Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Система комплексного динамического наблюдения, диагностики и терапии детей, больных муковисцидозом

На правах рукописи

УЛЬЯНОВА ЛЮДМИЛА ВЛАДИМИРОВНА

СИСТЕМА КОМПЛЕКСНОГО ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ, ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

uuj4b1353

Воронеж - 2008

003451353

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Неретина Алла Федоровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Капранов Николай Иванович

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ Ситникова Валентина Пантелеевна

доктор медицинских наук, профессор Сироткин Евгений Александрович

Ведущая организация: ГУ Научный Центр здоровья детей РАМН

Защита состоится « 20 » ноября 2008 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава по адресу: 394 000 г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета —A.B. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Муковисцидоз (MB) как проблему изучают с 30-х годов XX века. За это время накоплен большой клинический опыт, предложены диагностические критерии, лечебно-реабилитационная стратегия этого заболевания [Капранов Н.И., 1995, 2005, 2007; Рачинский C.B., 1987,1995; Неретина А.Ф., 1998, 2005, 2007; Гембицкая Т.Е. 2001, 2007; Andersen W. F., 1998; Corey V., 2006; Warwick W. J., 2006].

Муковисцидоз одно из самых распространенных наследственных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом передачи. Тип наследования вызывал научную дискуссию в связи с многообразием фенотипов заболевания. Муковисцидоз генотипически полиморфен, общее число мутаций в настоящее время превышает 2000 [Гинтер Е.К., 1997; Баранов B.C., 2001; Groman J.D., 2005], что объясняет большие трудности в распознавании его многочисленных клинических масок.

Увеличение выживаемости больных, особенности течения болезни требуют разработки системы медицинского обеспечения, поиска новых подходов диагностики муковисцидоза и его осложнений [Амелина E.JL, 2001; Середа Е.В., 2004; Мизерницкий Ю.Л., 2005; Желенина Л.А., 2007].

В России не в полной мере сформирована система комплексного непрерывного наблюдения за больными муковисцидозом, что снижает эффективность лечения. Больные осматриваются врачом и госпитализируются только в период обострения. Следует считать актуальным разработку системы непрерывной комплексной оценки состояния детей, больных MB, как основы адекватной терапии. Реализация подобной программы позволит решить проблему формирования системы специализированной комплексной помощи данному контингенту больных.

Цель исследования:

Разработать систему комплексного наблюдения детей, больных муковисцидозом, внедрить дополнительные методы диагностики и оптимальные варианты лечения на основании результатов многолетнего динамического мониторинга

Задачи исследования:

1. Определить распространенность заболевания в Воронежском регионе, создать областной регистр детей, больных муковисцидозом.

2. Установить причины ошибок диагностики муковисцидоза по данным клинического и патологоанатомического исследований.

3. Разработать и внедрить новые методы диагностики, оценить их эффективность, изучить особенности клинического течения и осложнений муковисцидоза.

4. Обосновать применение новых методов лечения: лазерного излучения и системной озонотерапии у больных муковисцидозом, внедрить их в работу лечебно-профилактических учреждений.

5. Сопоставить результаты диагностики и лечения больных муковисцидозом двух периодов наблюдения (1996-2001г.г., 2002-2007 г.г.) и разработать рациональную систему диспансерного наблюдения больных с наследственной экзокринопатией.

6. Изучить продолжительность и качество жизни детей, больных муковисцидозом.

7. Создать компьютерную программу диагностики муковисцидоза и динамического наблюдения пациентов в специализированном центре.

Научная новизна

Впервые, на примере Воронежского региона, предложен и апробирован комплекс обследования детей различного возраста, позволивший уточнить распространенность муковисцидоза, установить степень системных нарушений, своевременно начать патогенетическую терапию и осуществить многолетний мониторинг пациентов.

Определена распространенность муковисцидоза в Воронежской области.

Впервые представлена сравнительная оценка лабораторных методов диагностики муковисцидоза. включая использование системы «Макродакт» и СБ- индикатора.

Обоснован метод ранней диагностики легочного сердца у больных муковисцидозом при использовании эхокардиографии с контрастированием.

Изучен нейропсихологический статус детей, больных муковисцидозом.

Впервые в Воронежском регионе исследована эффективность комплексной терапии больных муковисцидозом с применением озонированных растворов, низкоинтенсивного лазерного излучения и муколитического препарата нового поколения пульмозим.

Впервые у больных муковисцидозом на основании клинических и патологоанатомических сведений проведен целенаправленный комплексный анализ диагностических ошибок.

Изучены физическое развитие, продолжительность и качество жизни детей,-больных муковисцидозом.

В результате многолетнего исследования детей, страдающих муковисцидозом, разработана и внедрена система наблюдения, принципы этапного лечения больных муковисцидозом.

Создан специализированный центр муковисцидоза с компьютерной базой данных и программой диагностики муковисцидоза.

На основании оценки диагностических ошибок, сопоставления результатов диагностики и терапии больных муковисцидозом двух периодов наблюдения на примере Воронежского региона доказаны преимущества разработанной программы медицинского обеспечения.

Получен патент на изобретение «Способ комплексного лечения тяжелой формы муковисцидоза у детей» и свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ «Диагностика муковисцидоза и динамическое наблюдение больных в специализированном центре».

Практическая значимость

Комплексное медицинское наблюдение в условиях специализированного центра МВ позволяет выполнить программу непрерывного мониторинга клинико-функциональных, рентгенологических и лабораторных показателей детей, больных МВ, является оптимальным вариантом оказания медицинской помощи больным.

Результаты исследования позволят врачам амбулаторной и стационарной службы здравоохранения формировать группы риска по наследственной экзокринопатии, осуществлять своевременную диагностику, адекватное динамическое наблюдение и лечение больных.

Определение распространенности муковисцидоза в регионе позволяет совершенствовать организационные и методические мероприятия по оказанию медико-социальной помощи данному контингенту больных.

Ошибки диагностики муковисцидоза в результате недооценки анамнеза и неисполнения протокола диагностического обследования больного необходимо учитывать при медицинском обеспечении пациентов.

Раннее выявление синдрома хронического легочного сердца у детей, больных

муковисцидозом, методом контрастированной эхокардиографии позволяет назначить своевременную коррекцию формирующегося осложнения.

Обоснована специфическая диагностика муковисцидоза у больных без возрастных ограничений путем применения экспресс-анализатора пота 8\уеа1-СЬек (система «Макродакт») и СР-индикатора.

Установлены особенности нейропсихологического статуса больных муковисцидозом, рекомендованные для проведения индивидуальной психотерапии.

Доказана высокая эффективность лазерного излучения при муковисцидозе на амбулаторном и стационарном этапе лечения пациентов, обоснована возможность уменьшения лекарственной нагрузки при его применении.

Определена эффективность системного введения озонированных растворов у детей с тяжелой формой муковисцидоза.

Обосновано систематическое применение пульмозима у больных муковисцидозом, начиная с раннего возраста, позволившее получить выраженный муколитический, противовоспалительный эффект и адекватно купировать бронхообструктивный синдром.

Разработаны и предложены индивидуальные протоколы диагностики и лечения больных муковисцидозом, основанные на критериях оценки степени тяжести пациентов.

Доказано, что внедрение новых современных методов диагностики и лечения сократило интервал времени между дебютом болезни и верификацией диагноза, позволило улучшить физическое развитие больных, уменьшить степень функциональных нарушений бронхолегочной системы, снизить частоту и длительность обострений, уменьшить число осложнений заболевания, увеличить продолжительность и качество жизни больных муковисцидозом.

Компьютерная программа диагностического поиска детей, больных муковисцидозом, в группах риска позволила верифицировать диагноз в ранние сроки. База данных специализированного центра МВ - необходимый инструмент эффективного лечения и динамического контроля детей с тяжелой наследственной патологией.

Положения, выносимые на защиту:

1. Внедрение неонатального скрининга уточнило сведения о распространенности муковисцидоза в Воронежском регионе.

2. Эффективность терапии муковисцидоза определяется своевременной

диагностикой осложнений заболевания, прежде всего хронического легочного сердца.

3. Лазерное излучение и внутривенное введение озонированных растворов дополняет базисную терапию, позволяет сократить продолжительность периода обострения и снизить медикаментозную нагрузку у больных муковисцидозом.

4. Применение разработанной системы медико-социальной помощи повышает качество и увеличивает продолжительность жизни детей, больных муковисцидозом.

5. Внедрение разработанной компьютерной программы диагностического поиска детей, больных муковисцидозом, в группах риска позволяет верифицировать диагноз в ранние сроки и может служить действенным инструментом динамического контроля.

Апробация материалов диссертации состоялась на межкафедральной конференции сотрудников кафедр госпитальной педиатрии, факультетской педиатрии, детских инфекций, неонаталогии, педиатрии лечебного факультета ВГМА им. Н.Н.Бурденко.

Основные положения диссертации обсуждались на Международном симпозиуме «Муковисцидоз — 97» (Москва, 1997г.); V Международном конгрессе «Современное состояние неинвазивной диагностики в педиатрии» (Москва, 1998г).; научно-практической конференции «Клинические аспекты лазерной медицины» (Воронеж, 1998 г.); IV,V,VII, IX, X, XI, XII, XIII, XV Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, Санкт-Петербург, 1993, 1995, 1997, 1998, 2000, 2001, 2002, 2003, 2005 г.г.); X и XI Международном конгрессе «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Санкт-Петербург, 2000 г. и Москва, 2001 г.); на V Национальном Конгрессе «Современные проблемы муковисцидоза» (Санкт-Петербург, 2002 г.), VII Национальном Конгрессе «Муковисцидоз - 2005» (Воронеж, 2005 г.); VIII Национальном Конгрессе «Муковисцидоз у детей и взрослых» (Ярославль, 2007г.); региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы муковисцидоза у детей» (Воронеж, 2006,2007,2008г.г.), научно-практической конференции районных педиатров Воронежской области (Воронеж, 2008 г.). Научно-практические конференции по теме: «Муковисцидоз у детей» проведены в детских поликлиниках г. Воронежа, 2004, 2005, 2006,2007г.г.,

Внедрение

Результаты работы внедрены в клиническую практику МУЗ ГО г. Воронеж ОДКБ

№ 2 и ГДКБ № 1, в практическую деятельность МУЗ ГО г. Воронеж детская поликлиника №11, №2. Материалы диссертации включены в учебный процесс на кафедре педиатрии лечебного факультета ВГМА им. H.H. Бурденко.

Публикации: по теме диссертации опубликована 67 научных работ, в том числе 10 в рекомендованных ВАК журналах, получен 1 патент на изобретение и 1 авторское свидетельство на официальную регистрацию программы для ЭВМ, издано 1 пособие для врачей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 275 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 89 таблицами, 56 рисунками, 2 клиническими примерами. Список литературы включает 374 источника, в том числе 206 отечественных и 168 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач проведен анализ клинического материала с 1996 года по 2007 год, включая собственные исследования. Под наблюдением состояли пациенты в возрасте от 1 месяца до 18 лет. Определены клинические группы: 73 больных муковисцидозом 1 группы (период наблюдения 1996-2001г.г.), получавших традиционное обследование и лечение, и 87 больных муковисцидозом 2 группы (период наблюдения 2002-2007г.г.), получавших новые диагностические методы обследования, модифицированный вариант лечения, находившихся под постоянным динамическим контролем.

По показателям многократных клинических, лабораторных,- инструментальных исследований, проведенных за год в периоды обострения и ремиссии, пополнялся банк данных и проводился анализ результатов лечения. Обследование детей, больных муковисцидозом, проводилось после получения информированного согласия родителей.

В обеих группах наблюдения преобладали лица мужского пола - 63,0% (I группа) -60,9% (2 группа). В первой группе достоверно больше было городских жителей - 80,8%,

во 2 группе - 54,0% (р < 0,05). Увеличение числа сельских больных во второй период наблюдения явилось результатом повышения информированности врачей первичного звена и результатом активного поиска больных MB в группах риска.

План обследования больных первой группы включал изучение сведений гематологических, микробиологических, функциональных, лучевых методов диагностики, копрограмму, лотовый тест по Gibson и Cooke. Лечение пациентов первой группы предусматривало назначение микросферических панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой (креон, панцитрат), обеспечение которыми в этот период не было стабильным и достаточным. Для лечения обострений MB использовали цефалоспорины 3 поколения (цефтазидим), муколитические препараты (N-ацетилцистеин, амброксол), бронхолитические средства (сальбутамол), гепатопротекторы (карсил, эссенциале), поливитамины (аевит), кинезитерапию. Стационарное лечение с использованием внутривенного введения антибиотиков проводилось только по поводу обострения. Амбулаторное наблюдение осуществлялось «по требованию» при ухудшении состояния больных.

В течение всего первого периода наблюдения преобладали больные смешанной формы MB (75,4%) в среднетяжелом состоянии (46,6%), число тяжелых больных было стабильным (23,3%).

Во второй группе пациенты находились под постоянным наблюдением в специализированном центре муковисцидоза.

Организация медико-социальной помощи в регионе предусматривала: активный поиск больных в группах риска на уровне детских поликлиник и стационаров, окончательную верификацию диагноза и дальнейший мониторинг пациентов в центре MB, генетическое тестирование в медико-генетической консультации, необходимым этапом лечения являлась восстановительная терапия в реабилитационном центре региона и санаториях. Для решения вопросов социальной помощи больные направлялись на медико-социальную экспертизу. Медико-социальные проблемы семей больных MB решали совместно с ассоциацией родителей пациентов. Работа центра опиралась на методическое, научное руководство и консультативную поддержку Российского центра MB (руководитель проф. Капранов Н.И.). Структура* помощи больным MB региона представлена на рис. 1.

Г

Российский центр муковисцидоза

Московская ассоциация родителей больных МБ

Центр муковисцидоза региона

Управление

здравоохранением

региона

(компьютерная база данных диагностики и динамического наблюдения пациентов)

Консультативный

Стационар цента

Ассоциация

каоннст

Медико-генетическая консультации региона!

Детские поликлиники

Детские стационары региона!

Компьютерная программа диагностики мукоеисцидоза в группах риска

Санаторий Реабилитационный

(региональный, центр региона

федеральный)

Рис. 1. Структура медико-социальной помощи больным муковисцидозом в Воронежском регионе.

Мониторинг лабораторных, функциональных, рентгенологических параметров проводился в соответствии с индивидуальными протоколами наблюдения в консультативном подразделении центра. Каждому больному в динамике исследовались 85 параметров. Осмотры детей проводили по индивидуальным планам наблюдения в зависимости от степени тяжести заболевания: с легким вариантом заболевания 1 раз в 3 месяца, при среднетяжелом — 1 раз в 2 месяца и тяжелом - 1 раз в месяц. В периоды обострения и для проведения плановых профилактических курсов лечения пациенты госпитализировались в стационар центра МВ.

Для корректной оценка степени тяжести сформулированы и предложены в рабочую классификацию муковисцидоза клинико-функциональные, рентгенологические и лабораторные критерии.

Модифицированный вариант исследований, помимо традиционных методов, включал: неонатальный скрининг на муковисцидоз, ДНК диагностику мажорных мутаций гена муковисцидоза, экспресс-метод исследования хлоридов пота на приборе «Макродакт» (фирма «Вескор», США) и СР-индикаторе, контрастированную ЭхоКГ для ранней диагностики легочного сердца, изучение психологического статуса и нейрокартирование. Проводилась оценка физического развития, выживаемости и качества жизни пациентов с использованием адаптированной международной анкеты 8Р-36.

Пациентам второй группы назначали разработанный модифицированный вариант терапии с использованием всего арсенала средств, рекомендованных для пациентов первой группы, дополненных новыми лечебными технологиями. Объем лечебных мероприятий определялся этапом лечения (амбулаторный, стационарный), периодом заболевания, индивидуальными особенностями течения заболевания. Базисная терапия состояла из регулярного приема микросферических ферментов в необходимой дозе, муколитических препаратов, кинезитерапии, витаминов А, Д, Е, К. Базисное лечение дополнялось применением низкоинтенсивного лазерного излучения, систематическим приемом пульмозима, препаратами урсодезоксихолевой кислоты. В периоды обострения (по пневмоническому типу) тяжелым больным назначали системное введение растворов озона. В периоды ремиссии 4 раза в год осуществлялись плановые профилактические курсы внутривенной антибиотикотерапии (цефалоспорины 3,4

поколения, аминогликозиды) в условиях стационарного отделения центра MB. При ОРВИ лечение проводили амбулаторно, при этом на фоне базисной терапии использовались антибиотики группы фторхинолонов и макролидов. Комплекс восстановительного лечения больные получали в реабилитационном центре региона, санаториях местного и федерального значения.

За второй временной период всего осуществлено наблюдение и лечение 87 больных, из них взято на ДУ с впервые установленным диагнозом MB 29 больных (33%). Преобладала смешанная форма MB (71,6%) и пациенты в среднетяжелом состоянии (48,3%), как и в первой группе. При большей численности второй группы число тяжелых больных достоверно не отличалось от первой группы (27,6%) (р>0,05).

Для решения задач комплексного динамического мониторинга все пациенты с верифицированным диагнозом фиксировались в регистре больных региона, сведения их клинико-лабораторного, инструментального и функционального контроля сохранялись в разработанной форме медицинской учетной документации - «Карте ежегодной регистрации и динамического наблюдения».

Для объективной оценки тяжести состояния больных пользовались балльной шкалой Швахмана-Брасфилда, при этом подсчитывался рентгенологический индекс Криспина-Нормана (РИ).

Всем больным проводился мониторинг физического развития, для чего оценивали массо-ростовой индекс (МРИ) в сравнении с нормативными параметрами физического развития детей в Воронежской области (Пенкин В.Н., Ситникова В.П., 2003 г.).

У пациентов второй группы изучали психологический статус с помощью психологических тестов Векслера и опросника родительских отношений.

Больным старше 6 лет исследовали функцию внешнего дыхания (ФВД) с регистрацией кривых поток - объем. В динамике наблюдения анализировали форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) и объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ]). Оценка результатов проводилась с учетом должных величин (Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э., 2007г.).

Учитывая, что одним из самых ранних и тяжелых осложнений при муковисцидозе является формирование легочного сердца, в динамике контролировались параметры электрокардиограммы и эхокардиограммы. Был внедрен метод диагностики

формирующегося легочного сердца - контрастированная ЭхоКГ (no Shiller, 1991). Для оценки результатов использовали диагностические критерии формирования легочного сердца у больных муковисцидозом Капранова Н.И., Рачинского C.B. (1995г.).

Для изучения нейрофизиологических параметров у детей, больных муковисцидозом, был использован компьютерный нейроэнцефалограф «МБН-Нейрокартограф», 2001г. (зав. отделением функциональной диагностики Сереженко Н.П.).

Впервые в регионе внедрены и оценены диагностические возможности современных вариантов потового теста: система «Макродакт» (фирма «Вескор», США) и полуколичественный экспресс-метод - прибор CF-индикатор («Скандифарм», США).

Для объективной оценки легочного газообмена у больных исследовали парциальное напряжение кислорода и углекислого газа капиллярной крови (Ра02 и РаС02).

С целью изучения состава микробной флоры секрета бронхов и определения чувствительности выделенных штаммов к антибиотикам исследовали посевы мокроты у всех пациентов. Появление в мокроте синепюйной инфекции, ее хроническая колонизация, формирование мультирезистентных форм расценивались как явное ухудшение состояния и неблагоприятное течение заболевания.

Биохимическое исследование крови пациентов с изучением показателей общего белка, С-реактивного белка и гематологических параметров: лейкоцитоз, лейкоцитарная формула, показатели СОЭ использовали для оценки активности воспалительного процесса. Активность трансаминаз изучалась для уточнения функции печени.

Все выше перечисленные параметры обследования изучались регулярно в периоды обострения и ремиссии с частотой, зависящей от степени тяжести заболевания.

Для изучения качества жизни (КЖ) детей школьного возраста и подростков, больных муковисцидозом, была внедрена адаптированная для детей русскоязычная версия универсального опросника исследования КЖ - SF-36, прошедшая проверку на валидность и надежность.

Неонатальный скрининг на муковисцидоз проводился Межобластной медико-генетической консультацией г. Воронежа (зав. консультацией Федотов В.П.) и включал в себя определение иммунореактивного трипсина (ИРТ) в высушенной капле крови новорожденного ребенка. При положительном результате ре-теста исследовали хлориды пота, конечный этап верификации диагноза - изучение 9 мажорных мутаций

гена муковисцидоза. Все дети с положительным ИРТ тестом обследовались и наблюдались в центре муковисцидоза.

Сведения неонатального скрининга позволили уточнить распространенность муковисцидоза в регионе, определенную в первый период методом экстраполяции и по числу диагностированных больных.

Проведен ретроспективный анализ диагностического процесса у 63 детей в возрасте от 1 месяца до 15 лет, погибших от MB в Воронежском регионе за 30 лет. При этом наряду с амбулаторными картами и историями болезни были изучены протоколы патологоанатомических секций (под руководством проф. Неретиной А.Ф.).

Сравнительную оценку эффективности лечения двух групп пациентов проводили с использованием следующих критериев: массо-ростовой индекс МРИ %, ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1). тяжесть состояния по баллам Швахмана-Брасфилда, рентгенологический индекс Криспина - Нормана в баллах, высев синегнойной инфекции, частота и длительность обострений за год и количество ОРВИ, качество жизни и социальный статус больного, наличие осложнений, сроки их возникновения, продолжительность жизни пациентов в сравниваемых группах. Оценка социального статуса больных проводилась с использованием формализованной балльной шкалы, где отсутствие социальных ограничений, то есть общий режим - 1 балл, ограниченный режим - 2 балла, обучение на дому - 3 балла.

Продолжительность жизни оценивалась с помощью кривой выживаемости Каплана-Маейера.

Все сведения анамнеза и многолетнего клинико-функционального и лабораторного мониторинга больных сохранялись в разработанной компьютерной программе «Диагностика муковисцидоза и динамическое наблюдение больных в специализированном центре».

Статистическая обработка проводилась методами вариационной статистики с вычислением средних величин, критерия Стьюдента (t). Для оценки различия двух групп по ряду характеристик, представленных в виде частотной таблицы, использовался критерий Пирсона Для оценки идентичности количественных параметров (однородности групп) использовали кластерный анализ. Все расчеты выполнены с использованием программ MS Excel 2002, Statistica 6.0 и Stat Graphics for Windows 3.0.

Результаты исследования и их обсуждение

Для решения поставленных задач было проведено исследование распространенности МВ в регионе.

В целях диагностики МВ в 1987 году были обследованы 576 больных с упорным, резистентным к традиционной терапии бронхообструктивным синдромом, хронической пневмонией, деструктивной пневмонией, затяжной пневмонией и бронхиальной астмой.

Наибольшее число положительных значений потового теста, полученных в группах риска, установлено у больных хронической пневмонией - 8 из 66 (12,1%), среди больных с бронхиальной астмой (232) выявлено 8 пациентов с МВ (3,4%). Самыми распространенными среди хронических бронхолегочных процессов являются аллергические заболевания. Распространенность данной патологии в Воронежском регионе в 1987 году составляла 5,8 на 1000 детского населения. По методу экстраполяции распространенность муковисцидоза в Воронежском регионе в 1987 году составляла 1: 5120 детей.

В 2007 году расчет частоты МВ в г. Воронеже и области был проведен, исходя из данных по рождаемости за период с 1996 по 2007 год и числу больных МВ, зарегистрированных в центре МВ за этот период. Рождаемость за этот срок наблюдения составила 241 837 детей, у 49 из них верифицирован диагноз муковисцидоз. Таким образом, показатель распространенности МВ оказался равным 1 : 4935 новорожденных.

Одним из важных подходов к выявлению истинной распространенности заболевания, своевременной его диагностике являлся скрининг новорожденных. Предварительные результаты (июнь 2006 - октябрь 2007 года) скрининга новорожденных Воронежского региона позволили выявить из 26 681 новорожденных 7 больных МВ. Распространенность МВ по данным неонатального скрининга в регионе уточнена и составила 1 : 4476 новорожденных (таблица 1).

Таблица 1.

Частота МВ по методу экстраполяции Частота МВ по количеству диагностированных больных Частота МВ по данным неонатального скрининга

1:5120 1:4935 1:4476

У всех больных установлен вариант мутации. Доля самой распространенной

мутации Р508 в гомозиготном состоянии составила 42.8%, что соответствует частоте данной мутации в Европейской части России.

Диагноз «муковисцидоз» вызывает значительные трудности в связи с множеством его клинических масок.

Была проведена экспертиза врачебных ошибок по результатам

патоморфологического исследования при муковисцидозе у детей за последние 30 лет. Ретроспективный анализ качества диагностики муковисцидоза в регионе осуществлен за 2 периода: с 1975 по 1995 год (1 период) и с 1996 по 2007 год (2 период).

В 1 период диагноз муковисцидоз был подтвержден патологоанатомически у 54 больных. Прижизненно диагноз муковисцидоз был верифицирован у 21 больного (41%), и в 33 случаях (59%) диагноз установлен только на аутопсии (рис. 2). Во 2 период умерли 35 пациентов с МВ. В этот период прижизненная диагностика значительно улучшилась, клинический диагноз МВ был установлен у 30 больных — 86% , у 5 больных (14%) диагноз был ошибочен (рис. 3).

Доля установленного клинически диагноза МВ, 1 период

прижизненный диагноз диагноз на аутопсии

Доля клинически установленого диагноза МВ, 2 период

диагноз на аутопсий

прижизненный диагноз

Рис. 2. Верификация диагноза МВ Рис. 3. Верификация диагноза МВ

в I период. во 2 период.

В последние годы в регионе значительно повысилось число больных с прижизненно установленным диагнозом МВ. Анализ причин расхождения клинического и патологоанатомического диагнозов у 38 больных двух периодов наблюдения установил, что в большинстве таких ошибок достоверно преобладали объективные трудности (49 случаев - 60,5%): кратковременность пребывания в стационаре, отсутствие условий диагностики, дефекты диагностических исследований, но выявлено и значительное количество субъективных причин диагностических заблуждений (32 случая - 39,5%): ошибки в трактовке данных, неполнота обследования, неправильная конструкция диагноза (таблица 2).

Таблица 2.

Причины диагностических ошибок при муковисцидозе у детей (п -38)_

Объективные причины ошибок диагностики Кол-во случаев % Субъективные причины ошибок диагностики Кол-во случаев %

Кратковременность пребывания в стационаре 20 40,8 Ошибки трактовки данных 15 46,8

Дефекты диагностических исследований 17 34,8 Неполнота обследования 9 28,1

Отсутствие условий диагностики 12 24,4 Неправильная конструкция диагноза 8 25,1

Всего 49 60,5* Всего 32 39,5*

* достоверность различий р< 0,05.

Анализ результатов диагностики в 1 период наблюдения установил ее недостаточную эффективность, в связи с чем было решено оптимизировать систему помощи больным муковисцидозом в регионе, разработать и внедрить новые формы ее организации - доступные, информативные методы диагностики осложнений и проявлений болезни, модифицировать традиционные схемы лечения.

Поиск эффективных путей организации и обеспечения многоуровневой медицинской помощи детям, страдающим MB, в регионе привел к необходимости создания специализированного центра. На педиатрической кафедре ВГМА им. H.H. Бурденко (клиническая база кафедры — Городская детская клиническая больница №1, г. Воронежа, гл. врач Дрыжаков А.И.) организовано стационарное и консультативное подразделения центра MB.

Основные задачи, которые выполняли сотрудники центра MB: реализация программы многолетнего мониторинга клинико-функциональных, рентгенологических и лабораторных параметров больных MB, активное выявление заболевания в группах риска по MB, разработка и внедрение оптимальных стандартов медицинской помощи больным в регионе.

Учитывая, что диагностические ошибки во многом связаны с дефектами специфической лабораторной диагностики заболевания, нами проведен сравнительный анализ результатов 3 методов лабораторной диагностики муковисцидоза. У 48 больных с верифицированным диагнозом MB, подтвержденным трехкратным классическим тестом по Gibson и Cooke, получены положительные результаты потового теста у 32

больных на СР-индикаторе (89%) и у 44 больных на приборе «Макродакт» (92%). Кластерный анализ подтвердил, что результаты трех лабораторных методов относятся к одному кластеру, то есть идентичны. Таким образом, методы определения хлоридов пота с использованием системы «Масгодий» и СР-индикатора столь же специфичны, как и классический метод определения концентрации хлоридов в потовой жидкости, но в отличие от него просты в применении, пригодны для работы вне лаборатории, требуют минимальных количеств пота и не имеют возрастных ограничений. Сравнительная характеристика результатов трех методов потового теста представлена на рис. 4.

1 2 3

> 60 40-60 <40

хлориды пота, ммоль/л

Рис. 4. Результаты трех методов определения хлоридов пота.

Необходимо не только своевременно верифицировать диагноз заболевания, но и в ранние сроки диагностировать его осложнения, особенно те, которые представляют непосредственную угрозу для жизни больного. Одной из главных причин инвалидности и смертности больных МВ является хроническое легочное сердце (ХЛС).

Проведено сравнительное исследование традиционного ультразвукового метода диагностики (ЭхоКГ) ХЛС у детей, больных МВ, и нового метода эхокардиографического выявления признаков ХЛС - контрастированной ЭхоКГ.

Обследовано 28 пациентов второго периода наблюдения в возрасте от 5 до 10 лет, страдавших смешанной формой МВ, со среднетяжелым (15 больных) и тяжелым вариантом заболевания (13 больных).

В результате было установлено, что при обычном режиме эхокардиограммы далеко

не всегда удавалось достоверно зарегистрировать трикуспидальную рсгургитацию: поток регургитации зафиксирован у 7 из 15 среднетяжелых больных (46%) и у 9 из 13 тяжелых больных (69%). При проведении контрастирования у всех тяжелых больных (100%) и у 11 больных средней тяжести (73%) были установлены различные степени гипертензии в легочной артерии. Удалось выявить легочную гипертензию на ранних этапах ее формирования, в доклинической стадии у 5 больных 1 группы (33%), у 4 больных 2 группы (30%) (таблица 3), и начать своевременную коррекцию начальных симптомов этого осложнения МВ.

Таблица 3.

Клиническая и доклиническая диагностика синдрома хронического легочного сердца

Группы больных Клиническая диагностика ХЛС ЭхоКГ с контрастом, диагностика ХЛС

Группа 1 (МВ средней тяжести, п- 15) 6 (40%) 11(73%)

Группа 2 (тяжелый МВ, п— 13) 9 (69%) 13 (100%)

Всего - 28 15*(53,5%) 24" (85,7%)

'достоверность различий (р<0,05).

Муковисцидоз формирует хроническую гипоксию всех органов и систем. Из-за тяжести болезни дети подвержены хроническому нервному стрессу. Современный подход к лечению пациентов с МВ невозможен без оценки особенностей психологического статуса больных. Совместно с психологами центра муковисцидоза был проведен анализ состояния психологических, нейрофизиологических, гемодинамических характеристик ЦНС детей, больных МВ.

Для обследования состояния психологического статуса изучены параметры 34 больных МВ в возрасте от 7 до 15 лет и их родителей, 22 пациента страдали среднетяжелой и 12 тяжелой формой муковисцидоза.

Анализ группы больных МВ показал, что психическое развитие и интеллект у большинства детей соответствуют возрасту. Отношения в большинстве семей детей, больных МВ, гармоничны (31 - 91,1%). По результатам исследования не отмечено грубо-деструктивных типов воспитания. Большинство родителей больных стремились к более тесным эмоциональным контактам с детьми, старались свести к минимуму невротизирующие воздействия как во время лечения в стационаре, так и в повседневной

жизни, только в 3 случаях (8,8%), где были неполные семьи, отмечены напряженные отношения между родителями и подростками, больными МВ.

При исследовании клинико-психологическим методом установлено, что у детей преобладала астеническая симптоматика (18 - 52,9% больных), которая проявлялась в повышенной утомляемости, слабости, вегетативной лабильности в основном при физических и умственных нагрузках. Астенодепрессивный синдром с гипотимией, некоторым снижением витальных побуждений, пессимистической оценкой себя, болезни и своих перспектив на будущее выявлен только у 2 больных (5,8%) 14 и 16 лет, страдающих тяжелой формой муковисцидоза.

Изучение отношения к болезни показало, что у большинства детей (28 -82,4%)отмечается гармоничный тип восприятия заболевания. Дети ориентированы на полноценную социальную адаптацию, с готовностью выполняли все предложенные лечебные и реабилитационные мероприятия, стремились к полноценным социальным контактам, обладали большим желанием выздоровления. Только у 6 больных тяжелой формой заболевания (17,6%) (подростки 14-16 лет) отмечены ипохондрические построения, пассивное отношение к заболеванию, апатия к происходящему вокруг.

Результаты исследования психологических особенностей больных муковисцидозом приведены в рис. 5.

сохранный интеллект ^■■■■■■■■ИЯ^НЗ^^Н^НШНН^^^НвЗ^

гармония восприятия

затруднен соцлсонтакт ВШ^Н23%

снижение интелеюа ри 5%

Цмн17%

ипохондрия |

астенодепрессия \ 5 %

астения —I-—I-1-1

Рис. 5. Особенности психологического статуса детей, больных муковисцидозом.

При изучении ЭЭГ патологические изменения в форме увеличения быстрых форм активности р-ритма выявлялись у 6 детей (17,6%). У одного ребенка клинически отмечался абсанс при проведении гипервентиляции с соответствующей электрофизиологической картиной. При изучении интракраниального кровотока изменения гемодинамики выявлены у 6 больных (17,6%). Отмечалось повышение гпгупигтпго сопротивления в бассейне вертебральных артерий. Данные изменения гемодинамики и энцефалоритмики оценены как результат перинатальной энцефалопатии.

Таким образом, подавляющее большинство детей, больных муковисцидозом, в интеллектуальном развитии не отставало от своих сверстников, имело высокие познавательные возможности. Нарушений интракраниальной гемодинамики и энцефалоритмики у большинства больных муковисцидозом не наблюдалось, или они носили фоновый характер. Специфических особенностей сосудистого кровотока и биоэлектрической активности головного мозга не установлено. В большинстве семей пациентов сохранялись гармоничные отношения. Тем не менее, больные муковисцидозом нуждались в индивидуальном, регулярном наблюдении психолога, в проведении дифференцированной психотерапии, поскольку испытывали постоянное психологическое напряжение и тотальную хроническую гипоксию, включая структуры ЦНС.

В процессе поиска новых методов терапии МВ во втором периоде наблюдения была исследована эффективность новых вариантов лечения заболевания.

Необходимость постоянного медикаментозного лечения больных, включая антибиотикотерапию, осложнения и побочные эффекты лекарственной терапии позволяли считать актуальным и перспективным поиск немедикаментозных способов лечения детей, больных МВ, позволяющих сократить лекарственную нагрузку на ребенка.

Впервые апробирован и внедрен новый метод лечения больных МВ -низкоинтенсивное лазерное излучение (НИЛИ) на рефлексогенные зоны грудной клетки (совместно с Орловой Ю.Е.).

Клиническая эффективность лазеротерапии, состояние бронхиальной проходимости оценивались в двух группах больных МВ в периоде обострения: 1-я группа - 20 больных

со среднетяжелым течением муковисцидоза, 2-я группа - 15 пациентов с тяжелым вариантом заболевания. Группа контроля - 23 пациента (12 средней тяжести и 11 тяжелых), получавших традиционный вариант лечения без применения НИЛИ. Возраст больных от 4 до 15 лет. Курс лечения до 10 ежедневных процедур.

Получена следующая динамика клинических параметров у больных МВ на фоне модифицированной терапии к концу недели лечения: улучшение общего состояния наблюдалось у 14 больных средней тяжести (70%) и у 13 тяжелых (86%), при традиционном варианте лечения - у 7 (58%) и 6 больных (54%), соответственно. Достоверное улучшение показателей спирограммы на фоне НИЛИ достигнуто у 10 тяжелых больных (66%), при традиционном варианте лечения - у 4 пациентов (36%), (р<0,05). Использование НИЛИ в периоде обострения и применение 4 профилактических курсов лазерного излучения в течение года, в периоды ремиссии на фоне базисной терапии, статистически достоверно (р<0,05), по сравнению с традиционной терапией, удлинило ремиссию: при среднетяжелом течении МВ в 1,7 раза, при тяжелом - в 1,5 раза.

Таким образом, использование лазеротерапии в комплексном лечении больных МВ позволило улучшить клинические показатели, удлинить ремиссию, оказало влияние на динамику скоростных показателей ФВД (ОФВ] и ФЖЕЛ), не имело побочных эффектов.

Не меньший интерес в качестве не медикаментозного лечения представляла озонотерапия (ОТ). Системное применение озона восстанавливало кислородный транспорт, высвобождало кислород, нормализовало обмен веществ, снимало интоксикацию, улучшало микроциркуляцию и реологические свойства крови.

Поскольку озон обеспечивал уменьшение гипоксемии и гипоксии, обладал значительной антимикробной активностью, была использована в комплексном лечении больных муковисцидозом внутривенная озонотерапия на фоне традиционного базисного лечения.

В зависимости от проводимого лечения больные были распределены на 2 группы. Первая группа (основная) - 24 пациента в возрасте от 2 до 12 лет с тяжелой смешанной формой муковисцидоза в периоде обострения. Этой группе больных осуществлялась внутривенная ОТ на фоне традиционного лечения с применением антибиотиков.

Оценка эффективности нового метода лечения больных проводилась на основания-анализа клинических и лабораторных параметров в сравнении с результатами терапии больных контрольной группы. Контрольная группа представлена 24 пациентами в период обострения, получавшими традиционную, базисную терапию с парентеральным введением антибиотиков, но без использования ОТ. В качестве плацебо использовали внутривенное введение физиологического раствора.

Клиническая ремиссия у больных, получавших ОТ, наступала достоверно в более ранние сроки, на 3 - 4 дня раньше (р 0,05), чем у больных плацебо контролируемой группы. Это позволило у пациентов основной группы сократить длительность внутривенной антибиотикотерапии и сроки пребывания в стационаре на 3 - 4 дня (рис. 6).

катаральные интоксикация одышка явления в легких

*р < 0,05

Рис. 6. Динамика клинических параметров у больных, получавших традиционное лечение и озонотерапию.

Показатели газового состава крови у пациентов основной группы после применения ОТ, по сравнению с группой контроля, достоверно подтверждали значительное повышение оксигенации: Ра02 59,3± 2,1 мм рт. ст. (41,2 ± 1,5 мм рт. ст. до лечения) и уменьшение гиперкалнии: РаС02 42,7 ± 1,8 мм рт. ст. (52,1 ± 0,9 мм рт. ст. до лечения)

(р<0,05).

Внутривенная антибиотикотерапия у больных основной группы проводилась 7 - 10 дней, в то время как традиционный вариант лечения у больных контрольной группы, получавших плацебо, предусматривал длительность применения антибиотиков внутривенно минимум 14 дней.

Побочных эффектов при проведении ОТ не отмечалось. Ремиссия заболевания у пациентов, получавших лечение, сохранялась не менее 6 месяцев. Таким образом, было показано, что внутрисосудистая озонотерапия может применяться в лечении пациентов с муковисцидозом. Курсовое применение внутривенной озонотерапии приводило к повышению эффективности лечения крайне тяжелого контингента больных. Включение технически простого и недорогого метода в комплекс лечебных мероприятий позволило сократить сроки госпитализации пациентов, продолжительность интенсивной терапии и при этом не вызывало побочных эффектов.

Применение отхаркивающих и муколитических препаратов являлось постоянным и

обязательным компонентом терапии. Но ни один из известных медикаментов этого ряда

не оказывал комплексного противовоспалительного действия наряду с муколитическим эффектом. Впервые в регионе для лечения больных МВ внедрен новый, не имеющий аналогов, муколитический препарат пульмозим (рекомбинантная человеческая ДНК-за),

который обладает выраженными муколитическим и противовоспалительным эффектами.

Во второй период наблюдения применяли ингаляции пульмозима в течение года у 24 больных со смешанной формой МВ (14 - средней тяжести, 10 - тяжелых) в возрасте от 3 до 16 лет. Контрольная группа - 21 больной МВ (11 - средней тяжести, 10 — тяжелых) получали базисную терапию, включая традиционные муколитические средства -амброксол. ацетилцистеин.

В процессе годового наблюдения за больными основной группы было отмечено уменьшение частоты обострений бронхолегочного процесса до 2-3 в год (до лечения -4—5 раз в год), в контрольной группе частота рецидивов в течение года оставалась прежней - 4-5 раз в год. За год на фоне базисного лечения, дополненного пульмозимом, у 24 больных основной группы зафиксировано на 28% меньше обострений, чем у пациентов контрольной группы. Применение пульмозима позволило улучшить

показатели ФВД в течение года на 10%. в контрольной группы произошло снижение параметров ФЖЕЛ и ОФВ| на 4%. Переносимость препарата была хорошей, включая больных раннего возраста. Осложнений при его применении не наблюдалось у большинства больных - 18 (90%). кроме 2 пациентов (10%), у которых отмечались неприятные ощущения в горле (таблица 4).

Таблица 4.

Динамика клинических параметров больных муковисцидозом с применением пульмозима (период ремиссии, через год после начала лечения) _

Базисная терапия, Базисная терапия и Достовер-

Характеристика п -21 пульмозим, п -20 ность

признака различии,

до лечения, после года до лечения, после года Р

п лечения, п п лечения, п

Кашель:

постоянный 17 18 15 6 р < 0,05

периодический 4 3 5 14

Мокрота:

вязкая 16 14 16 2 р < 0,05

жидкая 5 7 4 18

Отсутствие одышки

в период ремиссии 8 8 9 14 р< 0,05

Таким образом, длительное и регулярное применение пульмозима позволило существенно улучшить клинико-функциональные параметры пациентов.

Для оценки эффективности предложенных вариантов диагностики и терапии МВ был проведен сравнительный анализ больных двух временных периодов (1996 -2001 г.г. и 2002-2007 г.г.).

Ретроспективно оценено состояние 73 больных муковисцидозом первой группы (первый период наблюдения, 1996-2001 г.г.).

Диагноз МВ установлен до 1 года только у 20 % больных, в возрасте до 5 лет диагноз удалось верифицировать у 43% детей. В возрасте старше 6 лет диагноз подтвержден у 14% больных. При этом первые признаки МВ дебютировали до 2 лет у 85% больных и представляли классическую картину заболевания, тем не менее сроки диагностики запаздывали в среднем на 2,5 года.

При анализе тяжести состояния были получены результаты, свидетельствующие о резком ухудшении состояния пациентов в периоде обострения в среднем на 15-17 баллов.

Показатели физического развития больных этой группы были существенно ниже нормы, МРИ в среднем по группе составил 82,6 ± 1,43%.

Хроническая колонизация синегнойной инфекции (маркер тяжелого течения муковисцидоза) установлен у преобладающего числа тяжелых (82%) и у 38% среднетяжелых больных. Частота обострений заболевания и эпизодов ОРВИ у больных достигала 4-5 раз в год, их продолжительность была значительной (в среднем 22 дня).

У 73% больных в периоде обострения формировались тяжелые осложнения, самыми частыми из них были: ателектаз (72%), кандидоз (67%), сепсис (52%).

Пациенты имели большие социальные ограничения, часть из них обучалась на дому (12,3%).

На протяжении 2 периода (2002-2007 г.г.), под наблюдением находились 87 больных, из них с впервые установленным диагнозом 29 (33%,) что достоверно больше, чем в первой (23%) группе. В 4 раза возросло число пациентов старше 18 лет. В 2,5 раза по сравнению с первой группой возросло число пациентов старше 15 лет (10 и 25, соответственно). Число легких и среднетяжелых больных к концу второго периода наблюдения было на 50% больше, чем в первом периоде (р<0,05). Продолжительность жизни к концу второго периода наблюдения возросла, реализована возможность сохранить стабильное удовлетворительное и среднетяжелое состояние у больных старше 15 лет. Летальность во второй группе была достоверно меньшей (р<0,05), за второй период наблюдения умерло 5 больных МВ (5%), в течение первого периода умерло 9 больных (12%). Более чем в 2 раза возросло число пациентов, проживающих в сельской местности, то есть диагностика заболевания в районах области существенно улучшилась, при этом срок верификации диагноза от момента появления первых симптомов болезни сократился в среднем на 1,5 года При раннем дебюте болезни (до 1 года) диагноз устанавливали у 100% больных. При анализе тяжести течения заболевания, выраженной в баллах по модифицированной шкале Швахмана-Брасфилда, пациенты 2 группы в среднем на 10 баллов превышали клинические параметры больных 1 группы (таблица 5).

Рентгенологический индекс Криспина-Нормана (РИ) - общепринятый параметр

Тяжесть течения заболевания по шкале Швахмана-Брасфилда у больных 1 и 2 группы в периоде обострения

Тяжесть заболевания Доверительный интервал" (баллы) Отличие показателя 1 Выдвинутая гипотеза Вероятность гипотезы, %

Группа 1 (*,) Группа 2 Ш

Легкая 48,74 3,20 58,89 2,10 -10,14 -5,14 X, X, >99,99

Средней тяжести 38,84 2,63 47,17 2,13 -8,33 -4,88 X, X, >99,99

Тяжелая 23,98 1,01 35,65 1,46 -11,67 -11,82 X, X, >99,99

оценки рентгенологических изменений при МВ. У больных 2 группы установлены достоверно большие (р<0,01) значения РИ, по сравнению с1 группой, следовательно, степень бронхолегочных изменений на рентгенограммах больных, получавших модифицированный вариант лечения, была существенно меньше (таблица 6).

Таблица 6.

Рентгенологический индекс Криспина-Нормана у больных 1 и 2 группы в периоде обострения

Тяжесть заболевания Доверительный интервал (баллы) Отличие показателя 1 Выдвинутая гипотеза Вероятность гипотезы, %

Группа 1 Группа 2 Ш

Легкая 13,62 1,61 15,98 1,02 -2,36 - 2,41 X, 5; >97,93

Средней тяжести 10,51 0,54 11,80 0,55 -1,29 - 3,21 X, X. >99,80

Тяжелая 6,35 0,36 9,74 0,48 -3,39 -10,24 X, х.. >99,99

Что касается лабораторных параметров двух групп наблюдения в периоде обострения, то получены достоверно меньшие показатели активности воспалительного процесса (СРБ, уровень лейкоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, СОЭ), уровня гипоксемии, степени метаболических расстройств (общий белок, трансаминазы) на фоне лечения у больных 2 группы (р<0,05) (таблица 7).

Сравнительная оценка лабораторных параметров у больных 1 и 2 групп в периоде обострения

Лабораторный параметр, единицы измерения Fpynna i, n-73 M ±m Группа 2, n-87 M ±m Отличие параметра Д Критерий Стьюдепта t Достоверность различий Р

Высев условно-патогенной микрофлоры в мокроте, частота высева 0,60 0,11 0,84 0,08 -0,24 -3,46 <0,01

Хронич носительство синегнойной инф., мукоидные формы 0,37 0,11 0,15 0,08 0,22 3,29 <0,01

Ра02, мм.рт ст. 51,25 2,48 56,14 1,61 -4,89 -3,34 0,01

Общ белок, г/л 57,95 1,60 61,52 1,42 -3,57 -3,27 <0,01

СРБ, баллы 2,23 0,12 2,02 0,10 0,21 2.61 <0,01

АсАт, ед. 142,58 15,94 115,09 9,95 27,50 2,96 <0,01

АлАт, ед. 113,61 13,48 89.99 8.88 23,62 2,95 <0,01

СОЭ, мм/ч 22,31 1.93 18.59 1,32 3,72 3,20 <0,01

Лейкоциты, абс.ч. 13,45 0,94 10.88 0,52 2,57 4,89 <0,01

Палочкоядерные нейтрофилы, % 7,52 0,58 6,49 0,33 1,03 3,16 <0,01

¡Сопрограмма, баллы 2,12 0,22 2,60 0,21 -0,47 -3,06 <0,01

Число обострений у больных второй группы было в 2 раза меньше. При этом длительность обострений была практически на 4 - 6 дней короче. Значительно реже пациенты второй группы страдали острыми респираторными вирусными инфекциями, число ОРВИ за год снизилось на 25%. Хроническая колонизация синегнойной инфекции достоверно реже встречалась во 2 период наблюдения (р<0,01).

Достоверно меньшее количество осложнений отмечалось во второй группе наблюдения (230 и 172, соответственно). При этом наибольшее их число зафиксировано впервой группе у детей в возрасте от 9 до 12 лет. Во второй группе наибольшее количество осложнений отмечалось у более старших детей (15-18 лет), следовательно, во второй период наблюдения удавалось избежать развития осложнений в течение более длительного срока.

Число больных с нормальными параметрами физического развития во 2 период наблюдения было достоверно больше (33%), чем в первый период, когда преобладали

пациенты со значительными нарушениями физического развития (59%) (таблица 8).

Таблица 8.

Распределение больных 1 и 2 группы в зависимости от параметра МРИ

МРИ, % Число больных. % Число больных, % Достоверность

1 группа (п-73) 2 группа (п -87) различий, р

более 90% 0 0,0 29 333 р < 0,01

89-85% 30 41,1 45 51.8 р > 0,01

меньше 85% 43 58,9 13 14,9 Р < 0,01

В динамике шести лет наблюдения параметры физического развития больных первой группы имели тенденцию к повышению (МРИ 80,2% - 87,2%), но не достигали нормальных значений. Во второй группе эти параметры были достоверно выше (МРИ 87,2% - 91.1%, р < 0,05), чем в первой, и с 2005 года, когда больные начали регулярно принимать пульмозим и креон, достигали нормы (рис. 7).

1 группы (1996-2001 г.г.) и 2 группы (2002-2007 г.г.).

Помимо оценки физического статуса доказанным прогностическим значением для больных МВ обладали параметры функции внешнего дыхания (ФВД). Наиболее показательными являлись сравнительные исследования параметров ФВД двух групп наблюдения у больных средней тяжести и тяжелых (таблица 9).

У среднетяжелых и тяжелых больных первой группы в периоде ремиссии

Параметры ФВД в 1 и 2 группе в зависимости от степени тяжести МВ

Тяжесть заболевания Доверительный интервал Группа 1 Группа 2 (*/) (г,) Отличие показателя 1 Выдвинутая гипотеза Вероятность гипотезы, %

ФЖЕЛ (%Д)

Средней тяжести 52,77 1,66 73,72 2,36 -20,95 -6,51 X: X, >99,99

Тяжелый МВ 37,07 3,00 59,11 2,52 -22,04 -5,14 X, Х-. >99,94

ОФВ,(%Д)

Средней тяжести 46,01 1,86 58,41 2,18 -12,40 -5,69 дг, л, >99,99

Тяжелый МВ 33,57 1,27 49,45 1,59 -15,88 -3,56 X, х- >99,92

параметры ФЖЕЛ были достоверно ниже (р<0,01), чем у пациентов второй группы. В динамике шести лет наблюдения первой группы выявлено прогрессивное снижение параметров ФВД до 3 - 4%Д в год, во второй группе эти параметры имели тенденцию к повышению (6 - 10%Д в течение года), особенно отчетливо с 2005 года, когда больные начали регулярно принимать пульмозим (рис. 8). Эти сведения подтверждали

Рис. 8. Динамика параметров ФВД больных муковисцидозом двух групп за шесть лет наблюдения.

эффективность модифицированного варианта лечения во 2 группе и предполагали J оптимистический прогноз для продолжительности жизни пациентов.

Анализ социального статуса пациентов групп сравнения позволил выявить

2 3 4 5 число пет наблюдения

-ФЖЕЛ%Д (2002-2007Г.Г.)

-ОФВ1 %Д (20022007гг.)

-ФЖЕЛЗД (19962001 г.г.)

-ОФВ1ЗД 19962001 г.г.)

достоверные различия по варианту участия детей в социальной жизни, возможности обучения в общеобразовательных школьных учреждениях. Большинство больных 2 группы (92,1%) обучались в общеобразовательных школах, посещали детские дошкольные учреждения, их образ жизни не отличался от сверстников. Опыт показал, что ребенок с тяжелой наследственной патологией может не только сохранять достаточное качество жизни, но и быть членом детского коллектива, получать образование в соответствии со своими возможностями (таблица 10).

Таблица 10.

Сравнение социального статуса больных 1 и 2 группы_

Социальный статус 1996-2001 г.г. 2002-2007 г.г.

Число больных % Число больных %

Общий режим 34 46,6 70 92,1

Ограниченный режим 30 41,1 5 6,6

Обучение на дому 9 12,3 0 0

Дом ребенка 0 0 1 1,3

Итого 73 100,0 76 100,0

Примечание по всем вариантам социального статуса имеются достоверные статистические различия между группами ( !ра„ = 40,2746 < = 7,8147).

Эффективность профилактического лечения во 2 период наблюдения определялась во многом взаимодействием врачей центра МВ и родителей больных. По инициативе сотрудников центра была создана и юридически оформлена ассоциация родителей больных МВ, работа которой послужила важным условием адекватной помощи больным.

Подводя итог сравнению результатов клинического наблюдения пациентов двух групп наблюдения, можно выделить наиболее значимые критерии оценки результатов их лечения (таблица 11).

С учетом количества осложнений, их длительности, эпизодов ОРВИ, социальной сохранности, физического развития, продолжительности жизни в течение 2002-2007 г.г. наблюдения (вторая группа) определены значительно лучшие показатели состояния больных.

Изучение динамики выживаемости больных двух периодов наблюдения показало, что средняя продолжительность жизни больных достоверно отличалась и увеличилась,

Таблица 11.

Сравнительная характеристика наиболее значимых медицинских и _социальных параметров в 1 и 2 группе__

Параметр Группа 1, п —73 М ±ш Группа 2, п-87 М ±т Критерий Стьюдента, t Достоверность различий, Р

Количество осложнений у 1 пациента 3,15 0,47 1,98 0,35 4,03 <0,01

Длительность обострения, дни 22,21 1,52 15,98 0,72 7,64 <0,01

Число ОРВИ в год 3,89 0,18 2,94 0,13 8,37 <0,01

Социальный статус, баллы 1,66 0,16 1,11 0,09 5,92 <0,01

МРИ, % 84,34 0,52 88,32 0.58 -9,86 <0,01

Средний возраст пациентов, г. 7,3 2,1 13,4 3,1 -8,41 <0,01

по сравнению с первым периодом наблюдения, в среднем на 5±0,6 лет. Если этот параметр до 1996 года был равен 1,18 года, то в период 1995-2000 г.г. он увеличился до 4,03 года, а к 2007 году средняя продолжительность жизни была 6,24 года (рис. 9).

1,05

1,00

0.95 § 0,60

а

I 0-85 <3 0,80

0.7S

0,70

0,65 —» iysb-^иш ir

0 2 4 6 в 10 12 14 16 «.„аомоов,.

Возраст, лет

Рис. 9. Выживаемость больных МВ в различные периоды наблюдения.

Средний возраст живых детей по группам также достоверно возрастал, и если в первой группе он был равен 7,3 ±2,1 года, то во второй группе увеличился до 13,4± 3,1 года. Возраст, в котором преимущественно умирали больные, во все периоды наблюдения - это дети до 1 года. Ранний дебют тяжелых форм заболевания предопределяет неблагоприятный его прогноз. По нашим данным в различные периоды наблюдения от 55% до 83% детей умерли в возрасте до 1 года.

Условные обозначения о Умершие Живые

ь

6"

< ч.----

Выявлена корреляция между антропометрическими показателями больных и выживаемостью. Для двух периодов наблюдения коэффициент корреляции г = 0,6191 между продолжительностью жизни и параметрами МРИ, взаимосвязь достоверна. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов мужского пола была достоверно I выше, чем женского (р<0,05) (рис. 10). Был проведен корреляционный анализ возраста

Условные обозначения о Умершие Живые

■ ! ! ; Ъ:......'......,......!.....• ! !

Ч__! 1- - ;.....

• ; ! 1 _1

Возраст, лет

Анализ выживаемости по Каплан-Майеру (г = -1,64971, р « 0,09900)

| Рис. 10. Выживаемость больных МВ в зависимости от пола.

I смерти больных в зависимости от календарного года. Была получена корреляционная

I связь между указанными параметрами (г = 0,5; р - 0,004) (рис. 11).

| Аящгиз взаимосвязи возраста смерти больных МВ и гола смерти:

I г = 0,4115, р-0,0004

бсапегркй: Год уз Возраст (СзБетэе МО с1е>еМоп) возраст я -387,в * .16505' Год СотойПоп: г = .41153

Рис. 11. Корреляционная связь возраста смерти больных МВ и года смерти.

Адекватная социальная адаптация на фоне современных возможностей комплексной терапии, увеличение продолжительности жизни наблюдаемых пациентов предполагали повышение ее качества.

Изучено качество жизни детей школьного возраста и подростков, больных муковисцидозом, в сравнении с пациентами, страдавшими бронхиальной астмой.

Выборка составила 49 детей (24 ребенка - с тяжелым и среднетяжелым муковисцидозом, и 25 пациентов - со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой), средний возраст пациентов -12,3 года.

Изучение КЖ больных муковисцидозом и бронхиальной астмой средней тяжести позволило установить следующие особенности качества жизни пациентов сравниваемых подгрупп. Оценка общего здоровья, физическое состояние при ежедневной деятельности и оценка жизнеспособности были достоверно ниже у больных МВ, по сравнению с пациентами, страдавшими бронхиальной астмой (р<0,05). В целом, физические параметры КЖ у больных муковисцидозом и бронхиальной астмой средней тяжести были снижены, но при этом психическое здоровье, социальные функции оставались сохранным (рис. 12).

Рис. 12. ,Сравнительная оценка качества жизни больных муковисцидозом и бронхиальной астмой средней тяжести.

Исследование КЖ подгрупп больных муковисцидозом и бронхиальной астмой тяжелого течения позволило установить, что физическая активность была снижена в обеих подгруппах в равной мере и была при этом достоверно ниже, чем у больных

средней тяжести (р<0,05). Влияние физической активности на повседневную деятельность у больных муковисцидозом достоверно выше, чем у больных, страдавших тяжелой бронхиальной астмой (р<0,05). Параметры жизнеспособности были снижены в той же степени, что и при среднетяжелой форме МВ, и не отличались в обеих подгруппах (р > 0,05). Социальные функции и психическое здоровье оставались сохранными, как и у пациентов средней тяжести (рис. 13).

Рис. 13. Сравнительная оценка качества жизни больных с тяжелым течением муковисцидоза и бронхиальной астмы.

Таким образом, муковисцидоз оказывает отрицательное влияние на КЖ больных, за исключением уровня психического здоровья и социальных функций. Подобная оценка своего состояния, возможно, является механизмом, позволяющим защитить личность больного от тяжелого хронического стресса. Степень отрицательного влияния муковисцидоза на КЖ больных определяется степенью тяжести болезни. Физическая активность больных с тяжелой формой муковисцидоза достоверно ниже, по сравнению с больными средней тяжести (р<0,05).

Муковисцидоз ведет к снижению физических возможностей ребенка, но при этом сохранялись контакты с другими людьми, больные достаточно включены в социальную жизнь, сохраняли высокий уровень психического здоровья. Это доказывает, что адекватная терапия, проведенная во 2 период наблюдения, позволяла сохранить социально активную личность даже при тяжелом течении заболевания.

Установление диагноза в максимально ранние сроки дает возможность сохранить физические и психические возможности больного МВ, достаточный социальный

потенциал. Для решения этой задачи был разработан программный комплекс дифференциальной диагностики и динамического наблюдения детей, больных муковисцидозом.

Первая часть программы - база сведений диагностического поиска - включала информацию о 47 видах патологических состояний и синдромов, с которыми наиболее часто приходилось дифференцировать муковисцидоз у детей. Она предназначена для врачей-педиатров роддомов, поликлиник и стационаров. На основании выделенных информативных признаков врачу предоставлена возможность классифицировать пациентов групп диагностического поиска, то есть отнести их к больным с маловероятным или вероятным диагнозом МВ. В случае высокой вероятности диагноза «муковисцидоз» специалистам поликлиники и стационара, врачам обшей практики предложен алгоритм последующих действий, включая заполнение компьютерной формы направления больного в центр муковисцидоза.

Вторая часть программы предназначена для специалистов центра муковисцидоза. Входной информацией в системе являются автоматизированные медицинские карты регистра для записи результатов периодического обследования ребенка, больного муковисцидозом. В этом разделе созданы алгоритм действий врача по верификации диагноза и база данных динамического наблюдения за всеми пациентами центра (рис. 14).

Использование программного комплекса в лечебно-профилактических учреждениях должно обеспечить оптимальной принцип организации медицинской помощи детям с тяжелой наследственной патологией.

Рациональная система диспансерного наблюдения, современные методы диагностики и лечения МВ позволили значительно сократить интервал времени между дебютом болезни и верификацией диагноза, обеспечили улучшение параметров физического развития и уменьшение степени функциональных нарушений бронхолегочной системы, снизили частоту и длительность обострений заболевания, значительно уменьшили число осложнений.

Создание и адекватное функционирование системы медико-социальной помощи больным МВ в регионе позволило не только увеличить среднюю продолжительность жизни детей, больных МВ, на 5 лет за последние 12 лет, но и обеспечить достаточно высокий уровень ее качества.

¡(V ГМико2 КИВ1

Файл База Правка Формат Инструменты Анализ Окна Сервис (Муковисцидолог

1г" -' > И у п л. : % Н Ш «

ао

[ Федорова Лидия Петровна 26.03.2001 Сидоров Андрей Николаевич 26.03.19 Г Шест «кое Игорь Николаевич 03.04.19

Добавить... J Карта пациента | Изман-пъ... | Удалить | _

Карта пациента: Шсстлкои Игорь Николаевич 03.04.1998

Даты обследования

Анамнез Диагноз Жалобы Осмотр

Рентген ,

Физическое развит^

1

Шестиков Иг

Дата рождения 03.04 1998 Пол: Муж

Адрес с. Ивантеевка, ул. Первомайская, д Статус населённого пункта Село Социальный статус: Посещает школу (дет.

Вероятен диагноз муковисцидоза! Дата установления 20.01 2008 Возраст установления муковисцидоза 9,8 Педиатр, Эндокринолог, Неонатолог, Ото)

'Симптом

Повышенное содержание хлоридов пота Солйный вкус поцелуя Мекониальный илеус новорождённого

С Шсстлкоо Игори Николаевич 03.04. 1993 (11.01.2008) Г. |ГВ|(^<|

Потовая проба ) Ген ) Мжрофлора мокроты | Газы крови | ЭКГ | Гемограмма

Копрограмма | Обострения I Вид лечения | Социальный статус

Лечение | Число наблюдений в год | Оценка состояния

Анамнез | Диагноз | Жалобы | Осмотр | Рентген | Физическое развитие | ФВД

р Гипотрофия в анамнезе Г" Муковисцидоз в семье Р/ Затяжная желтуха новорожденного Г~ Мекомиальный илеус ^ Стеаторея

Отставание в массе при высоком аппетите Г" Коклюшеподобный кашель (V" Рецидивы бронхопйгочных заболеваний Г- Деструктивные пневмонии

Дата начала их формирования

I* Хронический синусит Г Выпадение прямой кишки Гвсмлопленйпьный счтпдром

К? Соленый вкус поцелуя г-

Число умерших смбосое с мукоеисиидоэом I ИРТ-тест Число ОРВИ в год

В <- - ^

' '• ц— 1 ¿"^'-Дс"'. • 1У- . Р ш & _:ДД|-Нкг<коГ... - (?-МикР2__ВЦ И ? „ г» ф] » е 30

Рис. 14. Интерфейс программы. Качественные и количественные параметры пациента центра муковисцидоза.

38

ВЫВОДЫ

1. Создан областной регистр больных муковисцидозом, на основании установленной распространенности муковисцидоза в Воронежском регионе 1:4476 новорожденных.

2. Ошибки диагностики муковисцидоза до 1995 года достигали 59%, к 2007 году качество диагностики заболевания существенно возросло, число ошибочных диагнозов сократилось и составляло 14%. Установлены причины диагностических ошибок: кратковременность пребывания в стационаре, отсутствие условий диагностики, дефекты диагностических исследований.

3. Исследования хлоридов пота полу количественным скрининг - методом (CF-индикатор) и экспресс - методом (система «Макродакт») в сравнении с классическим методом (no Gibson - Cooke) позволили получить идентичные результаты и оценены как высоко специфичные для диагностики муковисцидоза.

4. Мониторинг параметров центральной гемодинамики с использованием контрастированной ЭхоКГ позволил определить симптомы хронического легочного сердца у больных муковисцидозом на доклиническом этапе его формирования.

5. Установлено, что большинство детей, больных МВ (94,2%), в интеллектуальном развитии не отстает от своих сверстников, имеет высокие познавательные возможности и адекватную социальную адаптацию.

6. Доказана целесообразность, безопасность и высокая эффективность лазерного излучения в комплексной терапии больных МВ. При среднетяжелом течении метод позволяет удлинить ремиссию в 1,7 раза, при тяжелом муковисцвдозе - в 1,5 раза.

7. Установлена эффективность курсового применения внутривенной озонотерапии в комплексном лечении тяжелой смешанной формы муковисцидоза. Использование озонированных растворов позволило сократить сроки госпитализации в среднем на 4 дня и не имело побочных эффектов.

8. Использование в базисной терапии больных муковисцидозом препарата пульмозим позволило удлинить ремиссию до 3 - 4 месяцев, улучшить показатели функции внешнего дыхания до 10% и уменьшить частоту обострений бронхолегочного процесса на 28% в течение года

9. Определено, что муковисцидоз изменяет качество жизни больных, ведет к снижению физических возможностей ребенка, но при этом у больных сохраняется

достаточный уровень психического здоровья. Качество жизни больных зависит от степени тяжести муковисцидоза.

10. Разработанная компьютерная программа активного диагностического поиска больных муковисцидозом и база данных специализированного центра - необходимый инструмент для ранней диагностики заболевания в современной системе лечения и мониторинга пациентов.

11. Средняя продолжительность жизни детей, больных муковисцидозом, в регионе возросла за прошедшие 12 лет в среднем на 5 лет и составила в 2007 году 13,4±3,1 лет. Факторами риска более раннего фатального исхода при муковисцидозе являлись пол (женский) и низкие параметры физического развития.

12. Внедрение новых технологий диагностики и лечения больных муковисцидозом позволило сократить интервал времени между дебютом заболевания и его верификацией на 1,5 года; улучшить показатели физического развития; уменьшить степень функциональных расстройств бронхолегочной системы; снизить частоту и длительность обострений; уменьшить число осложнений и увеличить продолжительность жизни больных муковисцидозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании работы педиатрической службы следует ориентироваться на данные о распространенности муковисцидоза в регионе, полученные путем эпидемиологических исследований, включая неонатальный скрининг.

2. С целью обеспечения эффективной медико-социальной помощи детям, больным муковисцидозом, в регионе необходимо создать и постоянно дополнять регистр и компьютерную базу данных пациентов.

3. Наиболее эффективным вариантом комплексного динамического наблюдения больных

муковисцидозом следует считать организацию специализированного регионального центра.

4. Система «Макродакт» и CF-индикатор позволяют без возрастных ограничений и в

короткие сроки определять уровень хлоридов пота у детей, больных муковисцидозом, могут использоваться в стационарах и специализированных центрах.

5. Детям раннего возраста, больным муковисцидозом, для своевременной диагностики

формирования хронического легочного сердца в комплекс обследования необходимо

включать контрастированную эхокардиографию.

6. Осуществлять диагностику муковисцидоза в группах риска, качественное наблюдение

пациентов позволяет компьютерная программа «Диагностика и динамическое наблюдение детей, больных муковисцидозом, в специализированном центре».

7. Рабочая классификация с определением степени тяжести заболевания позволяет выработать корректные индивидуальные программы лечения больных муковисцидозом.

8. При лечении детей, больных муковисцидозом, необходимо учитывать их психоневрологический статус и включать индивидуальную психотерапию в комплекс медицинских мероприятий.

9. Улучшить эффективность лечения больных муковисцидозом, сократить периоды обострения и удлинить сроки ремиссии позволяет комплексная терапия с использованием длительного и регулярного применения пульмозима, низкоинтенсивного лазерного излучения и внутривенного введения озонированных растворов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Новые технологии в лечении детей, больных тяжелой формой муковисцидоза / А.Ф. Неретина, JI.B. Ульянова, П.В. Королев, A.A. Рыжков // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2005.-т.4, №5.- С. 419-423.

2. Ульянова Л.В. Анализ показателей качества жизни детей, больных муковисцидозом и бронхиальной астмой / JI.B. Ульянова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2007.-т.6, №1.-С. 54-61.

3. Ульянова Л.В. Компьютерная программа диагностики и динамического наблюдения детей, больных муковисцидозом / Л.В. Ульянова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2007.- т.6, №1.-С.213 — 217.

4. Ульянова Л.В. Сравнительный анализ лабораторных методов обследования больных для управления процессом диагностики муковисцидоза/Л.В. Ульянова, А.Ф. Неретина, B.C. Леднева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2007-т.б, №1- С. 103-109.

5. Ульянова Л.В. Система диагностики муковисцидоза у детей, программа динамического наблюдения пациентов / Л.В. Ульянова, А.Ф. Неретина // Российский педиатрический журнал. - 2007,- № 6,- С. 98-101.

6. Распространенность муковисцидоза в Воронежском регионе /Л.В. Ульянова, В.П. Федотов, Т.И. Качалова, В.В. Шувакина, А.Ф. Неретина // Педиатрия. -2008. - т.87, №4. -С. 142-143.

7. Ульянова Л.В. Методика оценки выживаемости детей, больных муковисцидозом /Л.В. Ульянова //Системный анализ и управление в биомедицинских системах.-2008. -т. 7, №2. - С.531- 534.

8. Ульянова JI.B. Анализ динамики распространенности муковисцидоза в Воронежском регионе /Л.В. Ульянова, А.Ф. Неретина, B.C. Леднева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах.-2008. - т.7, №2. - С.327-330.

9. Ульянова Л.В. Исследование психологического здоровья детей, больных муковисцидозом /Л.В. Ульянова, А.Ф. Неретина, B.C. Леднева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах.-2008. - т.7, №3.- С.706-708.

10. Ульянова Л.В. Диагностика хронического легочного сердца у детей, больных муковисцидозом / Л.В. Ульянова И Системный анализ и управление биомедицинских процессов.-2008. - т.7, №3. - С.787-789.

11. Диспансеризация и этапная реабилитация детей с заболеваниями органов дыхания / А.Ф. Неретина, В.А. Платонова, Л.В. Ульянова, Н.В. Иванникова // Вопросы охраны матер, и детства.- 1988. - № 6. - С. 54-58.

12. Диспансеризация детей, больных муковисцидозом, в городском пульмонологическом центре / А.Ф. Неретина, В.А. Платонова, И.В. Куликова, Л.В. Ульянова // Проблемы туберкулеза. - 1988. -№5.- С. 34-37.

13. Ульянова Л.В. Этапная реабилитация и диспансеризация при бронхолегочных заболеваниях у детей/ Л. В. Ульянова, В.А. Платонова, А.Ф. Неретина // Актуальные проблемы медицины: материалы юбилейного сб. науч. тр.-Воронеж, 1993-С. 18-22.

14. Ульянова Л.В. Влияние настоев лекарственных растений на гистоструктуру бронхолегочной системы / Л.В. Ульянова Е.В. Погорелова // Материалы 4 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания. - М., 1993,- С. 214.

15. Ульянова Л.В. Муковисцидоз и пороки развития / Л.В. Ульянова, А.Ф. Неретина, Н.Ф. Блюденов // Материалы 5 Национального конгресса по болезням органов дыхания. -М., 1995.-С.201.

16. Ульянова Л.В. Интенсивная терапия пневмоний у детей, больных муковисцидозом / Л.В. Ульянова, Е.И. Погорелова // Материалы науч.-практ. конф., посвященной 50-летию Великой Победы. - Липецк, 1995.- С.28-30.

17. Ульянова Л.В. Этапная реабилитация и диспансеризация при бронхолегочных заболеваниях у детей в условиях промышленного города / Л.В. Ульянова, В.А. Платонова, А.Ф. Неретина // Материалы конгресса педиатров России. - М., 1995.— С. 134-136.

18. Ульянова Л.В. Принципы диспансеризации и этапной реабилитации бронхолегочных заболеваний у детей, проживающих в условиях промышленного города / Л.В. Ульянова, В.А. Платонова, И.В. Куликова // Средства и способы диагностики и лечения важнейших заболеваний: сб. науч. тр.- Воронеж, 1996.- С. 43-47.

19. Ульянова Л.В. Организация диспансерного наблюдения за больными муковисцидозом в условиях регионального центра / Л.В. Ульянова, В.А. Платонова // Материалы 7 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 1997.-С.327,

20. Ульянова Л.В. Организация диспансерного наблюдения и реабилитация больных муковисцидозом в условиях регионального центра/ Л.В. Ульянова, В.А. Платонова // Неотложные состояния и пороки развития у детей: сб. науч. трудов. -Воронеж, 1997,- С.27-28.

21. Ульянова Л.В. Использование микросферических ферментов в комплексном лечении больных муковисцидозом / Л.В. Ульянова, Т.А. Кадурина // Материалы областной науч.-прак. конф. педиатров. - Воронеж, 1997.- С. 56-58.

22. Ульянова JI.B. Изменения сердечно-сосудистой системы у детей, больных муковисцидозом / Л.В. Ульянова, А.Ф. Неретина //Неотложные состояния и пороки развития у детей: сб. науч.тр. - Воронеж, 1997 - С.260-262.

23. Ульянова Л.В. Иммунокоррекция у детей, имеющих неблагоприятную экологическую нагрузку /Л.В. Ульянова, А.Ф. Неретина, A.M. Земсков // Новое в экологии : тезисы докл. 3 Всероссийской науч.-прак. конф. с международным участием-С-Пб, 1998.-С.146.

24. Ульянова Л.В. Показания к психологической коррекции детей, больных муковисцидозом: сб. науч. тр. по программным и целевым исследованиям ВГМА. / Л.В. Ульянова - Воронеж, 1998.- С. 62.

25. Ульянова Л.В. Роль синегнойной инфекции у детей, больных муковисцидозом / Л.В. Ульянова, А.Ф. Неретина // День науки: сб. науч. тр.науч.-прак. конф. -Липецк, 1998,-С. 46-49.

26. Ульянова Л.В. Клинико-психологические аспекты в семьях, имеющих ребенка, больного муковисцидозом / Л.В. Ульянова, А.Ф. Неретина, Н.П. Сереженко //Материалы 8 национального конгресса по пульмонологии.-М., 1998.-С.201.

27. Ульянова Л.В. Многолетний мониторинг как основа реабилитации детей, больных муковисцидозом /Л.В.Ульянова, А.Ф. Неретина // Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении. Материалы 11 международного конгресса. - М., -С.68., 1998 г.

28. Неретина А.Ф. Патоморфологические изменения у детей с наследственной экзокринопатией по данным аутопсий / А.Ф. Неретина, Л.В. Ульянова, Н.Ф. Блюденов // Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине: материалы 5 Международной конф.- 1998,-С. 182-183.

29. Оптимизация реабилитационных программ детей, страдающих муковисцидозом, в зависимости от клинико - психологического и нейрофизилогического профиля /А.Ф. Неретина, Л.В. Ульянова, Н.П. Сереженко, Д.А. Леонов // Материалы конгресса пульмонологов. - Гаага, 1998-С. 156.

30. Определение уровня сурфактанта у детей, больных муковисцидозо/И.В.Иванова, А.Ф. Неретина, Л.В. Ульянова // Консилиум. - Воронеж, 1999.-№6. -С. 71.

31. Ульянова Л.В. Новый подход к антибактериальной терапии детей, больных муковисцидозом /Л.В. Ульянова, Л.В. Неретина //Актуальные проблемы инфекционной патологии: сб. науч.тр. - Липецк, 1999.- С. 68-72.

32. Черноусенко Ю. Е. Надвенное лазерное облучение крови у детей, больных муковисцидозом / Ю.Е. Черноусенко, Л.В. Ульянова // Внедрение и развитие лазерной медицины: сб. науч.-практ.конф. -Воронеж, 1999 - 15с,

33. Черноусенко Ю.Е. Лазеротерапия обструктивного синдрома у детей / Ю.Е. Черноусенко, А.Ф. Неретина, Л.В. Ульянова // Внедрение и развитие лазерной медицины: сб. науч.-практ.конф. -Воронеж, 1999,- С. 14-16.

34. Ульянова Л.В. Эффективность лазеротерапии при различных вариантах обструктивной патологии / Л.В. Ульянова, Л.И. Алтухова // Внедрение и развитие лазерной медицины: сб. науч.-практ.конф. - Воронеж, 1999.-С. 13-14.

35. Ульянова Л.В. Муковисцидоз у детей. Новые подходы к тактике лечения / Л.В. Ульянова, Ю.Е. Черноусенко // Клинические аспекты лазерной медицины: сб. науч.тр. -Воронеж, 2000.- С. 45-46.

36. Ульянова Л.В. Современные возможности улучшения качества жизни детей, больных муковисцидозом/ Л.В.Ульянова // Научно - медицинский вестник ВГМА. -

Воронеж, 2000.-№2.- С. 44 - 48.

37. Неретина А.Ф. Муковисцидоз у детей. Вопросы диагностики, клиники, лечения и реабилитации. Альманах «Исцеление»/А.Ф.Неретина, Л.В.Ульянова / под ред. И.А. Скворцова. - М, 1999.-№2.-С. 162-163.

38. Ульянова JI.B. Муковисцидоз у детей. Новые подходы к тактике лечения / J1.B. Ульянова II Научно-медицинский вестник ВГМА. - Воронеж, 2000.-№2.~ С. 85-91.

39. Черноусенко Ю.Е. Низкоинтенсивное лазерное излучение в комплексной терапии детей, больных муковисцидозом / Ю.Е. Черноусенко, А.Ф. Неретина, Л.В. Ульянова // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения: сб. науч. тр. / под ред. С.Ю. Каганова, Ю.Л. Мизерницкого.- М., 2000,- С. 134-135.

40. Черноусенко Ю.Е. Комплексное лечение детей с применением низкоинтенсивного лазерного излучения / Ю.Е. Черноусенко, Л.В. Ульянова // Актуальные проблемы медицинской реабилитации в клинике и санаторно-курортных учреждениях: сб. науч. тр.- Воронеж, 2000 - С. 78-82.

41. Ульянова Л.В. Питание детей, больных муковисцидозом / Л.В. Ульянова // Питание детей 21 века: сб. трудов Всерос. Конгресса с международным участием. - М.,

2000.-С.124.

42. Ульянова Л.В. Формирование легочного сердца у детей, больных муковисцидозом /Л.В. Ульянова //Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины: сб. науч. тр. - Воронеж, 2000 - С. 102-104.

43. Ульянова Л.В. Применение халиксола в лечении детей, больных муковисцидозом / Л.В. Ульянова, А.Ф. Нерешна // Новые методы лечения в педиатрии: сб. науч. тр.- М., 2001.- С. 56-58.

44. Анализ протоколов патологоанатомического исследования умерших детей, страдавших муковисцидозом / А.И. Дрыжаков, А.Ф. Неретина, Л.В. Ульянова, Н.Ф. Блюденов // Современные медицинские технологии в практическом здравоохранении: сб. науч. тр. - Воронеж. - №4.-С. 104-110.

45. Муковисцидоз у детей. Новые подходы и тактика лечения / А.Ф. Неретина Ю.Е. Черноусенко, Л.В. Ульянова, B.C. Леднева // Информационные аспекты медицины/ под ред. A.M. Земскова. - Воронеж, 2001.- С. 67-73.

46. Неретина А.Ф. Клиническая эффективность лазеротерапии у детей, больных муковисцидозом и бронхиальной астмой / А.Ф. Неретина, Ю.Е. Черноусенко, Л.В. Ульянова // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: сб. науч. тр.2 Рос. конф. молодых ученых с международным участием. - М., 2001.-Т.2 - С. 12.

47. Реабилитация детей с хронической патологией легких / А.Ф. Неретина, Л.В. Ульянова, Н.В. Иванникова, И.В. Эсаулова // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения: сб. науч. тр./ под ред. С.Ю. Каганова, Ю.Л. Мизерницкого - М.,

2001,-С. 77.

48. Ульянова Л.В. Ранняя диагностика формирования легочного сердца у детей, больных муковисцидозом / Л.В.Ульянова, Н.П. Сереженко // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения: сб. науч. тр./ под ред. С.Ю. Каганова, Ю.Л. Мизерницкого. - М., 2001.- С. 104.

49. Черноусенко Ю.Е. Эффективность лазеротерапии при бронхиальной астме и муковисцидозе у детей / Ю.Е. Черноусенко, Л.В. Ульянова // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения: сб. науч. тр./ под ред. С.Ю. Каганова, Ю.Л. Мизерницкого. - М., 2001.- С. 106.

50. Диагностика легочной гипертензии у детей, больных муковисцидозом / JI.B. Ульянова, А.Ф. Неретина, Н.П. Сереженко // Сб. науч. трудов 11 национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2001.- С. 13 0.

51. Неретина А.Ф. Современные подходы к решению проблемы муковисцидоза у детей / А.Ф. Неретина, Л.В. Ульянова, А.Н. Пашков // Консилиум. -2002. -№1.- С. 33-37.

52. Ульянова Л. В. Комплексный анализ ошибок диагностики муковисцидоза у детей / Л.В. Ульянова, А.Ф. Неретина // Материалы 12 национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2002,- С. 201.

53. Ульянова Л.В. Ошибки в диагностике муковисцидоза у детей / Л.В.Ульянова //Вопросы педиатрии: сб. трудов, посвященный 70-летию педиатрического факультета, -Воронеж, 2003.- С. 110-111.

54. Ульянова Л.В. Ошибки диагностики муковисцидоза у детей / Л.В.Ульянова, Л.В.Овечкина, // Материалы 13 национального конгресса по болезням органов дыханияМ., 2003.-С. 308.

55. Комплексная терапия муковисцидоза у детей с применением НИЛИ / Ю.Е. Орлова, Л.В. Ульянова, Л.В. Овечкина, М.В. Попова // Сб. науч. трудов к 85-летию ВГМА. - Воронеж, 2003 - С. 67-72.

56. Неретина А.Ф. Ошибки в диагностике муковисцидоза у детей / А.Ф. Неретина, Л.В. Ульянова, А.И. Дрыжаков // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения: сб.науч. тр. -М., 2003.-С. 101.

57. Ульянова Л.В. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы и муковисцидоза у детей / Л.В.Ульянова, А.Ф. Неретина, В.М. Клокова // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения: сб. тр.- М., 2003 .- С. 102-105.

58. Ульянова Л.В. Комплексная терапия муковисцидоза у детей с использованием НИЛИ / Л.В. Ульянова, O.A. Черничина, АЛ. Штоколов II Сб. научных трудов ВГМА им. H.H. Бурденко. - Воронеж, 2004. - С. 87-92.

59. Ульянова Л.В. Клинико-лабораторная диагностика муковисцидоза у детей / Л.В. Ульянова, А.Ф. Неретина, В.М. Клокова // Сб. науч. трудов, посвященный юбилею санатория им. Дзержинского. - Воронеж, 2004.-С. 68-73.

60. Анализ диагностики и лечения детей с респираторной патологией в стационаре / Л.В. Ульянова, Л.В. Овечкина, Е.К. Сычева, Т.А. Матвеева, М.В. Попова // Детская больница. - 2005.- №4 (22).- С. 48-50.

61. Ульянова Л.В. Внутривенная озонотерапия в комплексном лечении тяжелой формы муковисцидоза у детей / Л.В. Ульянова, А.Ф. Неретина // Сб. статей VII Национального конгресса «Муковисцидоз - 2005». - М., 2005.- С. 59-60.

62. Ульянова Л.В. Применение озонированного раствора у детей с тяжелой наследственной патологией / Л.В.Ульянова, А.Ф. Неретина // Вестник Воронежского государственного университета. -2007.-№3.-С.76-79.

63. Ульянова Л.В. Программный комплекс диагностики и наблюдения детей, больных муковисцидозом / Л.В. Ульянова, Я.В. Петросян, В.В.Шаталов // Вестник Воронежского государственного университета. -2007.-№3.- С.84-88.

64. Ульянова Л.В. Региональная программа диагностики муковисцидоза у детей / Л.В. Ульянова, А.Ф. Неретина // Муковисцидоз у детей и взрослых: сб. статей VIII Национального конгресса,- Ярославль, 2007.- С. 59-60.

Свидетельства об официальной регистрации программы для ЭВМ

65. Ульянова Л.В. Диагностика муковисцидоза и динамическое наблюдение больных в специализированном центре: свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ. №2007610674 от 14.05.07/Л.В. Ульянова, Я.В. Петросян.- 2007.

Изобретения

66. Патент. №2318522 от 10.03.08. Способ комплексного лечения тяжелой формы муковисцидоза у детей / Л.В. Ульянова Л.В., А.Ф. Неретина.

Пособие для врачей

67. Неретина А.Ф. Современные подходы к диагностике и лечению муковисцидоза у детей. Организация медико-социальной помощи в регионе: пособие для врачей / А.Ф. Неретина, Л.В. Ульянова, А.Н. Пашков. - Воронеж: Изд-во ТНТ, 2005144 с.

Подписано в печать 15.10.2008 Формат 60 х 84/16. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 2,67. Тираж 70 экз. Заказ № 2766

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГУ «Объединение «Росинформресурс» Минпромэнерго России

394730, г. Воронеж, пр. Революции, 30