переносимость гестагенсодержащих препаратов оценивали по общему состоянию и жалобам пациенток, частоте побочных реакций, а также на основании индивидуального анализа менограмм

При изучении развития настоящего заболевания были проанализированы данные о времени возникновения, характере течения и прогрессировании гиперпластических процессов эндометрия

При изучении менструальной функции было установлено, что средний возраст наступления менархе составил 12,5±2,2 лет Наиболее часто менархе наступало в возрасте 12-14 лет (74,29%), до 12 лет в 17 случаях (16,19%), старше 15 лет в 10 случаях (9,52%) Продолжительность менструального цикла у большинства пациенток в пределах 28-30 дней (78,1%), удлиненный цикл (свыше 35 дней) отмечался в 15 случаях (14,29%), укороченный (до 24 дней) в 6 случаях (5,71%), у 89% пациенток менструация длилась 5 и более дней

Жалобы на обильные менструации предъявляли 52%, а у 48% отмечались боли внизу живота в поясничной области различной интенсивности

Анализ репродуктивной функции показал, что одну и более беременностей имели все 105 женщин (100%) Наличие в анамнезе родов установлено у всех исследуемых женщин, абортов у 62 женщин (59,05%) Удельная частота самопроизвольного прерывания беременности установлена у 29 женщин (27,62%) Операцию по поводу внематочной беременности перенесли 8 женщин (7,62%)

Анамнестические данные по исходу беременностей и процент осложнений у пациенток с наличием гиперпластических процессов эндометрия

Исход беременностей 1 гр 2 гр 3 гр %

п=40 п=35 п=30 осложнений

Медицинские аборты 20 17 15 49,52

Самопроизвольные выкидыши 9 7 4 18,1

Внематочная беременность 4 3 1 7,62

С целью определения размеров матки, состояния слизистой оболочки матки, наличия или отсутствия миоматозных узлов, с уточнением их локализации и особенностей эхографической структуры, всем пациенткам было проведено динамическое УЗ сканирование органов малого таза Для УЗИ сканирования органов малого таза использовали УЗ - аппарат «А1ока-650», относящегося к системам контактного сканирования с линейными датчиками частотой 3,5 МГц при трансабдоминальном сканировании и 7,5 МГц при трансвагинальном сканировании

Проводился инфекционный скрининг, включающий микроскопическое исследование отделяемого влагалища и цервикального канала, а также с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), для исключения ИППП

Перед введением ЛРС, проводилась этиотропная антибактериальная терапия, с последующим контрольным исследованием.

В случае рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия на фоне приема гормональных препаратов проводилось повторное РДВ слизистой матки с последующим гистологическим исследованием, а также иммуногистохимическое исследование материала, что потребовалось у 21 пациентки

Для иммуногистохимического исследования брали соскобы эндометрия, фиксировали в нейтральном 10% формалине, затем заливали в парафин и готовили серийные срезы толщиной 5 мкм, для

10

иммуногистохимического исследования использовали иммунопероксидазный стрептавидин-биотиновый набор ЬБАВ Реакции проводили с применением моноклональных антител к эстрогеновым /ЭР/ и прогестероновым рецепторам /ПР/ фирмы БАКО /ДАНИЛ/ ЕИ/РК/БиЗТЕМ с ЬвАВ методом Демаскировку антител проводили в СВЧ печи с использованием нитратного буфера /рн-6,0/ Срезы окрашивали гематоксилином и заключали в полистерол В качестве контроля использовали следующие методы

1-выявление первичных антител с помощью модифицированного метода меченого авидин-биотина /ЛАВ/

2-использование биотинилированных вторичных антител для формирования комплекса с пероксидаза-конъюгтрованными стрептовидиновыми молекулами

Морфологические типы гиперплазий были квалифицированы согласно классификации Савельевой ГМ (1994 г) Гистологическое исследование проводили на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином

Полученные данные обрабатывались статистически общепринятыми методами вариационной статистики с определением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (м) и критерия Стьюдента 0), коэффициента достоверности (Р) и показатель корреляции Пирсона с использованием пакета программ «81а1§гайс»

Результаты исследования и их обсуждение

Математическая оценка результатов проведенного исследования позволила выделить наиболее часто отмечаемые жалобы и симптомы, связанные с гиперпластическими процессами эндометрия без клеточной атипии Они расценены как ранговая значимая степень риска возникновения гиперпластических процессов эндометрия и сведены в таблицу 3

Ранговая значимая степень (в %) риска возникновения простой и сложной формы гиперплазии эндометрия без атипии

Возрастной период

Факторы риска 42-45 лет 45-47 лет

(п=67) (п=38)

п % N %

Циклические маточные кровотечения 24 35,8 28 73,68

Ациклические маточные кровотечения 20 29,85 26 68,42

Альгодисменоррея 20 29,9 24 63,16

Аменоррея 8 11,9 2 5,3

Нарушение менструальной функции 15 22,4 12 31,6

Бесплодие 5 7,46 3 7,9

Миома матки 28 41,8 14 36,8

Полипы церквикального канала 3 4,48 2 5,36

Анализ представленных факторов позволил выделить среди них первичные и вторичные К первичным отнесены факторы, связанные с особенностями менструальной функции и гинекологическими заболеваниями, а также некоторые вторичные факторы, характеризующие эндокринно-обменные нарушения

У исследуемых пациенток были проанализированы характер и частота жалоб, изменения менструальной функции, сочетание с экстрагенитальной патологией и эндокринно-обменными нарушениями. Что отображено в таблицах 4 и 5

Заболевания сердечнососудистой системы (гипертоническая болезнь, ВСД, пороки сердца, хроническая ИБС) - у 45 пациенток (42,86%), у 10 (9,52 %) пациенток были обнаружены заболевания мочевыделительной системы, болезни гепатобиллиарной системы у 7 наблюдаемых (6,67%), варикозное расширение вен нижних конечностей у 38 пациенток (36,19%) Эндокринно-обменные заболевания (ожирение, сахарный диабет) - у 16 наблюдаемых (15,24%) Дисгормональные заболевания молочных желез, было выявлено у 75 пациенток (72,53%) Частота возникновения и процентное соотношение в

12

исследуемых группах различной экстрагенитальной патологии у больных с пери гиперпластическими процессами эндометрия, представлена в таблице №4

Таблица 4.

Частота экстрагенитальной патологии у обследуемых пациенток перименопаузального возраста с наличием гиперпластических процессов эндометрия

Экстрагенитальная патология 1гр Игр. III гр Общее

п=45 п=35 п=30 количество

Заболевания сердечнососудистой системы (гипертоническая болезнь) 20 15 10 45 (42,86%)

Сахарный диабет 4 2 1 7 (6,67%)

Варикозное расширение вен 17 12 9 38 (36,19%)

Ожирение 5 3 1 9 (8,57%)

Болезни гепатобиллиарной системы 3 3 1 7 (6,67%)

Заболевания мочевыделительной 4 3 3 10 (9,52%)

системы

Дисгормональные заболевания 30 23 22 75 (72,53%)

молочных желез

Данные, приведенные выше, свидетельствуют, что у большинства обследуемых в анамнезе отмечено сочетание 2 и более перечисленных заболеваний Так, наличие гипертонической болезни отмечено в 45 случаях (42,86%), а также сахарного диабета в 7 случаях (6,67%) и болезни гепатобиллиарной системы в 7 случаях (6,67 %) Исследование и характера телосложения, проводилось с учетом классификации ВОЗ (1997 г)

При определении индекса массы тела [ИМТ = масса тела (кг)/ рост2 (м)] констатировано, что почти 9 пациенток (8,57%) имеет избыточную массу тела

Ретроспективно наличие дисфункциональных маточных кровотечений было выявлено у 78 пациенток (74,29%) Клинические проявления заболевания были следующие- ациклические маточные кровотечения на фоне периодических задержек менструаций у 40 пациенток (38,1%), только межменструальные кровянистые выделения у 46 пациенток (43,81%),

длительные обильные менструации у 52 пациенток (49,52%), нерегулярные менструации у 44 пациенток (41,90%) Перечисленные изменения менструальной функции у исследуемых пациенток в некоторых случаях сопровождались наличием сопутствующего болевого синдрома внизу живота тянущего характера (в 16 случаях - 15,24%)

Характер и частота жалоб у больных с гиперпластическими процессами эндометрия отображены в таблице №5.

При оценке характера жалоб (табл. 5), обращает на себя внимание их относительная однородность независимо от морфологической структуры Для перименопаузального возраста, характерно преобладание длительных обильных менструаций в 42 случаях (40%) В 22 случаях (20,95%) наблюдаемые гиперпластические процессы эндометрия протекали бессимптомно.

Таблица 5.

Характер и частота жалоб у больных с гиперпластическими процессами эндометрия (в %)

Характер жалоб I гр п=45 Игр п=35 III гр п=30 Общее количество

Дисфункционально- маточные 32 27 21 78 (74,29%)

кровотечения

Ациклические маточные 19 11 10 40(38,1%)

кровотечения

Межменструальные 23 15 8 46 (43,81%)

кровянистые выделения

Длительные обильные 29 17 6 52 (49,52%)

менструации

Нерегулярные менструации 18 12 14 44 (41,90%)

Боли внизу живота 9 4 3 16 (15,24%)

Таким образом, анализируя данные о характере нарушений менструальной функции при гиперпластических процессах эндометрия, в подавляющем большинстве наблюдений отмечаются нарушения овариально-менструальной функции по типу нерегулярных обильных менструаций

Болевой синдром не является характерным, т к непостоянные ноющие

14

боли внизу живота отмечены у 16 (15,24%) больных с доброкачественными процессами эндометрия

Изучая анамнестические данные у больных с гиперпластическими процессами эндометрия было обнаружено, что в 42 случаях (40%) нарушения менструальной функции, выражалось в позднем начале месячных (после 16 лет), нерегулярные менструации ациклические кровотечения у 66,08% больных У 74% - циклические маточные кровотечения (70,48%), что не противоречит данным Михайловой М К, Гилязутдиновой 3 Ш (2002 г)

Было проведено изучение гормонального баланса (табл 6), в частности определялась роль стероидных гормонов яичников и гонадотропных гормонов гипофиза в процессе образования гиперплазии эндометрия у наблюдаемых пациенток Определялись концентрации эстрадиола и прогестерона, ФСГ и ЛГ гормонов в сыворотке крови у 105 больных

Таблица 6.

Результат изменения концентрации фоллитропина и лютропина, эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия

Диагноз Кол-во Концентрация в сыворотке

ПР нмоль/л Эстрадиол нмоль/л ФСГ МЕ/мл ЛГ МЕ/мл

Сложная форма гиперплазии эндометрия без атипии 40 29,3±0,2 2,1±0,9 12,1±1,2 22,3±1,2

Простая форма гиперплазии эндометрия без атипии 65 24,0±0,2 2,9±0,2 11,8±1,3 21,2±1,8

Проведенные исследования показали, что при гормонообусловленных доброкачественных гиперпластических процессах эндометрия наблюдается нарушение регулирующей функции гипофиза, что проявляется снижением ФСГ и увеличением ЛГ в сыворотке крови на фоне гиперэстрогении и гипопрогестеронемии, что соответствует данным ряда авторов (Винниченко ВН., 1998 г)

Гормонотерапию больным с гиперпластическими процессами эндометрия проводили после ликвидации патологически измененных тканей с помощью раздельно-диагностического лечебного выскабливания Выбор консервативного метода лечения основывался на характере гиперпластического процесса эндометрия с учетом возрастного периода и сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, согласно рекомендациям Я В Бохмана и соавт (2000 г)

У исследуемых пациенток всех групп морфологические типы гиперплазий были классифицированы согласно классификации Савельевой Г М, 1994 г

Результаты исследований оценивали через 3-6-9-12 мес У больных 1-й группы, применявших внутриматочную левоноргестрел-рилизинг систему, с целью местного воздействия на эндометрий, в результате проведенного исследования возникали регулярные менструальноподобные реакции в первые 3 месяца от начала введения лечебной системы и сроки их начала не отличались более чем на 3 дня, что является физиологической нормой

В последующие 3-6-12 месяцев у пациенток отмечались скудные менструальноподобные реакции вплоть до их полного прекращения, что являлось следствием гипоплазии, а затем и атрофии эндометрия На фоне данной терапии было отмечено незначительное уменьшение миоматозных узлов малых размеров и соответственно изменение размеров тела матки

Пациентки 2-й группы - соматически не отягощенные, не имеющие противопоказаний к системной гормонотерапии, применяли дюфастон (дидрогестерон) по 10 мг х 2 р в сутки с 16 по 25 день менструального цикла в течение 6 мес На фоне приема данного гормонального препарата было отмечено положительное влияние на состояние эндометрия, что проявлялось наличием регулярной менструальноподобной реакции в результате циклической отслойки эндометрия, в свою очередь являющейся профилактикой и лечением гиперпластических процессов эндометрия

16

В третьей группе пациенток, с отрицательным отношением к гормонотерапии и наличием психоэмоционального барьера к приему официнальных гормональных препаратов - принимавших фитогормон с 16 по 25 день менструального цикла по 1к х 2р. в сутки, в течение 6-ти месяцев, отмечалось также наличие регулярного менструального цикла вследствие циклической отслойки эндометрия, менялся также характер менструации, т е уменьшалось количество выделяемой крови, уменьшалась продолжительность менструации

В целом во всех наблюдаемых группах на фоне применения препаратов было замечено уменьшение характера болевых ощущений внизу живота и в поясничной области, возникавших ранее, до проводимой терапии, в предменструальный период в 1,2,3 группах наблюдаемых

Данные о продолжительности менструального кровотечения представлены в таблице 7

Таблица 7.

Динамика длительности менструального кровотечения на фоне применения гестагенсодержащих препаратов и фитогормона

Группа наблюдаемых Средняя продолжительность менструального кровотечения (дни)

Длительность применения (6 мес) Длительность применения (9 мес) Длительность применения (12 мес)

1 гр п=40 (Мирена) 3,4±1,5 3,2±0,5 1,5±1,0

2 гр п=35 (Дюфастон) 4,4±2,4 _ _

3 гр п=30 (фитогормон) 4,8±1,5 — —

Согласно представленным данным, средняя продолжительность менструального кровотечения у наблюдаемых прогрессивно снижалась и, к концу исследования составила от 3,4±1,5 до 2,4±1,0 дня

Наличие предменструального синдрома (ПМС) диагностировано у 52 пациенток (50%) из всех представленных наблюдений и было связано с нервно-психической, цефалгической и отечной формой предменструального синдрома На фоне применения гестагенсодержащих препаратов было отмечено значительное улучшение состояния больных Предменструальный синдром на фоне лечения сохранялся в течение первых 3-х месяцев использования «Мирены» в 19 случаях (47,5% пациенток) В последующем процент больных с предменструальным синдромом снижался. К б месяцу применения препарата ПМС был выявлен в 15 случаях (37,5%), к 9 месяцу наблюдения у 10 пациенток (25%), к 12 месяцу у 3 пациенток (7,5%) При применении дюфастона ПМС в первые 3 месяца лечения наблюдался в 20 случаях (57,14%), к шестому месяцу в 7 случаях (20%), На фоне приема фитогормона ПМС в первые 3 месяца лечения наблюдался в 16 случаях (53,33%), к шестому месяцу в 7 случаях (23,33%)

Необходимо также заметить, что на фоне применения гормонального препарата (дюфастона) и фитогормона в отличие от применения внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы в некоторых наблюдениях отмечался рецидив гиперпластических процессов эндометрия в 10,81 случаях (31%), в 9,6 случаях (32%), в каждой из 2 и 3 групп

Анализ результатов показывает что у пациенток 2 и 3 групп с наличием простой гиперплазии эндометрия без атипии после проведения терапии дюфастоном и фитогормоном отмечается слабая положительная реакция с антителами к ЭР в железах и в покровном эпителии и отсутствие содержания ядерных ЭР и ПР (рис. 1,2, 3,4)

Л >'« "«Л. '«. •» «

Рисунок 1. Иммуногистохимический результат исследования после лечения дюфастоном — очаговая, слабоположительная реакция с антителами к эстрогенам (указано стрелками) - (-/+).

Рисунок 2. Иммуногистохимический результат исследования после лечения дюфастоном - умеренная позитивная реакция с антителами к прогестерону (отмечено !)-(+/-).

Рисунок 3. Иммуногистохимический результат исследования после лечения фитогормоном - очаговая слабоположительная реакция с антителами к прогестерону (-/+).

Рисунок 4. Иммуногистохимический результат исследования после лечения фитогормоном - отмечается хроническая слабая реакция с антителами к эстрогенам (-/+).

Представленные данные позволяют сделать вывод о существенной роли содержания рецепторов в формировании функционально активного эндометрия в результате последующего лечения

В целом у пациенток с отрицательными результатами лечения независимо от его вида по данным иммуногистохимического исследования выявлено недостаточное содержание ЭР и ПР в ткани эндометрия, что не противоречит данным Балуцкой О.И. (2000 г )

Данные по проценту рецидивов на фоне приема дюфастона и фитогормона в исследуемых группах представлены в таблице 8

Процентное соотношение эффективности применения гестагенсодержащих препаратов (дидрогестерона, левоноргестрел-рилизинг системы) и фитогормона у больных с гиперплазией эндометрия в исследуемых группах отражено в таблице 8

Таблица 8.

Оценка эффективности гестагенсодержащих препаратов и фитогормона в комплексном лечении гиперпластических процессов эндометрия в % соотношении

Группы Лечение с положительной Рецидив гиперпластических

динамикой процессов

абс % абс %

1 группа п=40 40 100 0 0

2 группа п=3 5 24 69 11 31

3 группа п=30 20 68 10 32

В отличие от 1 группы наблюдаемых, во 2 и 3-й группе больных морфологическая картина эндометрия указывала на наличие влияний гестагенного компонента, что проявлялось секреторными преобразованиями в эндометрии, а в 1 группе пациенток - отмечалась гипоплазия и атрофия эндометрия, что связано с выделением на местном уровне достаточно высокой концентрации левоноргестрела

В результате проведенного исследования в 1-ой группе эффективность применения левоноргестрел-рилизинг системы в структуре комплексной терапии гиперпластических процессов составила 100%

Во второй группе эффективность применения гормональных препаратов дидрогестерона (дюфастон) в качестве противорецидивного профилактического лечения гиперпластических процессов эндометрия составила 69%

В третьей группе, состоящей из 30 пациенток с простой формой гиперплазии эндометрия без атипии эффективность применения фитогормона в качестве противорецидивной терапии составила 68%

Подводя итоги данного научного исследования, можно сказать, что весьма продолжительный период постепенного перехода к полному угасанию репродуктивной функции женщины имеет свои характеристики Они проявляются в изменении гормонального профиля и связанных с ним изменениями отдельных звеньев нейрогуморального контроля определенных органов и систем

Учитывая органосохраняющую направленность современной медицины, целесообразна разработка дополнительных терапевтических возможностей для предотвращения игнорирования консервативной противорецидивной терапии гиперпластических процессов эндометрия особенно для пациенток с наличием отрицательного отношения к гормонотерапии и психоэмоциональным барьером к приему официнальных гормональных препаратов

Выводы

1 Противорецидивное дифференцированное применение внутримагочной гормональной рилизинг-системы, дидрогестерона и фитогормона у пациенток с гистологически подтвержденными формами гиперплазии эндометрия без клеточной атипии свидетельствует о достаточной (71%) эффективности современной гестагенной терапии после лечебно-диагностического выскабливания слизистой полости матки

2 Противорецидивная эффективность фитогормона (68%) при гиперплазии эндометрия без атипии расширяет возможность профилактики метроррагий у пациенток с противопоказаниями к системной гормонотерапии или отрицательным отношением пациенток к официнальным гормональным препаратам

3 Особенностью терапевтического эффекта применения фитогормона (92%) при отказе от использования официнальных гормональных средств у пациенток с наличием психоэмоционального страха, является уменьшение клинических проявлений предменструального синдрома, уменьшение объема менструальной кровопотери и восстановление цикличности менструаций

4 При сочетании гиперпластического процесса эндометрия с миомой матки клинически незначительных размеров рациональным методом профилактики рецидивирующих метроррагий является использование гормональной рилизинг-системы

5 Особенностью терапевтического эффекта на соматический статус пациенток при применении внутриматочной гормональной рилизинг-системы, является улучшение общего состояния, уменьшение болезненности и дискомфорта внизу живота и предотвращение тем самым плохого самочувствия в дни, предшествующие менструации, снижение объема менструальной кровопотери до 80%, стабилизация размеров мелких миом и надежная контрацепция

Практические рекомендации

1. Выбору оптимального противорецидивного профилактического лечения гиперпластических процессов эндометрия способствует тщательное изучение анамнестических данных и преморбидного фона

2 Для достижения оптимальных результатов противорецидивного профилактического лечения простых форм ГПЭ рекомендовано применение внутриматочной гормональной рилизинг-системы, Дюфастона и фитогормона

3 Для профилактики развития рецидивирующей гиперплазии эндометрия и контрацепции рекомендовано применять ЛРС «Мирена» под контролем состояния эндометрия через 6-12- месяцев

4 При назначении внутриматочной гормональной рилизинг-системы, Дюфастона и фитогормона следует учитывать индивидуальные особенности и наличие противопоказаний к предлагаемому способу лечения

5. Пациенткам, отказавшимся от приема внутриматочной гормональной рилизинг-системы или дюфастона, рекомендовано применение фитогормона для уменьшения клинических проявлений предменструального синдрома и снижение объема менструальной кровопотери

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шаркова СМ - Профилактика возможного развития предрака эндометрия у женщин в перименопаузе // XXVIII итоговая конференция общества молодых ученых МГМСУ. - М -2006 - с 342-343

2 Шаркова С М Профилактика возможного развития предрака эндометрия у женщин в перименопаузе // Мать и дитя- Матер Первого регионального научного форума - Казань -2007.-е 362-363

3. Тихомиров АЛ, Шаркова СМ Рациональное использование агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов в лечении миомы матки // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологип. - М. - 2007. - Т.6. -№3. - с.87-89.

4 Манухин И Б , Тихомиров А Л, Шаркова С М, Шаповалова М В -Профилактика возможного развития предрака эндометрия у женщин в перименопаузе. // Фарматека. - М. - 2007. - №1. - с. 55-59.

Заказ № 287. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел 250-92-06 www.postator.ru

Гиперпластические процессы эндометрия являются распространенной гинекологической патологией, частота которой существенно увеличивается к периоду возрастной гормональной перестройке в различные периоды жизни пациенток. Имея неодинаковую степень развития, рецидивирующие гиперпластические процессы нередко становятся благоприятным фоном для возникновения предрака, а затем и рака эндометрия, что в течении многих десятилетий представляет важную медико-социальную проблему.

Частота озлокачествления гиперпластических процессов эндометрия колеблется в достаточно широких пределах (0,25-50%) и определяется морфологическими особенностями заболевания, длительностью его рецидивирования, а также возрастом пациентки [105].

В литературе данная проблема широко обсуждалась, детально освещены вопросы этиологии и патогенеза, диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия [94]. Обсуждались как отдельные, так и комплексные пути решения этой проблемы.

Несмотря на появление новых направлений в ведении больных с гиперпластическими процессами эндометрия, проблемы лечения данной патологии остаются одними из наиболее актуальных вопросов гинекологии, и еще далеки от окончательного решения. Это обусловлено прежде всего сложным и неоднородным пато- и морфогенезом заболевания и индивидуальной чувствительностью организма к различным лечебным воздействиям [16].

Остается недостаточно изученной зависимость различных морфологических форм гиперпластических процессов эндометрия от нейро-эндокринных нарушений организма, таких, как позднее наступление менопаузы, клинический и субклинический сахарный диабет, ожирение, бесплодие, гипертоническая болезнь [8].

Разработка морфологических критериев индивидуальной чувствительности доброкачественных гиперпластических процессов и предрака эндометрия имеет важное практическое значение для оптимизации способа лечения, определения показаний к гормонотерапии, а следовательно и повышения эффективности профилактики и лечения предрака, и рака эндометрия [16].

Основным поводом, для обращения за гинекологической помощью пациенток различного возраста является кровотечение по типу мено-метроррагий. Данное нарушение менструальной функции приводит к появлению чувства дискомфорта, беспокойства, а также приводит к снижению качества жизни и нередко к анемизации пациенток. Эти пациентки составляют от 2 до 5% всех гинекологических больных. Так согласно данным Т.В. Жуковой (2000 г.), больные жалуются на длительные кровянистые выделения из половых путей, совпадающие с менструациями или наступающие после задержки менструации, иногда жалуются на межменструальные кровянистые выделения из половых путей. При этом Я.В. Бохман и соавт. (1998 г.) отмечают, что при полипозе эндометрия кровянистые выделения менее обильные, чем при простой форме гиперплазии без атипии и аденоматозе эндометрия.

У пациенток в различный возрастной период наблюдаются нерегулярные обильные менструации с последующими длительными, кровянистыми выделениями (при полипозе эндометрия) и обильными маточными кровотечениями (при простых формах гиперплазий и аденоматозе эндометрия [23].

С дугой стороны, не выявлено определенной закономерности в развитии гиперпластических процессов эндометрия в зависимости от возраста и длительности менопаузы.

Согласно исследованиям Я.В. Бохмана и соавт. (1998 г.) гиперпластические процессы эндометрия нередко сочетаются с миомой матки (48%) и внутренним эндометриозом (17%). 5

Чаще всего гиперпластические процессы эндометрия сочетаются с фибромиомой матки (29%) и бесплодием (10,1%), что обусловлено патогенетической связью между этими заболеваниями и гиперплазией эндометрия [44].

Я.В.Бохман и соавт. (1998г.) отметили, что гиперпластические процессы эндометрия наблюдаются у больных гипертонической болезнью (31,2%), ожирением (31,6%), реже у больных сахарным диабетом (6,5%) и болезнями печени (2,8%).

Ряд жалоб больных при гиперплазии эндометрия связано с диэнцефальной природой этого заболевания: головные боли, нарастание массы тела, патологическое оволосение, периодически возникающая жажда, нарушение сна, пониженная работоспособность, раздражительность, задержка жидкости в тканях (отеки). Головные боли являются выражением транзиторной гипертензии, возникающей вначале на фоне нейрообменных изменений и переходящей в церебральную форму гипертонической болезни [49]. Иногда головные боли обусловлены внутричерепной гипертензией.

По мнению ряда авторов, частым проявлением нейрообменно-эндокринного синдрома является нарастание массы тела. Отмечаются гипофизарный тип ожирения (массивное туловище с относительно «худыми» конечностями) и гипоталамический тип ожирения (отложение жира в виде фартука, галифе, поясного ожирения). Возможно появление патологического оволосения, локализующегося в основном на лице, в виде бакенбард, на верхней губе, шее [63].

Признаком несахарного диабета при нейрообменно-эндокринном синдроме является периодически возникающая жажда, сочетающаяся в большинстве случаев с ожирением [33, 63].

К признакам гипоталамической патологии относят также нарушение сна в виде сонливости или реже бессонницы, раздражительность, снижение работоспособности [8].

При гистологическом исследовании соскобов эндометрия, полученных при лечебно-диагностическом выскабливании по поводу маточных кровотечений у пациенток различного возраста в 89,2% случаев выявляются те или иные гиперпластические заболевания [23, 81].

В настоящее время лечение доброкачественных и предраковых гиперпластических процессов эндометрия проводится синтетическими гестагенами, эстроген-гестагенными, антиэстрогенными препаратами и средствами стимулирующими овуляцию с учетом возраста больной, по результатам цитологического и гистологического исследований. В некоторых схемах предложено использовать андрогены [23, 24].

В связи с известной зависимостью физиологической трансформации эндометрия от состояния гормональной регуляции, назначение гормональных препаратов для профилактики рецидива и лечения гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) считается патогенетически обоснованным.

Однако в практической деятельности выбор метода профилактики рецидива в лечении патологических процессов эндометрия осуществляется с учетом клинико-анамнестических данных, сопутствующей соматической патологии, наличия противопоказаний для проведения традиционной гормонотерапии, нередко отрицательного отношения пациенток к приему официнальных гормональных препаратов. В свою очередь органосохраняющее направление в современной медицине обусловливает необходимость разработки новых подходов к профилактике рецидивов гиперпластических процессов эндометрия.

Цель исследования

Сравнение результатов противорецидивного профилактического лечения гиперплазии эндометрия гормональными препаратами (дюфастон, ЛРС «Мирена») и фитогормоном (натуральный прогестерон растительного происхождения).

Задачи исследования

1. Выявить особенности анамнеза, клинической картины, состояния репродуктивной системы у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия.

2. Оценить эффективность применения гестагенсодержащих препаратов (ЛРС ВМС «Мирена», дюфастона и фитогормона (натурального прогестерона растительного происхождения)) и их влияние на эндометрий, с целью разработки широко доступного метода профилактики рецидивов в лечении гиперпластических процессов эндометрия без атипии.

3. Изучить особенности терапевтического эффекта на соматический статус пациенток фитогормона (натурального прогестерона растительного происхождения) - при отказе от приема официнальных гормональных препаратов.

4. Провести сравнительный анализ действия гормональных препаратов и фитогормона на соматический статус пациенток.

Научная новизна

В результате выполнения данной работы выявлены и проанализированы взаимосвязь особенностей анамнеза с выраженностью клинической картины и состоянием репродуктивной системы у пациенток при гиперплазии эндометрия.

На основании дифференцированного подхода в профилактике рецидивов и лечении гиперплазии эндометрия, в зависимости от соматического статуса пациенток, от наличия противопоказаний к проведению гормонотерапии, а также при отказе от приема официнальных гормональных препаратов с отрицательным к ним отношением и наличием психоэмоционального барьера, применялся фитогормон (натуральный прогестерон растительного происхождения)

Сравнительный анализ лечебного эффекта внутриматочной гормональной системы, дидрогестерона и фитогормона выявлена возможность дифференцированного подхода и расширения диапазона в профилактике рецидивов гиперплазии эндометрия без атипии.

Практическая значимость

Проведенное изучение комплексного влияния гестагенсодержащих препаратов (ЛРС «Мирена», дюфастон) и фитогормона (при отказе от приема официальных гормональных препаратов) с целью предотвращения невыполнения назначаемого консервативного лечения и профилактике рецидива и гиперплазии эндометрия без атипии может способствовать снижению количества внутриматочных вмешательств, связанных с ними анестезиологических пособий и их осложнений.

Внедрение результатов исследования

Результаты внедрены в клиническую практику гинекологического отделения 68 ГКБ г. Москвы, а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ. По теме диссертации опубликовано четыре научных работы в т.ч. — две в центральной печати.

Полнота опубликования в печати

Основное содержание диссертационного исследования отражено в четырех опубликованных статьях.

Выводы

1. Противорецидивное дифференцированное применение внутриматочной гормональной рилизинг-системы, дидрогестерона и фитогормона у пациенток с гистологически подтвержденными формами гиперплазии эндометрия без клеточной атипии свидетельствует о достаточной (71%) эффективности современной гестагенной терапии после лечебно-диагностического выскабливания слизистой полости матки.

2. Противорецидивная эффективность фитогормона (68%) при гиперплазии эндометрия без атипии расширяет возможность профилактики метроррагий у пациенток с противопоказаниями к системной гормонотерапии или отрицательным отношением пациенток к официнальным гормональным препаратам.

3. Особенностью терапевтического эффекта применения фитогормона (92%) при отказе от использования официнальных гормональных средств у пациенток с наличием психоэмоционального страха, является уменьшение клинических проявлений предменструального синдрома, уменьшение объема менструальной кровопотери и восстановление цикличности менструаций.

4. При сочетании гиперпластического процесса эндометрия с миомой матки клинически незначительных размеров рациональным методом профилактики рецидивирующих метроррагий является использование гормональной рилизинг-системы.

5. Особенностью терапевтического эффекта на соматический статус пациенток при применении внутриматочной гормональной рилизинг-системы, является улучшение общего состояния, уменьшение болезненности и дискомфорта внизу живота и предотвращение тем самым плохого самочувствия в дни, предшествующие менструации, снижение объема менструальной кровопотери до 80%, стабилизация размеров мелких миом и надежная контрацепция.

Практические рекомендации

1. Выбору оптимального противорецидивного профилактического лечения гиперпластических процессов эндометрия способствует тщательное изучение анамнестических данных и преморбидного фона.

2. Для достижения оптимальных результатов противорецидивного профилактического лечения простых форм ГПЭ рекомендовано применение внутриматочной гормональной рилизинг-системы, дюфастона и фитогормона.

3. Для контрацепции профилактики развития рецидивирующей гиперплазии эндометрия рекомендовано применять ЛРС «Мирена» под контролем состояния эндометрия через 6-12- месяцев.

4. При назначении внутриматочной гормональной рилизинг-системы, дюфастона и фитогормона следует учитывать индивидуальные особенности и наличие противопоказаний к предлагаемому способу лечения.

5. Пациенткам, отказавшимся от приема внутриматочной гормональной рилизинг-системы или дюфастона рекомендовано применение фитогормона, для уменьшения клинических проявлений предменструального синдрома и снижение объема менструальной кровопотери.