Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Распространенность муковисцидоза и опыт организации лечебно-профилактической помощи больным в Северо-Западном регионе России

РГ6 од - 8 окт 1996

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ПУЛЬМОНОЛОГИИ

На правах рукописи

РОМАНЕНКО ОЛЬГА ПАНТЕЛЕЙМОНОВНА

Распространенность муковисцидоза и опыт организации лечебно-профилактической помощи больным в СевероЗападном регионе России.

14.00.43 - пульмонология 14.00.09. - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена на базе городского диагностического медико-генетического центра и 3 eiL кафедры педиатрии Медицинской академии постдипломиого обучения (г. Санкт-Петербург)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, В.П.Алферов доктор медицинских наук, профессор, Т.Е.ГембицкаЯ

Официальные оппонента:

доктор мед. наук, профессор А.В.Богданова

доктор мед. наук, профессор В.Л.Пайков

Ведущая организация: Санкт-Петербургская медицинская педиатрическая академия

Защита состоится "Z?7" в^г/Г^РкУ 1996 года в ^ часов на заседании специализированного Совет Д.074.15.01 при Государственном научном центр пульмонологии МЗ и МП РФ (Санкт-Петербург, 197089 ул. Рентгена, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного научного центра пульмонологии МЗ и МП РФ.

Автореферат разослан 1996

года

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук, профессор H.A. Богданов

Актуальность проблемы. Одной из наиболее актуальных роблем медицины и здравоохранения является снижение аболеваемости и смертности детей, особенно младенческой мертности. В настоящее время становится ясным, что дльнейшее решение этих вопросов в большей степени будет иределяться эффективностью борьбы с врожденными и аследственнымн заболеваниями. Среди последних [уковисцидоз имеет большой удельный вес и по аспространенности занимает первое место. По современным [редставлениям, муковисцидоз - наследственное, аутосомно->ецессивное заболевание с высокой частотой в популяции. 1рогредиентный характер течения болезни с последующим стальным исходом или инвалидизацией значительной части ¡ольных придают этому страданию социальное значение. С юмента выделения D. Anderssen муковисцидоза (MB) в амостоятельную нозологическую форму в 1938 г. различные спекты этого заболевания изучались многими исследователями :ак в нашей стране (Бочков Н.П., 1984, Гембицкая Т.Е., 1984, ^идковский H.A., 1985, Рачинский C.B., Капранов Н.И., 1985, »аранов B.C. и др., 1991, Гембицкая Т.Е., Баранов B.C., 1993, югданова A.B., 1994, Капранов Н.И., 1994, Чучалин А.Г. и др., 994), так и за рубежом (Di Sant'Agnese P.A. et al, 1981, Davis '.В., di Sant'Agnese P.A., 1983, Götz M., 1984, Hodson M.E., 1984, Jttlewood J.M. et al , 1985, Hoiby N. et al, 1991, Pedeisen S.S., 992, Welsh M.J., 1995).

В исследовании муковисцидоза достигнуты определенные гспехи, но многие стороны этого тяжелого заболевания еще далеки от полного понимания. Мукозисцидоз характеризуется ложным патогенезом, недостаточно четкими дифференци-1Льно-диагностическими критериями ранней диагностики и ¡ыраженным полиморфизмом клинических признаков. Существуют различные подходы к лечению больных в периоды |бострения и ремиссии. Все еще недостаточно внедрена в фактику первичная профилактика муковисцидоза в семьях с

повышенным риском рождения больного ребенка с помощы метода медико-генетического консультирования, весьм актуальны поиски путей эффективной пренатально диагностики. Кроме того, больные муковисцидозом нуждаютс не только в специальном лечении, диспансерном наблюденш но требуют также моральной , социальной и психологическо защиты. Прогноз для жизни больных муковицидозом остаетс серьезным до сих пор и в большинстве своем зависит от ранне диагностики и лечения. Для выработки рациональной тактик организации медицинской помощи этим больным планирования специализированной службы крайне важн определить региональную частоту муковисцидоза. -современных условиях имеется необходимость оценк экономической эффективности мероприятий по диагностике профилактике муковисцидоза. Все вышеизложенное определи« актуальность избранной темы.

Цель и задачи исследования. Целью исследования являете уточнение региональной частоты МВ, углубленное изучена особенностей клиники в интересах дальнейшег совершенствования организации системы ранней диагностик! лечения и профилактики, включая медико-генетическс консультирование больных МВ и членов их семей. Дх; достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Установить частоту МВ среди новорожденных Саюг. Петербурга, а также среди детей с хроническими заболеваниям органов дыхания и хроническими расстройствами питани (жителей Санкт-Петербурга, Ленинградской и Псковско областей);

2. Усовершенствовать и обосновать клинико-лабораторнь: критерии диагностики муковисцидоза у новорожденных.

3. Изучить особенности клинической картины МВ у цете! проживающих в Санкт-Петербурге и близлежащих регионах.

/

4. Разработать алгоритм ранней диагностики и профинти МВ на основании собственного опыта медико-¡етического консультирования больных муковисцвдозом и ;нов их семей.

5. Оценить эффективность внедрения в практику методов иней диагностики и первичной профилактики муковисцидоза. Научная новизна работы. Впервые при изучении эбенностей муковисцидоза в Санкт-Петербурге и Северо-падном регионе России использован комплексный подход, шочающий клинические, лабораторные, медико-генетические, зтистические методы, метод экономического анализа. Новым пяется определение распространенности муковисцидоза в (Нкт-Петербурге. Изучены особенности эпидемиологии эолевания в некоторых климато-географических условиях, .шшены группы риска среди детей с хроническими оолеваниями органов дыхания и расстройствами питания, в торых необходимо проводить исследование на носительство на муковисцидоза. Впервые рассчитана экономическая |фективность раннего выявления муковисцидоза при помощи :кониального скрининг-теста и иммунореактивного трипсина еди новорожденных.

Практическая значимость. Двухэтапная скрининг-система на асовисцидоз внедрена в родильных домах Санкт-Петербурга, роведены семинарские занятия по раннему выявлению /ковисцидоза, выпущено методическое письмо для родильных >мов, детских поликлиник и стационаров, отпечатана памятка га родителей детей, больных муковисцвдозом. Селективный ггод диагностики муковисцидоза внедрен в детские >ликлиники, стационары и другие лечебные учреждения Санкт-етербурга для детей с хроническими заболеваниями органов ¿хания и хроническими расстройствами питания. Результаты (боты используются в учебном процессе на кафедре педиатрии курсом неонаталогии

Санкт-Петербургской Медицинской академии постдипломн< обучения и в Санкт-Петербургской медицине! педиатрической академии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Уровень распространенности муковисцидоза ср< новорожденных в Санкт-Петербурге и Северо-Западном репк России составляет 1:5465.

2. Среди детей с рецидивирующими, хронически бронхолегочными заболеваниями и хронически расстройствами пищеварения муковисцидоза диагностируе достаточно часто (5,15 % случаев).

3. Раннему выявлению и лучшему прогнозу течег муковисцидоза способствует обследование новорожденных помощью оригинальной многоступенчатой программы.

4. Медико-генетическое консультирование семьей последующее диспансерное наблюдение позволяет продлил улучшить качество жизни больных МВ, предотврап повторные случаи рождения больных МВ детей.

Апробация работы. Материалы работы доложены заседаниях Ленинградского научного медицинского общес-детских врачей (1980, 1982, 1983, 1988, 1993, 1994 г обсуждались на заседаниях секции генетики и наследственн болезней Ленинградского отделения Всесоюзного общее: генетиков и селекционеров им. Н.И. Вавилова (9 докладов), IV и V съездах Всесоюзного общества генетиков и селекционер им. Н.И. Вавилова (Кишинев, 1982, Москва 1987), на всесоюзн симпозиуме "Актуальные вопросы профилакти наследственных болезней (Вильнюс, 1986), доложены на I и Всесоюзном съезде медицинских генетиков (Киев, апрель 1984 Алма-Ата, декабрь 1990 года). Разделы по диагност! муковисцидоза и геногеографии представлены международных конференциях в Англии (1988 г.), США (199 По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Реализация результатов исследования. Результаты «¡следования внедрены в работу родильных домов Санкт-Петербурга и детских поликлиник всех районов города. Эсновные ' положения работы вошли в методические эекомендации Главного управления здравоохранения Санкт-Петербурга и используются в работе родовспомогательных учреждений, получили одобрение НИИ акушерства и гинекологии им. Н.К. Отта, РАМН. Материалы по медико-генетическому консультированию семей и профилактике муковисцидоза применяются на кафедрах педиатрии, акушерства и гинекологии Педиатрической медицинской академии Санкт-Петербурга в курсе обучения студентов и на кафедрах генетики и педиатрии Санкт-Петербургской академии постдипломного обучения в программах обучения специалистов. Создание медико-генетической службы в Санкт-Петербурге, ее перспективы были основаны на анализе материалов исследования и использованы Главным управлением здравоохранения Санкт-Петербурга. Результаты работы обсуждались на научно-практической конференции, посвященной проблемам медицинской генетики и 25-летию создания медико-генетического центра (март 1994 года).

Материалы по профилактике муковисцидоза используются в работе городского Дома санитарного просвещения.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на

машинописных страницах, включая таблиц и рисунков, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы содержит источников ( отечественных и зарубежных авторов).

Содержание работы.

Материалы и методы исследования. С целью решения поставленных задач на базе Медико-генетического центра, родильных домов г. Санкт-Петербурга и области с 1976 по 1994 г.г. проведен популяционный и селективный скрининги среди новорожденных детей и детей из групп риска для раннего выявления у них муковисцидоза. Среди новорожденных больные муковисцидозом выявлялись в 2 этапа: 1-ый этап - проведение массового тестирования на проявление альбумина в меконии, а также иммуно-реакгивного трипсина (IR1) в сухих пятнах крови у детей в родильных домах; 2-ой этап - клиническое обследование и определение электролитов (Na, Cl) в потовой жидкости у детей с положительным альбуминовым тестом и повышенным содержанием в крови IRT. Для определения альбумина в меконии использовали методику Gartwiga в Модификации НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (Стефани Д.В., 1975; Антонова М.В., 1977). Определение иммунореактивности трипсина (IRT) в сухих пятнах крови новорожденных проводилось на основании методики, разработанной фирмой Déifia (Финляндия). Альбуминовый тесл был выполнен у 202212 новорожденных, причем у 21166 из них в течение 1994 г. было проведено определение IRT.

Изучение уровня электролитов в поте осуществлялось хлорколориметрическим методом (Gibson and Cooke, 1959), Ne определяли методом пламенной фотометрии. Всего данные исследования были выполнены у 6659 детей.

В течение последних 3-х лет определение уровня Cl в потовой жидкости производилось с помощью прибора - "лотовый анализатор" фирмы ORION (Финляндия).

При селективном скрининге, проведенном у 5430 детей из группы риска по муковисцидозу, т.е. с хроническими и рецидивирующими бронхо-легочными заболеваниями,

нарушениями питания и пищеварения, использовались эбщепринятые клинические и лабораторные методы исследования, а также специальные - генеологические, генетические методики, определялся уровень электролитов в лотовой жидкости.

Клиническая картина заболевания оценивалась по таблице Швахмана (Рачинский С.В., 1976).

ДНК-зондовая диагностика мутации гена муковисцидоза проводилась с 1991 года всем больным, у которых на основании клинико-лабораторных данных был верифицирован муковисцидоз. ДНК-зондовая диагностика выполнялась сотрудником Федерального центра пренаталыюй диагностики (руководитель - проф. B.C. Баранов) Института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, РАМН.

Проводилась прямая детекция гена, идентификация мутаций del F508 при полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (B.C. Баранов, 1991). Всего было обследовано 156 больных MB.

При проведении пренатальной диагностики муковисцидоза и его рациональной профилактики использовались как биохимические, так и молекулярные методы исследований. Наиболее информативной является прямая детекция гена при помощи полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР). Для проведения ПЦР достаточно одной ворсинки хориона или даже ее фрагмента. Данная- реакция проводится в семьях с высоким риском мутации A F 508. В случаях отсутствия в семье высокого риска делеции F 508 и при условии наличии в этой семье больного ребенка возможна непрямая молекулярная диагностика методом анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ - анализ). Все перечисленные исследования выполнялись в Федеральном центре пренатальной диагностики Института акушерства и гинекологии им. Д.О.Отга, РАМН, всего было обследовано 10 беременных женщин.

Клинико-генеологические исследования выполнены в 242 семьях больных муковисцидозом ив 150 семьях детей не контрольной группы, у которых не отмечалось хронических t генетических заболеваний. На каждого больного собирала« информация по специально разработанной программе включавшей 63 вопроса. Программа охватывала признаки характеризующие сибсов и других членов семьи пробанда позволяющие установить распространенность муковисцидоза гено-географию формирования семей с повышенным генетическим риском.

В заключении приводим обобщенный материал, касающийся всех проведенных исследований и методов исследования (Таблица 1).

Таблица 1.

Методы и число проведенных исследований.

Методы Изученные группы Число наблюдений

Определение альбумина в меконии Живорожденные новорожденные (Санкт-Петербург) 202 212

Исследование тт Живорожденные новорожденные (Санкт-Петербург, Псков, Новгород) 21166

Исследование; электролитов потовой жидкости Дети с подозрением на МВ, родственники, группа сравнения 6659 (у большинства проводился . трехкратно)

ДНК зондовая диагностика мутации в гене МВ Дети с подозрением на МВ, родственники, больные ХНЗЛ 156

Пренатальная диагностика 10 беременных

Статистическая обработка материала проводилась на ЭВМ типа PC/XT 11 OSICOM 88/10. Все полученные цифровые результаты обрабатывались методом вариационной статистики с вычислением М-Нп (Каминский Л.С., 1984).

Результаты исследования и обсуждение.

Определение распространенности данного заболевания встречается с некоторыми трудностями, которые вызваны как сложностью диагностики муковисцидоза, так и тем, что решение этого вопроса в немалой степени зависит от уровня организации медико-генетической помощи в регионе.

Нами в течении 10 лет обследовано 202212 новорожденных детей в ряде родильных домов Санкт-Петербурга (мекониальный тест, определение иммунореактивного трипсина (IRT)) с последующим изучением при положительном альбуминовом тесте и повышенной концентрации IRT электролитов пота (Na, С1). Отметим, что мекониальный тест имеет относительно низкую информативность, т.к. только у 19,1 % детей с положительными его результатами был в дальнейшем диагностирован MB.

Уровень иммунореактивного трипсина в крови (IRT) был исследован у 21166 новорожденных из 202212 обследованных. Нормальная концентрация IRT определялась в подавляющем большинстве случаев (99,8 %). Лишь у 40 детей (0,2 %) его уровень превышал норму. Как правило, повышение уровня IRT совпадало с положительным мекониальным альбуминовым тестом. У 1/2 новорожденных из вышеуказанных 40 (52,1 %) концентрация IRT составляла 70нг/мг - 100 нг/мл, у второй половины детей - превышала 100 нг/мл. Средняя концентрация повышенного IRT равнялась - 114,6 нг/мл (норма от 0 до 70 нг/мл). Диагноз муковисцидоза был подтвержден клинически, при помощи потового теста, ДНК - зондовой диагностики у 29 из них (72,5%).

При обнаружении положительного мекониального теста проведение исследований электоролитов пота было вторым этапом диагностики муковисцидоза у новорожденных. Кроме того, лотовый тест обязательно проводился у детей старшего возраста при подозрении на муковисцидоз на основании комплексного клинико-лабораторного исследования.

Длительное наблюдение за больными муковисцидозом показало, что концентрация ионов натрия в поте прямопропорциональна тяжести течения муковисцидоза, Среднее содержание натрия в поте у выявленных больных составило 91,7+1,5 ммоль/л, что значительно и достовернс превышает его средний уровень в контрольной группе 25+0 ммоль/л (р<0,01).

Выявлена связь тяжести состояния больных с уровнем С пота. Так в группе с легким течением MB средние значенш хлорида пота составили 63+2,8 ммоль/л (р<0,05), в группе сс среднетяжелым течением, соответственно 91,49+6,685 ммоль/j (р<0,001) и с тяжелой формой 153+15,32 ммоль/л (достовернс выше по сравнению с легким и среднетяжелым течением) х Наблюдая пациентов в течение длительного временной промежутка (от 3 до 7 лет), можно утверждать, что xotî содержание Cl в потовой жидкости подвержено колебаниям ] отдельных больных, но при многократных исследованиях от 3 дс 10 и более раз) оно не достигало нормальных цифр при наличш исходно повышенных. Таким образом наши исследование подтвердили, что лотовый тест является достоверным i специфическим диагностическим критерием MB.

На основании проведенных исследований 20221! новорожденных детей MB был выявлен у 37 детей, т.е распространенность MB составила 1:5465 новорожденных. Эт! цифра существенно отличается от результатов работ Бочково! Д.Н. и Рачинского C.B. с соавт. (1976), где указан! распространенность MB у новорожденных по г. Москве (1:3500 1:4800).

ч

Селективным методом обследовано 5430 детей в возрасте от мес. до 16 лет, с рецидивирующими и хроническими ронхолеточными заболеваниями, хроническими расстрой-твами пищеварения, MB в этой группе выявлен в 5,15 %, т.е. у 81 ребенка. Таким образом, на основании проведенных шоголетних исследований была уточнена распространенность 4В среди живых новорожденных, которая составила 1:5465, ,то значительно ниже, чем в Европейских и Североамериканских странах, в Центральной России Москва) и Екатеринбурге (Урал) и, вероятно, отражает собенности генотипа популяции Северо-Западного региона траны. Для уточнения последнего положения и окончательного годгверждения в течение последних 5 лет использовался метод ЩК-зондовой диагностики мутаций

гене муковисцидоза. Всего было обследовано 56 больных и 17 членов их семей. Наиболее частой мутацией была delta F 08, другие мутации в гене муковисцидоза встречались в диничных случаях (G551D, G542X, R334W). Мутации delta 7 508 встречалась в 47,3 % всех муковисцидоз-поло-1ительных хромосомах.

Мутации delta F 508 в гомозиготном состоянии наиболее [асто встречалась у больных при смешанной и кишечной юрмах муковисцидоза (28,5% и 25,0%). Из литературных данных известно, что делеция F 508 является мажорной 1утацией и в 100% случаев обусловливает поражение функции юджелудочной железы, что было также продемонстрировано [ашими исследованиями. Ни в одном случае заболевания с [реимущественным поражение легких делеция F 508 не была |бнаружена. Данная мутация в гетерозиготном состоянии ыявлялась у 75,0 % больных с преимущественно кишечным юражением и в 51,5 % случаев при легочно-кишечнной юрме заболевания. При исследовании родителей было становлено, что в 60 % случаев мутация delta F508 наследует-

ся по отцовской линии. Кроме того необходимо отметить, ч\ при тяжелом клиническом течении муковисцвдоза частот deltaF 508 была достоверно" выше, чем при среднетяжелом легком течении заболевания (67,9+7,78 %, 22,6+2,07 %, 9,4±3,( %, р<0,01, р<0,05) (Таблица 2.).

Таблица 2.

Частота мутации delta F 508 у больных муковисцидозом в зависимости от тяжести течения заболевания.

Тяжесть течения муковисцидоза

Легкая Среднетяжела I* Тяжелая*

Delta F 508 9,4%+ 3,05 22,6 % ±2,07 67,9 % + 7,78

п=5 п-12 п=36

Таким образом, было установлено, что у больнь муковисцидозом в нашем регионе, также как и в страш Западной Европы наиболее частой мутацией в reí муковисцидоза является delta F 508, которая приводит в 100 1 наблюдений к поражению функции поджелудочной железы тяжелому течению заболевания. Однако частота мутации del F 508 у наших больных гораздо ниже (47,3 %), чем Западной Европе (Hodson М.Е., 1991, Koch С., 1992), чг вероятно, обусловлено генетическими особенностями наше популяции.

Проведенные исследования убедительно доказали ценное^ изучения электролитов потовой жидкости и ДНК-зондову: диагностику для верификации диагноза. Рекомендует« следующий алгоритм ранней диагностики MB новорожденных детей раннего возраста.

Алгоритм ранней диагностики МВ новорожденных и детей раннего возраста.

Определение альбумина в мекошш Исследование концентрации 1ЛТ в сухих пятнах крови новорожденных

н^^гГрезульт

исследование электролитов

отрицательный результат

положителСшлй результат

пота

норма

пота

Диспансерное наблюдение (при наличии клинических проявлений МВ -ДНК-зондовая диагностика полностью

повышение уровня электролитов ♦

ДНК-зондовая диагностика

Диспансерное наблюдешхе (при идентификащш мутации -диагноз подтвержден

На основании скрининга и комплексного клинико-лабораторного исследования муковисцидоз был диагностирован у 318 детей. Несмотря на наследственно обусловленный характер заболевания, выраженный полиморфизм генетической системы, клиническая картина муковисцидоза зависит и от ряда факторов внешней среды, среди которых немаловажное значение придается особенностям перинатального развития ребенка. Так было установлено, что беременность, приведшая к рождению больного муковисцидозом, часто протекала с токсикозом I и 2 половин.

Токсикоз чаще сопровождал течение беременности, приведшей к рождению детей больных муковисцидозом с выраженным нарушением функции поджелудочной железы (у 58,8% матерей при рождении детей с кишечной формой заболевания и у 39,3% при легочной, р<0,05).

-15-

Около 1/3 родившихся детей с кишечной формой МВ были недоношенными, и примерно 1/4 больных легочной формой родилась преждевременно. Пробандов, родившихся с массой до 3,0 кг было значительно больше чем в контрольной группе (38,1 % и 22,5 % соответственно). Таким образом, больные муковисцидозом нмелИ'Песколько худшие стартовые условия для дальнейшего развития, они чаще рождались преждевременно и в большинстве случаев имели меньшую массу тела при рождении, чем дети контрольной группы. Число беременностей у матерей к моменту рождения больного муковисцидозом ребенка было несколько выше (2,54), чем в контрольной группе (1,94). Однако большинство больных муковисцидозом детей (63,7%) были рождены от первой беременности. В то же время следует отметить, что от 5-ой и более по порядку беременности родилось в среднем 13,4 % детей, а в контрольной группе только 8,0 %. Таким образом, в семьях, имеющих больных муковисцидозом, наблюдается тенденция к более высокой фертильности и частоте беременностей, чем в семьях контрольной группы. О необходимости более активного участия специалистов медико-генетических консультаций в вопросах планирования деторождения в семьях, имеющих больных муковисцидозом, свидетельствует и тот факт, что в таких семьях уровень деторождения выше, чем в контрольной группе. Если в контрольной группе число семей с одним ребенком составляет 62,0 %, то в группе больных муковисцидозом 38,1 %. Среднее число сибсов в семьях контрольной группы составляет 1,4+0,08, а в группе больных муковисцидозом 1,89+0,065 (р<0,05).

Согласно современной классификации принято выделять преимущественно легочную, кишечную и смешанную формы муковисцидоза. Среди наших пациентов легочная форма муковисцидоза выявлялась в 30,5+2,7 % случаев, кишечная в 13,1+2,0% и смешанная у 53,4+2,9 % больных.

Установлено, что достоверно чаще изолированная кишечная форма заболевания наблюдалась у детей раннего возраста (р<0,05), в то время как преимущественно легочная форма заболевания наблюдалась у половины детей старше 3 лет (р<0,01).

У большинства детей манифестация муковисцидоза восходила к раннему детскому возрасту (85 %) и лишь у 15 % пациентов первые признаки заболевания появились в возрасте старше 3 лет. У 1/3 детей первыми симптомами муковисцидоза были дисфункция кишечника, в том числе у 5 больных -мекониальный илеус (1,5 +0,003 %). У 2/3 больных заболеваний начиналось с появления различных респираторных заболеваний.

В половине случаев клиника муковисцидоза начиналась с острого бронхита (47,5 %), причем у детей первого года жгони гн наблюдался достоверно чаще (57,2 %), чем в других возрастных группах (р<0,01). Вторым по частоте началом клинического проявления заболевания был острый обструктивный бронхит (38,6%). Острая пневмония, как первое проявление муковисцидоза, наблюдалась наиболее часто у детей с 1 до 3 лет (42,8%). Бронхиолит как первое проявление респираторного синдрома при муковисцидозе наблюдался крайне редко (0,8%).

Необходимо отметить, что у 82 детей муковисцидоз начинался только с клиники поражения желудочно-кишечного тракта,- а в дальнейшем у 48,7% из них присоединялась респираторная симптоматика.

Для оценки клинического состояния больных муковисцидозом применялась таблица Швахмана (81даасЬтап Н, 1958), в которой оценивалась общая активность больного, такие клинические показатели как наличие кашля, частота пульса, дыхания, состояние питания, характер и частота стула, мышечный тонус, данные рентгенологического метода

исследования. В результате проведенного анализа было установлено, что ни у одного из пациентов клиническое состояние нельзя было оценить как очень хорошее, то есть 86100 баллов.

Таблица 3.

Клиническая оценка состояния больных муковисцидозом по Швахману.

Состояние больного абсолютное число %

баллы обследованных, п

Очень хорошее состояние

86-100 баллов 0 0

Хорошее состояние 71-85 баллов 44 13,4-М ,88

удовлетворительное состояние 56-70 баллов 68 20,7+2,24

Среднетяжелое состояние 41-55 баллов 156 47,6+2,76

тяжелое состояние

менее 40 баллов 60 18,3+2,14

Больные с удовлетворительной (56-70 баллов) и хорошей (7185 баллов) клинической картиной муковисцидоза встречались достоверно реже, чем пациенты с тяжелой (менее 40) и среднетяжелой (41-55 баллов) клинической картиной (р<0,001), что, вероятно, обусловлено в первую очередь поздней диагностикой заболевания и в связи с этим несвоевременностью и неадекватностью проводимых лечебных мероприятий.

В результате клинического анализа полученного материала было установлено, что значительная часть больных» муковисцидозом были недоношенными, маловесными детьми, что изначально ухудшало их стартовые возможности.

-18-

форма муковисцидоза (2/3 больных), однако у детей старшей возрастной группы (> 8 лет) она диагностировалась только в 1/3 случаев, что, вероятно, обусловлено высокой частотой ранней Клиническая картина муковисцидоза (стеаторея, респираторный синдром) проявлялось у подавляющего большинства уже в первые месяцы жизни. Доминирующей была смешанная гибели больных с этой, наиболее тяжелой клинической формой муковисцидоза.

Одной из важнейших особенностей муковисцидоза является необходимость проведения лечения в течение всей жизни больного. Значительная часть лечебных и профилактических мероприятий ложится на плечи родителей больного ребенка.

Задачей диспансерного наблюдения является обеспечение постоянного контроля за проводимым в домашних условиях лечением, переодическая оценка состояния здоровья ребенка, проведение специальных мероприятий по профилактике и лечению обострений заболевания. Вопрос о частоте наблюдения больного муков исцидозом решается индивидуально, однако даже больной с хорошим клиническим статусом должен осматриваться специалистом не реже 2 раз в год. Диспансерное наблюдение в течение длительного срока ( от 3 до 10 лет) осуществлялось за 147 больными муковисцидозом. Среди них у 93 детей течение' заболевания можно было расценить как среднетяжелое, у 54 - как тяжелое. Больные с легким течением муковисцидоза сознательно не включены в данное исследование.

Частота непрерывно-рецидивирующего течения муковисцидоза была примерно одинаковой во всех диспансерных группах (15,4%, 20,0%, 17,8%, 16,6%), что безусловно свидетельствует о примерно равном числе тяжелых больных в этих группах детей. При регулярном наблюдении специалистов увеличивалось число детей, у которых обострения болезни возникали реже и, вероятно, заболевание приобретало более легкий характер (53,8%, 41,0 %, 28,3 %), (Табл. 4.).

Таблица 4.

Результаты диспансерного наблюдения за больными муковисцидозом

Наблюдение Частота обострений в год Умер (число посещений не было 1-2 2-4 постоянно из них в год )__

1 группа

4 раза в год 7\ 4\ 2\ 1\

п=13 0 53,8+13,83 30,8+12,8 15,4+10,01 7,7+7,39

2 группа

2 раз в год 23\ 23\ 104 6\

11=56 0 41,0+6,57 41,1+6,57 17,8+5,11 10,7+4,13

3 группа

1 раз в год 17\ 31\ 12\ 7\

п=60 0 28,3+5,82 51,7+6,45 20,0+5,16 11,7+4,15

4 группа

1 раз в 2 года 7\ 8\ 3\ 8\

п=18 0 38,8+11,49 44,4+11,71 16,6+8,7 44,4+11,71

Высокий уровень гибели детей из 4 диспансерной группы, вероятно, обусловлен неадекватностью лечебных и профилактических мероприятий, особой тяжестью течения муковисцидоза, а так же тем, что часть этих больных наблюдалась нерегулярно. Таким образом, постоянное наблюдение у специалистов, своевременное проведение лечебно-профилактических мероприятий позволяет улучшить течение муковисцидоза, уменьшить частоту обострений и гибели больных детей.

Своевременная диагностика, адекватная терапия, хорошо налаженная система диспансерного наблюдения - позволяют снизить частоту и тяжесть обострений, улучшить качество жизни больных муковисцидозом.

При анализе генеалогичекой информации было установлено, что число "здоровых" родственников (2 и 3 степени родства) у больных муковисцидозом равно 66,9 %, а в контрольной группе 68,3%. Однако доля "здоровых" ниже среди родителей пробандов (78,3 % отцы и 66,9 % матери), чем в контрольной группе (90 % отцы, 76, 0 % матери). Если сравнить распространенность заболеваний желудочно-кишечного тракта у родственников детей в контрольной группе (31,1 больных родственников на 100 детей) и среди больных кишечной формой муковисцидоза (93,3 больных родственников на 100 детей), а также количество хронических и рецидивирующих бронхолегочных заболеваний в контрольной группе (40,0 больных родственников на 100 детей) и среди больных легочными формами муковисцидоза (67,1 на 100 детей), то становится возможным отметить определенную "слабость" органов той или иной системы у представителей предшествующих поколений пробандов.

Обращает внимание высокая частота различной патологии у матерей, имеющих больного муковисцидозом ребенка, так при смешанной форме у 1/3, а при легочной и кишечной примерно у 1/2 матерей наблюдались различные виды хронической патологии.Частота хронических желудочно-кишечных заболеваний была выше у матерей при кишечной и смешанной формах муковисцидоза, чем при легочной (17,1 %, 7,2 % и 2,5 % соответственно). В то же время хронический бронхолегочный процесс чаще встречался у матерей, имеющих больного легочной формой муковисцидоза, чем смешанной и кишечной (3,8 %, 6,4 %, 8,7 % соответственно). Таким образом, можно предположить, что у матерей, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена, наблюдается причинно-следственная связь с его носительством. Однако нельзя исключить и того психологического фактора, что мать, имеющая тяжело-больного ребенка, к состоянию своего здоровья относится более внимательно и чаще обращается к

врачу, чем и обусловлена высокая частота выявленных, на основании опроса, заболеваний.

Особый интерес представляет изучение состояния здоровья сибсов больных детей. Число здоровых братьев и сестер в контрольной группе была " несколько выше (68,4%), чем у больных муковисцидозом (52,4%), однако статистически достоверных различий получить не удалось (р<0,05). Частота муковисцидоза среди сибсов больных детей была очень высока (29,3%), причем при смешанной форме заболевания у цробанда около , половинь1 (41,3%) братьев и сестер были также больны муковисцвдозом. Высокая встречаемость недиагносцирован-ного муковисцидоза среди сибсов обусловлена отсутствием в предшествующие годы использования методов пренатальной диагностики в семьях, ужег имеющих больного муковисцидозом ребенка.',

Широкое применение в последние 6 лет методов пренатальной диагностики 'позволило в 100 % случаев избежать повторного рождения больного муковисцидозом ребенка. По нашим данным из числа беременных, направленных на ДНК-зондовую диагностику, в 30,1 % случаев Д F508 у плода не была выявлена и беременность благополучно завершилась рождением здорового ребенка. В 38,8 % случаев потребовалось повторное исследование генотипа плода в более поздние сроки. У 37 % беременных, обследованных повторно, не было выявлено мутаций гена муковисцидоза и беременность была доношена. В 63 % случаев беременность .Сьша прервана, т.к. диагноз муковисцидоза у плода был подтвержден. Согласно литературным .,.данным, частота ложноотрицательных результатов. (рождение больного ребенка, несмотря на проведение, пренатальной, ; диагностики) составляет 1,3% (Баранов B.C., 1991), однако в нашем исследовании ни в одном из случаев не наблюдалось рождения больного муковисцидозом. Это, безусловно, указывает на большую диагностическую ценность метода. Однако необходимо отме-

тить, что пренатальная диагностика в настоящее время к сожалению, возможно только при повторных беременностях в семьях, где уже отмечены случаи рождения детей, больных муковисцидозом.

Успех лечения больных МВ тесно связан с организацией современной системы помощи больным муковисцидозом. Основным звеном, решающим задачи предупреждения этой патологии, является медико- генетический центр, обеспечивающий ' связь между женскими консультациями, родильными домами, центром пренатальной диагностики и центром лечения и диспансеризации больных МВ (в последний могут входить ряд учреждений, объединенных единой последовательной программой помощи больным МВ). Ранняя диагностика МВ в родильных домах и медико-генетическое исследование семьи позволяют рано выявить больных МВ. (правильное лечение улучшает качество жизни), а молекулярная диагностика МВ у плода при повторных беременностях предотвращает рождение больного ребенка.

Выводы.

1. Результаты обследования 202212 новорожденных детей Санкт-Петербурга, проведенного в 1976-1994 г.г. свидетельствуют об информативности метода определения иммунореактивного трипсина и мекониального альбуминового теста для предварительной диагностики муковисцидоза.

2. Последовательное использование скрининговых методов в родильных домах (мекониальный альбуминовый тест, определение иммунореактивного трипсина в сухих пятнах крови) с последующим исследованием электролитов потовой жидкости и ДНК-зондовой диагностики гарантируют раннее выявление муковисцидоза у новорожденных детей.

3. Распространенность муковисцидоза среди живых новорожденных Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона России составило 1:5465.

4. Среди детей Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона России больных хроническими и рецидивирующими бронхолегочными заболеваниями и хроническими расстройствами пищеварения муковисцидоз выявлен в 5,15 % случаев.

5. Клиническая картина муковисцидоза отличается полиморфизмом и варьирует от легких до тяжелых форм. Заболевание начинается в раннеем детском возрасте (85 % детей) с поражений желудочно-кишечного тракта (30 %), однако уже с трех летнего возраста присоединяется инфекционно-воспалительное поражение органов дыхания и прогрессирующий обструктивный бронхит. Наиболее прогностически неблагоприятное течение болезни характерно для носителей мутации delta F 508.

6. В интересах повышения качества диагностики муковисцидоза необходимо проводить тщательное обследование семей пробандов, особенно родных и двоюродных сибсов, так как среди этого контингента, согласно полученным данным, встречается наибольшее число нераспознанных случаев болезни. Облигатные гетерозиготные носители гена муковисцидоза (родители больных) чаще страдают хроническими бронхолегочными заболеваниями и поражениями желудочно-кишечного тракта, нежели лица в группе сравнения.

7. Диспансеризация больных муковисцидозом позволяет получить отчетливые положительные результаты (снизить частоту и тяжесть обострений MB). В результате проводимых лечебно-профилактических мероприятий удалось улучшить качество жизни у половины наблюдавшихся больных.

Практические рекомендации.

1. Для скринирующего исследования новорожденных на муковисцидоз в родильных домах рекомендуется применять тест с иммунореактивным трипсином.

2. Для диагностики муковисцидоза у новорожденных с повышенным содержанием иммунореактивного трипсина в крови рекомендуется последовательно проводить клинико-лабораторные исследования, включая изучение электролитов потовой жидкости и молекулярно-генетическую верификацию генов муковисцидоза.

3. В качестве обязательного диагностического теста у детей с хроническими обструктивньши заболеваниями органов дыхания и расстройствами пищеварения необходимо ввести определение электролитов пота.

4. Членам семьи больного муковисцвдозом рекомендуется проводить клинико-генетическое исследование с целью выявления и предупреждения прогрессирования недиагностированных случаев муковисцидоза.

5. Каждую последующую беременность матери больного муко в ис цидоз о м необходимо проводить под контролем центра пренатальной диагностики с целью ранней идентификации муковисцидоза плода.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Кротова Л.И., Максимова С.П., Романенко О.П., Прокофьев Г.В. Опыт работы медико-генетического центра // Тезисы 3-го съезда всесоюзного общества генетиков и селекционеров им. Н.И.Вавилова. - Ленинград, 1977.- т. 2. - с. 15.

2. Романенко О.П., Виноградова C.B. Организация массового обследования новорожденных на муковисцидоз в Ленинграде // Материалы научно-практической конференции молодых специалистов. - Ленинград, 1979. - с. 18.

3. Кротова Л.И., Максимова С.П., Романенко О.П. Некоторые итоги работы медико-генетического центра II Тезисы 4-го съезда всесоюзного общества генетиков и селекционеров им. Н.И.Вавилова. - Кишинев, 1982. - с. 25.

4. Романенко О.П., Виноградова C.B. К итогам массового исследования детей на муковисцидоз в Лениграде II 1-ый всесоюзный съезд медицинских генетиков. - Киев, 1984. - с. 15.

5. Романенко О.П. Особенности геногеографии муковис-цидоза // Тезисы 5-го съезда всесоюзного общества генетиков и селекционеров им. Н.И.Вавилова. - Москва, 1987. - т. 2. - с. 22.

6. Демидов В.И., Романенко О.П. Ультразвуковая диагностика поражений печени, поджелудочной железы, желчного пузыря, почек у больных муковисцидозом // Тезисы 2-го съезда медицинских генетиков. - Алма-Ата, 1990. - с. 28.

7. Баранов C.B., Иващенко Т.З., Горбунова В.Н., Романенко О.П. АллельныЛ полиморфизм ДНК-локусов MET, D7S8, D7S23, сцепленных с геном муковисцидоза // Генетика, 1991. - с. 113-121.

8. Романенко О.П., Кадурина Т.И. Диспансерное наблюдение больных муковисцидозом в условиях медико-генетического центра И Материалы научной конференции. - Томск, 1992. - с. 35.