Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиника, диагностика и принципы терапии гиперпластических процессов эндометрия у больных в пременопаузе

На правах рукописи

Вельхиева Роза Адамовна

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У БОЛЬНЫХ В ПРЕМЕНОПАУЗЕ

14.00.01- акушерство н гинекология АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

2 2 СЕН 2003

003446859

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии РМАПО ИЗ РФ, Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, ГКБ № 72, ГКБ № 5, клиники акушерства и гинекологии имени В Ф Снегирева, Московской Медицинской Академии им И М Сеченова

Научный руководитель

Профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 ММА им Сеченова, д м н, профессор И В Кузнецова

Официальные оппоненты*

Профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ, д м н, профессор Л М Каппушева

Профессор кафедры акушерства и гинекологии Лечебного факультета МГМСУ

д м н , профессор М А Гевор-

кян

Ведущая организация - Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита состоится « »_ 2008 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 212 203 01 ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу 117333, г Москва, ул Фотиевой, д 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу 125445, г Москва, ул М Маклая, д 6

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

дмн, профессор И М Ордиянц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ

Период пременопаузы характеризуется постепенным угасанием функции яичников, в процессе которого гиперлютеинизм сменяется ано-вуляцией с относительной гиперэстрогенией и далее гипоэстрогенией На любом этапе пременопаузы высока вероятность формирования нарушений менструальной функции, в частности дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК) Частота ДМК в пременопаузе достигает 60-70% среди гинекологических заболеваний (Blumel JE etel,2002)

Относительная гиперэстрогения, являющаяся закономерным этапом развития физиологического развития климактерия, обуславливает повышение риска развития гиперпластических процессов, которые часто выявляются при морфологическом исследовании соскоба эндометрия у женщин с ДМК (Feldman S et al, 1995) Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) заслуживают особого внимания в связи с высокой распространенностью и оправданно существующей у врачей онкологической настороженностью Однако истинная распространенность и структура ГПЭ остается неизученной Следует учитывать, что гиперплазия обнаруживается не только при ДМК, но и на фоне нарушений цикла по типу оли-гоменореи и даже аменореи (Томилова М В, 2006) С другой стороны, морфологические исследования эндометрия у больных с ДМК выявляют не только гиперпластические, но и пролиферативные и даже секреторные изменения Представляет интерес сопоставление клинических и морфологических особенностей нарушения менструальной функции в пременопаузе и определение возможности прогнозировать течение заболевания и, особенно, риск тяжелых гиперплазии и рака эндометрия

Согласно устоявшимся представлениям о тактике ведения больных в пременопаузе, при диагностировании гиперпластического процесса необходимо гормональное лечение, а при неэффективности гормональной терапии, наличии противопоказаний, либо сочетании гиперплазии с другими заболеваниями матки рекомендуется операция (Новикова Е Г и со-авт , 2004, Каппушева JI М и соавт , 2005)

Однако тактика ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия нуждается в постоянном совершенствовании, учитывая развитие представлений о патогенезе гиперплазии, появление новых высокотехнологичных методов диагностики и способов лечения Расширение возможностей в выборе метода лечения, как оперативного, так и консервативного, определяет необходимость в разработке обоснованного планирования лечебной тактики у больных ДМК и ГПЭ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: разработать тактику ведения женщин в пременопаузе на основе изучения особенностей формирования и

клинико-лабораторпых проявлений гиперпластических процессов эндометрия

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1 определить распространенность различных форм патологических состояний эндометрия в пременопаузе,

2 выявить взаимосвязь патологических изменений эндометрия с различными вариантами нарушений менструальной функции,

3 оценить особенности соматического, метаболического, эндокринного статуса у больных с различными формами гиперпластических процессов эндометрия,

4 установить диагностическую ценность методов инструментальной диагностики в выявлении и прогнозировании течения гиперпластических процессов эндометрия,

5 уточнить принципы обследования и ведения женщин преме-нопаузального возраста с гиперпластическими процессами эндометрия

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые определена распространенность различных физиологических и патологических состояний эндометрия в пременопаузе Выявлена структура патологических состояний эндометрия и различных форм гиперплазии Определены типы и частота нарушений менструальной функции при гиперпластических процессах в пременопаузе Выявлены факторы риска различных форм гиперпластических процессов эндометрия Дана оценка частоты рецидивов полипов и гиперплазии эндометрия в зависимости от полученного лечения Определена диагностическая ценность наиболее часто применяемых в практике методов диагностики гиперпластических процессов эндометрия На основе сопоставления результатов клинических, биохимических, морфологических исследований выделены особенности формирования гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Дана оценка диагностической значимости клинических и лабораторных проявлений гиперпластических процессов эндометрия

Уточнены показания к морфологическому исследованию эндометрия у больных в периоде пременопаузы

Выявлены факторы риска различных форм гиперпластических

процессов эндометрия

На основании изучения частоты рецидивов патологии эндометрия предложены рекомендации по назначению противорецидивной гормональной терапии у больных с полипами и эндометриальной гиперплазии в пременопаузалыюм периоде

Обоснован комплексный подход к выбору тактики лечения больных гиперпластическими процессами эндометрия в пременопаузе

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе гинекологических клинических больниц №5 и № 72 г Москвы, в преподавании для курсантов сертификационных курсов и курсов тематического усовершенствования кафедры акушерства и гинекологии РМАПО

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации отражены в четырех публикациях

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ.

Результаты диссертации доложены на Всероссийской научно-практической и учебно-методической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекочогии в постдипломном образовании врачей», Пермь, май 2006 и на конференции кафедры акушерства и гинекологии РМАПО 29 декабря 2006

СТРУКТУРА II ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 11 рисунками Библиография содержит 120 литературных источников, в том числе 38 отечес1венных и 82 зарубежных авторов

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Гиперплазия эндометрия является распространенной формой пременопаузальных патологических процессов слизистой тела матки, в структуре которых наиболее часто представлена простая гиперплазия эндометрия, отражающая физиологическую реакцию эндометрия на характерную для пременопаузы ановуляцию

2 Аномальные маточные кровотечения являются наиболее

частым клиническим симптомом гиперпластических процессов эндометрия, однако сложная и атипическая гиперплазии могут формироваться на фоне других нарушений цикла, что требует расширения показаний к морфологическому исследованию эндометрия в группах риска

3 При выборе тактики лечения больных с патологией эндометрия следует учитывать не только данные морфологического состояния слизистой, но и возраст пациентки, а также ее фенотипические и анамнестические особенности

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа проводилась на базах кафедры акушерства и гинекологии РМАПО МЗ РФ, Научного Центра акушерства, гинекологии и перинато-логии РАМН, 72 ГКБ, 5 ГКБ и клиники акушерства и гинекологии ММА им ИМ Сеченова

На первом этапе исследования был проведен анализ архивного материала На базах НЦАГиП и клиники акушерства и гинекологии ММА имени И М Сеченова были отобраны истории болезней женщин, обратившихся в клиники за 2001-2005 годы (3960 наблюдений)

Отбор историй болезни проводился по факту перенесенного оперативного вмешательства в различном объеме и наличии морфологического заключения о состоянии эндометрия В числе перенесенных гинекологических операций были лечебно-диагностические выскабливания, надвлагалищные ампутации тела матки, экстирпации матки с придатками и без придатков

Вторым критерием отбора историй болезней был возраст пациенток от 40 до 50 лет и пременопаузальное состояние репродуктивной системы

При анализе архивного материала изучались показатели распространенности различных форм состояния эндометрия, с учетом возрастной характеристики и анамнестических данных обследованного контингента больных

На втором этапе исследования мы провели обследование 192 женщин в возрасте от 40 до 50 лет, обратившихся в 5 ГКБ и 72 ГКБ Поводом для обращения в перечисленные лечебные учреждения было подозрение на гиперпластический процесс эндометрия по жалобам на аномальные маточные кровотечения (АМК) или исследования аспирата у женщин, входящих в группу риска по гиперпластическому процессу и раку эндометрия (27 больных)

Критерием исключения из исследования служило выявление в процессе обследования органической патологии органов малого таза или

экстрагениталыюй патологии, как причины АМК

Средний возраст обследованных составил 45,2±2,4 года, в возрастную группу 40-44 года входили 78 (40,6%) больных, в возрастную группу 45-50 лет - 114 (59,4%) больных

Обследование больных включало клинико-анамнестическое исследование, а также комплекс лабораторно-инструментальных методов

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось при помощи приборов Aloka CCD-280, CCD-650, Thoshiba с использованием конвексных и линейных датчиков с частотой 3,5 МГц и влагалищного датчика с частотой 7,5 МГц

УЗ-сканирование проводили на 5-6 день от начала маточного кровотечения или менструации перед диагностическим выскабливанием

Диагностическое выскабливание проводилось на фоне маточного кровотечения, возникшего после задержки менструации длительностью от 1,5 до 5 месяцев, либо на 25-28 день от начала спонтанной менструации

Всем больным, обратившимся по поводу подозрения на гиперпластический процесс эндометрия, проведено раздельное лечебно-диагностическое выскабливание эндометрия под контролем гистероскопии с использованием гистероскопа фирмы «Storz» Гистологические препараты, полученные при выскабливании эндометрия, консультировались в лаборатории НЦ АГиП РАМН (рук лаб патоморфологии д м н, проф Н И Кондриков)

Комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование проведено 69 женщинам из 192 пациенток, подвергшихся диагностическому выскабливанию по подозрению на гиперпластический процесс эндометрия Средний возраст обследованных женщин - 45,4±2,6 лет У 37 женщин подтвержден ГПЭ с клиническими проявлениями в виде АМК В качестве контроля было обследовано 32 женщины с пролифера-тивными изменениями слизистой тела матки

Помимо традиционного общего и гинекологического осмотра, этим женщинам производили измерение массы тела (кг) и роста (см) Вычисляли индекс массы тела (ИМТ) по формуле масса тела, кг / длина тела, м2 ИМТ равный и выше 25 кг/м2, свидетельствовал о наличии у больной избыточной массы тела, равный и выше 30 кг/м2 - об ожирении Тип ожирения у пациенток оценивали по соотношению окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ), величина которого, превышающая 0,8, свидетельствовала об андроидном типе распределения жировой клетчатки

Концентрацию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ, МЕ/л), лютеинизирующего гормона (ЛГ, МЕ/л), эстрадиола (Э2, пмоль/л), прогестерона (П, нмоль/л), тестостерона (Т, нмоль/л), половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ, нмоль/л) исследовали радиоиммуноло-

гическим методом с помощью стандартных наборов на 5-7 день от начала маточного кровотечения или менструации За нормативные показатели принимали диапазон нормы гормонов используемых тест-наборов Забор крови из периферической вены производили натощак с 9 00 до 10 00 утра При обработке данных учитывались не только абсолютные значения гормональных показателей, но и индексы тестостерон/ПССГ (индекс свободных андрогенов), эстрадиол/ПССГ (индекс свободных эстрогенов), про-гестерон/эстрадиол

Исследование иммунореактивного инсулина (ИРИ) производили натощак и через 120 минут после приема перорально 75 г глюкозы, растворенной в 100 мл воды (стандартный глюкозотолерантный тест) Одновременно с определением уровней инсулина в ходе глюкозотолерантного теста (ГТТ) исследовали содержание глюкозы в плазме крови из периферической вены калорометрическим методом на фотометре Stat Fax с использованием набора реагентов «Вектор-Бест» (Россия) Диагностику нарушений толерантности к глюкозе проводили согласно классификации ВОЗ, принятой в 1991 году

Исследования проводились в диагностическом отделении клиники акушерства и гинекологии ММА им И М Сеченова (рук отд - к м н Е П Гитель)

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере с помощью пакета стандартных программ Microsoft Exel, "Biostat", "STATISTICA 6 0 for Windows" Проводили определение среднего значения показателя (М), среднего квадратичного отклонения (с), ошибки средней величины (т) После проверки распределения данных на нормальность применяли параметрические методы (дисперсионный анализ и парный критерий Стьюдента) Также использовались непараметрические методы Манна-Уитни, Вилкоксона, Крускала-Уоллиса, Данета и х-квадрат Для определения связи между параметрами проводился корреляционный анализ отдельно для нормально распределенных данных методом Пирсона, и отдельно для остальных показателей - методом Спирмена Различия между группами принимались за достоверные при уровне значимости < 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) являются распространенной патологией пременопаузального периода Проводя ретроспективный анализ, мы определяли частоту встречаемости отдельных форм ГПЭ в структуре нормальных и патологических состояний эндометрия (табл 1)

Таблица 1

Морфологические варианты строения эндометрия в пременопаузе

Строение эндометрия Количество больных

N %

Гипопластический эндометрий 395 9,98

Эндометрий стадии пролиферации 1061 26,79

Эндометрий стадии секреции 791 19,98

Очаговая гиперплазия базального слоя 206 5,20

Полипы эндометрия 413 10,43

Простая гиперплазия без атипии 798 20,15

Сложная гиперплазия без атипии 183 4,62

Атипическая гиперплазия 76 1,92

Рак эндометрия 37 0,93

Всего 3960 100

В структуре вариантов строения эндометрия преобладали варианты нормы пролиферативные, секреторные изменения либо гипопластич-ный эндометрий, не проявляющий признаков пролиферативной активности, который можно считать нормальным, учитывая возраст больных Суммарно нормальное состояние эндометрия встречалось в 2247 (56,75%) наблюдений

Железистые, фиброзные, железисто-фиброзные полипы, которые по современной классификации являются патологическими образованиями слизистой тела матки, но не относятся к гиперпластическим процессам эндометрия, диагностировались у 413 (10,43%) пациенток

Гиперплазии и рак эндометрия наблюдались у 1094 (27,63%) пациенток, по различным причинам подвергшимся оперативному лечению в пременопаузе Наиболее часто среди всех патологических состояний эндометрия встречалась простая гиперплазия 37,9% наблюдений среди всех патологических состояний эндометрия и в 72,9% - среди гиперпластических процессов Распространенность простой гиперплазии оказалась достоверно (р<0,001) выше, чем частота встречаемости других вариантов гиперпластических процессов и рака эндометрия Тяжелые формы гиперплазии (сложная и атипическая) были выявлены у 259 (6,54%) женщин, что сопоставимо с результатами, полученными в исследовании популяции женщин репродуктивного возраста (Чернуха ГЕ, 1999) Внутри группы больных с тяжелыми формами гиперплазии преобладала сложная гиперплазия, составив 70,66% наблюдений против 29,34% случаев атипической гиперплазии (р<0,01)

Согласно концепции Ferenczy A and Gelfand М, (1983) у эндометрия существуют «два пути» патологического развития путь гиперплазии или неоплазии Эта концепция не признает постепенного нарастания гиперпластических изменений, а постулирует, что единственным морфологическим дискретным фактором, отличающим доброкачественные повреждения эндометрия от потенциально злокачественных, является цитологическая атипия Данное заключение поддерживается большим количеством исследований цитодинамики, ядерной морфометрии и содержания

ДНК (Ferenczy A et al, 1983, Marsden D and Hacker N , 2001) и предполагает неоднородность патогенеза и клинического течения ГПЭ и их предраковых форм (Чепик О Ф, 2004) Исходя из этой концепции, было бы неверным отождествлять две формы гиперплазии гиперплазии с наличием или отсутствием клеточной атипии Тем не менее, до сих пор ГПЭ трактуются как единый процесс, что влечет за собой чрезмерное, не всегда обоснованное, вмешательство при простых гиперплазиях, с одной стороны, и недооценку степени тяжести заболевания при атипической гиперплазии, с другой стороны Изучение клинических, эпидемиологических и других особенностей гиперпластических процессов должно проводиться, на наш взгляд, именно с позиций принципиальной разницы между легкими (гиперпластическими) и тяжелыми (неопластическими) формами патологии эндометрия

Эпидемиологические данные подтверждают разное происхождение легких и тяжелых форм ГПЭ Распространенность ГПЭ возрастала в поздней пременопаузе, достигая максимума в возрасте 46-49 лет В структуре различных состояний эндометрия диффузные гиперпластические процессы встречались у 20,9% женщин возрастной группы 40-44 лет и у 32,6% женщин возрастной группы 45-50 лет Ретроспективный анализ результатов гистологических исследований показал, что в пременопаузе частота атипической гиперплазии и рака эндометрия сохраняется на одном и том же уровне, в то время как частота типичной гиперплазии эндометрия имеет тенденцию к увеличению в поздней пременопаузе Частота встречаемости простой гиперплазии среди всех морфологических заключениях составила 14,7% в возрастной группе 40-44 года и 26% в группе 45-50 лет Таким образом, именно увеличение распространенности простой гиперплазии в поздней пременопаузе обеспечивает совокупное повышение частоты ГПЭ в данном возрастном периоде

Данная тенденция вполне объяснима поздняя пременопауза характеризуется повышением частоты ановуляции, следовательно, повышением интенсивности «неприкрытых» эстрогенных воздействий Следовательно, именно простая гиперплазия особенно чутко реагирует на избыток эстрогенных влияний, в то время как для повышения частоты более тяжелых форм гиперплазии этого явно недостаточно Хотя сложная гиперплазия морфологически относится к гиперплазии, а не к неоплазии, тем не менее, клинические особенности этой формы гиперпластического процесса позволяют рассматривать его как пограничное состояние между простой гиперплазией без атипии и атипической гиперплазией

Таким образом, эпидемиологические данные позволяют предположить, что простая гиперплазия эндометрия без атипии является процессом, исключительно зависимым от функции (дисфункции) яичников, в то время как в генезе сложной гиперплазии с атипией или без атипии лежат и иные факторы

Значение гиперэстрогении, как необходимого условия для развития гиперплазии эндометрия неоспоримо (Адамян Л В и др, 2001, Демидов В H , Гус А И , 1997, Железное Б И , 1978, Чернуха Г Е , 1999, Чернуха Г Е , Сметник В П, 2001, Seven F et al, 2004) и не требует дополнительных доказательств При этом под термином гиперэстрогения подразумевается не только концентрация эстрогенов, но и длительность их воз-

действия на органы мишени, даже при нормальном их уровне в крови, но в отсутствие антипролиферативных прогестероновых влияний

Нам представляется интересным факт, что в позднем пременопау-зальном возрасте ГПЭ встречались на фоне повышения уровня ФСГ, отражающего снижение эстрогенпродуцирующей функции яичников Нам не удалось вьивить отличий в концентрации ФСГ между пациентками, имеющими простую гиперплазию эндометрия, и гипопластичный эндометрий без признаков пролиферативной активности Уровень ФСГ составил 24,9±9,7 мМЕ/мл и 24,1±6,8 мМЕ/мл соответственно Повышенный по сравнению с нормой репродуктивного возраста средний уровень ФСГ у пациенток этой возрастной группы свидетельствовал о физиологическом возрастном дефиците эстрогенов Вероятно, фактором формирования гиперплазии в поздней пременопаузе является «накопление» эстрогенных влияний, то есть длительность гормонального дисбаланса, а не сиюминутные повышения концентрации эстрадиола

Из гормональных параметров вызывает интерес достоверное уменьшение соотношения прогестерон/эстрадиол у обследованных нами женщин с гиперплазией эндометрия по сравнению с пациентками, также имевших ановуляцию, но при этом сохранивших нормальное пролифера-тивное состояние слизистой (табл 2)

Таблица 2

Гормональные показатели у женщин с гиперплазией и пролиферацией эндометрия

Показатель Гиперплазия эндометрия (п=23) Пролиферация эндометрия (п=21) Достоверность различий

Эстрадиол (нмоль/л) 154,4±35,7 137,1±37 р>0,05

Прогестерон (нмоль/л) 0,57±0,12 0,75±0,15 р<0,05

ПССГ (нмоль/л) 54,1±11,3 64,3±14,6 р>0,05

Эстрадиол/ ПССГ 5,6±1,4 3,2±1,0 р<0,05

Прогестерон/ эстрадиол 4,6±1,3 6,4±1,4 р<0,05

Очевидно, даже низкие значения концентрации прогестерона, свойственные фолликулярной фазе цикла, способны оказать протективное действие на эндометрий

Остается открытым вопрос, какие факторы влияют на снижение соотношения прогестерон/эстрадиол Вполне вероятно, что одним из таких факторов является отсутствие родов в анамнезе, определяющее снижение прогестеронсекретирующей функции яичника по сравнению с женщинами, имевшими беременности и роды В литературе давно обсуждается вопрос защитного действия беременностей, ассоциированных с высоким уровнем эстрогенных влияний, на состояние эндометрия даже в отдаленные сроки после родов Наше исследование также подтвердило,

что отсутствие родов является фактором риска гиперплазии эндометрия, причем, как тяжелых, так и легких форм (табл 3)

Таблица 3

Факторы риска гиперплазии эндометрия _

Фактор Гиперплазия с атипией (п=76) Гиперплазия без атипии (п=100) Достоверность различий

Средний индекс массы тела, кг/м2 35,3±4,8 29,2±3,4 р<0,05

Наличие родов в анамнезе 53 (69,7%) 43 (43%) р<0,05

Начало нарушений цикла до 40 лет 29 (38,2%) 21 (21%) р<0,05

СПКЯ в репродуктивном периоде 4 (5,3%) 1 (1%) р<0,05

Прием КОК в возрасте до 40 лет (более 6 мес) 1 (1,3%) 7 (7%) р<0,05

Инсулинонезависимый сахарный диабет 19 (25%) 5 (5%) р<0,05

Артериальная гипертен-зия 13(17,1%) 7 (7%) р>0,05

Опухоль яичников (гра-нулезоклеточная) 1 (1,3%) 0 р>0,05

Но, исходя из наших результатов, можно предположить, что защитное влияние беременностей реализуется не только в отсроченных прогестероновых влияниях на матку, но и в особенностях стероидогенеза в яичниках, позволяющих длительное время сохранять благоприятное для эндометрия соотношение прогестерона и эстрадиола (табл 2)

С позиций благоприятного влияния прогестерона на эндометрий можно рассматривать снижение риска гиперплазии у женщин, принимавших в репродуктивном возрасте комбинированные оральные контрацептивы (табл 3, 4) Защитное действие этих препаратов описано в литературе, и наше исследование лишь подтвердило, что использование КОК должно осуществляться не менее шести месяцев в возрасте до 40 лет Показательно также то, что факт приема КОК снижает риск и легких, и тяжелых форм гиперплазии эндометрия

Одним из существенных факторов риска рака эндометрия и гиперпластических процессов является ожирение и ассоциированные с ним метаболические расстройства

Представляет интерес роль ожирения, как самостоятельного фактора риска формирования гиперплазии эндометрия Жировая ткань является источником внегонадного синтеза эстрогенов и ожирение само по себе способствует развитию гиперэстрогении (ЕВГогаева, 2001, Г А Мельниченко, 2001)

Помимо этого, ожирение повышает риск гиперпластических процессов эндометрия и посредством влияния на метаболизм Так, существуют доказательства непосредственного воздействия на слизистую обо-

лочку тела матки инсулина, ИПФР-1 и у здоровых женщин и у больных с метаболическим синдромом (Zin I, et al, 2003, Iatrakis G, Zervoudis S, Saviolakis A et al, 2005)

При обследовании наших пациенток мы обнаружили, что в группе женщин с ожирением одновременно с закономерными нарушениями углеводного обмена и повышением уровня инсулина наблюдалась достоверно более высокая частота встречаемости гиперплазии эндометрия

Среди пациенток с ожирением ГПЭ встречалась в 22 (84,6%) случаев Среди женщин с нормальной массой тела диагноз ГПЭ поставлен в 9 (33,3%) случаях, что достоверно (р<0,05) реже, чем в группе женщин с ожирением Это подтверждает постулат о негативном влиянии метаболических расстройств на состояние эндометрия

Одним из важных звеньев в сложной цепи взаимосвязи эндокринных и метаболических нарушений считается снижение уровня ПССГ (Пищулин А А , Карпова Е А, 2001, Чернуха Г Е, Сметник В П, 2001, Pasquali R et al, 1990) Согласно современным представлениям, ПССГ регулирует поступление эстрогенов и андрогенов в ткани, и гормональную активность проявляют не связанные с ПССГ стероиды (в норме их содержание не превышает 3-5% от общей концентрации соответствующего гормона) (Barbien R, Ryan К, 1983, Bulletti et al, 1998, Zaudex I et al, 1983, PenttilaT Etal, 1996)

Ожирение и сопутствующие ему метаболические расстройства, главным образом, гиперинсулинемия, приводят к снижению синтеза в печени всех связывающих белков, в том числе и ПССГ В результате создается ситуация повышенной биологической доступности половых стероидов, в том числе эстрогенов В нашем исследовании мы обнаружили повышение индекса свободных эстрогенов у больных с ожирением, что также сочеталось с увеличением у них частоты встречаемости гиперплазии эндометрия (табл 5)

Таблица 5

Результаты исследования гормонального профиля у пациенток с нормальной массой тела и ожирением

Показатель Пациентки с нормальной массой тела (п=23) Пациентки с ожирением (п=21) Достоверность отличий

Эстрадиол, нмоль/л 163±47 173±23 р>0,05

Тестостерон, нмоль/л 1,9±0,3 2,1 ±0,4 р>0,05

ПССГ, нмоль/л 73,1±13,0 39,1±14,1 р<0,05

Индекс свободных эстрогенов 3,1±1,3 5,8±1,4 р<0,05

Индекс свободных андрогенов 2,7±1,1 5,3±1,3 р<0,05

Инсулин, мкед/мл 17,1±3,3 30,3±4,7 р<0,05

Таким образом, влияние ожирения и связанных с ним метаболических нарушений на формирование гиперплазии эндометрия не ограни-

чивается ановуляцией и относительной гиперэстрогенией Помимо гипе-рэстрогении в патогенезе ГПЭ участвуют и другие факторы, изучение механизмов их действия является актуальной задачей

Роль ожирения и метаболических нарушений как фактора риска прослеживается и при изучении частоты их выявления в группах женщин с тяжелыми и легкими формами гиперплазии (таблицы 3,4) Причем, у женщин с простой гиперплазией индекс массы тела достоверно не отличался от группы женщин, имевших здоровую слизистую тела матки Значимость фактора ожирения проявлялась только при наличии симптоматики метаболического синдрома, то есть при явных осложнениях ожирения, неминуемо влекущих за собой аномалии гормонального обмена У женщин с атипической гиперплазией наличие избыточной массы тела оказалось независимым фактором риска заболевания

Принципиальным отличием по риску разных форм гиперплазии является наличие в анамнезе нарушений менструальной функции и эн-докринопатий, в том числе и синдрома поликистозных яичников (СПКЯ)

СПКЯ является многофакторным заболеванием, сопровождающимся гормональными нарушениями (гиперандрогенная ановуляция) и метаболическими расстройствами (инсулинорезистентность и ги-

перинсулинемия), взаимосвязь которых в настоящее время активно изучается Комплекс гормональных и метаболических расстройств, свойственных СПКЯ, определяет высокий риск гиперпластических процессов и рака эндометрия в репродуктивном периоде Но длительно существующая ановуляция в совокупности с метаболическими расстройствами, характерными для синдрома, обусловливает сохранение риска тяжелых гиперплазии и рака эндометрия и в более старшем возрасте

Показательным является тот факт, что у женщин с простой гиперплазией эндометрия без атипии анамнестические данные о нарушениях менструального цикла не играют существенной роли как фактор риска заболевания (табл/ 4)

Таблица 4

Факторы риска атипической гиперплазии и рака эндометрия в группах с нормальным и гиперплазированным эндометрием

Фактор Нормальный эндометрий (п=54) Гиперплазия эндометрия (п=82) Достоверность отличий

Средний индекс тела, кг/м2 27,1±2,8 28,2±3,1 р>0,05

Наличие родов в анамнезе 47 (87,0%) 36 (43,9%) р<0 05

Начало нарушений цикла до 40лет 7(13,0%) 17 (20,7%) р>0,05

СПКЯ в репродуктивном периоде 0 1 (1,2%) р>0,05

Прием КОК в возрасте до 40 лет (более 6 мес) 12(22,2%) 7 (7%) р<0,05

Метаболический синдром 1 (1,9%) 6 (7,3%) р<0,05

Артериальная гипертензия 2 (3,7%) 8 (9,8%) р<0,05

Напротив, эндокринопатии и другие формы аномалий менструальной функции могут рассматриваться как независимый фактор риска

атипической гиперплазии эндометрия (табл 3) По-видимому, длительность ановуляторных нарушений, обеспечивающих многолетнюю «неприкрытую» эстрогенную стимуляцию, является важным компонентом патогенеза атипической гиперплазии Полученные данные согласуются с результатами других авторов Так, по результатам исследования То-миловой М В (2006), относительный риск сложной гиперплазии эндометрия возрастает в 2,7 раза при длительности ановуляции более 12 лет

В заключение анализа факторов риска гиперплазии эндометрия следует отметить, что факторы риска атипической гиперплазии эндометрия совпадают с факторами риска рака эндометрия (Шгааэ в е1 а1, 2005), в то время как факторы риска простой гиперплазии несколько от них отличаются Это еще раз подтверждает концепцию разных «путей для эндометрия», отличающихся не только по морфологической картине, но и по патогенезу, и по факторам риска

Учитывая, что заболеваемость раком эндометрия в последние десятилетия имеет тенденцию к росту и характеризуется омоложением контингента больных (Г Е Чернуха, 1999, АЛ Чернышева, 2002), важнейшей задачей врачей становится ранняя диагностика предраковых заболеваний эндометрия, создающая условия для успешной профилактики рака

Совершенно очевидно, что окончательный диагноз наличия гиперплазии, а также ее формы должен быть поставлен по результатам морфологического исследования В настоящее время, к сожалению, не существует скрининга, позволяющего адекватно оценить наличие или отсутствие патологии эндометрия Цитологическое исследование аспирата из полости матки обладает низкой диагностической ценностью В нашем исследовании цитологические данные о гиперплазии эндометрия у больных с регулярным циклом и отсутствием эхографических признаков патологии полости матки не подтвердились ни в одном случае Ультразвуковая диагностика, несмотря на довольно высокую точность, все же не обеспечивает абсолютного выявления тяжелых гиперплазии эндометрия Диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии требует обоснованных показаний Таким образом, усовершенствование диагностики ГПЭ диктует необходимость адекватного отбора больных для проведения диагностического выскабливания слизистой тела матки

Клинические проявления ГПЭ - аномальные маточные кровотечения - бесспорно, должны учитываться в процессе определения показаний к диагностическому выскабливанию

В структуре причин АМК наиболее значимое место занимают ГПЭ (Л М Каппушева и др , 2005) Однако следует учитывать, что гиперплазии эндометрия (порой и тяжелые формы) могут выявляться у больных с нарушениями цикла по типу олигоменореи и даже аменореи, то есть не иметь клинической симптоматики Существует мнение, что характер нарушений менструальной функции определяется, в первую очередь, особенностями состояния эндометрия (М В Томилова, 2006) Наши данные подтверждают это мнение Так, при анализе архивного материала, и собственным результатам, рак эндометрия в 98,8% случаев имеет клиническую симптоматику в виде аномальных кровяных выделений из половых путей, различающихся по длительности и интенсивности и в подавляющем большинстве случаев носящих характер метроррагий Метроррагии

также являются наиболее частым симптомом простой и сложной гиперплазии без атипии

В 23,4% наблюдениях АМК (из них 87% меноррагий) были связаны с полипами эндометрия При пролиферативных или секреторных изменениях эндометрия наблюдались разнообразные нарушения менструального цикла метроррагии - 25,9%, меноррагий - 22,4%, менометрорра-гии - 44%, полименорея - 7,7% случаев

Среди больных, имевших нарушения цикла по типу олигомено-реи-аменореи, простая или сложная гиперплазия без атипии обнаружена в 34 (14,1%) случаях, то есть достоверно реже, чем при кровотечениях (р<0,001) Атипическая гиперплазия выявлена у 17 (7,1%) больных с задержками менструаций, что не отличается от аналогичного показателя в группе с маточными кровотечениями Таким образом, ациклические кровотечения как симптом патологии эндометрия более характерен для простой гиперплазии, сложной гиперплазии без атипии и рака эндометрия У женщин с атипической гиперплазией частота нарушений менструального цикла по типу кровотечений или олигоменореи-аменореи не различается, что требует повышенного внимания к диагностике патологии эндометрия у этой категории больных

У большинства больных с нарушениями цикла по типу олигоменореи-аменореи состояние эндометрия характеризовалось либо пролиферацией, либо снижением пролиферативной активности эндометрия вплоть до атрофии Такой, соответствующий морфологической возрастной норме эндометрий, обнаружен у 187 (77,6%) больных, что существенно выше (р<0,001), чем у больных с маточными кровотечениями Следовательно, только небольшая часть женщин с задержками менструаций в премено-паузе подлежит тщательному морфологическому контролю состояния эндометрия Главным образом, это пациентки с рецидивирующим гиперпластическим процессом эндометрия, впервые выявленным в возрасте до 40 лет, и имеющим другие факторы риска гиперплазии и рака эндометрия Регулярный менструальный цикл с нормальными показателями количества менструальных дней и объема теряемой крови практически исключает возможность существования тяжелой патологии эндометрия мы ни разу не обнаружили, ни по данным архива, ни по данным клинических наблюдений случаев сложной или атипической гиперплазии при регулярном менструальном цикле с нормальной менструальной кровопоте-рей

Диагностика патологии эндометрия включает обязательное проведение ультразвукового исследования Позитивные результаты УЗИ совпадают с морфологическими данными, свидетельствующими о патологии эндометрия в 87% наблюдений, негативные результаты УЗИ позволяют исключить патологию эндометрия в 94% случаях, специфичность метода составляет 89% (Seven F М et al, 2004) Полученные нами данные о специфичности и чувствительности УЗИ в диагностике патологии эндометрия совпадают с литературными данными (табл 6)

У больных с гиперплазией эндометрия по данным УЗИ (М-эхо>10 мм) морфологическое исследование подтвердило наличие патологии эндометрия у 78,1% больных Но в большинстве диагностических несовпадений у больных не было клинических и анамнестических данных о ги-

перплазии эндометрия При учете анамнестических и клинических данных частота совпадений эхографического и морфологического диагноза возрастала до 97,3%

В группе пациенток с размерами М-эхо от 8 до 10 мм и неоднородной структурой эндометрия, расцененной, как признак гиперплазии, морфологическое исследование подтвердило наличие патологии эндометрия у 77,8% больных Следовательно, изменение структуры эндометрия имеет такую же диагностическую значимость, как и увеличение размеров внутренней структуры тела матки При учете клинических и анамнестических данных диагностическая ценность УЗИ в этой группе повышалась до 93,3%

При наличии нормального по структуре и размерам эндометрия результаты УЗИ, свидетельствующие о нормальной структуре слизистой, подтвердились у 88,5% пациенток Все пациентки с патологией эндометрия, не выявленной при УЗИ, предъявляли жалобы на маточные кровотечения Таким образом, в отсутствие АМК результаты УЗИ, свидетельствующие о нормальном состоянии эндометрия, подтверждаются морфологическим исследованием в 100% случаев

Обнаружение на фоне тонкого (нормального) эндометрия гиперэ-хогенного образования, которое расценивалось как полип эндометрия, совпало с морфологическим диагнозом в 89,6% наблюдений С учетом клинических данных (жалоб на АМК) точность ультразвуковой диагностики повышалась до 100%

Существует много работ, подтверждающих соответствие между состоянием М-эхо и результатами гистологического исследования эндометрия (Демидов ВН, 1990) Но если точность ультразвуковой диагностики простой гиперплазии эндометрия составляет 88,4-97,3% (Федорова Е В , 2000), то со сложной гиперплазией ситуация не столь однозначна Не редки случаи, когда сложная, а особенно атипическая гиперплазия, обнаруживается при небольших размерах М-эхо, и подозрение на патологию эндометрия возникает при анализе структуры М-эхо и сопутствующей клинической картины (Демидов В Н , 1990, Чернуха Г Е , 1999)

Интерпретируя результаты УЗИ, и сопоставляя их с результатами гистологического заключения, ряд авторов приходит к выводу, что эхо-графические параметры состояния эндометрия отражают, главным образом, особенности состояния эндометрия (Демидов В Н 1990, Кузнецова И В , 1999, Пищулин А А, Карпова Е А, 2001, Шилин Д Е, 2003) Другие исследователи считают, что основную роль в изменении эхографических параметров играют особенности нарушений менструальной функции, а именно, длительность задержки менструаций, кровотечения, степени обильности кровяных выделений (Шахламова М Н, Бахтияров К Р, 2005) Согласно нашим данным, точность УЗИ повышается при учете клинических особенностей состояния больной и ее анамнеза При этом следует принимать во внимание наличие АМК, а также указания на них в анамнезе Совокупная обработка клинических и ультразвуковых данных повышает точность диагностики практически до 100%

Крайне важным аспектом проблемы ГПЭ является тактика ведения этих больных в пременопаузе Исходя из положения о принципиальных различиях между простой гиперплазией без атипии и атипической

гиперплазией, лечебные мероприятия должны строиться по-разному Неопластический характер изменений, присущий атипической гиперплазии, диктует необходимость радикального хирургического подхода к ней в пременопаузе С другой стороны, наличие простой гиперплазии отражает в большей степени ановуляторную дисфункцию яичников, в меньшей степени истинную патологию эндометрия Учитывая низкий потенциал малигнизации при простой гиперплазии без атипии, следует признать целесообразным проведение гормональной терапии у данного контингента больных

Сравнительный анализ частоты рецидивов у больных с полипами и гиперплазиями эндометрия показал принципиальную разницу между этими видами патологических процессов Полипы эндометрия характеризуются частым рецидивированием Мы обнаружили указания на повторное выскабливание по поводу полипов эндометрия в 30,7% из 232 случаев Рецидивы полипов наблюдались у 45,1% женщин, получавших гормональную терапию и у 53,5% пациенток, гормональной терапии не получавших (разница не достоверна) Среди женщин, у которых не было отмечено рецидива полипов эндометрия, гормональную терапию после выскабливания получили 41,0% пациенток Таким образом, проведение гормональной терапии не влияло на частоту рецидивов полипов эндометрия

Рецидивы простой гиперплазии эндометрия после проведения гормональной терапии встречались у 26,0% больных, в то время как у женщин, не получивших гормональной терапии, рецидив заболевания имел место в 72,1% наблюдений (р<0,001)

Частота рецидивов простой гиперплазии в поздней пременопаузе довольно высока (Л М Каппушева и др , 2005), что подтверждается и нашими данными Гормональная терапия не избавляет пациентку от возможности рецидивов Однако высокая частота рецидивов простой гиперплазии обусловлена, скорее, персистенцией ановуляторной дисфункции яичников (вполне закономерной с точки зрения возраста), чем персистенцией патологии эндометрия Поэтому основное направление лечебных воздействий должно быть ориентировано на создание адекватной прогес-тероновой защиты эндометрия вплоть до прекращения менструальной, функции

Вопросы лечения сложной гиперплазии без атипии должны решаться индивидуально В пременопаузе радикальный хирургический подход представляется более целесообразным, но в индивидуальных случаях, у женщин возрастной группы 40-44 года, желающих осуществить репродуктивную функцию, проведение гормональной терапии выглядит обоснованным

Лечение ГПЭ, бесспорно, является актуальной проблемой современной гинекологии Но не менее значимой представляется проблема профилактики заболеваний эндометрия Исходя из полученных в ходе нашей работы данных, меры по профилактике ГПЭ в пременопаузе должны проводиться в репродуктивном периоде и включать коррекцию метаболических расстройств, нормализацию массы тела, лечение эндокринных расстройств и нарушений менструальной функции Дальнейшее изучение патогенеза клинических и лабораторных особенностей гиперпластических процессов эндометрия, разработка новых методов диагностики и

лечения должны снизить заболеваемость раком эндометрия и смертность от этого заболевания

ВЫВОДЫ.

1 Распространенность гиперпластических процессов эндометрия составляет 38,05%) среди всех вариантов состояния эндометрия у женщин пременопаузального возраста Полипы эндометрия встречаются в преме-нопаузе с частотой 10,43%, гиперплазии эндометрия - 27,63%)

2 Наиболее часто встречающейся формой патологических

состояний эндометрия в пременопаузе является простая гиперплазия без атипии (37,9%) Доля эндометриальных полипов составляет 19,6%

Сложная гиперплазия без атипии обнаруживается у 8,9% женщин, атипическая гиперплазии - в 3,6%) наблюдений Рак эндометрия встречается с частотой 1,8% среди всех патологических состояний эндометрия Распространенность простой гиперплазии достоверно (р<0,001) выше, чем частота встречаемости других вариантов гиперпластических процессов и рака эндометрия

3 Распространенность гиперпластических процессов эндометрия увеличивается в поздней пременопаузе Изменение этого показателя полностью обеспечивается повышением частоты встречаемости простой гиперплазии без атипии (14,7% в возрастной группе 40-44 года и 26% в группе 45-50 лет) Другие формы гиперпластических процессов не демонстрируют зависимости от возраста

4 Частота рецидивов у пациенток с полипами эндометрия не различается в зависимости от наличия гормонального лечения (45,1%) или его отсутствия (53,5%) Рецидивы простой гиперплазии встречаются в 26,0% наблюдений у больных, получавших гормональное лечение, и достоверно чаще (р<0,001) у пациенток, не получавших гормональную терапию (72,1%)

5 Факторы риска атипической гиперплазии эндометрия идентичны факторам риска рака эндометрия В развитии простой гиперплазии факторы риска рака эндометрия имеют достоверно меньшую значимость В генезе простой гиперплазии играют роль такие факторы риска рака эндометрия как отсутствие родов в анамнезе, отсутствие приема комбинированных оральных контрацептивов, наличие симптомокомплекса метаболического синдрома

6 Наиболее частым клиническим симптомом гиперпластических процессов эндометрия являются аномальные маточные кровотечения Эффективность ультразвуковой диагностики гиперпластических процессов эндометрия составляет 77,8-89,6% в зависимости от особенностей эхографической картины При учете клинических данных эффективность ультразвуковой диагностики возрастает до 97,3-100% Цитологическое исследование аспирата из полости матки в отсутствии клинических и ультразвуковых данных о гиперпластических процессах эндометрия не имеет диагностической ценности

7 В гормональном профиле женщин в ранней пременопаузе не наблюдается достоверных отличий по уровню эстрадиола, но соотношение прогестерон/эстрадиол достоверно ниже (р<0,05), а индекс свободных

эстрогенов достоверно выше (р<0,001) у больных с простой гиперплазией эндометрия по сравнению с женщинами, имеющими нормальные проли-феративные изменения В поздней пременопаузе одинаковый (повышенный) уровень ФСГ у женщин с нормальными пролиферативными и гиперпластическими изменениями свидетельствует о возможности развития гиперплазии на фоне снижения эстрогенпродуцирующей функции яичников

8 Значительное влияние на гормональный профиль оказывает ожирение, повышая индексы свободных эстрогенов и андрогенов, инсулина, и снижая концентрацию ПССГ Гиперпластические процессы эндометрия у женщин с ожирением встречаются достоверно чаще (р<0,05), чем у женщин с нормальной массой тела

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 Аномальные маточные кровотечения у женщин в возрасте после 40 лет являются показанием к обязательному исследованию эндометрия ввиду высокой распространенности гиперпластических процессов слизистой тела матки

2 Диагностическое исследование эндометрия показано также женщинам с олигоменореей в пременопаузе при наличии у них ультразвуковых признаков гиперпластического процесса в совокупности с анамнестическими данными об эндометриальной гиперплазии (эндометриаль-ных полипах) в репродуктивном возрасте или факторами риска гиперпла-стическич процессов эндометрия

3 К факторам риска атипической гиперплазии относятся ожирение (избыточная масса тела), отсутствие родов в анамнезе, начало нарушении менструального цикла в возрасте до 40 лет, диагностированный в репродуктивном периоде СПКЯ, отсутствие приема комбинированных оральных контрацептивов в возрасте до 40 лет (адекватная длительность превентивного приема составляет 6 и более месяцев), инсулинонезависи-мый сахарный диабет

4 К факторам риска простой гиперплазии относятся отсутствие родов в анамнезе, отсутствие приема комбинированных оральных контрацептивов в возрасте до 40 лет, метаболический синдром

5 При регулярном менструальном цикле и нормальной менструальной кровопотере ультразвуковые признаки гиперпластического процесса эндометрия не должны рассматриваться как показание к диагностическому исследованию эндометрия

6 Низкая диагностическая ценность цитологического исследования аспирата полости матки не позволяет рекомендовать это исследование в качестве скрининга патологии эндометрия

7 Гормональное лечение после удаления эндометриальных полипов нецелесообразна, поскольку частота рецидивов не зависит от проведения того или иного вида гормонотерапии

8 Эндометриальная гиперплазия подлежит противорецидивному гормональному лечению

9 Рецидивы простой гиперплазии эндометрия в поздней пременопаузе не требуют радикального (хирургического) лечения, поскольку отражают свойственную данному возрасту физиологическую ановуляцию

10 Профилактика гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе должна включать нормализацию массы тела и метаболических нарушений, лечение эндокринных гинекологических заболеваний и, при отсутствии противопоказаний, прием комбинированных оральных контрацептивов не менее 6 месяцев

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Кузнецова И В , Вельхиева Р А, Могиревская О А Структура и распространенность гиперпластических процессов эндометрия/Материалы VII Российского форума «Мать и дитя» -М, 2005 - С 414

2 Кузнецова И В , Якокутова М В , Вельхиева Р А Факторы риска гиперпластических процессов эндометрия в пременопау-зе//«Проблемы репродукции» (матер I между нар конгр по репродуктивной медицине) -М, 2006 - С 118

3 Кузнецова И В , Томилова М В , Могиревская О А , Вельхиева Р А Гормональные и морфофункциональные показатели у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в пременопаузе //«Проблемы репродукции» (матер I между нар конгр по репродуктивной медицине) -М, 2006 -С 120

4 ИВ Кузнецова, О А Могиревская, Р А Вельхиева Особенности менструального цикла и состояние эндометрия в пременопаузе кли-нико-морфологические параллелиУ/Российский вестник акушерства и гинекологии -М,2007,т 7, №3 - С 13-15

диагностическому исследованию эндометрия

6 Низкая диагностическая ценность цитологического исследования аспирата полости матки не позволяет рекомендовать это исследование в качестве скрининга патологии эндометрия

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У БОЛЬНЫХ В ПРЕМЕНОПАУЗЕ

Вельхиева Роза Адамовна (Россия)

Изучив клинико-морфологическую зависимость состояния эндометрия от характера нарушений менструального цикла у 840 больных, было выявлено, что маточные кровотечения являются ведущим симптомом гиперпластических процессов эндометрия и рака эндометрия В случаях олигоменореи-аменореи гиперпластические процессы эндометрия встречаются реже, и вероятность их выявления сохраняется при наличии дополнительных факторов риска указанной патологии и длительной истории гиперпластического процесса

Ретроспективный анализ морфологических исследований эндометрия у 3960 женщин показал, что частота простой гиперплазии без ати-пии увеличивается с возрастом, являясь, по видимому, результатом физиологической ановуляции и относительной гиперэстрогении в премено-паузальном периоде Частота атипической гиперплазии и полипов эндометрия не зависит от возрастных колебаний уровня эстрогенов Вероятно, для формирования более тяжелых форм гиперплазии необходимы другие факторы, приводящие к измененной реакции слизистой тела матки на ги-перэстрогению

CLINIC, DIAGNOSTICS AND PRINCIPLES OF THERAPY OF HYPERPLASTIC PROCESSES ЭНДОМЕТРИЯ AT PATIENTS IN PREMENAPAUSAL

Velkhieva Roza Adamovna (Russia)

After the studying clinical-morphological conditions of endometrium trom the menstrual cycle disturbance, was discovered that uterine bleeding are main symptoms of benign and malignant processes of endometrium

In cases ot oligomenorea-amenorea hyperplastic processes we can see rarel), and the risk of their indication stays in present of supplemental risk factors of exact pathology and long history of hyperplastic process Retrospective analysis of endometrial morphological studies of 3960 women, showed that, frequency of hyperplasia without abnormality increases with the age, which probably the result of physiological an ovulation and hyperestrogenemia in premenapausal period Frequency of abnormal hyperplasia m endometrial polyps does not depend on age variations estrogen values Probably, it is necessary other tactors tor the formation of more difficult form of hyperplasia, leading to changed leaction of endometrium to hyperestrogenia

Подписано в печать 14 08 2008 Формат 60x84 1/16 объем 75пл Бумага офсетная № 1,65 г/м2

Печать офсетная Заказ № 1654 Тираж 50 экз

ГУП «Издательско-полиграфический комплекс «Грозненский рабочий» г Грозный, ул Интернациональная, 12/35 ИНН 2014002322

Период пременопаузы характеризуется постепенным угасанием функции яичников, в процессе которого гиполютеинизм сменяется ановуляцией с относительной гиперэстрогенией и далее гипоэстрогенией. На любом этапе пременопаузы высока вероятность формирования нарушений менструальной функции, в частности, дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК). Частота ДМК в пременопаузе достигает 60-70% среди гинекологических заболеваний (Blumel J.E. et al., 2002).

Относительная гиперэстрогения, являющаяся закономерным этапом физиологического течения климактерия, обусловливает повышение риска развития гиперпластических процессов, которые часто выявляются при морфологическом исследовании соскоба эндометрия у женщин с ДМК (Feldman S. et al., 1995). Гиперпластические процессы эндометрия заслуживают особого внимания в связи с высокой распространенностью и оправданно существующей у врачей онкологической настороженностью. Однако истинная распространенность и структура гиперпластических процессов эндометрия остается неизученной. Следует учитывать, что гиперплазия обнаруживается не только при ДМК, но и на фоне нарушений цикла по типу олигоменореи и даже аменореи (Томилова М.В., 2006). С другой стороны, морфологические исследования эндометрия у больных ДМК выявляют не только гиперпластические процессы, но и пролиферативные и даже секреторные изменения. Представляет интерес сопоставление клинических и морфологических особенностей нарушений менструальной функции в пременопаузе и определение возможности прогнозировать течение заболевания и, особенно, риск тяжелых гиперплазий и рака эндометрия.

Согласно устоявшимся представлениям о тактике ведения больных в пременопаузе, при диагностировании гиперпластического процесса необходимо гормональное лечение, а при неэффективности гормональной терапии, наличии противопоказаний, либо сочетании гиперплазии с другими заболеваниями матки рекомендуется операция (Новикова Е.Г. и соавт., 2004; Каппушева JI.M. и соавт., 2005).

Однако тактика ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия нуждается в постоянном усовершенствовании, учитывая развитие представлений о патогенезе гиперплазий, появлении новых высокотехнологичных методов диагностики и способов лечения. Расширение возможностей в выборе метода лечения, как оперативного, так и консервативного, определяет необходимость в разработке обоснованного планирования лечебной тактики у больных с ДМК и гиперпластическими процессами эндометрия.

Цель исследования

Разработать тактику ведения женщин с нарушениями менструальной функции в пременопаузе на основе изучения особенностей формирования и клинико-лабораторных проявлений гиперпластических процессов эндометрия.

Задачи исследования

1. Определить распространенность различных форм патологических состояний эндометрия в пременопаузе.

2. Выявить взаимосвязь патологических изменений эндометрия с различными вариантами нарушений менструальной функции.

3. Оценить особенности соматического, метаболического, эндокринного статуса у больных с различными формами гиперпластических процессов эндометрия.

4. Установить диагностическую ценность методов инструментальной диагностики в выявлении и прогнозировании течения гиперпластических процессов эндометрия.

5. Уточнить принципы обследования и ведения женщин пременопаузального возраста с гиперпластическими процессами эндометрия.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые определена распространенность различных, физиологических и патологических, состояний эндометрия в пременопаузе. Выявлена структура патологических состояний эндометрия и различных форм гиперплазий. Сопоставлены клинические проявления ановуляторных расстройств с морфологическими субстратами. Определены типы и частота нарушений менструальной функции при гиперпластических процессах эндометрия в пременопаузе. Выявлены факторы риска различных форм гиперпластических процессов эндометрия. Дана оценка частоты рецидивов полипов и гиперплазии эндометрия в зависимости от полученного лечения. Определена диагностическая ценность наиболее часто применяемых в практике методов диагностики гиперпластических процессов эндометрия. На основе сопоставления результатов клинических, биохимических, морфологических исследований, выделены особенности формирования гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Дана оценка диагностической значимости клинических и лабораторных проявлений гиперпластических процессов эндометрия. Уточнены показания к морфологическому исследованию эндометрия у больных в периоде пременопаузы. Выявлены факторы риска различных форм гиперпластических процессов эндометрия. На основании изучения частоты рецидивов патологии эндометрия предложены рекомендации по назначению противорецидивной гормональной терапии у больных с полипами и эндометриальной гиперплазией в пременопаузальном периоде. Обоснован комплексный подход в выборе тактики лечения больных гиперпластическими процессами эндометрия в пременопаузе.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Гиперплазия эндометрия является распространенной формой пременопаузальных патологических процессов слизистой тела матки, в структуре которых наиболее часто представлена простая гиперплазия эндометрия, отражающая физиологическую реакцию эндометрия на характерную для пременопаузы ановуляцию.

2. Аномальные маточные кровотечения являются наиболее частым клиническим симптомом гиперпластических процессов эндометрия, однако сложная и атипическая гиперплазии могут формироваться на фоне других нарушений цикла, что требует расширения показаний к морфологическому исследованию эндометрия в группах риска.

3. При выборе тактики лечения больных с патологией эндометрия следует учитывать не только данные морфологического состояния слизистой, но и возраст пациентки, а также ее фенотипические и анамнестические особенности.

Результаты исследования гормонального профиля у пациенток с нормальной массой тела и ожирением

Показатель Пациентки с нормальной массой тела Пациентки с ожирением Достоверность отличий

Эстрадиол, пмоль/л 163±47 173±23 Нет

Тестостерон, нмоль/л 1,9±0,3 2,1±0,4 Нет

ПССГ, нмоль/л 73,1±13,0 39,1±14,1 р<0,05

Индекс свободных эстрогенов 3,1±1,3 5,8±1,4 р<0,05

Индекс свободных андрогенов 2,7±1,1 5,3±1,3 р<0,05

Инсулин, мкед/мл 17,1±3,3 30,3±4,7 р<0,05

Уровень иммунореактивного инсулина в группе женщин с ожирением также был повышен по сравнению с пациентками, имевшими нормальный вес. Кроме того, у женщин с ожирением наблюдалась отрицательная корреляция между уровнем инсулина и ПССГ (г = -0,49, р<0,01), что подтверждает значимость гиперинсулинемии в снижении концентрации связывающих протеинов.

Полученные результаты свидетельствуют о негативном влиянии ожирения на обмен половых стероидов, предрасполагающем к повышенному риску развития гиперпластических процессов эндометрия.

Рисунок 11. Роль ожирения в генезе гиперплазии эндометрия ш ожирение (п=26) И нормальный вес (п = 27) ожирение

0 норма Шгиперплазия эсградиол тестостерон ПССГ ИСЭ ИСА инсулин

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Вопросы клиники, диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия неизменно находятся в центре внимания гинекологов. Это обусловлено как высокой частотой указанных состояний в структуре всей гинекологической патологии, так и онкологической настороженностью клиницистов. Несмотря на внедрение новых методов лечения гиперпластических процессов эндометрия, их распространенность и частота рецидивов остается высокой (Аблакулова B.C., 1988; Адамян Л.В. и др., 2001; Каппушева Л.М. и др., 2005; Кейнова Л.Е., 1989).

Исследования патогенеза, факторов риска, особенностей течения ГПЭ сохраняют актуальность, поскольку очевидна взаимосвязь гиперплазий и рака эндометрия. Однако при всей своей очевидности характер этой взаимосвязи отнюдь не однозначен и является предметом многочисленных дискуссий. Основными параметрами, которые имеют значения в малигнизации ГПЭ, в настоящее время признаются гистологическая структура эндометрия, длительность заболевания, сопутствующие эндокринные или обменные нарушения. В то же время наличие тех или иных факторов риска не детерминирует развитие рака эндометрия, и ГПЭ может существовать длительно, в течение многих лет не проявляя тенденции к озлокачествлению. В связи с этим заслуживает внимания концепция, выдвинутая Ferenczy A. and Gelfand М. (1983) и подразумевающая наличие «двух путей» для эндометрия: путь гиперплазии или неоплазии. Эта концепция не признает постепенного нарастания гиперпластических изменений, а постулирует, что единственным морфологическим дискретным фактором, отличающим доброкачественные повреждения эндометрия от потенциально злокачественных, является цитологическая атипия. Это заключение поддерживается большим количеством исследований цитодинамики, ядерной морфометрии и содержания ДНК (Ferenczy A. et al.,

1983; Marsden D.E., N.F .Hacker, 2001) и предполагает неоднородность патогенеза и клинического течения ГПЭ и их предраковых форм (Чепик О.Ф., 2004).

Исходя из этой концепции, было бы неверным отождествлять две формы гиперплазии: гиперплазии с наличием или отсутствием клеточной атипии. Тем не менее, до сих пор гиперпластические процессы эндометрия трактуются как единый процесс, что влечет за собой чрезмерное, не всегда обоснованное, вмешательство при простых гиперплазиях, с одной стороны, и недооценку степени тяжести заболевания при атипической гиперплазии, с другой стороны. Изучение клинических, эпидемиологических и других особенностей гиперпластических процессов должно проводиться, на наш взгляд, именно с позиций принципиальной разницы между легкими (гиперпластическими) и тяжелыми (неопластическими) формами патологии эндометрия.

Эпидемиологические данные подтверждают разное происхождение легких и тяжелых форм гиперпластических процессов эндометрия. Ретроспективный анализ результатов гистологических исследований показал, что в пременопаузе частота атипической гиперплазии и рака эндометрия сохраняется на одном и том же уровне, в то время как частота типичной гиперплазии эндометрия имеет тенденцию к увеличению в поздней пременопаузе. Данная тенденция вполне объяснима: поздняя пременопауза характеризуется повышением частоты ановуляции, следовательно, повышением интенсивности «неприкрытых» эстрогенных воздействий. Обращает на себя внимание тот факт, что именно простая гиперплазия эндометрия в этом периоде приобретает большую распространенность. Следовательно, именно простая гиперплазия особенно чутко реагирует на избыток эстрогенных влияний, в то время как для повышения частоты более тяжелых форм гиперплазии этого явно недостаточно.

По-видимому, для формирования сложной гиперплазии без атипии также недостаточно простого избытка эстрогенных влияний. И, хотя сложная гиперплазия морфологически относится к гиперплазии, а не к неоплазии, тем не менее, клинические особенности этой формы гиперпластического процесса позволяют рассматривать его как пограничное состояние между простой гиперплазией без атипии и атипической гиперплазией.

Частота встречаемости сложной гиперплазии, как с атипией, так и без нее, составила 6,54%, что сопоставимо с результатами, полученными в исследовании популяции женщин репродуктивного возраста (Чернуха Г.Е., 1999). Однако если, согласно тем же данным, частота простой и сложной гиперплазий эндометрия не различается, то в пременопаузе увеличение частоты встречаемости простой гиперплазии отражает, вероятно, ее выраженную гормональную зависимость и взаимосвязь с возрастной ановуляцией.

- Таким образом, эпидемиологические данные позволяют предположить, что простая гиперплазия эндометрия без атипии является процессом, исключительно зависимым от функции (дисфункции) яичников, в то время как в генезе сложной гиперплазии с атипией или без атипии лежат и иные факторы.

Значение гиперэстрогении, как необходимого условия для развития гиперплазии эндометрия неоспоримо (Бохман Я.В., 1989; Бохман Я.В., Бахидзе Е.В., 1995; Вихляева Е.М. и соавт., 1997; Кондриков Н.И. , 1999; Савельева Г.М., Серов В.Н., 1980; Чернуха Г.Е., 1999) и уже давно не требует дополнительных доказательств. При этом под термином гиперэстрогения подразумевается не только концентрация эстрогенов, но и длительность их воздействия на органы мишени, даже при нормальном их уровне в крови, но в отсутствие антипролиферативных прогестероновых влияний (относительная гиперэстрогения).

Нам представляется интересным факт, что в позднем пременопаузальном возрасте гиперпластические процессы эндометрия встречались на фоне повышения уровня ФСГ, отражающего снижение эстр огенпро ду цирующей функции яичников. Вероятно, фактором формирования гиперплазий в этом возрасте является «накопление» эстрогенных влияний, то есть длительность гормонального дисбаланса, а не сиюминутные повышения концентрации эстрадиола.

Отсутствие овуляции само по себе создает прецедент гиперэстрогении, однако далеко не всегда ановуляция приводит к развитию гиперпластических процессов.

С нашей точки зрения, вызывает интерес факт достоверного уменьшения соотношения прогестерон/эстрадиол у обследованных нами женщин с гипереплазией эндометрия по сравнению с пациентками, также имевших ановуляцию, но при этом сохранивших нормальное пролиферативное состояние слизистой. Очевидно, даже низкие значения концентрации прогестерона, свойственные фолликулярной фазе цикла, способны оказать протективное действие на эндометрий.

Остается открытым вопрос, какие факторы влияют на снижение соотношения прогестерон/эстрадиол.

Вполне вероятно, что одним из таких факторов является отсутствие родов в анамнезе, определяющее снижение прогестеронсекретирующей функции яичника по сравнению с женщинами, имевшими беременности и роды. В литературе давно обсуждается вопрос защитного действия беременностей на состояние эндометрия даже в отдаленные сроки после родов, при этом основное значение придается благоприятному воздействию прогестерона на эндометрий. Наше исследование также подтвердило, что отсутствие родов является фактором риска гиперплазий эндометрия, причем, как тяжелых, так и легких форм. Но, исходя из наших результатов, можно предположить, что защитное влияние беременностей реализуется не только в отсроченных прогестероновых влияниях на матку, но и в особенностях стероидогенеза в яичниках, позволяющих длительное время сохранять благоприятное для эндометрия соотношение прогестерона и эстрадиола.

С позиций благоприятного влияния прогестерона на эндометрий можно рассматривать снижение риска гиперплазий у женщин, принимавших в репродуктивном возрасте комбинированные оральные контрацептивы. Защитное действие этих препаратов описано в литературе, и наше исследование лишь подтвердило, что использование КОК должно осуществляться не менее шести месяцев в возрасте до 40 лет. Показательно также то, что факт приема КОК снижает риск и легких, и тяжелых форм гиперплазии эндометрия.

Одним из существенных факторов риска рака эндометрия и гиперпластических процессов является ожирение и ассоциированные с ним метаболические расстройства. Еще Я.В. Бохманом было предложено два патогенетических варианта развития гиперплазии и рака эндометрия. Первый патогенетический вариант как раз и предполагает развитие гиперплазии и рака эндометрия у пациенток с ожирением, с эндокринными и обменными нарушениями. В настоящее время большое количество исследований посвящено изучению механизмов, посредством которых метаболические нарушения оказывают влияние на эндометрий.

Представляет интерес роль ожирения, как самостоятельного фактора риска формирования гиперплазии эндометрия. Жировая ткань является источником внегонадного синтеза эстрогенов и ожирение само по себе способствует развитию гиперэстрогении (Гогаева Е.В., 2001; Мельниченко Г.А., 2001).

Но, помимо этого, ожирение повышает риск гиперпластических процессов эндометрия и посредством влияния на метаболизм. Так, существуют доказательства непосредственного воздействия на слизистую оболочку тела матки инсулина, ИПФР-1 и у здоровых женщин и у больных с метаболическим синдромом (Kaleko М. et al., 1990; Kasuga М. et al 1982; Lin J et al., 2003; Sedati A. et al., 1992).

ИПФР-1 способен стимулировать пролиферацию и дифференцировку клеток и обладает инсулиноподобным метаболическим эффектом. Рецепторы инсулина и ИПФР-1 обнаружены в эндометрии (Giudice L.C. et al., 1993; Holte J. et al., 1994), поэтому ИПФР-1 может напрямую стимулировать пролиферацию клеток слизистой оболочки тела матки (Sedati A. et al., 1992) и являться медиатором роста вызванного эстрогенами (Giudice L.C., 1994). Активность его определяется не только концентрацией в крови, но и наличием ИПФР-1 связывающего глобулина, содержание которого в крови у пациенток с ожирением снижено (Thierry van Dessel Н. et al., 1999). Этот фактор роста имеет структурное и функциональное сходство с инсулином, рецепторы их также схожи, поэтому инсулин может оказывать действие на эндометрий через рецепторы ИПФР-1 и наоборот (Crowley W.F., 1996). Таким образом, инсулин и ИПФР-1 непосредственно участвуют в пролиферативных процессах эндометрия, а в условиях гиперинсулинемии могут способствовать формированию ГПЭ. Это подтверждается исследованиями Zawislak W, Semczuk A, Miturski R. (2001), которые у пациенток с атипической гиперплазией обнаруживают значительное повышение уровня ИПФР-1, по сравнению с нормальным эндометрием (Zawislak W. et al., 2001).

При обследовании наших пациенток, мы обнаружили, что в группе женщин с ожирением одновременно с закономерными нарушениями углеводного обмена и повышением уровня инсулина наблюдалась достоверно более высокая частота встречаемости гиперплазий эндометрия. Это подтверждает постулат о негативном влияние метаболических расстройств на состояние эндометрия.

Одним из важных звеньев в сложной цепи взаимосвязи эндокринных и метаболических нарушений считается снижение уровня ПССГ (Пищулин А.А., Карпова Е.А., 2001; Чернуха Т.Е., Сметник В.П., 2001; Pasquali R. 1990; Pasquali R. 1994). Согласно современным представлениям ПССГ регулирует поступление эстрогенов и андрогенов в ткани, и гормональную активность проявляют не связанные с ПССГ стероиды (в норме их содержание не превышает 3-5% от общей концентрации соответствующего гормона) (Barbieri R.L., Ryan K.J., 1983; Bulletti С. et al., 1988; Laufer LR et al., 1983; Penttila T.A., 1996).

Продукция ПССГ осуществляется печенью, регуляция его синтеза происходит посредством многих факторов, в частности стероидных гормонов и инсулина. Снижение концентрации ПССГ при СПКЯ, скорее всего, обусловлено гиперинсулинемией (Пищулин А.А., Карпова Е.А., 2001; Plymate SR et al., 1983). Дополнительным эффектом обладает ожирение: между ИМТ и уровнем ПССГ обнаруживается обратная корреляционная зависимость (Botwood N. et al., 1995). Но гиперинсулинемия, по-видимому, является более значимым регулирующим фактором, поскольку содержание ПССГ у пациенток с СПКЯ снижено даже при нормальном ИМТ (Toprak S, et al., 2001). Эстрогены относятся к факторам, повышающим концентрацию ПССГ в крови, хотя взаимосвязь между уровнем эстрадиола и ПССГ выявляется только при нормальной массе тела (Кузнецова И.В., 1999; Lin КС, Sun MJ. et al., 2005).

Ожирение и сопутствующие ему метаболические расстройства, главным образом, гиперинсулинемия, приводят к снижению синтеза в печени всех связывающих белков, в том числе и ПССГ. В результате, создается ситуация повышенной биологической доступности половых стероидов, в том числе эстрогенов. В нашем исследовании мы обнаружили повышение индекса свободных эстрогенов у больных с ожирением, что также сочеталось с увеличением у них частоты встречаемости гиперплазий эндометрия.

Таким образом, влияние ожирения и связанных с ним метаболических нарушений на формирование гиперплазии эндометрия не ограничивается ановуляцией и относительной гиперэстрогенией. Помимо гиперэстрогении в патогенезе ГПЭ участвуют и другие факторы, изучение механизмов их действия является актуальной задачей современной науки.

Роль ожирения и метаболических нарушений как фактора риска прослеживается и при изучении частоты их выявления в группах женщин с тяжелыми и легкими формами гиперплазии. Представляется интересным тот факт, что у женщин с простой гиперплазией индекс массы тела достоверно не отличался от группы женщин, имевших здоровую слизистую тела матки. Значимость фактора ожирения проявлялась только при наличии симптоматики метаболического синдрома, то есть при явных осложнениях ожирения, неминуемо влекущих за собой аномалии гормонального обмена. У женщин с атипической гиперплазией наличие избыточной массы тела оказалось независимым фактором риска заболевания. Мы предполагаем, что это можно объяснить влиянием дополнительных факторов, повышающих риск атипической гиперплазии эндометрия.

Принципиальным отличием по риску разных форм гиперплазий является наличие в анамнезе нарушений менструальной функции и эндокринопатий, в том числе и синдрома поликистозных яичников.

Синдром поликистозных яичников — одна из самых изучаемых, но до сих пор, не изученных форм ановуляторной дисфункции яичников. Согласно решению Роттердамского консенсуса 2003 года СПКЯ представляет собой синдром овариальной дисфункции (нерегулярные менструации, стойкая ановуляция, бесплодие), к специфическим проявлениям которой относятся симптомы гиперандрогении и ультразвуковая картина поликистозных яичников: увеличение числа фолликулов более 12, при размере их до 9 мм и (или) увеличение объема яичников более 10 смЗ (Шилин Д.Е., 2004).

Одним из ведущих патогенетических факторов СПКЯ в настоящее время признается инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, хотя, на сегодняшний день нет единой точки зрения о том, что первично — гиперинсулинемия или гиперандрогения, либо это различные проявления одних и тех же генетически запрограммированных нарушений (Пищулин А.А., Карпова Е.А., 2001; Abbott D.H., 2002; Dunaif А., 1996; Dunaif А., 1992; Dunaif А., 1997). Механизм взаимного влияния гиперандрогении и инсулинорезистентности также до конца не изучен. Известно, что инсулин, стимулируя собственные рецепторы в яичнике и, действуя в синергизме с ЛГ, способен увеличивать продукцию андрогенов яичниками (Nestler J.E., 1997; Nestler JE, 1989; Nestler JE, Jakubowicz DJ., 1996., Pugeat M., Ducluzeau P.H., 1999). Но при этом неясно, каким образом яичник сохраняет чувствительность к инсулину при инсулинорезистентном состоянии организма. Существует несколько возможных объяснений. Инсулин обладает множеством функций, и можно предположить селективный дефект некоторых из них. Вероятна также органоспецифичность чувствительности к инсулину (Пищулин А.А., Карпова Е.А., 2001). Помимо этого, в условиях гиперинсулинемии инсулин реализует свое действие на яичник не только через собственные рецепторы инсулина, но и через рецепторы ИПФР-1 (Moller D.E., Flier J.S., 1988). ИПФР-1 участвует в стероидогенезе и способствует активации биосинтеза половых гормонов, но однозначного мнения о роли ИПФР в формировании яичниковой гиперандрогении пока не сформировалось (Thierry van Dessel Н., et al., 1999).

Клинические исследования подтверждают участие инсулина в стероидогенезе: коррекция гиперинсулинемии приводит к снижению содержания основных яичниковых андрогенов (Пищулин А.А., Карпова Е.А., 2001; Чернуха Г.Е., Сметник В.П., 2001; Diamanti-Kandarakis Е., et al. 1998; , Glueck C.J. et al., 1999; Moghetti P. et al., 2000). Обратная взаимосвязь дискутабельна. Ряд исследований демонстрируют, что при нормализации уровня яичниковых андрогенов существенного снижения гиперинсулинемии не происходит (Falsetti L., Pasinetti Е., 1995; Scheen A.J. et al., 1993), a no данным других работ уменьшение гиперандрогении способствует повышению чувствительности к инсулину (Dahlgren Е., et al., 1998).

Таким образом, СПКЯ является многофакторным заболеванием, сопровождающимся гормональными нарушениями (гиперандрогенная ановуляция) и метаболическими расстройствами (инсулинорезистентность и гиперинсулинемия), взаимосвязь которых в настоящее время активно изучается. Комплекс гормональных и метаболических расстройств, свойственных СПКЯ, определяет высокий риск гиперпластических процессов эндометрия. Согласно данным литературы, больные СПКЯ представляют основной контингент пациенток репродуктивного возраста с раком эндометрия. Частота рака эндометрия у больных СПКЯ в репродуктивном возрасте составляет около 2,5%. Но длительно существующая ановуляция в совокупности с метаболическими расстройствами, характерными для синдрома, обусловливает сохранение риска тяжелых гиперплазий и рака эндометрия и в старшие возрастные периоды.

Пролиферацию клеток эндометрия стимулирует и еще один ростовой фактор - эпидермальный фактор роста (ЭФР). Доказано, что у пациенток с СПКЯ тестостерон способствует увеличению количества рецепторов ЭФР, и это повышает чувствительность эндометрия к его стимулирующему воздействию (Watson Н., et al., 1998). Ряд исследователей выявили наличие рецепторов ЛГ в гиперплазированном эндометрии (Konishi I. et al., 1997), в этой ситуации повышенный уровень ЛГ у пациенток с яичниковой гиперандрогенией, может являться одним из патогенетических факторов развития ГПЭ.

Показательным является тот факт, что у женщин с простой гиперплазией эндометрия без атипии анамнестические данные о нарушениях менструального цикла не играют существенной роли как фактор риска заболевания. Напротив, эндокринопатии и другие формы аномалий менструальной функции могут рассматриваться как независимый фактор риска атипической гиперплазии эндометрия. По-видимому, длительность ановуляторных нарушений, обеспечивающих многолетнюю «неприкрытую» эстрогенную стимуляцию, является важным компонентом патогенеза атипической гиперплазии. Полученные данные согласуются с результатами других авторов. Так, по результатам исследования М.В. Томиловой (2006), относительный риск сложной гиперплазии эндометрия возрастает в 2,7 раза при длительности ановуляции более 12 лет.

В заключение обзора факторов риска гиперплазий эндометрия следует отметить, что факторы риска атипической гиперплазии эндометрия совпадают с факторами риска рака эндометрия (Iatracis G. et al., 2005), в то время как факторы риска простой гиперплазии несколько от них отличаются. Это еще раз подтверждает концепцию разных «путей для эндометрия», отличающихся не только по морфологической картине, но и по патогенезу, и по факторам риска.

Учитывая, что заболеваемость раком эндометрия в последние десятилетия имеет тенденцию к росту и характеризуется омоложением контингента больных (Чернуха Г.Е., 1999; Чернышева A.JL, 2002), важнейшей задачей врачей становится ранняя диагностика предраковых заболеваний эндометрия, создающая условия для успешной профилактики рака.

Концепция профилактики и своевременного оказания помощи больным гиперпластическими процессами эндометрия подразумевает, прежде всего, адекватную диагностику патологии эндометрия. Совершенно очевидно, что окончательный диагноз наличия гиперплазии, а также ее формы должен быть поставлен по результатам морфологического исследования. В настоящее время, к сожалению, не существует скрининга, позволяющего адекватно оценить наличие или отсутствие патологии эндометрия. Цитологическое исследование аспирата из полости матки, во-первых, является инвазивной процедурой, во-вторых, как показало наше исследование, обладает низкой диагностической ценностью. Ультразвуковая диагностика, несмотря на довольно высокую точность, все же не обеспечивает абсолютного выявления тяжелых гиперплазий эндометрия. Тотальное диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии с последующим морфологическим исследованием соскоба, безусловно, обеспечивает высокую точность диагностики; но любая инвазивная манипуляция небезразлична для организма и для ее проведения необходимы показания. Таким образом, усовершенствование диагностики гиперпластических процессов эндометрия подразумевает необходимость адекватного отбора больных для проведения диагностического выскабливания слизистой тела матки.

Клинические проявления гиперпластических процессов эндометрия, бесспорно, должны учитываться в процессе определения показаний к диагностическому выскабливанию. Классическим симптомом гиперплазий являются аномальные маточные кровотечения.

Аномальные маточные кровотечения остаются самой частой причиной обращения к гинекологу женщин всех возрастных групп. В структуре причин аномальных маточных кровотечений наиболее значимое место занимают гиперпластические процессы эндометрия (Каппушева JI.M. и др., 2005). Однако следует учитывать, что гиперплазии эндометрия (порой и тяжелые формы) могут выявляться у больных с нарушениями цикла по типу олигоменореи и даже аменореи, то есть не иметь клинической симптоматики. Существует мнение, что характер нарушений менструальной функции определяется, в первую очередь, особенностями состояния эндометрия (Томилова М.В., 2006). Наши данные подтверждают это мнение. Так, согласно данным, полученным при анализе архивного материала, и собственным результатам, рак эндометрия всегда имеет клиническую симптоматику в виде аномальных кровяных выделений из половых путей. Эти выделения могут различаться по длительности и интенсивности, но тщательный сбор анамнеза позволяет в 100% наблюдений установить их наличие. Практически всегда эти аномальные маточные кровотечения носят характер метроррагий.

Совершенно очевидно, что метроррагии с прогностической точки зрения являются наиболее неблагоприятной формой аномальных маточных кровотечений. Возникая на фоне ановуляции, они обычно сопутствуют различным формам гиперплазий, в том числе и тяжелых.

Менометроррагии также часто сопутствуют гиперпластическим процессам, но чаще при этой клинической картине выявляются более легкие формы гиперплазии. Меноррагии обычно возникают как клинический симптом полипов эндометрия.

Важно отметить, что отсутствие клинической симптоматики гиперпластических процессов эндометрия (аномальных маточных кровотечений) характерно в большей степени для тяжелых форм гиперплазии (сложной и атипической). Простая гиперплазия эндометрия практически всегда проявляется теми или иными вариантами аномальных кровотечений. Но даже в отсутствие клинической симптоматики мы ни разу не обнаружили, ни по данным архива, ни по данным клинических наблюдений случаев сложной или атипической гиперплазии при регулярном менструальном цикле с нормальной менструальной кровопотерей.

Следовательно, отсутствие нарушений менструального цикла при нормальных менструациях (по длительности и по количеству теряемой крови) является достоверным свидетельством нормального состояния эндометрия. С другой стороны, отсутствие аномальных маточных кровотечений еще не означает отсутствия гиперпластического процесса эндометрия, в том числе атипической гиперплазии.

Более того, следует понимать, что олигоменорея, являясь самым «мягким» нарушением цикла, таит в себе большую опасность. Пациентки с олигоменореей зачастую долгое время не обращаются к врачу, при этом длительность ановуляции у них увеличивается, соответственно возрастает и риск развития ГПЭ. В то время как пациентки с маточными кровотечениями привлекают большее внимание врачей, таким женщинам проводится лечение, 'направленное на остановку кровотечения и профилактику его рецидивов, имеющее своей целью восстановление овуляции или создание «прогестероновой защиты», что само по себе является профилактикой возникновения ГПЭ. Наконец, олигоменорея является наиболее частым проявлением менструальной дисфункции при синдроме поликистозных яичников, а риск тяжелых гиперплазий при этом состоянии, как известно, высок.

Диагностика патологии эндометрия включает обязательное проведение ультразвукового исследования. Для диагностики патологии эндометрия УЗИ является простым, доступным и эффективным методом. Позитивные результаты УЗИ совпадают с морфологическими данными, свидетельствующими о патологии эндометрия в 87% наблюдений, негативные результаты УЗИ позволяют исключить патологию эндометрия в 94% случаях, специфичность метода составляет 89% (Severi F.M. et al., 2004). Полученные нами данные о специфичности и чувствительности УЗИ в диагностике патологии эндометрия совпадают с литературными данными.

Существует много работ, подтверждающих соответствие между состоянием М-эхо и результатами гистологического исследования эндометрия (Демидов В. Н, 1990). Но если точность ультразвуковой диагностики простой гиперплазии эндометрия составляет 88,4-97,3% (Федорова Е.В., 2000), то со сложной гиперплазией ситуация не столь однозначна. Не редки случаи, когда сложная, а особенно атипическая гиперплазия, обнаруживается при небольших размерах М-эхо, и подозрение на патологию эндометрия возникает при анализе структуры М-эхо и сопутствующей клинической картины (Демидов В. Н, 1990; Чернуха Г.Е., 1999).

Интерпретируя результаты ультразвукового исследования, и сопоставляя их с результатами гистологического заключения, ряд авторов приходит к выводу, что эхографические параметры состояния эндометрия отражают, главным образом, особенности состояния эндометрия (Демидов В. Н., 1990; Кузнецова И.В., 1999; Пищулин А.А., Карпова Е.А., 2001; Шилин Д.Е., 2004). Другие исследователи считают, что основную роль в изменении эхографических параметров играют особенности нарушений менструальной функции, а именно, длительность задержки менструаций, кровотечения, степени обильности кровяных выделений (Шахламова М.Н., Бахтияров К.Р.,2005).

Согласно нашим данным, точность ультразвуковой диагностики повышается при учете клинических особенностей состояния больной и ее анамнеза. При этом следует принимать во внимание наличие аномальных маточных кровотечений, а также указания на них в анамнезе. Совокупная обработка клинических и ультразвуковых данных повышает точность диагностики практически до 100%.

Крайне важным аспектом проблемы гиперпластических процессов эндометрия является тактика ведения этих больных в пременопаузе. Исходя из положения о принципиальных различиях между простой гиперплазией без атипии и атипической гиперплазией, лечебные мероприятия должны строиться по-разному. Неопластический характер изменений, присущий атипической гиперплазии, диктует необходимость радикального хирургического подхода к ней в пременопаузе. С другой стороны, наличие простой гиперплазии отражает в большей степени ановуляторную дисфункцию яичников, в меньшей степени истинную патологию эндометрия. Учитывая низкий потенциал малигнизации у простой гиперплазии без атипии, следует признать целесообразным проведение гормональной терапии у этого контингента больных. Частота рецидивов простой гиперплазии в поздней пременопаузе довольно высока (Каппушева J1.M. и др., 2005), что подтверждается и нашими данными. Гормональная терапия отнюдь не избавляет пациентку от возможности рецидивов. Однако высокая частота рецидивов обусловлена, скорее, персистенцией ановуляторной дисфункции яичников (вполне закономерной с точки зрения возраста), чем персистенцией патологии эндометрия. Поэтому основное направление лечебных воздействий должно быть ориентировано на создание адекватной прогестероновой защиты эндометрия вплоть до прекращения менструальной функции.

Вопросы лечения сложной гиперплазии без атипии должны решаться индивидуально. В пременопаузе радикальный хирургический подход представляется более целесообразным, но в индивидуальных случаях, у женщин возрастной группы 40-44 года, желающих осуществить репродуктивную функцию, проведение гормональной терапии выглядит обоснованным.

Лечение гиперпластических процессов эндометрия, бесспорно, является актуальной проблемой современной гинекологии. Но не менее значимой представляется проблема профилактики заболеваний эндометрия. Исходя из полученных в ходе нашей работы данных, меры по профилактике гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе должны проводиться в репродуктивном периоде и включать коррекцию метаболических расстройств, нормализацию массы тела, лечение эндокринных расстройств и нарушений менструальной функции.

Дальнейшее изучение патогенеза, клинических и лабораторных особенностей гиперпластических процессов эндометрия, разработка новых методов диагностики и лечения должны снизить заболеваемость раком эндометрия и смертность от этого заболевания.