Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН В ПОЗДНЕМ РЕПРОДУКТИВНОМ ВОЗРАСТЕ

На правах рукописи 005007509

АНТОНЕНКО Валерия Сергеевна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН В ПОЗДНЕМ РЕПРОДУКТИВНОМ ВОЗРАСТЕ

14.01.01 - акушерство и гинекология

14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

1 2 ЯНВ 2012

Санкт-Петербург 2011

005007509

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии и на кафедре патологической анатомии с курсом судебной медицины Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Гайдуков Сергей Николаевич доктор медицинских наук, профессор Насыров Руслан Абдуллаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Баласанян Виктория Григорьевна доктор медицинских наук, профессор Смирнов Олег Алексеевич

Ведущая организация:

Федеральное бюджетное государственное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Защита состоится 18 января 2012 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.087.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (194100, Санкт-Петербург, ул.А.Мат-росова, 22)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии по адресу: Санкт-Петербург, Кантемировская ул., 16

Автореферат разослан 08 декабря 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

з.д.н. РФ, доктор медицинских наук, профессор В.К.Юрьев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Гиперпластические процессы эндометрия у женщин в позднем репродуктивном возрасте в настоящее время занимают важное место в структуре гинекологической заболеваемости (Баскаков В .П., 2002; Гаспарян Н.Д. с соавт.,2005; Кузнецова И.В.,2009; Бохман Я.В., 2002). Частота возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста составляет 20-35% (Вихляева Е.М.,2002; Стритова Н.В.,2002). Они сопровождаются нарушениями менструальной и репродуктивной функций, сочетаются с предраковыми состояниями (Серебренникова К.Г., Самойлов М.В.,2008).

Проблема возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин в позднем репродуктивном возрасте актуальна как с позиции профилактики рецидивирования данных процессов, так и с позиции возможности восстановления и сохранения репродуктивной функции. При первом выявлении и при рецидивировании гиперпластических процессов используют консервативные методы лечения, однако эффективность их, в ряде случаев, невысока, что, в конечном итоге, приводит к оперативному лечению и является неблагоприятным для женщин позднего репродуктивного возраста. К настоящему времени накоплен значительный опыт консервативной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин различных возрастных групп (Зайдиева Я.3.,1996; Адамян Л.В.,2001; Турлак Е.В.,2006; Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В.,2007; Дедов И.И., Андреева Е.Н.,2007), однако возможности терапии данных процессов у женщин в позднем репродуктивном возрасте в научной литературе представлены недостаточно полно.

Анализ современной литературы показал определенную противоречивость данных о рецепторном статусе гиперплазированного эндометрия, также до настоящего времени мало изучены механизмы апоптоза и пролиферации в эндометрии. Имеющиеся сведения о принципах лечения при гиперпластических процессах эндометрия отличаются многообразием - от крайне щадящих до крайне радикальных. В то же время, высокая частота рецидивов заболевания, широкий спектр противопоказаний и побочных действий гормональных препаратов обусловливают необходимость провести оценку факторов прогноза гиперпластических процессов эндометрия и выработать дифференцированный подход к лечению.

Цель исследования: оптимизация тактики лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста на основе анализа клинических и морфологических особенностей заболевания.

Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. провести анализ медико-социальных и личностных особенностей женщин, госпитализированных по поводу гиперплазии эндометрия и маточных кровотечений;

2. изучить особенности репродуктивной функции, соматической и гинеколо-

гической патологии у больных с различными формами гиперпластиче-

ских процессов эндометрия в позднем репродуктивном периоде;

3. изучить структуру гиперпластических процессов эндометрия у пациенток

в позднем репродуктивном возрасте;

4. верифицировать и изучить динамику экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в гиперпластически измененном эндометрии;

5. оценить эффективность комплексной терапии у женщин с разными фор-

мами гиперпластических процессов эндометрия в позднем репродуктивном возрасте на основе дифференцированного применения гормональной и антианемической терапии.

Научная новизна: впервые на основе сопоставления результатов клинических, биохимических, морфологических исследований, выделены особенности формирования гиперпластических процессов эндометрия в позднем репродуктивном периоде. В ходе комплексного клинико-анамнестического, психологического, лабораторного исследования получены новые данные о факторах риска развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин в позднем репродуктивном периоде. Проведена оценка клинической и морфологической эффективности использования терапии монофазными низкодо-зированными комбинированными оральными контрацептивами и левонорге-стрел-релизинг-системы у пациенток с различными формами гиперпластических процессов эндометрия в позднем репродуктивном периоде.

Практическая значимость работы определяется результатами исследования, позволившими показать целесообразность иммуногистохимического определения рецепторного статуса эндометрия при планировании гормональной терапии у больных в позднем репродуктивном периоде с различными формами гиперплазии эндометрия. В позднем репродуктивном периоде чувствительность к гормональной терапии определяется рецепторным аппаратом эндометрия, содержание рецепторов эстрогена и прогестерона в ядрах эпителия желез и стромы при простой гиперплазии эндометрия и сложной гиперплазии эндометрия имеют достоверные различия. Обнаруженные особенности рецепторного статуса эндометрия при гиперпластических процессах объясняют избирательную эффективность гормональной терапии в зависимости от выраженности экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона. Представлены критерии отбора больных позднего репродуктивного периода для терапии монофазными ннзкодозированными комбинированными оральными контрацептивами и левоноргестрел-релизинг-системой при различных формах гиперплазии эндометрия. Обоснован эффективный режим терапии препаратом железа (Ш)-гидроксид декстран при анемии у женщин с маточными кровотечениями на фоне гиперплазии эндометрия.

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность: Городской больницы №3 Святой преподобномученицы Елизаветы (Санкт-Петербург), женской консультации №7 (Санкт-Петербург), Дорожной клинической больницы ОАО "РЖД" (Санкт-Петербург), а также в процесс преподавания на кафедре акушерства и гинекологии Санкт-Петербургской государст-

венной педиатрической медицинской академии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. В позднем репродуктивном периоде гиперплазия эндометрия является распространенной формой патологических процессов слизистой тела матки, в структуре которых наиболее часто представлена простая гиперплазия эндометрия.

2. При выборе тактики лечения больных с патологией эндометрия следует учитывать не только данные результаты гистологического исследования эндометрия, но и особенности его рецепторного статуса, возраст пациентки, а также ее фенотипические и анамнестические особенности.

3. У больных с простой гиперплазией эндометрия в позднем репродуктивном периоде при отсутствии метаболических нарушений, монофазные низко-дозированные комбинированные оральные контрацептивы показывают достоверный клинический и морфологический эффект. У больных со сложной гиперплазией эндометрия и с высоким содержанием рецепторов прогестерона целесообразно использование прогестагенов в лечебных целях.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, разработаны статистические учетные формы, проведен социологический опрос пациенток, их обследование и ведение, осуществлена выкопировка данных из первичной медицинской документации (личное участие - 100%). Психологическое тестирование, составление программы математико-статистической обработки материала и сама обработка проводились с участием автора (доля личного участия - 85%). Промежуточные результаты исследования систематически проверялись научным руководителем. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций в основном выполнены автором лично (доля личного участия - 95%).

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на заседаниях: III Регионального научного форума «Мать и дитя» (Саратов,2009); IX Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине (Тула,2010); проблемно-экспертного совета ГОУВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (СПб.,2011).

Основные положения и вывода исследования опубликованы в 8 научных печатных работах, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 170 страницах печатного текста и состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 33 рисунками. Указатель литературы состоит из 162 отечественных и 111 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обосновывается актуальность темы, определяются цель и

задачи исследования, раскрывается научная новизна и практическая значимость работы, а также основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе проводится анализ работ отечественных и зарубежных авторов, посвященных современным воззрениям на патогенез и подходам к лечению гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном возрасте.

Во второй главе дается описание организационно-методического обеспечения исследования.

В ходе выполнения цели и задач исследования было проведено комплексное обследование и лечение 134 женщин в позднем репродуктивном возрасте, обратившихся в городскую больницу №3 Св. Елизаветы (Санкт-Петербург) в течение 2008-2010 гг. по поводу дисфункциональных маточных кровотечений. У всех пациенток на основании клинической картины, а также при проведении ультразвукового исследования органов мачого таза была диагностирована патология эндометрия. Всем больным проводилось под гистероскопическим контролем раздельное лечебно-диагностическое выскабливание эндоцервикса и эндометрия с последующим гистологическим исследованием полученного материала. В зависимости от результатов исследования пациентки были разделены на 2 группы: в каждой по 67 пациенток, в т.ч. 34 -с простой и 33 - со сложной гиперплазией эндометрия (ГПЭ). Средний возраст в первой группе составил 39,7±2,1 года, во второй - 40,7±2,0 года.

Первая группа пациенток получала комбинированный оральный контрацептив (КОК), содержащий этинилэстрадиола 30 мкг и дроспиренона 3 мг, по контрацептивной схеме в течение 36 недель. Во второй группе женщинам была назначена левоноргестрел внутриматочная система (ЛНГВМС).

Состояние здоровья женщин во многом определяется условиями и образом их жизни. В связи с этим, в ходе выполнения поставленных задач исследования нами были изучены основные медико-социальные характеристики пациенток гинекологических стационаров, госпитализированных по поводу гиперплазии эндометрия в плановом порядке (первая исследуемая группа; п = 132) и по поводу маточных кровотечений, развившихся на фоне гиперплазии эндометрия, - экстренная госпитализация (вторая исследуемая группа; п = 92). Указанным пациенткам перед выпиской было предложено ответить на специально разработанную анонимную «Анкету опроса пациентки гинекологического отделения».

Для оценки качества психоэмоционального ответа на стресс, связанный с госпитализацией, в тех же группах проведено исследование с использованием ряда методик: шкала Спилбергера - Ханина, восьмицветовой вариант теста Люшера, относящийся к методикам "замаскированного" тестирования, шкала оценки состояния тревоги и депрессии Кови, шкала Цунга для самооценки тревоги. Определялся уровень устойчивой личностной тревожности, а также реакции на конкретную ситуацию.

Кроме того, проведено изучение иммунного и гормонального статуса

пациенток, а также морфологической структуры эндометрия при гиперпластических процессах в позднем репродуктивном периоде в группе пациенток (п=152) с гистологически верифицированным диагнозом ГПЭ (средний возраст - 37,9+2,6 года). С целью изучения рецепторного статуса эндометрия 42 пациенткам с ГПЭ из описанной выше группы было проведено иммуногисто-химическое исследование эндометрия.

Была также изучена эффективность препарата железа (Ш)-гидроксид декстран при железодефицитной анемии (ЖДА) у пациенток, находившихся на стационарном лечении по поводу ГПЭ. Препарат использован в дозе 100 мг в виде серии внутривенных инъекций (3 раза в неделю). Основную группу составили 32 женщины фертильного возраста с клинической картиной и ла-бораторно подтвержденной ЖДА I и II степени. Наблюдение продолжалось в течение 1 мес; оценивали жалобы, общее состояние, лабораторные данные, наличие побочных эффектов.

Полученные показатели обрабатывали методом вариационной статистики с использованием программы 51аи8Йса; для определения значимости (достоверности различий) сопоставляемых средних величин использовали критерии Стьюдента (I) и непараметрические критерии Вилкоксона, Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Корреляционный анализ проводили, используя метод ранговой корреляции Спирмена.

В третьей главе приведены результаты анализа клинических, медико-социальных и личностных особенностей женщин, госпитализированных по поводу гиперплазии эндометрия и маточных кровотечений.

Проведенный опрос показал, что статистически значимых различий между исследуемыми группами по возрастному и национальному составу, а также уровню образования и семейному положению на момент исследования не выявлено. Большинство начало половую жизнь в возрасте 17-19 лет. На момент исследования 12% респонденток первой и 3% второй группы не вели половую жизнь. Анализ образа жизни женщин обеих исследуемых групп показал низкий уровень физической активности.

Большая часть женщин с диагнозом «гиперплазия эндометрия» питалась регулярно, достоверных различий в качестве питания женщин первой и второй группы не выявлено. Только треть госпитализированных женщин имели соответствующую норме массу тела, преобладали в первой группе пациентки с избыточным весом, которых было достоверно больше по сравнению со второй группой. Наличие вредных факторов производства отметили более 60% опрошенных работающих женщин. Наиболее часто среди них пациентки отмечали нервное напряжение и увеличение рабочего дня более 8 часов, каждая десятая пациентка указала на контакт с химическими веществами и использование длительной вынужденной позы в работе.

Анализ отношения опрошенных к курению показал, что среди женщин первой группы курили более 20%; 23% употребляли алкоголь несколько раз в

месяц и чаще. Не употребляющих алкоголь и некурящих больше среди женщин первой группы. Более 70% больных отметили, что используют на момент исследования или использовали в прошлом те или иные методы контрацепции. В то же время, полученные результаты демонстрируют низкую популярность современных методов контрацепции - лишь каждая десятая пациентка предпочитала использовать гормональные контрацептивы. Более половины опрошенных женщин в течение жизни сделали хотя бы один аборт, каждая пятая - не менее двух.

В первой группе женщин было 47,4% не рожавших, 40,6% - имевших одни роды, 10,5% - рожавших дважды и 1,5% - рожавших три раза и более. У 76,8% в анамнезе выкидышей не было, у 15,4% был один выкидыш, у 5,2% -два выкидыша и у 1,5% - три выкидыша и более. Обращает на себя внимание тот факт, что во второй группе значительно ниже удельный вес нерожавших женщин и соответственно выше доля пациенток с двумя, а также с тремя и более родами в анамнезе.

Проведенный анализ выявил у пациенток значительную распространенность патологии органов репродуктивной системы. В структуре выявленных заболеваний половой сферы преобладали невоспалительные заболевания (прежде всего патология шейки матки); несколько реже встречались воспалительные болезни женских тазовых органов (прежде всего острый сальпингит). Около половины имели отягощенный анамнез по заболеваниям, передающимся половым путем: урогенитальный хламидиоз отмечался в трети наблюдений, более четверти больных перенесли ранее трихомониаз, каждая пятая пациентка - гонорею и т.д.

Гинекологический статус женщины во многом определяется ее соматическим здоровьем, поэтому интерес представляют данные о хронической заболеваемости у госпитализированных по поводу гиперплазии эндометрия женщин. В частности, патология эндокринной системы зарегистрирована у 2,1% женщин. В каждом седьмом (14,7%) случае имелись указания, что женщина страдает невралгией, невротическим расстройством или какими-либо проявлениями церебрастенического синдрома. Различными заболеваниями системы кровообращения страдали 21,0% женщин, их частота закономерно нарастала с возрастом. Комплексная оценка здоровья невозможна без оценки физического развития. В изучаемых группах нормостеническое телосложение имели 51,5% женщин. Наибольшая доля пациенток имела гармоничный тип развития - 43,1%, 17,9% имели мезопластический и атлетический типы конституции, 22,8% - с избыточной массой тела за счет ожирения, 16,2% - имели исходный дефицит массы тела.

Выявлен довольно высокий уровень личностной тревожности в обеих группах. Более чем в половине наблюдений в обеих группах уровень личностной тревожности расценен как высокий и лишь в каждом десятом случае сумма баллов составила менее 30 (13,45 в I группе и 10% во II группе). Изучение характера реакции пациенток на конкретную ситуацию (госпитализа-

цию), показало значительное увеличение доли высоких значений реактивной тревожности в группе экстренных гинекологических больных. Так, в подавляющем большинстве наблюдений уровень реактивной тревожности в I группе характеризовался как высокий - 80% (во второй группе - 53,3%). При сравнении средних значений личностной и реактивной тревожности в изучаемых группах выявлены достоверно более высокие значения реактивной тревожности в первой группе - 44,4±6,5 (во второй - 39,9±8,0.

Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем реактивной тревожности у пациенток первой группы и степенью риска проведения оперативного вмешательства по экстренным показаниям.

При сравнении средних значений показателей нервно-психического состояния в исследуемых группах с помощью цветового теста Люшера были отмечены значительно более высокий уровень тревоги в I группе - 36,4±0,6 (во II группе - 21,5±0,4), а также более выраженная реакция на стресс, связанный с госпитализацией (18,7±1,3 и 10,6±1,5 соответственно).

Кроме того, выявлены достоверные различия среди показателей вегетативного баланса, отражающие преобладание симпатической и парасимпатической регуляции вегетативной нервной системы, что свидетельствует об использовании энергозатратных механизмов функционирования организма.

Как выявлено при оценке состояния тревоги и депрессии с помощью шкалы Кови, во второй группе пациентки в два раза чаще отмечали отсутствие тревожного состояния (10% и 20% соответственно). В то же время, выраженную тревогу в связи с экстренным поступлением в стационар выражали 70% больных из первой группы (во второй группе - 23,3%). Среднее количество баллов по шкале Кови в первой группе составило 6,4± 1,979, а во второй - 5,1±1,961. Необходимо отметить выраженность депрессивного аффекта, в т.ч. соматизированных аффективных расстройств в период госпитализации, выявляемых с помощью самооценочной шкалы Цунга. Так, средний показатель шкалы в первой исследуемой группе составил при поступлении в стационар -43,7±3,22 балла, тогда как во второй - 35,93±2,35 балла. Зарегистрировано 63 случая соматизированных аффективных расстройств в основной группе.

В четвертой главе представлены морфофункциональные особенности строения эндометрия при гиперпластических процессах в позднем репродуктивном периоде.

Согласно результатам УЗИ органов малого таза, у 80% обследованных пациенток были выявлены признаки гиперпластических процессов эндометрия. При этом размеры тела матки превышали нормативные значения этой возрастной группы. В 59,2% случаев были выявлены миоматозные узлы. Средний объем яичников равнялся 43,6±1,1 х 38,2±1,03, при этом в 11,8% случаев была отмечена персистенция фолликула, в 13,8% - фолликулярная киста яичника. Таким образом, размеры матки у обследованных женщин не превышали размеров 7-недельной беременности, толщина эндометрия и объ-

ем яичников превышали нормативные значения для этой возрастной группы. У 22,8% пациенток были выявлены признаки гиперпластических процессов эндометрия только по УЗИ, клинических проявлений у них не наблюдалось.

По результатам гистероскопии у всех пациенток были выявлены гиперпластические процессы эндометрия, а у 9,9% женщин - признаки хронического эндометрита. При простой гиперплазии и отсутствии кровяных выделений визуализировался утолщенный эндометрий в виде складок различной высоты, бледнорозового цвета, отёчный, просматривалось большое количество протоков желёз (прозрачные точки). При изменении скорости потока жидкости в полость матки отмечалось волнообразное движение эндометрия. При проведении гистероскопии на фоне длительных кровяных выделений, чаще в дне матки и в области устьев маточных труб определялись бахромчатые обрывки эндометрия бледнорозового цвета, на остальном протяжении эндометрий тонкий, бледный. При полиповидной форме гиперплазии эндометрия поверхность эндометрия выглядела неровной в виде ямок, кист, бороздок, имела полиповидную форму, бледнорозовый цвет.

В структуре гиперпластических процессов эндометрия лидирующую позицию в позднем репродуктивном периоде занимала железистая и железисто-кистозная гиперплазия эндометрия - 51%, полипы эндометрия - 45%, атипическая гиперплазия (аденоматоз) - 4%. Сочетание железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия с миомой матки, по данным проведенных нами исследований, встречается в 26% случаев, генитальным эндометриозом - в 10%, псевдоэрозией шейки матки - 17%; сочетание полипов эндометрия с миомой матки - 28%, генитальным эндометриозом - 6%.

Около трети (36,2%) пациенток имели нормальные показатели индекса массы тела, в 63,8%) были определены избыточный вес и ожирение различной степени выраженности. В 30,9% случаев были выявлены повышенные показатели триглицеридов (1,9+0,1 ммоль/л). В 25,0% случаев было отмечено снижение холестерина-ЛПВП (1,0+0,2 ммоль/л).

При оценке динамики пептидных и стероидных гормонов установлено, что практически все исходные показатели (ФСГ, ЛГ, пролактин, тестостерон, ДГЭА-С) существенно не различались и находились в пределах нормативных значений. В то же время, у пациенток основной группы в фолликулярную фазу отмечается значимое увеличение концентрации эстрадиола в сыворотке крови (220+32 пг/мл), в контрольной группе - 125+22 пг/мл. Обратная тенденция выявлена в лютеиновую фазу при изучении уровня прогестерона - основная группа - 4,8+2,1 пг/мл, контрольная - 15,2+7,2 пг/мл.

При изучении иммунологического статуса обращает на себя внимание снижение у пациенток содержания Т-лимфоцитов (31,5+2,7%) в сравнении с контрольной группой (43,4+3,9%), особенно Т-супрессоров (7,1+1,6%) против 13,3+2,4%). Отмечается достоверное увеличение содержания В-лимфоцитов у пациенток основной группы (21,6+3,0%) в сравнении с контрольной (11,6+0,91%).

У пациенток с ГПЭ было выявлено статистически значимое увеличение

Рисунок 1. Рецепторы к эстрогенам (а) и прогестерону при простой и сложной гиперплазии эндометрия, Н-зсоге

Гистоструктура эндометрия при простой гиперплазии характеризуется увеличением количества желез и стромальных элементов. Железы имеют разную величину и форму, нередко кистозно расширены. Их эпителий соответствует выстилке в фазе пролиферации: он высокий, с одинаковыми удлиненными ядрами, продольная ось вытянутых клеток лежит перпендикулярно ба-зальной мембране. Фигуры митоза попадаются редко. Строма богата клетка-

содержания (19,2±2,11 г/л) в сравнении с контролем (14,1 ±1,9 г/л). Можно предположить, что изменение показателей иммунной системы при ГПЭ и гиперэстрогении могут быть результатом ингибирующего влияния эстрогенов на Т-клетки и стимулирующего - на В-лимфоциты.

В ходе иммуногистохимического исследования выявлены значительные различия в экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эпителии желез и строме эндометрия у пациенток с гиперпластическими процессами в позднем репродуктивном возрасте. При простой гиперплазии эндометрия уровень рецепторов эстрогенов (РЭ) составил 113,2 Н-зсоге в эпителии желез и 135,75 Н-зсоге в строме. Экспрессия рецепторов прогестерона (РП) составила 85,75 Н-зсоге в эпителии желез и 128,5 Н-зсоге в строме эндометрия. При сложной гиперплазии эндометрия отмечалось значимое преобладание РП, как в эпителии желез, так и в строме эндометрия: 143,75 Н-зсоге и 179,75 Н-зсоге соответственно. В то же время, для сложной гиперплазии эндометрия характерен низкий уровень экспрессии РЭ в строме - 93,75 Н-зсоге. Сравнительный анализ показал, что экспрессия прогестероновых рецепторов при сложной гиперплазии эндометрия статистически достоверно выше: 143,75 против 85,75 Н-зсоге в эпителии желез и 179,75 против 128,5 в строме (р<0,05) (рис. 1).

ЕВ Простая гиперплазия

| 81111 й 0 Сложная гиперплазия

РП в железах

РП в строме

РЭ в железах

РЭ в строме

ми и сосудами. При сложной гиперплазии эндометрия железы выглядят более извитыми, количество стромы между ними уменьшается. Их выстилка становится многорядной (псевдостратификация), местами многослойной (стратификация), однако клетки имеют одинаковые размеры и форму, их ориентация по отношению к базальной мембране сохраняется. Таким образом, для сложной гиперплазии эндометрия характерна высокая чувствительность к прогестерону, что является благоприятным условием для назначения гестагенной терапии.

В пятой главе приведен научный анализ эффективности гормональной и антианемической терапии у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в позднем репродуктивном возрасте.

Применение КОК оказало влияние на величину и структуру матки и яичников. Размеры матки с учётом наличия миоматозных узлов в процессе лечения имеют тенденцию к уменьшению. Диаметр миоматозных узлов также уменьшался: субсерозных - на 6,8-10,0 мм, интрамуральных - на 14,7-13,5 мм. После выскабливания полости матки и последующего назначения гормональной терапии КОК у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии отмечено достоверное уменьшение толщины эндометрия (с 13,9 до 5,9 мм в 1А группе и с 14,2 до 6,2 мм - во 1Б), а также объема яичников (с 9,3 до 6,0 мм3 в 1А группе и с 9,2 до 5,8 мм3 - во 1Б).

При оценке динамики содержания пептидных и стероидных гормонов у пациенток установлено, что практически все исходные показатели (ФСГ, ЛГ, пролактин, эстрадиол, тестостерон, ДЭА-С) существенно не различались и находились в пределах нормативных значений. Уровень прогестерона до лечения был несколько выше нормы, а эстрадиол находился в пределах значений фолликулярной фазы, ближе к верхним границам. То есть для женщин обеих групп была характерна относительная гиперэстрогенемия. После гормональной терапии было отмечено снижение уровней эстрадиола и гонадотроп-ных гормонов в обеих группах. Показатели андрогенов находились в пределах референтных значений, незначительно уменьшаясь после лечения. Уровень полового стероид-связывающего глобулина у всех обследованных женщин повысился после приема КОК.

Выявлено благоприятное влияние гормональной терапии на липидный профиль. Во всех случаях после приема КОК содержание общего холестерина и триглицеридов было незначительно увеличено. Коэффициент атерогснно-сти был снижен после 9 циклов приема препарата. В целом, все показатели метаболизма лииидов после лечения оставались в пределах нормы. Уровень глюкозы до и после лечения не различался. Отмечено статистически незначимое повышение активности ферментов (трансаминаз, щелочной фосфата-зы), а также уровней общего билирубина и общего белка. Выявлено незначительное снижение концентрации общего белка и уровня глобулинов, при неизменной концентрации альбуминов, и возрастание А/Г коэффициента.

Частота побочных эффектов и осложнений при приеме препарата ока-

залась невысокой и составила от 2,3 до 11,8%, за исключением межменструальных кровянистых выделений различной степени интенсивности. На тошноту жаловались 8,8% пациенток 1А и 10,8% 1Б группы, на эмоциональную лабильность - 11,8% и 8,1%, на болезненность и нагрубание молочных желез -8,8% и 8,1%, на поверхностный тромбофлебит нижних конечностей - 3,1% и 0,0%, на повышение артериального давления - 8,8% и 8,1%, на головные боли -3,1% и 6,2% соответственно. Увеличение массы тела к концу курса лечения оставило в среднем 1,9±0,7 кг в 1А и 2,5±1,6 кг в 1Б группе.

При морфологическом исследовании эндометрия после завершения курса в 76,5% и в 76,8% случаев выявлен атрофический и гипопластический эндометрий, в 14,8% и 17,2% - эндометрий фазы секреции. Таким образом, морфологический эффект лечения отмечен в 1А группе в 91,7%, а в 1Б группе - в 94,0% случаев. Неполный морфологический эффект (переходный эндометрий с очаговой гиперплазией эндометрия) наблюдался у 1 пациентки 1А группы (2,9%) и у 1 пациентки 1Б группы (3,0%). Отсутствие эффекта от лечения КОК отмечено у 2 (5,8%) женщины с простой и у 1 (3,0%) - со сложной гиперплазией эндометрия (табл.1).

Таблица 1. Результаты гистологического исследования эндометрия после завершения гормонотерапии у женщин в исследуемых группах (%)

Морфологические изменения 1 группа 2 группа

Атрофия эндометрия 58,0 56,1

Эндометрий фазы секреции 14,8 17,2

Гипопластический эндометрий 18,5 20,7

Переходный эндометрий с очаговой гиперплазией 2,9 3,0

Гиперплазия эндометрия без атипии 5,8 3,0*

* - имеется достоверность различий (р<0,05) между группами.

В течение первых трех месяцев применения гестаген-содержащих препаратов (JIHTBMC) у 53,6% женщин 2А и 51,2% 2Б исследуемой группы появлялись скудные ациклические кровянистые выделения из половых путей средней продолжительностью 6,7±1,8 и 5,9±1,7 дня соответственно. В последующем аналогичные выделения сохранялись у 31,6% и 30,6% пациенток, продолжительность их осталась почти прежней (6,1±1,6 и 5,8±1,3 дня). 16,4% женщин 2А и 15,9% 2Б исследуемой группы наблюдали у себя транзиторное нагрубание молочных желез, 9,4% и 11,2% пациенток отмечали повышенный аппетит и увеличение массы тела на 2-3 кг, 7,3% и 6,9% - снижение либидо, 6,8% и 5,9% - депрессию, а 7,8% и 8,2% - периодические головные боли. Статистически значимых различий в отношении частоты осложнений гормонотерапии между пациентками с простой и сложной ГПЭ не выявлено.

Содержание гормонов в процессе лечения колебалось в пределах, свойственных позднему репродуктивному периоду. Уровень гонадотропных гормонов по сравнению с исходным в обеих группах имел слабую тенденцию к

снижению: ФСГ с 28,3 до 22,2 и с 27,7 до 21,2 мМЕ/мл, ЛГ с 13,6 и 12,6 до 10,4 и 8,6 мМЕ/мл (р>0,05). Концентрация эстрадиола и прогестерона находилась в пределах физиологической нормы, а содержание андрогенов не имело заметных изменений. Через 6 мес. после начала лечения отмечено некоторое увеличение содержание андростендиона - с 1,8 до 2,0-2,3 нг/мл и ДГЭ-С -с 9,4-10,1 до 10,8-12,6 мкмоль/мл. Средний уровень полового стероид-связы-вающего глобулина незначительно возрос после использования ЛНГВМС.

Показатели гемостаза, а также состояния гепатобилиарной системы под влиянием левоноргестрела практически не менялись.

Как следует из полученных данных, использование ЛНГВМС оказывает влияние на величину и структуру матки и яичников. Размеры матки с учётом наличия миоматозных узлов в процессе лечения имеют тенденцию к уменьшению: длина матки к 6-му месяцу лечения уменьшилась на 7,9 мм (12,5%) у женщин 2А группы и на 11,9 мм (19,4%) у женщин 2Б группы, передне-задний размер - на 8,1 мм (16,8%) и на 11,1 мм (22,1%), а ширина - на 15,9 мм (29,3%) и на 14,7 мм (28,2%) соответственно. При этом снижение размеров матки у женщин со сложной гиперплазией эндометрия шло достоверно более быстрыми темпами. Диаметр миоматозных узлов также уменьшался: субсерозных - на 6,8-10,0 мм (24,1-33,1%), интрамуральных - на 13,3-14,1 мм (35,7-38,8%).

Исследование состояния эндометрия показало, что если до начала лечения М-эхо составляло 16,8±0,7 мм в 2А группе и 17,1 ±0,7 во 2Б, то через 6 мес. оно уменьшилось на 53,6% и 76,6%, достигнув 7,8±0,4 мм и 4,0±0,4 мм соответственно; различие в темпах снижения данного показателя между женщинами со сложной и простой гиперплазией эндометрия статистически достоверно (р<0,01).

По данным цитологического исследования аспирата из полости матки по истечении 6 месяцев лечения гиперпластических процессов эндометрия, атрофия эндометрия была обнаружена у 49,2%> пациенток 2А и 40,2% - 2Б исследуемой группы, секреторная трансформация эндометрия - у 45,6% и 39,6%, простая или сложная гиперплазия эндометрия без атипии - у 12,1% и 3,0% соответственно; во всех случаях различия достоверны.

В целом, морфологический эффект лечения отмечен во 2А группе в 78,8%, а во 2Б группе - в 94,0% случаев. Неполный морфологический эффект (переходный эндометрий с очаговой гиперплазией эндометрия) наблюдался у 3 пациенток 2А группы (9,1%) и у 1 пациентки 2Б группы (3,0%). Отсутствие эффекта от лечения ЛНГВМС отмечено у 4 (12,1%) женщин с простой и у 1 (3,0%) - со сложной гиперплазией эндометрия. И здесь различия между группами достоверны. Таким образом, эффективность лечения сложной гиперплазии эндометрия с использованием гестаген-содержащих препаратов оценена через 6 месяцев в 97,0%, а простой - в 87,9% (рис.2).

/

А

Ж.

□ Отсутствие морфологического эффекта ■ Неполный морфологический эффект

(1 Морфологический эффект лечения

1 группа

2 группа

Рисунок 2. Распределение пациенток исследуемых групп по наличию и полноте морфологического эффекта от лечения ЛНГВМС (%)

Актуальной проблемой в практике врача акушера-гинеколога является правильный выбор антианемических железосодержащих препаратов у больных с маточными кровотечениями. Анализ эффективности препарата железа (Ш)-гидроксид декстран при ЖДА (I степени - у 25 - 78,1% пациенток, II степени у 7 - 21,9%) у госпитализированных пациенток с диагнозом Г'ПЭ показал, что положительная клиническая и гематологическая динамика отмечалась у преобладающего большинства женщин отмечена уже к 20-му дню применения препарата. Так, в начале исследования на общую слабость и быструю утомляемость жаловались 28 (87,5%) больных, а через 3 нед. - всего 5 (15,6%). Нормализация уровня гемоглобина крови наблюдалась у 74,6±7,7% пациенток; прирост уровня НЬ составил 6,2 г/л. Отмечены значительный средний прирост уровня сывороточного железа - 7,9 мкмоль/л., а также тенденция к нормализации латентной железосвязывающей способности сыворотки (7,14 мкмоль/л). Коэффициент насыщения трансферрина железом вырос в основной группе на 12,3%. Отрицательной лабораторной динамики не отмечено ни у одной женщины. Побочное действие препарата наблюдали у 1 (3,1%>) больной (тошнота в течение 1-й недели лечения).

Шестая глава посвящена обсуждению полученных результатов. В ней кратко изложена суть и подведены итоги настоящего исследования.

Совершенствование этиопатогенетического подхода к терапии гиперплазии эндометрия с выбором метаболически нейтральных препаратов и поиском новых схем являются актуальной проблемой современной гинекологии. Проведенные исследования дают возможность практическому специалисту с учетом факторов риска и полноценного обследования проводить комплексное лечение

гиперплазии эндометрия в позднем репродуктивном периоде с учетом морфо-типа и рецепторного аппарата эндометрия.

По данным литературы, ключевое значение при выборе гормональной терапии имеет содержание рецепторов прогестерона в строме эндометрия. Наибольшее содержание рецепторов прогестерона в строме выявлено при сложной гиперплазии эндометрия. Как показало данное исследование, если при использовании КОК частота рецидивов в группах женщин с простой и сложной гиперплазией эндометрия была приблизительно одинаковой, то эффективность лечения «чистыми» гестагенами в группе пациенток с простой гиперплазией эндометрия была достоверно ниже. Таким образом, у больных с высоким содержанием рецепторов прогестерона целесообразно использование прогестагенов в лечебных целях. Правильно подобранная и сбалансированная противоанемиче-ская терапия может рассматриваться как необходимая составляющая для успешного лечения больных с хронической кровопотерей в практике гинеколога. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности использования железосодержащих препаратов. Препарат железа (Ш)-гидроксид декстран зарекомендовал себя как высокоэффективное и хорошо переносимое средство для профилактики и лечения анемии у пациенток с маточным кровотечением.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с гиперпластическими процессами эндометрия имеются медико-социальные факторы риска, способные приводить и, вероятно, приведшие к формированию нарушений репродуктивного здоровья. Это низкий материальный уровень, недостаточная удовлетворенность сексуальными отношениями, отсутствие стремления к использованию современных методов контрацепции, высокий уровень абортов, стрессы, малоподвижный образ жизни, нерациональное питание, избыточный вес, наличие у пациенток вредных производственных факторов, а также вредных привычек и др. Более 70% опрошенных в течение последних 5 лет использовали те или иные методы контрацепции, однако лишь каждая десятая пациентка использовала оральные контрацептивы. В среднем в течение жизни на 1 женщину приходилось 1,4 искусственных аборта.

2. Изучение характера реакции пациенток обеих групп на конкретную ситуацию (госпитализацию), показало, что уровень личностной тревожности соответствует показателям "умеренная тревожность". В то же время, определение уровня реактивной тревожности и частоты соматизированных расстройств у пациенток с маточными кровотечениями выявило достоверно более высокие показатели. Эти характеристики напрямую связаны с наличием у женщины реального стресса, обусловленного госпитализацией в гинекологический стационар по экстренным показаниям.

3. Среди пациенток с гиперплазией эндометрия высока распространенность сопутствующей соматической и гинекологической патологии. Среди заболеваний репродуктивной системы чаще всего отмечались невоспалительные заболевания (новообразования яичников, миома матки и др.). Около

половины (48,5%) имели отягощенный анамнез по ЗППП. Индекс массы тела соответствовал границам нормы лишь у 51,5% женщин. Установлено, что маточные кровотечения на фоне гиперплазии эндометрия достоверно чаще развиваются у пациенток, имевших в анамнезе нарушения менструальной функции, рожавших, в том числе неоднократно.

4. В структуре ГГТЭ наиболее часто встречаются железистая и железисто-кис-тозная гиперплазия эндометрия - 51%, полипы эндометрия - 45% и атипическая гиперплазия - 4%. Сочетание железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия с миомой матки встречалось в 26% случаев, генитапьным эндометриозом - в 10%, псевдоэрозией шейки матки - 17%; сочетание полипов эндометрия с миомой матки - 28%, генитальным эндометриозом - 6%.

5. Гистоструктура эндометрия у обследованных пациенток характеризовалась компактной стромой, единичными мелкоочаговыми кровоизлияниями, железы расположены неравномерно, просвет их концевых отделов расширен, эпителий желез призматический с многорядно расположенными округлыми вытянутыми ядрами. Изменения эндометрия имели диффузный характер.

6. Иммуногистохимическое исследование эндометрия показало, что при сложной гиперплазии эндометрия отмечалось значимое преобладание про-гестероновых рецепторов, как в эпителии желез, так и в строме эндометрия: 143,75 Н-Бсоге и 179,75 Н-Бсоге соответственно. В то же время, для сложной гиперплазии эндометрия характерен низкий уровень экспрессии эстрогеновых рецепторов в строме - 93,75 Н-йсоге. Высокая чувствительность к прогестерону является благоприятным условием для назначения гестагенной терапии.

7. Терапия комбинированными оральными контрацептивами показывает высокую эффективность при лечении простой, так и сложной гиперплазии эндометрия без атипии у женщин позднего репродуктивного возраста: морфологический эффект лечения отмечен в 1 группе в 91,7%, а во 2 группе - в 94,0% случаев. Использование гестаген-содержащих препаратов наиболее эффективно при лечении сложной гиперплазии без атипии, где отмечается наибольшее содержание рецепторов прогестерона, по сравнению с простой: 94,0%) и 78,8% соответственно. При использовании препарата железа (Ш)-гидроксид декстран у большинства женщин (74,6%) отмечается положительная клиническая и гематологическая динамика в течение первых трех недель применения препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обследование больных с гиперпластическими процессами эндометрия до начала комплексного лечения должно включать оценку индекса массы тела, гормонального профиля, гематологических показателей, липидного обмена.

2. Для повышения точности диагностики гиперплазии эндометрия в позднем репродуктивном периоде морфологическое исследование необходимо дополнять определением экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в эндометрии с помощью иммуногистохимического исследования.

3. Выбор лечебной тактики при ГПЭ следует осуществлять с учетом морфологической характеристики рецепторного статуса эндометрия. В позднем репродуктивном периоде у больных с высоким содержанием рецепторов прогестерона, имеющих относительные противопоказания к приему КОК, целесообразно использование в лечебных целях левоноргестрел-высвобождаю-щей внутриматочной системы.

4. При лечении анемии, обусловленной маточным кровотечением, целесообразно использование высокоэффективного железосодержащего препарата железа (Ш)-гидроксид декстран.

5. Руководителям многопрофильных стационаров, имеющих в своем составе гинекологические отделения, следует учитывать стрессовую реакцию, развивающуюся у женщин, госпитализированных в стационар, особенно по экстренным показаниям.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аксем С.М., Резник В.А., Антоненко B.C. Особенности иммунного ответа при гиперпластических процессах эндометрия //Актуальные вопросы родовспоможения и репродуктивного здоровья. СПб., 2008. С.8-10.

2. Гайдуков С.Н., Резник В.А., Антоненко B.C. Психологические аспекты реагирования пациенток гинекологических стационаров на стресс, связанный с госпитализацией //Вестник СПбГМА им. И.И.Мечникова. 2009. № 4. С.214-218.

3. Резник В.А., Гайдуков С.Н., Антоненко B.C. Характеристика соматизиро-ванных расстройств пациенток гинекологических стационаров //Вестник РУДН. 2009. № 4. С.230-232.

4. Гайдуков С.Н., Резник В.А., Антоненко B.C. Современные подходы к терапии простой гиперплазии эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста //Вестник Педиатрической академии. 2009. № 8. С. 83.

5. Опыт использования левоноргестрел-высвобождающей внутриматочной системы в комплексном лечении гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном возрасте /Гайдуков С.Н., Антоненко B.C., Стуко-венков JI.H., Резник В.А. //Материалы регионального научного форума «Мать и дитя». Саратов, 2009. С. 60-61.

6. Гайдуков С.Н., Резник В.А., Антоненко B.C. Современные подходы к лечению железодефицитных анемий у пациенток с маточными кровотечениями //Врач. 2010. №7. С.2-4.

7. Резник В.А., Гайдуков С.Н., Антоненко B.C. Рецепторный статус эндометрия при гиперпластических процессах у женщин в позднем репродуктивном возрасте //Сборник материалов 9 научно-практической конференции молодых ученых по медицине. Тула. 2010. С.8-10.

8. Насыров P.A., Гайдуков С.Н., Антоненко B.C., Аксём С.М., Резник В.А. Клинико-морфологические особенности гиперпластических процессов эндометрия у женщин в позднем репродуктивном возрасте: Клиническая лекция. СПб., 2011.24 с.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ГПЭ - гиперпластических процессов эндометрия

ДЭА-С - дегидроэпиандростерон-сульфат

ЖДА - железодефицитная анемия

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

лг - лютеинизирующий гормон

ЛНГВМС - левоноргестрел внутриматочная система

лпвп - липопротеиды высокой плотности

лпнп - липопротеиды низкой плотности

пти - протромбиновый индекс

РП - рецепторы прогестерона

РЭ - рецепторы эстрогенов

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

АНТОНЕНКО Валерия Сергеевна. Клинико-морфологичеекие особенности гиперпластических процессов эндометрия у женщин в позднем репродуктивном возрасте //Автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.01 - акушерство и гинекология; 14.03.02 - патологическая анатомия.-Санкт-Пегербург, 2011.-18 с.

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г. Подписано в печать 23.11.11. Бум. офс., ф-т 60x84/16. _Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Зак./У /?

Издание ГТ1МА, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д.2 Центр множительной техники СПбГПМА

Актуальность исследования. Гиперпластические процессы эндометрия у женщин в позднем репродуктивном возрасте в настоящее время занимают важное место в структуре гинекологической заболеваемости (Баскаков В.П., 2002; Гаспарян Н.Д. с соавт.,2005; Кузнецова И.В.,2009; Бохман Я.В.,2002). Частота возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста составляет 20-35% (Вих-ляева Е.М.,2002; Стритова Н.В.,2002). Они сопровождаются нарушениями менструальной и репродуктивной функций, сочетаются с предраковыми состояниями (Серебренникова К.Г., Самойлов М.В.,2008).

Проблема возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин в позднем репродуктивном возрасте актуальна как с позиции профилактики рецидивирования данных процессов, так и с позиции возможности восстановления и сохранения репродуктивной функции. При первом выявлении и при рецидивировании гиперпластических процессов используют консервативные методы лечения, однако эффективность их, в ряде случаев, невысока, что, в конечном итоге, приводит к удалению матки и является неблагоприятным для женщин позднего репродуктивного возраста. К настоящему времени накоплен значительный опыт консервативной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин различных возрастных групп (Зайдиева Я.3.,1996; Адамян Л.В.,2001; Турлак Е.В.,2006; Под-золкова Н.М., Кузнецова И.В.,2007; Дедов И.И., Андреева Е.Н.,2007), однако возможности терапии данных процессов у женщин в позднем репродуктивном возрасте в научной литературе представлены недостаточно полно.

Анализ современной литературы показал определенную противоречивость данных о рецепторном статусе гиперплазированного эндометрия, также до настоящего времени мало изучены механизмы апоптоза и пролиферации в эндометрии. Имеющиеся сведения о принципах лечебного воздействия при гиперпластических процессах эндометрия отличаются многообразием - от крайне щадящих до крайне радикальных. В то же время, высокая частота рецидивов заболевания, широкий спектр противопоказаний и побочных действий гормональных препаратов обусловливают необходимость провести оценку факторов прогноза гиперпластических процессов эндометрия и выработать дифференцированный подход к лечению.

Цель исследования: оптимизация тактики лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста на основе анализа клинических и морфологических особенностей заболевания.

Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:

1) провести анализ медико-социальных и личностных особенностей женщин, госпитализированных по поводу гиперплазии эндометрия и маточных кровотечений;

2)изучить особенности репродуктивной функции, соматической и гинекологической патологии у больных с различными формами гиперпластических процессов эндометрия в позднем репродуктивном периоде;

3)изучить структуру гиперпластических процессов эндометрия у пациенток в позднем репродуктивном возрасте;

4) верифицировать и изучить динамику экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в гиперпластически измененном эндометрии;

5)оценить эффективность комплексной терапии у женщин с разными формами гиперпластических процессов эндометрия в позднем репродуктивном возрасте на основе дифференцированного применения гормональной и антианемической терапии.

Научная новизна: впервые на основе сопоставления результатов клинических, биохимических, морфологических исследований, выделены особенности формирования гиперпластических процессов эндометрия в позднем репродуктивном периоде. В ходе комплексного клинико-анамнестического, психологического, лабораторного исследования получены новые данные о факторах риска развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин в позднем репродуктивном периоде. Проведена оценка клинической и морфологической эффективности использования терапии монофазными низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами и левоноргестрел-релизинг-системы у пациенток с различными формами гиперпластических процессов эндометрия в позднем репродуктивном периоде.

Практическая значимость работы определяется результатами исследования, позволившими показать целесообразность иммуногистохими-ческого определения рецепторного статуса эндометрия при планировании гормональной терапии у больных в позднем репродуктивном периоде с различными формами гиперплазии эндометрия. В позднем репродуктивном периоде чувствительность к гормональной терапии определяется рецептор-ным аппаратом эндометрия, содержание рецепторов эстрогена и прогестерона в ядрах эпителия желез и стромы при простой гиперплазии эндометрия и сложной гиперплазии эндометрия имеют достоверные различия. Обнаруженные особенности рецепторного статуса эндометрия при гиперпластических процессах объясняют избирательную эффективность гормональной терапии в зависимости от выраженности экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона. Представлены критерии отбора больных позднего репродуктивного периода для терапии монофазными низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами и левоноргестрел-релизинг-системой при различных формах гиперплазии эндометрия. Обоснован эффективный режим терапии препаратом КосмоФер при анемии у женщин с маточными кровотечениями на фоне гиперплазии эндометрия.

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность: Городской больницы №3 Святой преподобномученицы Елизаветы (Санкт-Петербург), Женской консультации №7 (Санкт-Петербург), Дорожной клинической больницы ОАО "РЖД" (Санкт-Петербург), а также в процесс преподавания на кафедре акушерства и гинекологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. В позднем репродуктивном периоде гиперплазия эндометрия является распространенной формой патологических процессов слизистой тела матки, в структуре которых наиболее часто представлена простая гиперплазия эндометрия.

2. При выборе тактики лечения больных с патологией эндометрия следует учитывать не только данные морфологического состояния слизистой, но и особенности рецепторного статуса эндометрия, возраст пациентки, а также ее фенотипические и анамнестические особенности.

3. У больных с простой гиперплазией эндометрия в позднем репродуктивном периоде при отсутствии метаболических нарушений, монофазные низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы показывают достоверный клинический и морфологический эффект. У больных со сложной гиперплазией эндометрия и с высоким содержанием рецепторов прогестерона целесообразно использование в лечебных целях «чистых» гестагенов.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, разработаны статистические учетные формы, проведен социологический опрос пациенток, их обследование и ведение, осуществлена выкопировка данных из первичной медицинской документации (личное участие - 100%). Психологическое тестирование, составление программы математико-статистиче-ской обработки материала и сама обработка проводились с участием автора (доля личного участия - 85%). Промежуточные результаты исследования систематически проверялись научным руководителем. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций в основном выполнены автором лично (доля личного участия - 95%).

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на заседаниях: III Регионального научного форума «Мать и дитя» (Саратов,2009); IX Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине (Тула,2010); проблемно-экспертного совета ГОУВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (СПб.,2011).

Основные положения и выводы исследования опубликованы в 8 научных работах, в числе которых 3 статьи в ведущих научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

выводы

1. У женщин с гиперпластическими процессами эндометрия имеются медико-социальные факторы риска, способные приводить и, вероятно, приведшие к формированию нарушений репродуктивного здоровья. Это низкий материальный уровень, недостаточная удовлетворенность сексуальными отношениями, отсутствие стремления к использованию современных методов контрацепции, высокий уровень абортов, стрессы, малоподвижный образ жизни, нерациональное питание, избыточный вес, наличие у пациенток вредных производственных факторов, а также >. ;»\ - I . вредных привычек и др. Более 70% опрошенных в течение последних 5 лет использовали те или иные методы контрацепции, однако лишь каждая десятая пациентка использовала оральные контрацептивы. В среднем в течение жизни на 1 женщину приходилось 1,4 искусственных аборта.

2. Изучение характера реакции пациенток обеих групп на конкретную ситуацию (госпитализацию), показало, что уровень личностной тревожности соответствует показателям "умеренная тревожность". В то же время, определение уровня реактивной тревожности и частоты соматизирован-ных расстройств у пациенток с маточными кровотечениями выявило достоверно более высокие показатели. Эти характеристики напрямую связаны с наличием у женщины реального стресса, обусловленного госпитализацией в гинекологический стационар по экстренным показаниям.

3. Среди пациенток с гиперплазией эндометрия высока распространенность сопутствующей соматической и гинекологической патологии. Среди заболеваний репродуктивной системы чаще всего отмечались невоспалительные заболевания (эктопия шейки матки, новообразования яичников, миома матки). Около половины (48,5%) имели отягощенный анамнез по 3111111. Индекс массы тела соответствовал границам нормы лишь у 51,5% женщин. Установлено, что маточные кровотечения на фоне гиперплазии эндометрия достоверно чаще развиваются у пациенток, имевших в анамнезе нарушения менструальной функции, рожавших, в том числе неоднократно.

4. В структуре ГПЭ наиболее часто встречаются железистая и железисто-кистозная гиперплазия эндометрия — 51%, полипы эндометрия - 45% и атипическая гиперплазия - 4%. Сочетание железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия с миомой матки встречалось в 26% случаев, генитальным эндометриозом - в 10%, псевдоэрозией шейки матки — 17%; сочетание полипов эндометрия с миомой матки - 28%, генитальным эндометриозом - 6%.

5. Гистоструктура эндометрия у обследованных пациенток характеризовалась компактной стромой, единичными мелкоочаговыми кровоизлияниями, железы расположены неравномерно, просвет их концевых отделов расширен, эпителий желез призматический с многорядно расположенными округлыми вытянутыми ядрами. Изменения эндометрия имели диффузный характер.

6. Иммуногистохимическое исследование эндометрия показало, что при сложной гиперплазии эндометрия отмечалось значимое преобладание прогестероновых рецепторов, как в эпителии желез, так и в строме эндометрия: 143,75 Н-Бсоге и 179,75 Н-Бсоге соответственно. В то же время, для сложной гиперплазии эндометрия характерен низкий уровень экспрессии эстрогеновых рецепторов в строме - 93,75 Н-эсоге. Высокая чувствительность к прогестерону является благоприятным условием для назначения гестагенной терапии.

7. Терапия комбинированными оральными контрацептивами показывает высокую эффективность при лечении простой, так и сложной гиперплазии эндометрия без атипии у женщин позднего репродуктивного возраста: морфологический эффект лечения отмечен в 1 группе в 91,7%, а во 2 группе - в 94,0% случаев. Использование гестаген-содержащих препаратов наиболее эффективно при лечении сложной гиперплазии без атипии, где отмечается наибольшее содержание рецепторов прогестерона, по сравнению с простой: 94,0% и 78,8% соответственно. При использовании препарата КосмоФер® у большинства женщин (74,6%) отмечается положительная клиническая и гематологическая динамика в течение первых трех недель применения препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обследование больных с гиперпластическими процессами эндометрия до начала комплексного лечения должно включать оценку индекса массы тела, гормонального профиля, гематологических показателей, липидного обмена.

2. Для повышения точнрсти. диагностики гиперплазии эндометрия в позднем репродуктивном периоде морфологическое исследование необходимо дополнять определением экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в эндометрии с помощью иммуногистохимического исследования.

3. Выбор лечебной тактики при ГПЭ следует осуществлять с учетом морфологической характеристики рецепторного статуса эндометрия. В позднем репродуктивном периоде у больных с высоким содержанием рецепторов прогестерона, имеющих относительные противопоказания к приему КОК, целесообразно использование в лечебных целях левонор-гестрел-высвобождающей внутриматочной системы.

4. При лечении анемии, обусловленной маточным кровотечением, целесообразно использование высокоэффективного железосодержащего препарата КосмоФер®.

5. Руководителям многопрофильных стационаров, имеющих в своем составе гинекологические отделения, следует учитывать стрессовую реакцию, развивающуюся у женщин, госпитализированных в стационар, особенно по экстренным показаниям.