Клинико-генетические особенности и костный метаболизм у больных муковисцидозом

Симанова, Татьяна Владимировна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-генетические особенности и костный метаболизм у больных муковисцидозом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Симанова, Татьяна Владимировна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-генетические особенности и костный метаболизм у больных муковисцидозом

На правах рукописи

СИМАНОВА Татьяна Владимировна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И КОСТНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ У БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 3 ФЕВ 7

Москва - 2009

003461973

Работа выполнена на кафедре педиатрии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ожегов Анатолий Михайлович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Делягин Василий Михайлович доктор медицинских наук, профессор Капранов Николай Иванович

Ведущая организация:

ГУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава.

Защита диссертации состоится «_» _2009 г. в_часов на

заседании диссертационного Совета Д 208.050.01 в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава по адресу: 119571, Москва, Ленинский проспект 117, корпус 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава и на сайте www.niidg.ru.

Автореферат разослан «__»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В. М. Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Муковисцидоз (MB) - частое наследственное заболевание детского возраста, отличающееся выраженным клиническим полиморфизмом, тяжестью течения и прогноза, ранней инвалидизацией и малой продолжительностью жизни пациентов (Н.И. Капранов, 1997, 2006; Н.Ю. Каширская, 2001; Е.Л. Амелина и соавт., 2006; А.Г. Чучалин, 2006; Т.Е. Гембицкая и соавт., 2006). Данные о распространенности MB в России противоречивы, заболевание встречается с частотой от 1:4900 до 1:12000 новорожденных (О.Ю. Потапова, 1994; Н.В. Петрова, 1996; Н.И. Капранов и соавт., 2007). MB характеризуется значительным разнообразием генетических мутаций, спектр и частоты которых существенно варьируют в разных популяциях (Н.В. Петрова и соавт., 2003). В связи с этим, определение распространенности частых мутаций среди больных MB в популяциях с разным этническим составом может оказать значительную помощь при проведении медико-генетического консультирования среди населения (Г.В. Байкова, 2001; Н.В. Петрова, Е.Е. Тимковская, 2003; К. Nemeth et al., 1996). После открытия гена CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) и его мутаций (J.M. Riordan, 1989; J.M. Rommens, 1989; B.S. Kerem et al., 1989) ведутся попытки связать особенности фенотипа с генотипом, в частности, с мутацией delF508 (Н.Ю. Каширская, 2001; Т.Э. Иващенко и соавт., 2006; F.Salvatore, 2002; S. Elborn, 2005). Эти результаты разноречивы, поскольку найдено более 1200 мутаций гена CFTR (Н.И. Капранов, 2007). В связи с этим научный и практический интерес представляет определение взаимосвязи клинических форм, характера нарушения функций отдельных органов и систем, особенностей течения заболевания с мутацией патологического гена.

Распространенность и заболеваемость MB у детей и подростков, попу-ляционная частота заболевания в Удмуртской Республике (УР), клинико-генетические особенности ранее не изучались, что затрудняло организацию профилактических и лечебных мероприятий.

Для MB характерно наличие осложнений, частота и тяжесть которых увеличивается с возрастом (Н.И. Капранов, 2002; Т.Е. Гембицкая, 2003; Т.Ю. Капустина, 2006; C.J. Dahin, 2002; F. Ratjen, 2003; G. Doering, 2003). Одним из частых и несвоевременно диагностируемых осложнений является остеопороз (ОП). В литературе имеются данные о высокой распространенности остеопении и остеопороза при MB (И.К. Ашерова, 2006; Ю.В. Горинова и соавт., 2007; Н.Ю. Капустина, 2008; С.А. Красовский, И.А. Баранова, 2008; D.S. Donovan, 1998; R.M. Aris, 2005). Патогенез остеопороза при MB сложен и до конца не изучен. Данная проблема требует дальнейшего исследования для выявления наиболее значимых факторов развития остеопении, закономерностей их влияния в возрастном аспекте. В доступной нам литературе мы не встретили работ по комплексному изучению метаболизма костной ткани при MB у детей.

Цель исследования. На основе изучения эпидемиологических, клини-ко-генетических особенностей и механизмов формирования остеопении при МВ оптимизировать раннюю диагностику, терапию и реабилитацию больных МВ детей и подростков.

Задачи исследования:

1. Изучить основные эпидемиологические показатели (популяционную частоту, заболеваемость), клинические и цитогенетические особенности МВ у детей и подростков в УР.

2. Определить факторы риска развития остеопенического синдрома и его частоту у больных МВ.

3. Исследовать показатели фосфорно-кальциевого обмена, уровень каль-ций-регулирующих гормонов (паратиреоидный гормон, кальцитонин), определить частоту гиповитаминоза В3 у детей и подростков с МВ.

4. Дать характеристику процессов костного ремоделирования на основании определения маркеров костеобразования (остеокальцин) и костной резорбции (С-концевые телопептиды) при различных клинических формах МВ.

5. Разработать скрининговые прогностические таблицы для формирования групп риска по развитию остеопении и алгоритм диагностики и лечения остеопении у детей и подростков при МВ.

Научная новизна. Впервые получены данные о популяционной частоте, распространенности, заболеваемости, клинических формах и цитогенетиче-ских вариантах МВ в УР. Установлено, что с возрастом у больных МВ формируется тяжелая хроническая патология внутренних органов; тип генетического дефекта определяет тяжесть клинических проявлений болезни.

Получены новые данные о факторах развития, распространенности и патогенетических механизмах формирования остеопенического синдрома у детей и подростков с МВ. Показано, что частота и тяжесть развития остеопении, а так же гиповитаминоза 03 зависят от вида генетического дефекта и клинической формы МВ.

Впервые установлено торможение процессов костного ремоделирования у детей и подростков с МВ. Впервые предложен патогенез развития остеопении при МВ у детей.

Впервые разработаны скрининговые прогностические таблицы для определения групп диска по формированию остеопенического синдрома, алгоритм диагностики и лечения остеопении у детей и подростков при МВ.

Практическая значимость. Полученные данные об эпидемиологии МВ у детей в УР позволяют~рационально планировать объем медицинского и социального обеспечения этого контингента больных. Данные о популяционной частоте МВ используются для планирования диагностических мероприятий при неонатапьном скрининге.

Установленные клинико-генетические особенности МВ могут быть использованы при медико-генетическом консультировании населения, позволяют прогнозировать течение заболевания, оптимизировать терапевтические мероприятия и диспансерное наблюдение, своевременно решать вопросы пренаталь-ной диагностики МВ в семьях пациентов.

Результаты исследования явились обоснованием для организации специализированного центра по оказанию медицинской помощи пациентам с муко-висцидозом в УР (Приказ МЗ Удмуртской Республики № 174 от 28.04.2004 г.) и использованы при создании регионального регистра больных МВ. Организация регионального центра муковисцидоза способствует ранней диагностике заболевания и своевременной терапии больных, что позволяет улучшить качество и увеличить продолжительность их жизни.

Для оптимизации терапии МВ и планирования диспансерного наблюдения, для совершенствования реабилитационных мероприятий предложен индивидуальный подход к прогнозированию формирования остеопении с учетом комплекса прогностических факторов, характеризующих особенности течения МВ. Разработаны скрининговая прогностическая таблица для выявления пациентов группы риска по формированию остеопении при МВ и алгоритм диагностики и лечения остеопении у детей и подростков с МВ.

Обоснована необходимость мониторинга показателей фосфорно-кальциевого обмена, 25-гидроксихолекальциферола, остеокальцина, С-концевых телопептидов, костной денситометрии при динамическом наблюдении пациентов с МВ с целью коррекции выявленных метаболических нарушений.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в практику Республиканского центра муковисцидоза МЗ УР, педиатрических отделений детских поликлиник 1, 5, 8, 9 г. Ижевска, консультативной поликлиники и отделений ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница МЗ УР», медико-генетической консультации ГУЗ «Республиканская клиническая больница №1 МЗ УР», в учебный процесс кафедры педиатрии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».

В соответствии с результатами исследования разработано информационное письмо для педиатров и пульмонологов, утвержденное коллегией МЗ УР. Результаты работы являются основой регионального регистра больных МВ. Предложения по диагностике метаболических нарушений костной ткани и их терапевтической коррекции при МВ у детей и подростков рекомендуются к использованию в педиатрической практике в других регионах Российской Федерации.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научно-практической конференции по проблемам восстановительной медицины (Ижевск, 2006), Всероссийской научно-практической конфе-

ренции «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков» (Челябинск, 2006), VI Съезде пульмонологов Уральского Федерального округа (Челябинск, 2006), XI Конгрессе педиатров России (Москва, 2007), VIII Национальном Конгрессе «Муковисцидоз у детей и взрослых» (Ярославль, 2007), XII Конгрессе педиатров России (Москва, 2008), 31-м Европейском Конгрессе по муковисцидозу (Прага, 2008), III Российском Конгрессе по остеопоро-зу (Екатеринбург, 2008), школах по муковисцидозу (Владимир, Иркутск, 2008), заседаниях ассоциации пульмонологов УР (Ижевск, 2006, 2007, 2008), клинических конференциях Республиканской детской клинической больницы МЗ УР (Ижевск, 2005, 2006, 2007, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 20 научных

работ.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 242 отечественных и 248 зарубежных источников, приложения. Материалы диссертации изложены на 240 страницах компьютерного текста, содержат 37 таблиц и 28 рисунков, иллюстрированы 3 выписками из историй болезни, 4 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование и диспансерное наблюдение пациентов с МВ проводилось на базе ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница МЗ УР» г. Ижевска (главный врач-В.В. Лопатин) в период с 01.01.2000 по 01.01.2008 г.г.

До начала исследования у всех пациентов получено информированное письменное согласие. Проведение исследования одобрено Комитетом по биомедицинской этике Министерства здравоохранения и социального развития РФ при ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».

Для изучения эпидемиологических, клинико-генетических особенностей МВ обследованы 56 пациентов в возрасте от 2 месяцев до 24 лет, проживающих на территории УР. По состоянию на 01.01.2007 года, заболевание установлено у 33 детей до 15 лет, 9 подростков 15-17 лет, 14 человек 18-24 лет (рис. 1).

В ходе выполнения исследования пациенты разделены на группы: 1) по клинической форме заболевания (смешанные формы, «=40; преимущественно легочные и кишечные формы, п-16); 2) по генетической характеристике {(1е1Р508/с1е1Р508, и=9; йе1\7508 в компаундном положении с неизвестной мутацией (йе1Р508/ипкпо\чп), «=11; 2 мутации, отличные от с1е1Р508 (поп йгШ508), и=36). Клиническая характеристика пациентов с МВ дана в зависимости от формы заболевания и генотипа.

И 0-3 года И 3-7 лет Е3 7-12 лет Н 12-15 лет □ 15-17 лет II старше 18 лет

Показатели фосфорно-кальциевого обмена, 25-гидрокси-холекальциферола, костного метаболизма изучены у 40 детей с MB (основная группа) и 40 практически здоровых детей аналогичного возраста (контрольная группа). Денситометрическое измерение минеральной плотности костей предплечья выполнено у 32 пациентов с MB и 35 детей контрольной группы.

Диагноз MB устанавливался согласно классическим критериям Di Sant'Agnese (1956) и соответствовал международным диагностическим критериям (B.J. Rosenstein, G.R. Cutting, 1998).

Оценка эпидемиологических данных проведена на основании материалов официальной статистики о числе больных MB, зарегистрированных за период с 01.01.1982 по 01.01.2007 г.г. Численность детского населения определялась по данным территориального органа Федеральной службы государственной ста-I тистики по УР.

Клинико-генеалогический метод исследования проводился в семьях | больных MB. В зависимости от этнической принадлежности родителей среди пациентов с MB выделены группы: славянская (родители русские), финно-угорская (родители удмурты), смешанная (родители русские и удмурты), тюркская (родители татары, башкиры).

Молекулярно-генетические исследования (л=56) на 31 мутацию в гене CFTR выполнены в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней Федерального Медико-генетического центра ГУ НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН (г. С-Петербург) и лаборатории генетической эпидемиологии ГУ Медико-генетического научного центра РАМН (г. Москва). Суммарная доля проскринированных мутаций составляет 7075% от общего числа мутантных аллелей гена CFTR, встречающихся у больных MB в России (Н.В. Петрова, 1996; Т.Э. Иващенко, 2000; B.C. Баранов, 2002; Н.И. Капранов, 2007). Исследование уровня хлоридов потовой жидкости (853 пробы) проводили биохимическим методом (L.E. Gibson, R.E. Cook, 1959).

Комплексная оценка здоровья детей с MB проводилась на основании изучения анамнеза, определения уровня физического (A.M. Мазурин и соавт., 1985) и полового развития (IV. Marshall, J.M. Tanner, 1969), функционального состояния органов и систем. Для оценки массы и роста использовали перцетиль-ные графические стандарты, рекомендованные ВОЗ для детей европейской расы

(1987). При оценке физического статуса детей применялся массо-ростовой индекс (МРИ), для расчета которого использовались таблицы региональных нормативов физического развития детей до 16 лет (Л.Ф. Молчанова, В.П. Осотова, 2002). У больных старше 18 лет применялся индекс массы тела (ИМТ) по Quetelet (МРИ=масса в кг/рост в м2). Оценка ИМТ у больных старше 12 лет проводилась с помощью процентильных таблиц (T.J. Cole et. al., 2000).

Комплексная оценка тяжести состояния больных MB проводилась по модифицированной шкале Швахмана-Брасфильда (C.B. Рачинский, Н.И. Капранов, 1987).

Количественная оценка степени тяжести одышки проводилась по шкале Medical Research Council Dyspnea Scale (D.A. Mahler et al, 1987). Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось с помощью компьютерной пульмонологической системы «Master Screen» («Erich Jaeger», Германия). Индивидуальная оценка полученных объемных и скоростных показателей ФВД выражалась в процентах к должным величинам. Степень вентиляционных нарушений определена по Р.Ф. Клемент и соавт. (1989).

Общеклинические, биохимические, серологические, электрокардиографические, ультразвуковые, рентгенологические исследования проводились по общепринятым методам. Рентгеновская компьютерная томография органов грудной клетки проводилась в спиральном режиме сканирования (томограф PQ5Q00, «PICKER», США). Бронхоскопия, бронхография и фиброэзофагогастродуодено-скопия проводились по показаниям. Микробиологические исследования выполнены количественным бактериологическим посевом материала (мокроты, бронхиального секрета) на селективных средах, методы идентификации микроорганизмов общепринятые (В.И. Покровский, 2005).

В соответствии с задачами работы оценивалось наличие клинических симптомов, которые могли быть обусловлены остеопорозом (переломы, не соответствующие уровню травмы, боли в позвоночнике, чувство усталости в спине при длительной статической нагрузке, нарушение осанки). Гигиеническая оценка пятидневного рациона питания с приблизительным определением обеспеченности суточного рациона кальцием проведена с помощью справочных таблиц химического состава пищевых продуктов (М.Ф. Нестерин, И.М. Скурихин, 1979).

Денситометрическое измерение минеральной плотности костей предплечья выполнено методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциомет-рии («Osteometer DTX-200», Дания-США) в консультативно-диагностическом центре по остеопорозу МУЗ «Камская центральная бассейновая поликлиника» (г. Пермь). Уровень минерализации скелета оценивался по содержанию минерала в костной ткани (ВМС, г), минеральной костной плотности (BMD, г/см2) и показателя Z-score, который характеризует минеральную плотность костной ткани (МПКТ) обследуемого ребенка по отношению к средневозрастной норме и выражается в единицах стандартного отклонения (SD). В соответствии с критериями ВОЗ, нормальная МПКТ диагностирована при Z-score более -1 SD, остео-

пения - при Z-score менее -1 SD, но более -2,5 SD, остеопороз — при Z-score менее -2,5 SD.

Для характеристики фосфорно-кальциевого обмена исследованы общий и ионизированный кальций в крови, кальций суточной мочи (комплексоновый метод, тест-набор «Calcium» фирмы аНитапъ, Германия), неорганический фосфор в крови и суточной моче (фотометрический метод, тест-набор «Phosphorus liquirapid», фирмы «Нитап», Германия). Концентрация кальций-регулирующих гормонов в крови (интактных молекул паратгормона и кальцитонина) исследовалось методом ИФА (тест-наборы «Biomerica Calcitonin ELISA» фирмы «Biomerica», США и «DSL-10-8000 ACTIVE I-PTH» фирмы «Diagnostic System Laboratories», США). Назальный уровень 25-гидроксихолекальциферола (25-ОН-D3) в сыворотке определен методом ИФА (тест-набор «JDS OCTEIA 25-Hydroxy Vitamin £>» фирмы «IDS», Великобритания). В качестве маркеров остеобразова-ния изучалось содержание остеокальцина (метод ИФА, тест-наборы «N-MID™ Osteocalcin One Step ELISA» фирмы «Nordie Bioscience», Дания) и активность общей щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови (оптимизированный стандартный метод, тест-набор фирмы «Нитат>, Германия). Состояние костной резорбции оценивали по уровню в крови С-концевых телопептидов (метод ИФА, тест-наборы «Sérum CrossLaps™ One Step ELISA» фирмы «Osteometer BioTech», Дания).

Всем больным MB проводилось комплексное лечение (коррекция панкреатической недостаточности, муколитическая, бронхолитическая и антибактериальная терапия, кинезитерапия, витаминотерапия, лечение осложнений).

Статистическая обработка материала проведена с использованием программы Microsoft Office Excel. Вычислялись относительные (Р), средние величины (M), их ошибки (±т). Оценка достоверности различий показателей проведена с помощью параметрических (/-критерий Стьюдента) и непараметрических критериев (U - критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, ^ - критерий согласия Пирсона). Из описательной статистики использовали вычисление медианы и квартилей (Me, пдв, пдН), стандартного отклонения (а). Достоверными считали различия при уровне значимости р < 0,05. Для прогнозирования риска развития остеопе-нии применен метод последовательного анализа Вальда. Для определения степени взаимосвязи изучаемых параметров рассчитаны коэффициенты парной корреляции Пирсона (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В УР у больных MB преобладают смешанные формы заболевания (71,4%), реже встречаются легочные (23,2%) и кишечные формы (5,4%). Доля пациентов в возрасте старше 15 лет составляет 41,1%, больных старше 18 лет -25%. Преобладают лица мужского пола (60,71±6,52%, р<0,05), соотношение «мужской пол : женский пол» - 1,54:1. Заболевание регистрируется в городах

Ижевске, Сарапуле, Воткинске, 13 сельских районах УР. Доля городских жителей составляет 57,1% (и=32), из них в г. Ижевске проживают 27 человек.

Муковисцидоз в УР имеет этнические, генетические и эпидемиологические особенности, причинами чего могут служить многонациональяость населения, географическое расположение республики, исторически давнее формирование на ее территории финно-угорской популяции.

С 1982 года в УР регистрировалась повсеместная гипердиагностика МВ, благодаря чему, по данным официальной медицинской статистики, число пациентов достигло в 2000 году 178 человек. Показатель заболеваемости пациентов 0-17 лет составлял 22,0 на 100 тыс., достигая в возрастной группе 15-17 лет 59,0 на 100 тыс. населения соответствующего возраста. В течение 2001-2006 г.г. уточнение диагноза проведено всем больным с 1978 года рождения.

Распространенность МВ в УР составила в 2007 году 3,63:100 тыс. населения. Общая заболеваемость МВ у детей 0-17 лет в 2007 году составила 11,2 на 100 тыс. детского населения. Уровень заболеваемости МВ детей 0-1.7 лет в городе Ижевске (16,0 на 100 тыс.) превышает значение показателя в других городах и сельских районах в 2 раза. В группе детей 0-14 лет в Ижевске МВ диагностировали в 2,65 раза чаще, чем в других территориях проживания (18,3 и 6,9 на 100 тыс. соответственно).

Исследование гена СРТЯ проведено всем пациентам (рис. 2).

Н delF508/delF508 В delF508/unl<nown U another/unlwown й unknown/unknown

Рис. 2. Мутации гена CFTR у больных муковисцидозом в Удмуртской Республике

Идентифицированные мутации имеют 22 пациента (39,3%), не идентифицированные - 34 (60,7%). Частота доминирующей мутации delF508 составила 35,7%. В 9 случаях (45,0%) мутация выявлена в гомозиготном состоянии, в 11 случаях (55,0%) - в гетерозиготном положении с неизвестной мутацией ОdelF508/unknown). Другие мутации гена CFTR у наших пациентов встречаются редко («=2; 3,6%). В славянской группе обнаружена мутация CFTRdel21kb, в финно-угорской группе - R347P, обе - в компаундном положении с не идентифицированными мутациями.

Среди пациентов в равной мере встречаются русские и удмурты, при этом среди жителей городов преобладают русские (58,9%, /?<0,001), в сельских районах республики - удмурты (82,4%, /?<0,001). Доля пациентов тюркской этнической группы (татары, башкиры) составляет 17,9%, проживают они только в

городах республики. По этнической принадлежности к славянской группе отнесены 32,1% пациентов (л=18), к финно-угорской - 26,8% («=15), к смешанной -23,2% («=13), к тюркской - 17,9% («=10). Доля пациентов с финно-угорским компонентом в родстве (финно-угорская и смешанная группы) составила 50,0% («=28). Большинство пациентов с неизвестными мутациями принадлежат к финно-угорской и смешанной группам («=20, 58,8±8,4%). Доля пациентов славянской группы значительно меньше в сравнении с финно-угорской и смешанной (29,4±7,8% и 58,8±8,4% соответственно, /КО,02). Наиболее редко не идентифицированные мутации встречались в тюркской группе (и=4, 11,8±5,5%, /КО,001) по отношению к финно-угорской и смешанной группам.

Средний возраст пациентов при установлении диагноза MB в УР до начала массового неонатального скрининга составил 3,09±0,25 года и не зависел от места проживания. Длительность течения заболевания к моменту установления диагноза варьировала от 1 месяца до 14,7 лет. При смешанных формах MB диагноз был установлен раньше, чем при легочных и кишечных (в возрасте 2,6±0,3 и 3,86±0,45 лег соответственно, /К0,05). При генотипе delF508/delF508 диагноз был установлен в 1,13±0,5 лет, прн генотипе delF508/unknown в 2,07±0,37 лет, что достоверно раньше, чем у пациентов с не идентифицированным генотипом (3,63±0,28 лег,/КО,01 и /КО, 02 соответственно).

Пациенты с генотипом delF508 чаще имели родственников, больных MB, чем пациенты без данной мутации (60,0±11,2% и 27,8±7,46%, р<0,05). Три семьи обследованных с генотипом delF508/unknown и 4 семьи - с генотипом поп delF508 имеют в настоящее время двух живых детей, больных MB. В двух семьях пациентов - гомозигот по мутации delF508 сибсы погибли от MB. Анализируя летальные случаи среди лиц молодого возраста в семьях обследованных за период с 1930 до 1998 годы, мы установили, что в 11 семьях пациентов с генотипом delF508 и 8 семьях при генотипе поп delF508 имели место смерти детей раннего возраста от тяжелых пневмоний и гипотрофии, коклюшеподобных заболеваний, а так же подростков и юношей от тяжелых хронических болезней легких с дистрофией, муковисцидоза. При этом летальные случаи чаще встречались в семьях пациентов с генотипом delF508, чем при генотипе поп delF508 (55,0±11,4% и 22,2±6,9%, /КО,05).

Нами впервые получены данные о популяционной частоте MB в УР. За период с 01.06.2006 по 31.12.2007 г.г. выявлены 3 случая заболевания у новорожденных при массовом неонатальном скрининге. Так, при обследовании 19269 новорожденных за период с 01.06:2006 по 01.06.2007 г.г. и охвате неонатальным скринингом 99,1%, выявлены 2 случая заболевания в первом полугодии 2007 года, популяционная частота MB составила 1:9634 новорожденных. За период с 01.01.2007 года по 31.12.2007 года обследовано 19558 новорожденных при охвате скринингом 99%, всего за 2007 год выявлено 3 случая заболевания, популяционная частота составила 1:6519 новорожденных, что соответствует показателям по Российской Федерации. Выявлены мутации delF508 (п-2) в гомозиготном и компаундном положениях с не идентифицированной мутацией, CFTRdel21kb

(«=1) в компаундном положении с не идентифицированной мутацией. Анализ популяционной частоты MB в УР будет проводиться ежегодно. Следует ожидать ежегодного выявления 2-3 пациентов с MB при неонатальном скрининге.

Комплексная оценка состояния больных MB по модифицированной шкале Швахмана-Брасфильда показала, что у 69,7% состояние является хорошим и удовлетворительным, у 21,4% - средней степени тяжести, у 8,9% - тяжелым. Наиболее тяжелое течение болезни имеют пациенты-гомозиготы delF508 (средний балл 37,2±5,2), у гетерозигот delF508 течение болезни более благоприятное (средний балл 62,5±4,3), а у пациентов с не идентифицированным генотипом состояние соматического статуса достаточно хорошее (средний балл 71,6±1,02).

О влиянии тяжести генетического дефекта на уровни хлоридов потовой жидкости свидетельствуют более высокие показатели у пациентов с мутацией delF508 (101,73±5,28 ммоль/л) в сравнении с пациентами без данной мутации (67,46±1,31 ммоль/л, р<0,001). Кроме того, получены значимые различия в уровнях хлоридов между гомозиготами и гетерозиготами по delF508 (110,21±4,92 и 93,65±3,93 ммоль/л,р<0,01).

Поражение органов дыхания мы наблюдали у всех пациентов с MB. Наиболее часто формируется хронический гнойный обструктивный бронхит (67,9±6,2%), реже - необструктивный (32,1±6,2%, р<0,001), у 42,9% детей мы диагностировали бронхоэктазы и кисты. Достоверные различия в частоте формирования обструктивного бронхита получены как в группе гомозигот по delF508 мутации, так и при не идентифицированном генотипе. У гомозигот delF508 бронхоэктазы и кисты формируются значительно чаще, чем при не идентифицированных мутациях (77,8±14,7% и 33,3±7,8%, /?<0,05). Ателектазирова-ние легочной паренхимы выявлено у 26,8% больных, чаще при генотипе delF508 0^=1 1,917, п-1, /КО,001). Эмфизема развилась 41,1% пациентов, преимущественно у гомозигот delF508 (8 8,9± 11,1%), в сравнении с компаундами по данной мутации (36,4±15,2%, /?<0,05) и пациентами с не идентифицированным генотипом (36,1 ±8,0%, /?<0,01). Пневмофиброз различной степени выраженности диагностирован у 64,3% пациентов, чаще при мутации delF508 («=17, 85,0±8,2%), чем при не идентифицированных мутациях («=19, 52,8±8,3%,/? <0,02). У гомозигот delF508 значительно чаще, чем при не идентифицированных мутациях, встречаются эмфизематозная деформация грудной клетки (88,9% и 30,6%, /><0,01) и выраженный грудной кифоз (66,6% и 19,4%, р<0,05).

При анализе микрофлоры бронхиального секрета больных MB выявлено преобладание St. aureus (76,8%), Ps. aeruginosa (39,28%), Str. pneumoniae (37,5%), постоянный высев ассоциации St. aureus и Ps. aeruginosa наблюдается у 32,14% обследованных. Наиболее часто Ps. aeruginosa выявляется у пациентов с генотипом delF508 (65,0±10,9%), чем у пациентов без данной мутации (25,0±7,2%, р<0,01). Гомозиготы по delF508 значительно чаще имеют хроническую колонизацию респираторного тракта Ps. aeruginosa (90,0±10,6%) в сравнении с гетерозиготами (45,45±15,7%, /?<0,05). Ассоциация Ps. aeruginosa и St.

aureus чаще выявляется при генотипе delF508 (55,0±11,4%), реже - при не идентифицированных мутациях (19,4±6,59%, /КО,02). Установлена сильная зависимость между генотипом delF508 и хроническим высевом Ps. aeruginosa (/■=+0,739; р<0,01), прямые связи частоты колонизации Ps. aeruginosa и ее ассоциации со St. aureus с тяжестью MB (г=+0,668,/?<0,01 и /'-=+0,455, /КО,01), формированием смешанной формы болезни (г=+0,392, /?<0,01 и r=+0,347,/><0,01), связь частоты хронической колонизации St. aureus с формированием смешанной формы MB (г=+0,303, р<0,05).

Корреляционный анализ показал, что частота формирования тяжелых поражений органов дыхания и степень нарушения бронхиальной проходимости связана с наличием мутации delF508 и хронической инфекцией Ps. aeruginosa (рис. 3).

Бронхоэктазы Кисты легких Пневмофиброз Хроническое легочное сердце Эмфизема

+0,354 +0,354 +0,473 +0,516 +0,363 +0,323 +0,370 +0,453 +0,617 +0,674

Высев Ps. aeruginosa

+0,399 +0,416 +0,283 +0,323 +0,442 +0,416 +0,312 +0,323 +0,304 +0,331

ЖЕЛ ОФВ,.о ПСВ мое™ МОС25

Примечание: и = 56; г ,ф= 0,273 дляр<0,05; г кр= 0,354 для¿><0,01.

Рис. 3. Взаимосвязи генотипа и инфекции Ps. aeruginosa с патологией органов дыхания и показателями функции внешнего дыхания у детей с муковисцидозом

Тяжелые поражения органов дыхания у пациентов-гомозигот по йеШ508 обуславливают более выраженную степень диспноэ - каждый второй из них имеет диспноэ 2-4 степени тяжести по шкале МКС, средний балл 3,1±0,35. Установлены значительные различия в тяжести диспноэ между гомозиготами и гетерозиготами delF508 (3,1±0,35 и 1,82±0,34 баллов, /КО,05), между гомозиготами и пациентами с не идентифицированным генотипом (3,1±0,35 и 2,0±0,078 соответственно, /КО,02).

У пациентов с мутацией delF508 мы получили достоверно более низкие показатели ЖЕЛ (71,47±2,74% и 81,44±1,68% соответственно, /КО,01), форсированной ЖЕЛ (74,36±3,21% и 85,77±1,64%, р<0,01), ПСВ (64,27±3,72% и

82,39+2,54%, /><0,001), МОС50 (60,23+4,61% и 77,10±3,77%, /КО,02), МОС25 (58,30+5,20% и 73,18+3,79%, р<0,05) Установлено более выраженное ограничение бронхиальной проходимости у гомозигот по ¿е1Р508 в сравнении с гетерози-готами. Достоверно отличались показатели ПСВ (57,41+4,47% и 73,43+4,32%, р<0,05), МОС50 (51,33±5,71% и 72,№¿5,43%, р<0,05), МОС25 (50,85+4,63% и 66,05±4,31 %, р<0,05).

Патология верхних дыхательных путей выявлена у всех пациентов с МВ и представлена преимущественно хроническим гнойным пансинуситом и хроническим фарингитом (64,3%), полипы носа и синусов формируются у 14,3% больных. При мутации <1е1Р508 частота полипоза выше, чем у пациентов с не идентифицированными мутациями (30,0+10,5% и 5,3±3,8% соответственно, /><0,05), при этом у гомозигот она достигает 44,4%.

Патологию сердечно-сосудистой системы имеют у 91,1% больных МВ: функциональные нарушения (39,3%), хроническое легочное сердце (30,4%), миокардиодистрофию (17,9%). Тяжелое течение болезни у гомозигот по мутации с1е1Р508 способствует более частому формированию в этой группе хронического легочного сердца и дистрофии миокарда (77,8%).

Поражение гепатобилиарной системы наблюдалось у 98,2% пациентов: холангит (42,9%), ДЖВП (37,5%), хронический холецистит (23,2%), гепатит (16,1%>), цирроз печени (7,14%), ЖКБ (3,6%). Гепатомегалия выявлялась у 44,6% детей до начала терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты, достоверно чаще при наличии мутации с/е//\505 (100,0% у гомозигот, 72,7% у гетерозигот, /КО,05 и р<0,0\). При мутации (1е1Р508 чаще формируются гепатит (44,4±7,6% у гомозигот, 8,3+4,6% при не идентифицированном генотипе, /?<0,01), холангит (88,9±11,1% у гомозигот, 63,6±15,2% у гетерозигот, 25,0±7,2% при не идентифицированном генотипе, р<0.01 и /КО,05), холецистит (66,7+16,7% у гомозигот, 18,2±12,2% у гетерозигот, 16,7±6,2% при не идентифицированном генотипе, р<0,05). Цирроз печени развился только у гомозигот <1е1Р508, частота варикоза вен пищевода составила 3,57%. Спленомегалия встречается у 14,3% пациентов, чаще при генотипе с1е1Р50& (35,0±10,9%), чем у пациентов с не идентифицированными мутациями (2,8+2,8%, /><0,01). Частота гиперспленизма составила 7,14%.

Корреляционный анализ показал связь генотипа с1е1Р508 с формированием тяжелых поражений гепатобилиарной системы: цирроза печени (/-=+0,614, /КО,01), хронического панкреатита (/-=+0,581, р <0,01), гепатита (/-=+0,536, р<0,01), холангита (/-=+0,436, р<0,01), хронического холецистита (/=+0,275, /КО,05), спленомегалии (/-=+0,531,/КО,01), гепатомегалии (г=+0,362,/к0,01),

Панкреатическая недостаточность развивается у 91,1% пациентов, частота хронического панкреатита 39,3%, он диагностирован у всех гомозигот по мутации йе1Р508, у 45,5% гетерозигот и 22,2% пациентов с не идентифицированными мутациями. При генотипе с1е1Р508 хронический панкреатит в детском возрасте развивался значительно чаще (70,0+10,5% и 22,2+6,9%,/КО,01).

Частота хронического дуоденита у детей с МВ составила 48,2%, хронического гастрита - 16,1%, пептического (рефлюкс) эзофагита - 30,4%, эррозив-ного дуоденита - 5,4%, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки - 3,57%. Нарушения моторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки проявляются гастрсэзофагеальными (26,8%) и дуоденогастральными рефлюксами (35,7%), гастроэзофагеальным пролапсом (16,1%), недостаточностью кардии (25,0%) и привратника (16,1%), достоверно чаще встречаются у гомозигот по мутации йг1Р508. Эпизоды ректального пролапса встречались у 22,5% пациентов при смешанных формах МВ до назначения ферментативных препаратов. Синдром дистальной интестинальной обструкции имеет место у 8,93% пациентов и не встречается при генотипе с!е1Р508.

Клинические симптомы, позволяющие предположить наличие остеопе-нии (чувство усталости в спине после статической нагрузки, боли в позвоночнике, прогрессирующее нарушение осанки в виде сутулости), отмечались 58,9% пациентов с МВ, значительно чаще при смешанных формах (70,0%), чем при легочных (31,25%, />< 0,02).

Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) у детей и подростков с МВ оказалась значительно ниже, чем у практически здоровых детей аналогичного возраста (0,368±0,018 и 0,515±0,02 г/см2, р<0,001). Нормальную минеральную плотность костной ткани имели 37,5% пациентов с МВ (п=12), у всех них был генотип поп ^1Р508, нетяжелое течение заболевания, нормальное физическое и половое развитие, малое количество факторов риска ОП. Однако, даже при ВМО в пределах до -1,0 стандартного отклонения, МПКТ была у них значительно ниже, чем у практически здоровых детей (0,405±0,031 и 0,515±0,02 г/см2, р<0,02).

Снижение МПКТ по 2-критерию выявлено у 62,5±8,5% детей с МВ и 22,0±6,8% здоровых детей (р<0,001). При МВ у детей и подростков чаще развивается остеопения (46,9%), реже ОП (15,6%). ОП выявлен только в группе обследованных с МВ старше 12 лет (п=5), преимущественно у юношей (я=4) с тяжелыми смешанными формами болезни, генотипом с!е1Р508 (гомозиготы), отставанием в физическом развитии (рост в диапазоне 10-25 пц, масса < 5 пц), низким ИМТ (16,8±1,1 кг/м2). ВМО при ОП составила 0,321±0,014 г/см2.

Наиболее убедительными в плане прогноза дефицита МПКТ при МВ являются низкие массо-ростовые соотношения, генотип с1е1Р508, смешанная форма и тяжесть болезни. Клиническая форма МВ определяет особенности физического развития пациентов. При смешанных формах МВ, в сравнении с легочными и кишечными, ниже массо-ростовые соотношения (МРИ 81,85±3,01% и 96,44±3,56%, /><0,01) (табл. 1).

Установлены корреляционные соотношения между МПКТ и ИМТ у пациентов подросткового и юношеского возраста (г=+0,553, р<0,01), МРИ (/■=+0,648, /><0,01), генотипом с1е1Р508 (г=-0,356, р<0,05), смешанной формой болезни (/-=-0,351, р<0,05), тяжестью МВ (/-=-0,566, р<0,01), степенью выраженности стеатсреи (г=-0,359, р<0,05). нарушениями респираторной функции (г=-0,359, р<0,05).

Таблица 1

Физическое развитие и показатели остеоденситометрии у пациентов с муковисцидозом (М±т)

Показатель Группы пациентов

В зависимости от МПКТ В зависимости от генотипа В зависимости от клинической формы муковисцидоза

Нормальная МПКТ п=12 Остеопения и остеопороз п=20 Генотип <1е!Р508 п=8 Генотин поп 1№508 п=24 Смешанная п=17 Легочная / кишечная п=15

1 2 3 4 5 б

ВМО, г/см2 0,405±0,031* 0,345±0,022*** р 1.2 >0,05 0,319±0,007*** 0,382±0,02*** р з_4< 0,01 0,342±0,013*** 0,397±0,025** Ры< 0,05

2-зсоге - 0,74±0,08 -2,15±0,18 Р ,.2<0,01 - 2,75±0,138 - 0,73±0,21 р з_4< 0,001 - 1,933±0,171 - 0,826±0,284 Рм<0,01

Дефицит МПКТ,% 8,4±1,07 28,4±2,3 Р 1-2 <0,01 33,167±1,48 16,09±2,69 р 3-4 <0,001 25,375±2,1 12,6±3,01 р 5.6<0,01

ИМТ, кг/м2 21,8±1,06 18,6±0,76 Р 1.2 <0.05 18,1±0,431 19,5±0,604 Я з-1 >0,05 18,029±0,298 20,166±0,575 Р 5.6 <0,01

МРИ, % 98,6±4,92 80,3±5,61 р 1.2 <0,05 79,977±3,52 89,087±4,83 р з.4 >0,05 81,853±3,01 96,442±3,566 р з-б <0,01

Оценка по Швахману-Брасфильду, баллы 71,25±3,02 60,75±3,54 Р !_2< 0,05 53,43±2,64 70,83±2,01 р з-4< 0,001 59,218±2,012 75,51±3,288 р5.6 <0,001

Примечание: *, **, *** - достоверность различий с контрольной группой:* -р <0,02; ** - р <0,01; *** -р <0,001; р - достоверность различий между группами пациентов.

У больных МВ сохраняются основные закономерности, характерные для процессов минерализации костной ткани у детей - увеличение показателей МПКТ с увеличением возраста, роста и веса, о чем свидетельствуют положительные корреляции МПКТ с возрастом (г=+0,694, р<0,01), массой тела (г=+0,668, р<0,05), ростом (/=+0,671, рО,05). Различий показателей по полу не выявлено (табл. 2).

Таблица 2

Показатели остеоденситометрии у пациентов с муковисцидозом __в зависимости от возраста и пола {М±т)_

Показатель Мужской пол (I) Женский пол (И) Р

п М±т п Мш

ВМС, г 6 10 1,512+0.099 2,868+0,327 5 11 1.508+0.137 2,681±0Д16 р,.1. >0.05 р 1-и > 0,05

ШД г/см2 6 10 0,235+0,013 0,411+0,034 5 И 0.297+0,011 0,430+0,031 р м. > 0,05 Ри\ >0,05

Примечание: Над чертой указаны значения у детей младше 12 лет, под чертой - старше 12 лет, р - достоверность различий между группами обследованных в зависимости от пола.

Изучение показателей фосфорно-кальциевого обмена у детей и подростков с МВ выявило определенные закономерности, проявляющиеся гипо-кальциемией (2,15±0,019 ммоль/л и ниже) у 36,0% больных, снижением уровня ионизированного кальция (1,1 ±0,02 ммоль/л) у 30,7% пациентов, существенным повышением экскреции кальция с мочой (0,050±0,0057 ммоль/кг в сутки, контрольная группа - 0,034±0,003, р<0,02). Таким образом, при МВ формируется отрицательный кальциевый баланс, что негативно сказывается на накоплении костной массы в период интенсивного роста скелета. Минеральный обмен кости при МВ протекает на фоне нормальной базальной секреции кальцитонина (КТ) и паратгормона (ПТГ). Повышение уровня ПТГ установлено лишь у 22,5% пациентов с остеопенией 1-Н степени (до 27,1 ±2,29 пг/мл), независимо от возраста, пола, тяжести МВ и генотипа, Назальная секреция КТ при МВ не отличается от показателей здоровых лиц.

Снижение МПКТ при МВ усугубляется недостаточностью питания. Дефицит поступления пищевого кальция выявлен у 37,0% пациентов. Корреляционный анализ установил зависимость между степенью дефицита костной массы и суточным потреблением кальция (г=-0,563,/><0,01).

Характерным проявлением мальабсорбции при МВ является вторичный дефицит витамина и его главного метаболита 25-ОН-В3. Снижение сывороточных концентраций 25-ОН-Б3 встречаются у каждого третьего пациента при достаточной заместительной терапии, преимущественно у гомозигот по мутации ёе1Р508, что объясняется наиболее тяжелой мальабсорбци-ей жиров и протеинов. Умеренная недостаточность 25-ОН-В3 диагностирова-

на у 15,0% пациентов (25,78±9,4 нмоль/л), значительный дефицит витамина В3 (14,9±1,2 нмоль/л) у 17,6% детей и подростков с тяжелыми смешанными формами заболевания и остеопорозом.

Определение показателей метаболизма костной ткани в группе практически здоровых детей выявило определенные закономерности: у обследованных старше 12 лет отмечены более высокие уровни остеокальцина (ОС) и С-концевых телопептидов в крови в сравнении с детьми младшей возрастной группы (ОС: дети до 12 лет 110,4±9,3 нг/мл, дети старше 12 лет 136,3±13,9 нг/мл, р>0,05; С-концевые телопептиды: 11,99±0,78 нмоль/л и 17,34±2,21 нмоль/л соответственно, /?<0,05). На наш взгляд, это свидетельствует о более интенсивных процессах ремоделирования костной ткани в период полового созревания.

Остеопенический синдром у детей и подростков с МВ характеризуется низким костным обменом, о чем свидетельствует угнетение процессов костного ремоделирования. При этом снижение продуктов деградации костного коллагена (С-концевых телопептидов) выражено значительнее, чем ОС, что свидетельствует о большем подавлении резорбции при МВ, что отчасти компенсирует низкое костеобразование в период интенсивного роста скелета. Это предположение мы подтвердили данными о более низких темпах костной резорбции у подростков после 12 лет в сравнении с младшим возрастом (табл. 3).

Таблица 3

Показатели метаболизма костной ткани у детей и подростков

с муковисцидозом в зависимости от генотипа (М±т)

Пациенты с генотипом

Показатель Все пациенты ШП08 поп с!е1Р508 Р

л=40 п=12 п=28

I II

Остеокапьцин, 52.73±7.078*** 34.83i4.34*** 61.681±9.37*** />Ы1>0,05

нг/мл 43,82±6,450*** 13,91±3,85*** 49,513±7,02*** рт< 0,001

У* = -2,5,

р> 0,05 /><0,05 />>0,05

С-концевые 8.244±1.152** 7.895±1.246* 8.407±1,269* /> 1-п >0,05

телопептиды, 5,307±0,866*** 2,254±0,897*** 5,888±0,951*** Р Н1 < 0,02

нмоль/л и2=- 0,5,

р<0,05 /¡<0,05 />>0,05

Примечание: *, **, *** - достоверность различий с контрольной группой: * - /КО,05; ** - /КО,01;

*** -/><0,001;/7- достоверность различий между группами пациентов.

Над чертой указаны значения у детей младше 12 лет, под чертой - старше 12 лет.

Более тяжелое течение болезни при генотипе <1е1Р508 замедляет костное ремоделирование. Уровни ОС и С-концевых телопептидов оказались достоверно ниже при генотипе с1е1Р508 в группе пациентов старше 12 лет, что свидетельствует о еще более выраженном снижении темпов костного метаболизма при нарастании тяжести болезни с возрастом.

Таблица 4

Показатели фосфорно-кальциевого обмена, костного метаболизма и кальций-регулирующих гормонов

у пациентов с муковисцидозом (М±т)

Показатель Норма Группы пациентов

В зависимости от МПКТ В зависимости от генотипа

МПКТ до -1,2о Снижение МПКТ > -1,2а Генотип с1е!Р508 Генотип поп с!е1Р508

I (и=12) И («=20) III (л=12) IV («^28)

Тяжесть состояния по Швахману-Брасфильду, баллы 71-100 71,32±3,02 61,57±3,54 Р 1-п<0,05 49,8±4,74 71,61±3,05 Рш-гу<0,01

ВШ, г/см2 0,515±0,020 0,405±0,03** 0,322±0,022**** Р |-п < 0,05 0,315±0,012**** 0,384±0,015**** Р Ш-ГУ<0,01

Х-5С0Г£ (£0) до -1 -0,446±0,146 -2,435±0,188 />,.„<0,001 -2,62±0,38 -1,615±0,13 р т-[у< 0,05

Общий кальций в крови, ммоль/л 2,33±0,03 2,361±0,047 2,302±0,038 2,33 8±0,072 2,367±0,031

Ионизированный кальций в крови, ммоль/л 1,25±0,016 иб8±0,012б 1,136±0,017**** />,.„< 0,001 1,098±0,029**** 1,207±0,010* Р т IV <0,01

Неорганический фосфор в крови, ммоль/л 1,6±0,08 1,527±0,045 1,555±0,055 1,463±0,044 1,526±0,053

Щелочная фосфатаза, МЕ/л 438,2±30,4 419,71±44,616 629,27±54,91** Р 1-й<0,02 685,44±80,83 ** 447,08±30,73 Р ш-1У < 0,02

Кальций в моче, ммоль/кг в сутки 0,034±0,003 0,055±0,011 0,040±0,01 0,065±0,01** 0,051 ±0,004

Фосфор в моче, ммоль/кг в сутки 0,380±0,040 0,298±0,038 0,302±0,044 0,528±0,071 0,276±0,013* р т-,у<0,01

25-гидроксихолекальциферол, нмоль/л 86,35±7,750 63,325±6,913* 37,227±3,91**** /»,-„<0,01 41,85±6,15**** 61,19±6,01* Рт-п<0,0 5

Паратиреоидный гормон, пг/мл 18,800±3,201 15,181±1,84 16,468±1,539 13,97±1,61 16,14±1,22

Кальцитонин, нг/л 4,760±0,201 4,655±0,542 4,319±0,47 4,32±0,271 4,54±0,528

Остеокальщш, нг/мл 123,35±15,б 52,25±6,039**** 40,26±7,03**** 23,18±3,41**** 53,44±5,204**** Риму <0,001

С-концевые телопептиды, нмоль/л 14,67±1,495 7,469±1,052*** 4,888±0,828**** Р 1-п < 0,05 3,781±0,758**** 6,702±0,776**** р 111IV < 0,05

Примечание: *, **, ***, **** - достоверность различий с контрольной группой:* -р <0,05; ** - р <0,02; *** -р <0,01; **** -р< 0,001; р - достоверность различий между группами больных.

Факторы риска развития остеопении (низкие показатели физического развития, тяжелый воспалительный процесс в легких, мальабсорбция, недостаточное поступление пищевого кальция и витамина Б}, поражение печени, вынужденная гиподинамия, задержка полового развития) выявлены у большинства пациентов с МВ (73,2%). Число одновременно действующих факторов риска больше при генотипе с/е//\508, особенно у гомозигот. Установлена обратная корреляция между оценкой тяжести МВ по Швахману-Брасфильду и числом факторов риска остеопении (/-= -0,518, р<0,01).

Сравнивая клинико-лабораторные параметры групп пациентов с низкой и нормальной МПКТ, мы установили при остеопении и ОП более тяжелое течение МВ, более низкие уровни ионизированного кальция сыворотки, 25-ОН-йз, С-концевых телопептидов и более высокие значения общей ЩФ. Степень снижения ОС не имела достоверных различий (р>0,05) (табл. 4).

Пациенты с генотипом с1е1Р508, з сравнении с генотипом поп с!е1Р508, имели более тяжелое состояние, более низкие значения ВМБ и показатели Х^соге, низкие уровни ионизированного кальция сыворотки, повышенную экскрецию неорганического фосфора с мочой, повышенные уровни общей ЩФ, более низкие уровни 25-ОН-В3, ОС и С-концевых телопептидов. Секреция кальций-регулир>тощих гормонов не имела достоверных различий в группах пациентов с различными генотипами и МПКТ (р>0,05) (табл. 4).

На основании собственных исследований и данных литературы мы предлагаем патогенез развития остеопении при МВ (рис. 4).

На основании проведенного клинико-статистического исследования методом последовательного анализа Вальда определена совокупность наиболее значимых факторов риска остеопении и составлена скрининговая прогностическая таблица для выявления пациентов группы риска по формированию остеопении (табл. 5). Пороговые значения для отсутствия или наличия риска заболевания составляют +13 баллов и -13 баллов соответственно. Методика построения индивидуальных прогностических коэффициентов по таблице довольно проста и заключается в последовательном сложении баллов при ответе на каждый вопрос. Подобная методика построения индивидуального прогностического заключения с использованием клинических и лабораторных прогностических факторов позволяет несложным образом выделять пациентов с риском на формирование остеопении. Это, в свою очередь, позволяет совершенствовать лечебные мероприятия, облегчает решение задач диспансерного наблюдения, медицинской реабилитации у детей с МВ.

Рис. 4. Патогенез развития остеопении у детей и подростков с муковисцидозом

Таблица 5

Скрининговая прогностическая таблица для выявления пациентов группы риска по формированию остеопении при муковисцидозе

№ Категории Баллы

1. Возраст: < 14 лет > 14 лет +2,4 -1,5

2. Пол женский мужской + 1,6 -0,9

3. Форма заболевания смешанная легочная кишечная -6,0 + 5,0 -0,6

4. Мутация delF508 да нет -6,0 + 1,4

5. Тяжесть состояния по шкале Швахмана-Брасфильда, баллы: менее 40 41-55 56-70 71-85 86-100 -10,5 -9,0 + 0,5 + 5,4 + 5,8

6. Задержка роста (SDS роста менее -2 SD) да нет -12,4 + 0,6

7. Дефицит веса (МРИ < 90%; ИМТ < 18,5 кг/м2) да нет -2,3 + 1,9

8. Задержка полового развития да нет -6,0 + 1,4

9. ОФВ],о менее 70,0% да нет -3,6 + 0,5

10. Ps. aeruginosa в бронхиальном секрете да нет -5,4 + 1,1

11. St. aureus в бронхиальном секрете да нет -2,1 + 4,2

12. Стеаторея на фоне заместительной терапии да нет -4,9 + 2,4

13. Осложнения: цирроз печени да нет -8,4 + 0,7

14. Осложнения: хроническое легочное сердце да нет -3,6 + 0,5

15. Осложнения: эмфизема легких да нет -0,6 + 0,1

16. Недостаточное употребление пищевого кальция да нет -5,4 + 1,1

17. Жалобы, характерные для остеопении да нет -9,0 + 4,4

18. Выраженный грудной кифоз да нет -6,0 + 1,4

19. Переломы в анамнезе при незначительной травме да нет -6,0 + 1,4

20. Лечение стероидами да нет -2,3 + 0,7

21. Гипокальциемия да нет -2,8 + 1,6

22. Гиперкальциурия да нет -6,0 + 1,4

Алгоритм диагностики и лечения остеопении у детей и подростков с MB включает оценку клинических и лабораторных симптомов остеопении, определение группы риска (стандартного, среднего, высокого). С учетом выявленных механизмов формирования остеопении у детей и подростков с MB мы определили профилактические и лечебные мероприятия для каждой группы риска (табл. 6).

Таблица 6

Алгоритм диагностики и лечения остеопении у детей и подростков

__с муковисцидозом_

Оценка клинических и лабораторных симптомов

1. Возраст старше 12 лет;

2. Степень тяжести MB (по модифицированной шкале Швахмана-Брасфильда);

3. Наличие мутации delF508 в генотипе;

4. Наличие дефицита роста (SDS менее - 2,0 SD)\

5. Наличие дефицита массы тела (МРИ менее 90%, ИМТ менее 18,5 кг/м2);

6. Наличие хронической колонизации респираторного тракта Ps. aeruginosa;

7. Степень нарушения функции внешнего дыхания (ОФВ),» менее 70%);

8. Недостаточная компенсация мальабсорбции;

9. Наличие осложнений MB (эмфизема, легочное сердце, илрроз печени, сахарный диабет);

10. Задержка полового развитая;

11. Наличие жалоб, характерных для остеопенического синдрома (оссалгии, чувство усталости в спине при статической нагрузке, переломы);

12. Недостаточное употребление пищевого кальция;

13. Низкий уровень общего и/или ионизированного кальция крови, гиперкальциурия;

14. Лечение стероидами._

Выбор тактики

Группа стандартного риска

Группа среднего риска

Группа высокого риска

Оценка по Швахману-Брасфильду >71 балла, генотип поп delF508, отсутствие колонизации респираторного тракта Ps. aeruginosa, нормальные показатели физического и полового развития, достаточная компенсация мальабсорбции, нет осложнений MB, ОФВ|,о >70,0%, отсутствие «остеопени-ческих» жалоб, достаточное употребление пищевого кальция, общий кальций крови >2,25 ммоль/л, ионизированный кальций крови >2,1 ммоль/л.

Оценка по Швахману-Брасфильду 56-70 баллов, генотип de!F50$, колонизация респираторного тракта Ps.aeruginosa, нормальные показатели физического и полового развития, достаточная компенсация мальабсорбции, нетяжелые осложнения MB, ОФВ,.<¡>70,0%, отсутствие «остеопенических» жалоб, достаточное употребление пищевого кальция, общий кальций крови >2,25 ммоль/л, ионизированный кальций крови >2,1 ммоль/л.

Оценка по Швахману-Брасфильду <55 баллов, генотип ¿е№50&, колонизация респираторного тракта Рз.аетфюьц низкие показатели физического и полового развития, наличие осложнений МВ, недостаточная компенсация мальабсорбции, ОФВ|,0 <70,0%, наличие «остеопенических» жалоб, недостаточное употребление пищевого кальция, общий кальций крови <2,25 ммоль/л, ионизированный кальций крови <2,1 ммоль/л.

Общие мероприятия:

1. Оптимизация терапии муковисцидоза;

2. Сбалансированная диета, обогащенная белками, кальцием, витаминами 01 и К;

3. Контроль показателей физического и полового развития;

4. Регулярные физические упражнения;

5. Первичная профилактика остеопороза - препараты кальция, витамина Р3.

Группа стандартного риска:

■ Проводятся общие мероприятия____

Группа среднего риска:

■ Проводятся общие мероприятия.

■ Лечебные дозы витамина Оз в случае мальабсорбции.

■ Профилактические дозы витамина К.

■ Коррекция сопутствующих заболеваний и осложнений МВ.

• Костная денситометрия каждые 2 года. Если:

1) снижение МПКТ (по 2-критерию) отсутствует - динамическое наблюдение.

2) снижение МПКТ превышает 1,0 Ж и быстро прогрессирует - проводятся мероприятия для группы высокого риска.________________

Группа высокого риска:

■ Проводятся мероприятия для группы среднего риска.

• Костная денситометрия ежегодно. Если:

1) снижение МПКТ {по /^-критерию) отсутствует-терапия комбинированными препаратами кальция и витамина Д:, профилактические дозы витамина К, динамическое наблюдение.

2) снижение МПКТ превышает 1,0 ЗО или быстро прогрессирует в течение года (более чем на 5%) -рассмотреть вопрос о назначении препаратов, стимулирующих остеосинтез, в сочетании с препаратами кальция, а так же в комбинации с витаминами Оз и К.

3) снижение МПКТ превышает 2,5 Ж - определение остеокальцина и С-копцсвых телопептидов, назначение препаратов, стимулирующих остеосинтез, в сочетании с препаратами кальция, а так же

в комбинации с витаминами Р3иКъ лечебных дозах.__

ВЫВОДЫ

1. Распространенность MB в Удмуртской Республике составила в 2007 году 3,63:100 тыс. населения, заболеваемость у детей и подростков - 11,2:100 тыс. населения соответствующего возраста. Уровень заболеваемости MB в г. Ижевске в 2 раза превышает показатели в других городах и сельских районах республики. Популяционная частота MB составила 1:9634- 1:6519 новорожденных.

2. Мажорной мутацией в гене CFTR в УР явилась мутация delF508 с частотой 35,7%, в 45,0%) случаев в гомозиготном состоянии, в 55,0% - в гетерозиготном положении с не идентифицированной мутацией. Другие мутации (iCFTRdel21kb, R347F) в гетерозиготном положении встречались у 3,6% пациентов. Не идентифицированы мутации у 60,7% пациентов, большинство из них (58,8%) имеют родителей, принадлежащих к финно-угорской этнической группе.

3. Тяжесть клинических проявлений MB и частота формирования осложнений определяются генотипом. У детей и подростков с мутацией aelF508 значительно чаще развиваются бронхоэктазы, эмфизема легких, пневмофиброз, более выражено диспноэ и нарушения ФВД, отмечается высокая степень колонизации дыхательных путей Ps. aeruginosa и St. aureus, формируются хронические заболевания печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы, сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта, задержка физического развития. Пациенты с генотипом delF508, смешанной формой заболевания отличаются наиболее тяжелым течением MB и составляют группу риска по раннему формированию остеопении.

4. Снижение минеральной плотности костной ткани диагностировано у 62,5 % детей и подростков с муковисцидозом, частота развития остеопороза составляет 15,6%. Остеопенический синдром имеет полиэтиологический характер, предикторами развития которого являются генотип delF508, низкие массо-ростовые соотношения и тяжесть заболевания.

5. Изменения фосфорно-кальциевого обмена при MB характеризуются гипокальциемией в отношении общего (36,0%) и ионизированного (30,7%) кальция сыворотки крови, повышением почечной экскреции кальция. Снижение 25-гидроксихолекальциферола установлено у 32,5% пациентов на фоне заместительной ферментативной терапии и приема холекальциферола, наиболее выражена у носителей мутации delF508 в гомозиготном положении, при тяжелых смешанных формах заболевания. Повышение уровня паратиреоидного гормона установлено у 22,5% пациентов. Базальная секреция кальцитонина при MB не отличается от показателей здоровых лиц.

6. Метаболизм костной ткани у детей и подростков с MB характеризуется угнетением как процессов костеобразования, так и костной резорбции, о чем свидетельствуют значительно сниженные уровни остеокальцина и С-концевых тело-пептидов. Для пациентов с мутацией delF508 характерно более выраженное замедление костного обмена, особенно при достижении пубертата, что связано с нарастанием тяжести болезни с возрастом.

7. Наиболее значимыми факторами риска остеопении у больных MB являются: возраст старше 12 лет, генотип delF508, смешанная форма и тяжесть болезни, задержка физического и полового развития, «остеопенические» жалобы, гипокальциемия, гиперкальциурия, стеаторея, снижение ОФВ) 0 менее 70%, наличие Ps. aeruginosa и St. aureus в бронхиальном секрете, лечение стероидами. На основании клинических и лабораторных симптомов выделены группы стандартного, среднего и высокого риска по развитию остеопенического синдрома с целью проведения дифференцированных профилактических и лечебных мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При медико-генетическом консультировании населения необходимо учитывать данные о распространенности MB в УР, относительно низкой частоте мутации delF508 среди лиц финно-угорской группы. Популяционную частоту заболевания необходимо учитывать при планировании неонатального скрининга и лечебных мероприятий среди вновь выявленных новорожденных с MB. Следует ожидать ежегодного выявления 2-3 пациентов с MB при неонатальном скрининге. Пациентов с подозрением на MB направлять в региональный центр MB для уточнения диагноза.

2. Больные при подтверждении диагноза MB в дальнейшем наблюдаются в региональном центре муковисцидоза 1 раз в 3 месяца для динамического обследования, коррекции терапии. Результаты комплексного клинико-

инструментального обследования детей и подростков с муковисцидозом рекомендуется использовать при создании регионального регистра больных для последующего мониторинга за пациентами.

3. Детей и подростков с генотипом с1е1Р508 и смешанной формой муко-висцидоза следует относить к группе риска по развитию тяжелых осложнений со стороны органов дыхания, сердца, гепатобилиарной системы, поджелудочной железы, а так же остеопенического синдрома.

4. Прогнозирование риска остеопении должно проводиться всем пациентам с МВ. Алгоритм диагностики остеопении у детей и подростков включает оценку наиболее значимых клинико-лабораторных параметров, на основании которых формируются группы стандартного, среднего и высокого риска. Общие профилактические мероприятия включают оптимизацию терапии муковисцидоза, сбалансированную диету, контроль показателей физического и полового развития, регулярные физические упражнения, прием препаратов кальция и витамина Д}. В группах риска определены показания к проведению костной денситометрии и терапевтическая тактика коррекции выявленной остеопении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Симанова Т.В., Гришкин И.Г., Бриткова Т.А., Успенская И.И., Пенкина Н.И., Мяки-шева Л.С., Лопатин В.В., Афанасьева O.A., Касаткина Г.М. Совершенствование помощи детям, больным муковисцидозом, в Удмуртской Республике // Педиатрия Удмуртии на рубеже веков : сборник научно-практических статей. - Ижевск, 2001. - С. 198-202.

2. Симанова Т.В., Лопатин В.В., Гришкин И.Г., Ермакова М.К., Бриткова Т. А., Афанасьева O.A. Проблемы и перспективы оказания пульмонологической помощи детям Удмуртской Республики на современном этапе // Педиатрия Удмуртии на рубеже веков: сборник научно-практических статей. - Ижевск, 2001. - С. 83-89.

3. Симанова Т.В., Ожегов A.M., Лопатин В.В., Степанова Н.М., Пенкина Н.И., Блинов A.B., Касаткина Г.М., Докучаева Г.П., Кузяев М.В., Ожегова Г.Г. Достижения и проблемы диагностики и лечения детей, больных муковисцидозом, в Удмуртской Республике // Актуальные вопросы пульмонологии детского возраста : сборник научных трудов. - Ижевск, 2005. - С. 97-101.

4. Ожегов A.M., Симанова Т.В., Струнина М.В., Телющенко М.В. Распространенность остеопенического синдрома у больных муковисцидозом в Удмуртской Республике РФ // Проблеми остеологи : м1жнародна науково-практична конференщя «Остеопороз: эпщемюлопя, клшжа, диагностика, профшактика та лжування». - 2006. - Т. 9, додаток. - С. 82.

5. Симанова Т.В., Ожегов A.M., Лопатин В.В. Муковисцидоз у детей и подростков в Удмуртской Республике // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. -2006. - Т. 3. - № 6. - С. 50-55.

6. Симанова Т.В. Эпидемиологические и генетические особенности муковисцидоза у детей и подростков Удмуртской Республики // Актуальные вопросы биологии и медицины : материалы IV межрегиональной межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов. Часть II. - Ижевск, 2007. - С. 110-112.

7. Симанова Т.В., Ожегов A.M., Матюхина Н.И., Иванова С.К., Плахотина Н.Г. / Остеопенический синдром и особенности метаболизма костной ткани у детей и взрослых с муковисцидозом // Труды Ижевской государственной медицинской академии. - Т. 45. - Ижевск, 2007. - С. 117-119.

8. Симанова Т.В., Ожегов A.M., Лопатин В.В. Эпидемиологическая и генетическая характеристика муковисцидоза у детей и подростков Удмуртской Республики // Муко-висцидоз у детей и взрослых : сборник статей и тезисов VIII Национального Конгресса по муковисцидозу. - Ярославль, 2007. - С. 140-141.

9. Симанова Т.В., Ожегов A.M., Блшюв A.B., Докучаева Г.П., Алабужева JI.B. Распространенность муковисцидоза у детей и подростков в Удмуртской Республике // Актуальные проблемы педиатрии : сборник материалов XI Конгресса педиатров России. -М., 2007.-С. 617.

10. Симанова Т.В., Ожегов A.M., Иванова С.К., Матюхина Н.И., Плахотина Н.Г., Шикалов А.Н. Остеопенический синдром и метаболизм костной ткани у больных муковисцидозом // Актуальные проблемы педиатрии : сборник материалов XI Конгресса педиатров России. - М., 2007. - С. 617-618.

11. Симанова Т.В., Ожегов A.M. Остеопенический синдром при муковисцидозе // «Про-блеми остеологи». - 2007. - Т. 10. - № 1-2. - С. 31-33.

12. Симанова Т.В. Генетическая характеристика муковисцидоза в Удмуртии / Актуальные проблемы педиатрии : сборник материалов XII Конгресса педиатров России. - М., 2008.-С. 307-308.

13. Симанова Т.В., Ожегов А.М., Осипова Е.В. Неонатальный скрининг на муковисцидоз в Удмуртской Республике // Актуальные проблемы педиатрии : сборник материалов XII Конгресса педиатров России. - М., 2008. - С. 308.

14. Симанова Т.В. Остеопения и метаболизм костной ткани при муковисцидозе / Актуальные проблемы педиатрии : сборник материалов XII Конгресса педиатров России -М.,2008.-С. 308-309.

15. Ozhegov A.M., Simanova T.V. CF osteopenia and bone tissue metabolism II Journal of Cystic Fibrosis : abstracts of the 31st European Cystic Fibrosis Conference. - 2008. - Vol. 7, suppl. 2. - S. 86.

16. Симанова T.B., Ожегов A.M. Остеопения и метаболизм костной ткани при муковисцидозе // Тезисы докладов III Российского Конгресса по остеопорозу с международным участием. - Екатеринбург, 2008. - С. 102.

17. Симанова Т.В., Ожегов A.M. Клинико-генетические особенности поражения органов дыхания при муковисцидозе // Клиницист. - 2008. - № 1. - С. 28-31.

18. Симанова Т.В., Ожегов A.M., Осипова Е.В. Современные принципы диагностики и диспансерного наблюдения детей с муковисцидозом : инф. письмо. - Ижевск, 2008. -25 с.

19. Симанова Т.В., Ожегов A.M., Ермолаева H.H., Никифорова С.В., Петрова С.А., Тарасова Т.Ю., Евсеев С.Ф. Тяжелая форма муковисцидоза в сочетании с острой генерализованной цитомегаловирусной инфекцией у ребенка 2,5 месяца // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского.- 2008. - Т. 87. - № 5. - С. 143-145.

20. Ожегов A.M., Симанова Т.В. Остеопения и метаболизм костной ткани при муковисцидозе у детей // Морфологические ведомости. - 2008. - № 3-4. - С. 193-195.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЖЕЛ - жизненная емкость легких ЖКБ - желчнокаменная болезнь ИМТ - индекс массы тела КТ - кальцитонин MB - муковисцидоз

МОС25 - максимальная объемна:! скорость потока при выдохе до 75% ФЖЕЛ МОС50 - максимальная объемна;! скорость потока при выдохе до 50% ФЖЕЛ МПКТ - минеральная плотность костной ткани МРИ - массо-ростовой индекс ОП - остеопороз ОС - остеокальцин

ОФВ! 0 - объем форсированного выдоха за первую секунду

ПСВ - пиковая скорость выдоха

ПТГ - паратиреоидный гормон

РФ - Российская Федерация

УР - Удмуртская Республика

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ЩФ - щелочная фосфатаза

[25-ОН- D3] - 25- гидроксихолекальциферол

ВМС - содержание минерала в костной ткани, г

BMD - минеральная костная плотность, г/см2

CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

Ps. aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa

SD - стандартные отклонения

St. aureus - Staphylococcus aureus

Str. pneumoniae - Streptococcus pneumoniae

Z-score (SD) - стандартные отклонения МПКТ обследуемого ребенка по отношению к средневозрастной норме

Подписано в печать 22.01.2009. Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Заказ № 937.

Типография ГОУВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

Оглавление диссертации Симанова, Татьяна Владимировна :: 2009 :: Москва

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об эпидемиологии, генетике, диагностике и терапии различных клинических форм муковисцидоза у детей.

1.2. Остеопороз: распространенность, причины и механизмы формирования, диагностика, подходы к лечению.

Остеопения при муковисцидозе у детей.3 ^

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Общая характеристика пациентов с муковисцидозом.

3.2. Эпидемиологическая и генетическая характеристика муковисцидоза в Удмуртской Республике.

3.3. Диагностика муковисцидоза в Удмуртской Республике.^

3.4. Клиническая характеристика пациентов

С муковисцидозом.уд

3.5. Минеральная плотность кости и состояние фосфорно-кальциевого обмена у детей и подростков с муковисцидозом.^

3.6. Особенности метаболизма костной ткани и механизмы формирования остеопении при муковисцидозе у детей и подростков.

3.7. Прогнозирование риска развития остеопении. Диспансерное наблюдение детей и подростков группы риска.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Симанова, Татьяна Владимировна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Муковисцидоз - частое наследственное заболевание детского возраста, отличающееся выраженным клиническим полиморфизмом, тяжестью течения и прогноза, ранней инвалидизацией и малой продолжительностью жизни пациентов [4, 42, 67, 72, 87].

Данные о распространенности муковисцидоза в России противоречивы, заболевание встречается с частотой от 1:4900 до 1:12000 новорожденных [123, 149, 152]. Муковисцидоз характеризуется значительным разнообразием генетических мутаций, спектр и частоты которых существенно варьируют в разных популяциях [147]. Определение распространенности частых мутаций среди больных муковисцидозом в популяциях с разным этническим составом может оказать значительную помощь при проведении медико-генетического консультирования среди населения [11, 147, 406].

После открытия гена CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) и его мутаций [369, 370, 371] ведутся попытки связать особенности фенотипа с генотипом, в частности, с мутацией delF508 [87, 322, 449]. Эти результаты разноречивы, поскольку найдено более 1200 генетических мутаций при муковисцидозе [123]. В связи с этим научный и практический интерес представляет определение взаимосвязи клинических форм, характера нарушения функций отдельных органов и систем, особенностей течения муковисцидоза с типом мутации патологического гена.

Распространенность и заболеваемость муковисцидозом у детей и подростков, популяционная частота заболевания в Удмуртской Республике, клинико-генетические особенности ранее не изучались, что затрудняло организацию профилактических и лечебных мероприятий.

Для муковисцидоза характерно наличие осложнений, частота и тяжесть которых увеличивается с возрастом (эмфизема легких, бронхоэктазии, хроническая респираторная недостаточность, цирроз печени, дистрофия) [38, 78, 82, 374, 436]. Одним из частых и несвоевременно диагностируемых осложнений муковисцидоза является остеопороз.

В литературе имеются данные о высокой распространенности остеопении и остеопороза при муковисцидозе [9, 45, 266, 356]. Действительно, больные му-ковисцидозом имеют многие факторы риска для развития остеопении: хроническая панкреатическая недостаточность с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов и кальция, тяжелый нагноительный бронхолегочный процесс, снижение физической активности, недостаточность функции половых желез, прогрессирование заболевания в течение всего периода детства [265, 266, 270, 322, 324, 341,433,434].

Патогенез остеопороза при муковисцидозе сложен и до конца не изучеи. Данная проблема требует дальнейшего исследования для выявления наиболее значимых факторов развития остеопении, закономерностей их влияния в возрастном аспекте. В доступной нам литературе мы не встретили работ по комплексному изучению метаболизма костной ткани при муковисцидозе у детей.

Таким образом, проблема муковисцидоза требует дальнейшего изучения и проведения эпидемиологических исследований, оценки клинико-генетических особенностей заболевания, выявления наиболее значимых факторов риска развития остеопении и особенностей костного ремоделирования с целью совершенствования профилактических и лечебных мероприятий.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основе изучения эпидемиологических, клинико-генетических особенностей и механизмов формирования остеопении при муковисцидозе оптимизировать раннюю диагностику, терапию и реабилитацию больных муковисцидо-зом детей и подростков.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить основные эпидемиологические показатели (популяционную частоту, заболеваемость), клинические и цитогенетические особенности муковис-цидоза у детей и подростков в Удмуртской Республике.

2. Определить факторы риска развития остеопенического синдрома и его частоту у больных муковисцидозом.

3. Исследовать показатели фосфорно-кальциевого обмена, уровень кальций-регулирующих гормонов (паратиреоидный гормон, кальцитонин), определить частоту гиповитаминоза D3 у детей и подростков с муковисцидозом.

5. Разработать скрининговые прогностические таблицы для формирования групп риска по развитию остеопении и алгоритм диагностики и лечения ос-теопении у детей и подростков при муковисцидозе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые получены данные о популяционной частоте, распространенности, заболеваемости, клинических формах и цитогенетических вариантах муко-висцидоза в Удмуртской Республике. Установлено, что с возрастом у больных муковисцидозом формируется тяжелая хроническая патология внутренних органов, тип генетического дефекта определяет тяжесть клинических проявлений болезни.

Получены новые данные о факторах развития, распространенности и патогенетических механизмах формирования остеопенического синдрома у детей и подростков с муковисцидозом. Показано, что частота и тяжесть развития остеопении, а так же гиповитаминоза D3 зависят от вида генетического дефекта и клинической формы муковисцидоза.

Впервые установлено торможение процессов костного ремоделирования у детей и подростков с муковисцидозом. Впервые предложен патогенез развития остеопении при муковисцидозе у детей.

Впервые разработаны скрининговые прогностические таблицы для определения групп риска по формированию остеопенического синдрома, алгоритм диагностики и лечения остеопении у детей и подростков при муковисцидозе.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные данные об эпидемиологии муковисцидоза у детей в Удмуртской Республике позволяют рационально планировать объем медицинского и социального обеспечения этого контингента больных. Данные о популяцион-ной частоте муковисцидоза используются для планирования диагностических мероприятий при неонатальном скрининге.

Установленные клинико-генетические особенности муковисцидоза могут быть использованы при медико-генетическом консультировании населения, позволяют прогнозировать течение заболевания, оптимизировать терапевтические мероприятия и диспансерное наблюдение, своевременно решать вопросы пре-натальной диагностики муковисцидоза в семьях пациентов.

Результаты исследования явились обоснованием для организации специализированного центра по оказанию медицинской помощи пациентам с муковисцидозом в Удмуртской Республике (Приказ МЗ УР № 174 от 28.04.2004 г.) и использованы при создании регионального регистра больных муковисцидозом. Организация регионального центра муковисцидоза способствует ранней диагностике заболевания и своевременной терапии больных, что позволяет улучшить качество и увеличить продолжительность их жизни.

Для оптимизации терапии муковисцидоза и планирования диспансерного наблюдения, для совершенствования реабилитационных мероприятий предложен индивидуальный подход к прогнозированию риска формирования остеопении с учетом комплекса прогностических факторов, характеризующих особенности течения муковисцидоза. Разработаны скрининговая прогностическая таблица для выявления пациентов группы риска по формированию остеопении при муковисцидозе и алгоритм диагностики и лечения остеопении у детей и подростков с муковисцидозом.

На основании результатов исследований метаболических процессов в костной ткани обосновано проведение патогенетической терапии остеопениче-ского синдрома у детей и подростков с муковисцидозом. Обоснована необходимость мониторинга показателей фосфорно-кальциевого обмена, 25-гидроксихолекальциферола, остеокальцина, С-концевых телопептидов, костной денситометрии при динамическом наблюдении пациентов с муковисцидозом с целью коррекции выявленных метаболических нарушений.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты работы внедрены в практику Республиканского центра муковисцидоза МЗ УР, педиатрических отделений детских поликлиник 1, 5, 8, 9 г. Ижевска, Республиканской консультативной поликлиники и отделений ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница» МЗ УР, медико-генетической консультации ГУЗ «Республиканская клиническая больница №1» МЗ УР, в учебный процесс кафедры педиатрии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».

В соответствии с результатами исследования разработано информационное письмо для педиатров и пульмонологов «Современные принципы диагностики и диспансерного наблюдения детей с муковисцидозом», утвержденное коллегией МЗ УР. Результаты работы являются основой регионального регистра больных муковисцидозом. Предложения по диагностике метаболических нарушений костной ткани и их терапевтической коррекции при муковисцидозе у детей и подростков рекомендуются к использованию в педиатрической практике в других регионах Российской Федерации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Материалы диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научно-практической конференции по проблемам восстановительной медицины (Ижевск, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков» (Челябинск, 2006), VI Съезде пульмонологов Уральского Федерального округа (Челябинск, 2006), XI Конгрессе педиатров России (Москва, 2007), VIII Национальном Конгрессе «Муковисцидоз у детей и взрослых» (Ярославль, 2007), XII Конгрессе педиатров России (Москва, 2008), 31-м Европейском Конгрессе по муковисцидозу (Прага, 2008), III Российском Конгрессе по остеопорозу (Екатеринбург, 2008), школах по муковисцидозу (Владимир, Иркутск, 2008), заседаниях ассоциации пульмонологов УР (Ижевск, 2006, 2007, 2008), клинических конференциях Республиканской детской клинической больницы МЗ УР (Ижевск, 2005, 2006, 2007, 2008).

По материалам диссертации опубликованы 20 научных работ, в том числе 3 статьи в научных рецензируемых журналах.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-генетические особенности и костный метаболизм у больных муковисцидозом"

ВЫВОДЫ

1. Распространенность муковисцидоза в Удмуртской Республике составила в 2007 году 3,63:100 тыс. населения, заболеваемость у детей и подростков — 11,2:100 тыс. населения соответствующего возраста. Уровень заболеваемости муковисцидозом в г. Ижевске в 2 раза превышает показатели в других городах и сельских районах республики. Популяционная частота муковисцидоза составила 1: 9634 — 1: 6519 новорожденных.

2. Мажорной мутацией в гене CFTR в Удмуртской Республике явилась мутация delF508 с частотой 35,7%, в 45,0% случаев в гомозиготном состоянии, в 55,0% - в гетерозиготном положении в не идентифицированной мутацией. Другие мутации (CFTRdel21kb, R347P) в гетерозиготном положении встречались у 3,6% пациентов. Не идентифицированные мутации имеют 60,7% пациентов, большинство из них (58,8%) имеют родителей, принадлежащих к финно-угорской этнической группе.

3. Тяжесть клинических проявлений муковисцидоза и частота формирования осложнений определяются генотипом. У детей и подростков с мутацией delF508 значительно чаще развиваются бронхоэктазы, эмфизема легких, пнев-мофиброз, более выражено диспноэ и нарушения ФВД, отмечается высокая степень колонизации дыхательных путей Ps. aeruginosa и St. aureus, формируются хронические заболевания печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы, сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта, задержка физического развития. Пациенты с генотипом delF508, смешанной формой заболевания отличаются наиболее тяжелым течением муковисцидоза и составляют группу риска по раннему формированию остеопении.

5. Изменения фосфорно-кальциевого обмена при муковисцидозе характеризуются гипокальциемией в отношении общего (36,0%) и ионизированного (30,7%) кальция сыворотки крови, повышением почечной экскреции кальция. Снижение 25-гидроксихолекальциферола установлено у 32,5% пациентов на фоне заместительной ферментативной терапии и приема холекальциферола, наиболее выражена у носителей мутации delF508 в гомозиготном положении, при тяжелых смешанных формах заболевания. Повышение уровня паратирео-идного гормона установлено у 22,5% пациентов. Базальная секреция кальцито-нина при MB не отличается от показателей здоровых лиц.

6. Метаболизм костной ткани у детей и подростков с муковисцидозом характеризуется угнетением как процессов костеобразования, так и костной резорбции, о чем свидетельствуют значительно сниженные уровни остеокальцина и С-концевых телопептидов. Для пациентов с мутацией delF508 характерно более выраженное замедление костного обмена, особенно при достижении пубертата, что связано с нарастанием тяжести болезни с возрастом.

7. Наиболее значимыми факторами риска остеопении у больных муковисцидозом являются: возраст старше 12 лет, генотип delF508, смешанная форма и тяжесть болезни, задержка физического и полового развития, «остеопени-ческие» жалобы, гипокальциемия, гиперкальциурия, стеаторея, снижение OOBj o менее 70%, наличие Ps. aeruginosa и St. aureus в бронхиальном секрете, лечение стероидами. На основании клинических и лабораторных симптомов выделены группы стандартного, среднего и высокого риска по развитию остео-пенического синдрома с целью проведения дифференцированных профилактических и лечебных мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При медико-генетическом консультировании населения необходимо учитывать данные о распространенности муковисцидоза в Удмуртской Республике, относительно низкой частоте мутации delF508 среди лиц финно-угорской группы. Популяционную частоту заболевания необходимо учитывать при планировании неонатального скрининга и лечебных мероприятий среди вновь выявленных новорожденных с муковисцидозом. Следует ожидать ежегодного выявления 2-3 пациентов с муковисцидозом при неонатальном скрининге. Пациентов с подозрением на муковисцидоз направлять в региональный центр муковисцидоза для уточнения диагноза.

2. Больные при подтверждении диагноза в дальнейшем наблюдаются в региональном центре муковисцидоза 1 раз в 3 месяца для динамического обследования, коррекции терапии. Результаты комплексного клинико-инструментального обследования детей и подростков с муковисцидозом рекомендуется использовать при создании регионального регистра больных для последующего мониторинга за пациентами.

3. Детей и подростков с генотипом delF508 и смешанной формой муковисцидоза следует относить к группе риска по развитию тяжелых осложнений со стороны органов дыхания, сердца, гепатобилиарной системы, поджелудочной железы, а так же остеопенического синдрома.

4. Прогнозирование риска остеопении должно проводиться всем пациентам с муковисцидозом. Алгоритм диагностики остеопении у детей и подростков включает оценку наиболее значимых клинико-лабораторных параметров, на основании которых формируются группы стандартного, среднего и высокого риска. Общие профилактические мероприятия включают оптимизацию терапии муковисцидоза, сбалансированную диету, контроль показателей физического и полового развития, регулярные физические упражнения, прием препаратов кальция и витамина D3. В группах риска определены показания к проведению костной денситометрии и терапевтическая тактика коррекции выявленной остеопении.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Симанова, Татьяна Владимировна

1. Авдеев, С.Н. Легочная гиперинфляция у больных хронической обструк-тивной болезнью легких // Пульмонология. — 2006. — № 5. С. 82-96.

2. Аверьянов, А.В. Роль компьютерной томографии в количественной оценке эмфиземы легких у больных ХОБЛ / А.В. Аверьянов, Г.Э. Поливанов // Пульмонология. 2006. -№ 5. - С. 97-101.

3. Аллельный полиморфизм ДНК-локусов MET, D7S8, D7S23, сцепленных с геном муковисцидоза в некоторых популяциях СССР, в семьях высокогориска и у больных муковисцидозом / B.C. Баранов и др. // Генетика. —1991.-Т. 27.-№ 1.-С. 113-121.

4. Амелина, Е.Л. Муковисцидоз взрослых : особенности ведения / Е.Л. Амелина, А.В. Черняк, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2006. - Прил. : 15 лет Российскому центру муковисцидоза. - С. 30-39.

5. Амелина, Е.Л. Муковисцидоз и беременность // Материалы VII Национального конгресса по муковисцидозу, 5-6 апреля 2005 г. Воронеж, 2005. - С. 26-28.

6. Амелина, Е.Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни / Е.Л. Амелина, А.В. Черняк, А.Л. Черняев // Пульмонология. — 2001. — № З.-С. 61-64.

7. Амелина, Е.Л. Муковисцидоз: современный подход к диагностике и лечению / Е.Л. Амелина, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1997. - Т. 5. - № 17.-С. 1136-1142.

8. Аникин, Ю.М. Построение и свойства костных структур / Ю.М. Аникин, Л.Л. Колесников. М., 1992. - 180 с.

9. Ашерова, И.К. Костная минеральная плотность у больных муковисцидозом Ярославского регионального центра / И.К. Ашерова, О.Б. Ершова // Пульмонология. 2006. - Прил. : 15 лет Российскому центру муковисцидоза.-С. 47-51.

10. Ашерова, И.К. Минеральная плотность костной ткани у больных муковисцидозом детей и подростков / И.К. Ашерова, О.Б. Ершова // Материалы VII Национального конгресса по муковисцидозу, 5-6 апреля 2005 г. -Воронеж, 2005.-С. 30-31.

11. П.Байкова, Г.В. Клинико-генетическая характеристика муковисцидоза у детей республики Башкортостан : дис. . канд. мед. наук / Г.В. Байкова. -Уфа, 2001.- 127 с.

12. Бауман, В.К. Витамин D кальций-связывающий белок и абсорбция кальция в кишечнике / В.К. Бауман // Прикладная биохим. микробиология. — 1983.-№ 1.-С. 11-19.

13. Белов, А.А. Оценка функции внешнего дыхания : методические подходы и диагностическое значение / А.А. Белов, Н.А. Лакшина. — М., 2006. — 68с.

14. Белозеров, Ю.М. Актуальные проблемы легочной гипертензии у детей. Итоги и перспективы научных исследований / Ю.М. Белозеров, Л.И. Ага-питов // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. — 2006. — № 6. — С. 9-12.

15. Белосельский, Н.Н. Дискуссия о применении некоторых терминов при диагностике остеопороза / Н.Н. Белосельский, О.Б. Ершова // Остеопороз и остеопатии. 2000. - № 4. - С. 27-28.

16. Беневоленская, Л.И. Генетика остеопороза: И. Изучение роли гена рецептора витамина D : (обзор литературы) /Л.И. Беневоленская, С.А. Финоге-нова // Остеопороз и остеопатии. 1999. - № 3. - С. 28-32.

17. Беневоленская, Л.И. Генетика остеопороза: исследование значимости генетических факторов в детерминации заболевания : (обзор литературы) / Л.И. Беневоленская, С.А. Финогенова// Остеопороз и остеопатии. 1999. -№ 2.-С. 23-25.

18. Беневоленская, Л.И. Остеопороз актуальная проблема медицины // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - № 1. — С. 4-7.

19. Беневоленская, Jl.И. Патогенез остеопороза // Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 20-22 окт. 2003 г. М., 2003. - С. 26.

20. Биохимические маркеры ремоделирования в прогнозировании развития переломов тел позвонков / С.С. Родионова и др. // Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 20-22 окт. 2003 г. — М., 2003. — С. 83.

21. Блистинова, З.А. Медико-социальное обеспечение больных муковисцидозом / З.А. Блистинова, В.А. Прошин, Н.И. Капранов // Пульмонология. -2001. — № 3. С. 20-24.

22. Вартанян, К.Ф. Влияние паратиреоидного гормона (ПТГ) на метаболизм костной ткани / К.Ф. Вартанян, Е.В. Доскина // Материалы Российского конгресса по остеопорозу. М., 2003. - С. 142-143.

23. Васильева, Ю.И. Клинико-функциональная и фармако-экономическая эффективность современной терапии муковисцидоза у детей / Ю.И. Васильева : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.И. Васильева. — М., 2005. — 23 с.

24. Васильева, Ю.И. Физический статус больных муковисцидозом в г. Москве / Ю.И. Васильева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов // Материалы VII Национального конгресса по муковисцидозу, 5-6 апреля 2005 г. Воронеж, 2005.-С. 32-33.

25. Витаминно-минеральная коррекция костного метаболизма у детей / JI.A. Щеплягина и др. // Российский педиатрический журнал. — 2001. — № 4. — С. 43-46.

26. Власова, А.В. Спектр микрофлоры и «окислительный стресс» у детей с обострением хронического бронхита при муковисцидозе и пороках развития легких : дис. . канд. мед. наук/ А.В. Власова. Ярославль, 2003. — 130 с.

27. Власова, И.С. Компьютерная томография в диагностике остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 2. — С. 13-15.

28. Влияние особенностей течения заболевания и глюкокортикоидной терапии на рост детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом /

29. Е.И. Алексеева и др. // Российский педиатрический журнал. 2003. - № 1.-С. 9-13.

30. Возрастные особенности изменений биохимических маркеров костного ремоделирования у детей / А.А. Баранов и др. // Российский педиатрический журнал. — 2002. — № 3. С. 7-13.

31. Возрастные особенности костного обмена у детей 1-6 лет / И.Н. Цветная и др. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии : материалы IV Рос. конгресса, 25-27 окт. 2005 г. М., 2005. - С. 276-277.

32. Возрастные особенности минеральной плотности костной ткани в детском возрасте / JI.A. Щеплягина и др. // Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 20-22 октября. М., 2003. — С. 90.

33. Волеводз, Н.Н. Диагностическое и прогностическое значение биохимических маркеров костного ремоделирования у детей с соматотропной недостаточностью / Н.Н. Волеводз и др. // Остеопороз и остеопатии — 2003.-№2.-С. 7-10.

34. Волков, И.К. Клинико-диагностическое значение бронхоскопии при му-ковисцидозе у детей // 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу : сб. статей и тезисов, 11-12 сент. 2003 г. СПб, 2003. - С. 47-48.

35. Воробьева, Е.А. Кости и их соединения / Е.А. Воробьева, А.В. Губарь, Е.Б. Сафьянникова // Анатомия и физиология. М.: Медицина, 1988. — 432 с.

36. Воронкова, А.Ю. Клиническая эффективность и безопасность Дорназы альфа в лечении хронического бронхолегочного процесса у детей, больных муковисцидозом : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Ю. Воронкова. -М., 2004.-25 с.

37. Гайбарян, А.А. Инструментальные методы диагностики остеопороза / А.А. Гайбарян, М.К. Михайлов, И.Г. Салихов // Казанский медицинский журнал. 2001. - Т. 82. - № 5. - С. 366-369.

38. Гембицкая, Т.Е. Муковисцидоз / Т.Е. Гембицкая, JI.A. Желенина // Хроническая обструктивная патология легких у взрослых и детей : рук-во для врачей / под ред. проф. А.Н. Кокосова. — Спб., 2004. С. 124-151.

39. Гембицкая, Т.Е. Наследственно детерминированные заболевания легких / Т.Е. Гембицкая, Е.А. Куприна // Подростковая медицина : рук-во для врачей / под ред. проф. Л.И. Левиной. М., 1999. - С. 244-254.

40. Гембицкая, Т.Е. Современное состояние проблемы муковисцидоза, перспективы лечения / Т.Е. Гембицкая, Л.А. Желенина // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. — 2000. № 3. — С. 54-58.

41. Генотип больных муковисцидозом детей в Пермском крае / В.В. Шадрина и др. // Сборник трудов XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания, 14-17 ноября 2006. СПб., 2006. - С. 101.

42. Горинова, Ю.В. Основные механизмы развития остеопении при хронических болезнях легких у детей / Ю.В. Горинова // Сборник трудов XVII Национального конгресса по заболеваниям органов дыхания. Казань, 2007,- С. 97.

43. Горинова, Ю.В. Остеопении при муковисцидозе у детей / Ю.В. Горинова, О.И. Симонова // Сборник трудов XVII Национального конгресса по заболеваниям органов дыхания. Казань, 2007. — С. 97.

44. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. Л., 1978. — 293 с.

45. Дамбахер, М.А. Остеопороз и активные метаболиты витамина Д : мысли, которые приходят в голову / М.А. Дамбахер, Е. Шахт ; пер. с англ. Е. Ха-нуковой//EULAR Publishers, Basle. -М., 1996. 140 с.

46. Дедов, И.И. Задержка полового развития. Конституциональная задержка роста и пубертата / И.И. Дедов, Т.В. Семичева, В.А. Петеркова // Половое развитие детей : норма и патология. — М., 2002. С. 142-149.

47. Дедов, И.И. Остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения : метод, пособие для врачей / И.И. Дедов, Л.Я. Рожинская, Е.И. Марова. 2-е изд. - М., 2002. - 60 с.

48. Дедов, И.И. Соматотропная недостаточность / И.И. Дедов, А.Н. Тюльпа-ков, В.А. Петеркова. М., 1998. - 302 с.

49. Денситометрическая характеристика костной ткани у подростков / Л.И. Беневоленская и др. // Материалы Российского конгресса по остеопоро-зу, 20-22 октября -М., 2003. С. 91.

50. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений обмена минералов и заболеваний костей : учеб. пособие /В.В. Долгов, И.П. Ермакова. М., 2000. - 63 с.

51. Евстигнеева, Л.П. Клинические проявления остеопоротических переломов позвонков / Л.П. Евстигнеева, О.М. Лесняк, А.И. Пивень // Материалы Российского конгресса по остеопорозу. — М., 2003. С. 58-59.

52. Ермакова, И.П. Биохимические маркеры костного обмена: биохимические, аналитические и клинические аспекты использования / И.П. Ермакова, И.А. Пронченко // Руководство по остеопорозу / под ред. Л.И. Беневоленской. Гл. 7.-М., 2003.-С. 168-182.

53. Желенина, Jl.А. Муковисцидоз у детей (клииико-геиетические особенности, инфекционный процесс в легких, лечение) : дис . д-ра мед. наук / Л.А. Желенина. СПб., 1998. - 313 с.

54. Желенина, Л.А. Оценка эффективности использования высококалорийных смесей у больных муковисцидозом / Л.А. Желенина, А.В. Орлов // 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу : сб. статей и тезисов, 11-12 сент. 2003 г. СПб, 2003. - С. 26-30.

55. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика : учеб. пособие / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. 2-е изд.— СПб., 2006 — 432 с.

56. Значение минеральной плотности и показателей качества костной ткани в обеспечении ее прочности при остеопорозе / С.С. Родионова и др. // Вестник травматологии и ортопедии. — 2001. — № 2. — С. 76-80.

57. Зоркин, С.Н. Физиология становления репродуктивной системы мальчика // Физиология роста и развития детей и подростков / под ред. акад. А.А. Баранова, проф. Л.А. Щеплягиной. Т. 2. - Гл. IX. - М., 2006. - С. 392-409.

58. Иващенко, Т.Э Муковисцидоз: молекулярный анализ гена, разработка новых подходов диагностики и генотерапии : автореф. дис . д-ра. биол. наук / Т.Э. Иващенко. М., 2000. - 48 с.

59. Иващенко, Т.Э. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза / Т.Э. Иващенко, B.C. Баранов. СПб., 2002. -256 с.

60. Иващенко, Т.Э. Идентификация мутаций при муковисцидозе : автореф. дис . канд. биол. наук / Т.Э. Иващенко. -М., 1992. 22 с.

61. Ивонина, И.И. Особенности метаболизма костной ткани у детей с гемо-бластозами в периоде ремиссии : дис . канд. мед. наук / И.И. Ивонина. — Ижевск, 2003. 146 с.

62. Калманова, Е.Н. Исследование респираторной функции и функциональный диагноз в пульмонологии / Е.Н. Калманова, З.Р. Айсанов // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8. - № 12. - С. 510-514.

63. Кан, В.К. Диагностика и лечение больных с синдромом холестаза / В. К, Кан // Русский медицинский журнал. 1998. - Т. 6. - № 7. - С. 5-8.

64. Капранов, Н.И. Актуальные проблемы муковисцидоза в России / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская // Пульмонология. 1997. - № 4. - С. 7-16.

65. Капранов, Н.И. К вопросу о пересадке легких у больных муковисцидозом // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения : под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. — М., 2007. — Вып. 7. С. 120125.

66. Капранов, Н.И. Муковисцидоз современное состояние проблемы // Пульмонология. — 2006. - Прил. : 15 лет Российскому центру муковисцидоза.-С. 5-11.

67. Капранов, Н.И. Муковисцидоз / Н.И. Капранов, С.В. Рачинский. М., 1995.- 187 с.

68. Капранов, Н.И. Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, Н.В. Петрова // Медицинская генетика. 2004. - № 9. - С. 398-412.

69. Капранов, Н.И. Муковисцидоз: лечение и профилактика на современном этапе / Н.И. Капранов и др. // Consilium medicum. 2006. - № 1 : Прил. : Педиатрия. - С. 64-67.

70. Капранов, Н.И. Муковисцидоз: медико-социальное значение, диагностика, возможности терапии / Н. И. Капранов // Врач. 2006. - № 4. - С. 1216.

71. Капранов, Н.И. Поражение органов пищеварения и их коррекция при муковисцидозе / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская // Русский медицинский журнал. 1997. - Т. 5. - № 14. - С. 892-898.

72. Капранов, Н.И. Респираторные и смешанные формы муковисцидоза у детей : автореф. дис . канд. мед. наук / Н.И. Капранов. М, 1970. - 16 с.

73. Капранов, Н.И. Современные достижения и актуальные вопросы в проблеме муковисцидоза / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, Д.М. Моин // Охрана материнства и детства. 1993. - № 3. - С. 34-39.

74. Капранов, Н.И. Современные проблемы и достижения в области изучения муковисцидоза в России / Н. И. Капранов // Пульмонология. 1994. — № З.-С. 6-16.

75. Капранов, Н.И. Современные проблемы муковисцидоза / Н.И. Капранов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2002. — № 4. — С. 11-15.

76. Капранов, Н.И. Фармакотерапия при бронхолегочных поражениях у детей, больных муковисцидозом : рук-во по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии / под ред. А.Д. Царегородцева, В.А. Таболина. М.: Медпрактика, 2002. - Т. 1, гл. 13. - С. 187-201.

77. Капустина, Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе : автореф. дис. канд. мед. наук./ Т.Ю. Капустина. М., 2002. - С 22.

78. Капустина, Т.Ю. Поражение печени у детей при муковисцидозе / Т.Ю. Капустина, Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская // Вопросы детской диетологии. 2006. - Т. 4. - № 1. - С. 60-62.

79. Капустина, Т.Ю. Состояние гепатобилиарной системы у детей, больных муковисцидозом / Т.Ю. Капустина, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов // Пульмонология. — 2006. Прил. : 15 лет Российскому центру муковисцидоза. - С. 22-24.

80. Капустина, Т.Ю. Холестатические болезни печени и их лечение у детей / Т.Ю. Капустина, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2006. - № 1. - С. 28-34.

81. Карлова, Н.А. Ассиметрия минеральной плотности костной ткани у детей / Н.А. Карлова и др. // Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии : тез. докл. конф., 16-17 февр. 2000 г. -М., 2000. С. 158-159.

82. Каширская, Н.Ю. Клиническое значение нутритивного статуса в течении муковисцидоза / Н.Ю. Каширская, Ю.И. Васильева, Н.И. Капранов // Медицинская генетика. 2005. - № 1. — С. 43-47.

83. Каширская, Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом (особенности клиники, диагностики, лечения и реабилитации) : дис . д-ра. мед. наук / Н.Ю. Каширская. М., 2001. — 325 с.

84. Каширская, Н.Ю. Состояние системы пищеварения при MB / Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов // 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу : сб. статей и тезисов, 11-12 сент. 2003 г. СПб, 2003. -С. 15-19.

85. Каширская, Н.Ю. Трудности в диагностике муковисцидоза / Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, Ю.И. Васильева // Вопросы современной педиатрии. 2005. - Т. 4. - № 1. - С. 89-92.

86. Клемент, Р.Ф. Методологические особенности показателей кривой поток-объем у лиц моложе 18 лет / Р.Ф. Клемент, Н.А. Зильбер // Пульмонология. 1994. - № 2. - С. 17-20.

87. Коваль, A.M. Социально-экономическое значение остеопороза в России / A.M. Коваль, О.М. Лесняк, Л.П. Евстигнеева // Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу, 6-8 окт. 2008 г. Екатеринбург, 2008. -С. 32.

88. Концентрации С-концевых телопептидов в плазме крови у детей 1-6 лет / И.Н. Цветная и др. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии : материалы IV Рос. конгресса, 25-27 окт. 2005 г. М., 2005. -С. 277-278.

89. Коровина, Н.А. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: проблемы и решения : рук-во для врачей / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Н.Е. Малова. М., 2004. - 80 с.

90. Короткова, Т.А. Влияние уровней физической нагрузки на минерализацию костной ткани у подростков / Т.А. Короткова, Е.Е. Михайлов, Н.В. Демин // Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу, 6-8 окт. 2008 г. Екатеринбург, 2008. - С. 16.

91. Коррекция остеопении при хронических бронхолегочных болезнях у детей / Ю.В. Горинова и др. // Человек и лекарство : материалы XIII Рос. национального конгресса, 3-7 апр. 2006 г. -М., 2006. С. 107.

92. Костная минеральная плотность у детей с целиакией /Т.В. Банина и др. // Вопросы детской диетологии. 2006. - Т. 4. - № 1. - С. 44-45.

93. Красовский, С.А. Снижение минеральной плотности костной ткани у взрослых больных муковисцидозом // С.А. Красовский, И.А. Баранова // Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу, 6-8 окт. 2008 г. Екатеринбург, 2008. - С. 102.

94. Красовский, С.А. Тактика ведения взрослых больных муковисцидозом / С.А. Красовский, E.JI. Амелина // Клиницист. 2006. - № 1. - С. 33-37.

95. Крысь-Пугач, А.П. Роль денситометрии в дифференциальной диагностике оспеопении и остеопороза у детей // Проблема остеопороза втравматологии и ортопедии : тез. докл. конф., 16-17 февр. 2000 г. М., 2000.-С. 70.

96. Кузнецова, В.К. Критерии оценки границ нормальных значений параметров, рассчитываемых из регистрации отношений поток-объем-время маневра форсированной жизненной емкости выдоха / В.К. Кузнецова, Е.С. Аганезова // Пульмонология. 1996. - № 1. - С. 42-46.

97. Лукас, П.А. Оценка паратиреоидной функции / П.А. Лукас // Нарушения обмена кальция / под ред. Д.А. Хита, С.Дж. Маркса. М., 1985. -Гл. 4.-С. 116-138.

98. Лукина, О.Ф. Функциональные методы диагностики бронхиальной обструкции у детей / О.Ф. Лукина // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. М.; Иваново, 2002. - Вып. 2. - С. 22-25.

99. Лукина, О.Ф. Функциональные параметры бронхолегочной системы у детей в норме и патологии : автореф. дис . д-ра мед. наук / О.Ф. Лукина.-М, 1993.-53 с.

100. Мазуров, В.И. Остеопороз в практике терапевта: патофизиология, факторы риска, классификация, диагностика, лечение / В.И. Мазуров, Е.Г. Зоткин // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2000. — № З.-С. 59-65.

101. Максимцева, И.М. Остеопенический синдром у детей и подростков: вопросы патогенеза, диагностики и лечения : дис. . канд. мед. наук / И.М. Максимцева. Спб., 1998. - 145 с.

102. Маршалл, В.Д. Клиническая биохимия / пер. с англ. М.: СПб., 2000.-368 с.

103. Медицинские лабораторные технологии: справочник / под ред. проф. А.И. Карпищенко. СПб., 1999. - Т. 2. - 656 с.

104. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. — 10-й пересмотр. — Женева, 1995. — Т. 1, ч. 1.-С. 309.

105. Мелтон, М. В. Эпидемиология переломов // Б.Л. Риггз, Л.Дж. Мел-тон // Остеопороз: этиология, диагностика, лечение. М.: СПб., 2000. — Гл. З.-С. 249-272.

106. Микробиологические аспекты этиологии и антимикробной терапии бронхолегочной инфекции при муковисцидозе у взрослых / М.Н. Зубков и др. //Пульмонология.-2001.-№ З.-С. 38-41.

107. Минеральное содержание костей у детей и подростков / В.И. Стру-ков и др. // Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 20-22 окт. 2003 г. -М., 2003. С. 93.

108. Минченко, Б.И. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. Часть I. Резорбция кости / Б.И. Минченко, Д.С. Беневоленский, Р.С. Тишенина // Клиническая лабораторная диагностика. 1999.-№ 1.-С. 8-15.

109. Минченко, Б.И. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. Часть II. Образование кости / Б.И. Минченко, Д.С. Беневоленский, Р.С. Тишенина // Клиническая лабораторная диагностика. 1999.-№ 4. - С. 11-17.

110. Миткина, Е.Н. Особенности биофизического фенотипа у больных муковисцидозом с различным клиническим течением заболевания : дис. . канд. мед. наук /Е.Н. Миткина.-Спб., 2001. — 147с.

111. Михайлов, Е.Е. Эпидемиология остеопороза и переломов : рук-во по остеопорозу / Е.Е Михайлов, Л.И. Беневоленская ; под ред. проф. Л.И. Беневоленской М., 2003. - С. 10-53.

112. Михайлов, С. Эффективность медикаментозной терапии остеопении и остеопороза у подростков и людей молодого возраста / С. Михайлов, В. Малинин, Н. Мельничук // Врач. 2006. - № 4. - С. 51-53.

113. Моисеев, Е.В. Остеопороз: профилактика и лечение / Е.В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. — 1996. № 1. - С. 52-56.

114. Моисеева, Т.Ю. Особенности минерализации костной ткани растущего организма : дис. . докт. мед. наук / Т.Ю. Моисеева. М., 2004. — 500 с.

115. Молекулярный анализ спектра и частот мутаций гена CFTR у больных муковисцидозом Санкт-Петербурга / Т.Э. Иващенко и др. // 2-ой съезд ВОГИС. СПб., 2000. - С. 269.

116. Муковисцидоз (современные достижения и актуальные проблемы) : метод, рекомендации / Н.И. Капранов и др. ; под ред. Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. М., 2008. - 124 с.

117. Мякоткин, В.А. Генетика остеопороза / В.А. Мякоткин // Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 20-22 окт. 2003 г. — М., 2003. — С. 27.

118. Назимова, М.В. Состояние костной ткани и кальцийрегулирующие гормоны у детей и подростков Санкт-Петербурга / М.В. Назимова, О.А. Масягина // Российский педиатрический журнал. 2004. - № 5. - С. 4849.

119. Нарушение роста при муковисцидозе / В.А. Петеркова и др. // Пульмонология. — 2006. Прил. : 15 лет Российскому центру муковисцидоза.-С. 99-105.

120. Насонов, E.JI. Остеопороз: стандарты диагностики и лечения / E.JI. Насонов // Consilium Medicum. 2001. - Т. 3. - № 9. - С. 416-420.

121. Неклюдова, Г.В. Морф о-функциональные изменения сосудов системы легочной артерии при вторичной легочной гипертензии, обусловленной ХОБЛ / Г.В. Неклюдова и др. // Пульмонология. 2006. - № 4. -С. 21-25.

122. Неретина, А.Ф. Клинико-патоморфологическая характеристика муковисцидоза у детей / А.Ф. Неретина, А.И. Дрыжаков // Материалы VII Национального конгресса по муковисцидозу, 5-6 апреля 2005 г. Воронеж, 2005.-С. 61-63.

123. Новиков, П.В. Основные направления ранней диагностики и терапевтической коррекции наследственных заболеваний у детей / П.В. Новиков // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. — 2006. — № 6. — С. 66-72.

124. Ньюмен, У. Минеральный обмен кости : пер. с англ. / У. Ньюмен, М. Ньюмен.-М., 1961.-270 с.

125. Овчинников, А.А. Диагностические и лечебные возможности современной бронхоскопии // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8. -№ 12.-С. 515-522.

126. Оганов, B.C. Возможные механизмы развития остеопении при гипокинезии / B.C. Оганов // Остеопороз и остеопатии 1998. - № 2. - С.7-9.

127. Одинаева, Н.Д. Нарушения минерального обмена у детей / Н.Д. Одинаева, Г.В. Яцык, А.В. Скальный // Российский педиатрический журнал 2001. -№ 4. - С. 6-10.

128. Омельяненко, Н.П. Количественный анализ межструктурного пространства компактного вещества кости человека / Н.П. Омельяненко, Г.М. Бутырин // Вестник травматологии им. Н.Н. Приорова. 1994. - № 1.-С. 51-54.

129. Орлов, А.В. Муковисцидоз: клиника, диагностика, лечение, диспансеризация : пособие для врачей. СПб., 2004. — 64 с.

130. Особенности клинической картины у детей с муковисцидозом, осложненным циррозом печени / Т.Ю. Капустина и др. // 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу : сб. статей и тезисов, 11-12 сент. 2003 г. -СПб, 2003.-С. 67-70.

131. Особенности накопления костной массы у детей Пермского края с патологией опорно-двигательного аппарата / Е.Р. Щепеткова и др. // Материалы II Российского конгресса по остеопорозу, 29сент. 1 окт. 2005 г. - Ярославль, 2005. - С. 142.

132. Особенности развития остеопении при недостаточности гипотала-мо-гипофизарной системы / Н.И. Сазонова и др. // Остеопороз и остеопатии 1998. - № 3. - С. 24-27.

133. Остеометрия в диагностике дегенеративно-дистрофических заболеваний костей у детей / Д.В. Агафонов и др. // Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии : тез. докл. конф., 16-17 февр. 2000 г. — М., 2000.-С. 156-157.

134. Остеопения у детей (диагностика, профилактика и коррекция) : пособие для врачей / Л.А. Щеплягина и др.. — М., 2005. — 40 с.

135. Остеопороз у детей : пособ. для врачей / Н.А. Коровина и др.. -М., 2005.-50 с.

136. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение : клинические рекомендации / под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М., 2005. -176 с.

137. Оценка выживаемости больных муковисцидозом / А.В. Черняк и др. // Пульмонология. 2000. - № 3. - С. 62-66.

138. Петрова, Н.В. Анализ частых мутаций и гаплотипов внутригенных маркеров у больных муковисцидозом и в норме / Н.В. Петрова, Е.Е. Тимковская // 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу : сб. статей и тезисов, 11-12 сент. 2003 г. СПб, 2003. -С. 80-81.

139. Петрова, Н.В. Определение относительных частот некоторых мутаций гена CFTR и анализ гаплотипов сцепленных с ним ДНК-маркерных локусов в популяциях России : автореф. дис . канд. биол. наук / Н.В. Петрова. М., 1996. - 24 с.

140. Петрова, Н.В. Определение частых мутаций гена CFTR у больных муковисцидозом из Центральной России / Н.В. Петрова, Н.И. Капранов, Е.К. Гинтер // Генетика. 1996. - Т. 32. - С. 10-12.

141. Поздеев, O.K. Медицинская микробиология : учеб. пособие / под ред. В.И. Покровского. 4-е изд. испр. — М., 2005. — 768 с.

142. Потапова, О.Ю. Молекулярно-генетический анализ кистозного фиброза в России : автореф. дис. канд. биол. наук / О.Ю. Потапова. — СПБ., 1994.-24 с.

143. Потребление кальция и минерализация кости у подростков / Е.Е. Михайлов и др. // Материалы II Российского конгресса по остеопорозу, 29сент. 1 окт. 2005 г. - Ярославль, 2005. - С. 138-139.

144. Почкайло, А.С. Состояние костной ткани у детей с хронической аллергической патологией в предпубертатный период / А.С. Почкайло, В.Ф. Жерносек // Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу, 6-8 окт. 2008 г. Екатеринбург, 2008. - С.23.

145. Придвижкина, Т.С. Компьютерная томография в оценке изменений бронхолегочной системы при муковисцидозе / Т.С. Придвижкина, А.В. Орлов // Материалы XI Национального конгресса по заболеваниям органов дыхания. Москва, 2001. - С. 149.

146. Путина, С.А. Метаболизм костной ткани при задержке роста у детей : автореф. дис. канд. мед. наук / С.А. Путина. Ижевск, 2004. - 22 с.

147. Пятилетняя динамика медианы выживаемости больных муковисци-дозом в Санкт-Петербурге /А.Г. Черменский и др. // Пульмонология. — Прил. : 15 лет Российскому центру муковисцидоза. 2006. - С. 61-63.

148. Радионович, A.M. Клиническое значение длительного применения субтерапевтических доз макролидов при хронической синегнойной инфекции у больных муковисцидозом : автореф. дис . канд. мед. наук / A.M. Радионович. М., 2004. - 34 с.

149. Рациональные подходы к исследованию гена CFTR пациентов с бесплодием / Т.С. Бескаравайная и др. // Материалы VII Национального конгресса по муковисцидозу, 5-6 апреля 2005 г. Воронеж, 2005. — С. 31.

150. Рачинский, С.В. Муковисцидоз у детей / С.В. Рачинский, В.К. Тато-ченко, Н.И. Капранов. М., Медицина, 1974. — 167 с.

151. Ревел, П.А. Патология кости. М., 1993. - 368 с.

152. Резник, Б.Я. Клинический полиморфизм муковисцидоза у детей / Б .Я. Резник, И. Л. Бабий // Педиатрия. 1988. - № 10. - С. 61-65.

153. Результаты использования препарата «остеогенон» у пациентов с различной патологией опорно-двигательного аппарата / С.С. Родионова и др. // Остеопороз и остеопатии. 1999. — № 1. - С. 43-45.

154. Римарчук, Г.В. Лечение хронического панкреатита у детей // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 7. - № 11. - С. 495-499.

155. Рожинская, Л.Я. Кальций и витамин Д в профилактике и лечении остеопороза : рук-во по остеопорозу / Л.Я. Рожинская ; под ред. проф. Л.И. Беневоленской. М., 2003. - Гл. 13. - С. 261-288.

156. Рожинская, Л.Я. Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальный остеопороз (патогенетические аспекты, диагностика и лечение) : дис. . д-ра мед. наук М., 2001 -318с.

157. Рожинская, Л.Я. Остеопороз: диагностика нарушений метаболизма костной ткани и кальций-фосфорного обмена (лекция) / Л.Я. Рожинская // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 5. - С. 25-32.

158. Рожинская, Л.Я. Системный остеопороз : практич. рук-во для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2000. - 195 с.

159. Рожинская, Л.Я. Соли кальция в профилактике и лечении остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 1. — С. 43-45.

160. Розинова, Н.Н. Проблема бронхоэктазий в пульмонологии детского возраста / Н.Н. Розинова и др. // Сборник трудов XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания, 14-17 ноября 2006 г. — СПб., 2006. С. 72.

161. Романенко, О. П. Распространенность муковисцидоза и опыт организации лечебно-профилактической помощи больным в Северо-Западном регионе России : автореф. дис. . канд. мед. наук /О.П. Романенко. -СПб., 1996.-26 с.

162. Рубин, М.П. Диагностическая ценность денситометрии различных отделов скелета при нарушениях минеральной плотности костной ткани / М.П. Рубин, Р.Е. Чечурин // Остеопороз и остеопатии. 2000. - № 4. - С. 9-12.

163. Савельев, Б.П. Определение проходимости мелких бронхов // Физиология роста и развития детей и подростков / под ред. акад. А.А. Баранова, проф. Л.А. Щеплягиной. Т. 2, Гл. II. - М., 2006. - С. 110-117.

164. Савельев, Б.П. Функциональные параметры системы дыхания у детей и подростков : рук-во для врачей / Б.П. Савельев, И.С. Ширяева. М., 2001.-232 с.

165. Самсонова, М.В. Патология легких при муковисцидозе / М.В. Сам-сонова, А.Л. Черняев, Е.Л. Амелина // Пульмонология. 2006. - Прил. : 15 лет Российскому центру муковисцидоза. - С. 113-117.

166. Семичева, Т.В. Особенности косного метаболизма у мальчиков с конституциональной задержкой роста и пубертата / Т.В. Семичева, В.А.

167. Петеркова, Т.Д. Баканова, А.О. Богатырева // Остеопороз и остеопатии2002.-№2.-С. 7-9.

168. Серов, В.В. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология) / В.В. Серов, А.Б. Шехтер. М., 1981. - С. 73-145.

169. Сероклинов, В.Н. Клиническая картина муковисцидоза у ребенка с мутацией W1282R / В.Н. Сероклинов, А.А. Чурсин // 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу : сб. статей и тезисов, 11-12 сент. 2003 г. — СПб, 2003.-С. 54-55.

170. Сироткин, Е.А. Муковисцидоз: (Диагностика, клинико-генетическая характеристика, региональные особенности, патогенез, медицинские и социальные проблемы, профилактика) : дис. . докт. мед. наук / Е.А. Сироткин. Саратов, 1999. - 314 с.

171. Слатополски, Э. Физиологическое и метаболическое действие пара-тиреоидного гормона / Э. Слатополски, К. Груска, К. Мартин, Дж. Фрей-таг // Гормоны и почки / под ред. Б.М. Бреннера, Дж. Г. Стейна. — М., 1983.-Гл. 7.-С. 200-226.

172. Слуцкий, Л.И. Новое о структурных компонентах соединительной ткани и базальных мембран / Л.И. Слуцкий // Успехи современной биологии. 1984.-Т. 97, вып. 1.-С. 116-130.

173. Случай муковисцидоза у ребенка с генотипом delF508/2184insA / В.В. Шадрина и др. // Сборник трудов XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания, 14-17 ноября 2006. СПб., 2006. - С. 101.

174. Смирнов, А.В. Денситометрия костной ткани / А.В. Смирнов // Руководство по остеопорозу / под ред. проф. Л.И. Беневоленской. — М.,2003.-Гл. 5.-С. 132-151.

175. Смирнов, А.В. Рентгенологическая диагностика первичного остеопороза / А.В. Смирнов // Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 20-22 окт. 2003 г. М., 2003. - С. 68.

176. Снижение минерализации костной ткани: факторы риска, диагностика, профилактика / Л.А. Щеплягина и др. // Проблемы подростковоговозраста (избранные главы) / под ред. Баранова А.А., Щеплягиной JI.A. -М., 2003.-С. 290-323.

177. Современные методы диагностики и диагностические критерии муковисцидоза / Е.А. Зорина и др. // Пульмонология. — 2001. — № 3. С. 124-127.

178. Состояние кардио-респираторной системы у взрослых, больных муковисцидозом / Ж.К. Науменко и др. // 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу : сб. статей и тезисов, 11-12 сент. 2003 г. СПб, 2003. - С. 57.

179. Состояние минеральной плотности костной ткани у детей с ревматоидным артритом / М.Н. Гербель и др. // Материалы Российского конгресса по остеопорозу. М., 2003. - С. 96.

180. Спиричев, И.Б. Методы оценки обеспеченности человека витамином Д / И.Б. Спиричев // Вопросы питания. 1981. - № 5. - С. 3-8.

181. Сравнительный анализ частоты делеции F508 у больных муковисцидозом / Т.Э. Иващенко и др. // Биополимеры и клетка. 1991. — Т. 7. -№ 3. - С. 49-53.

182. Старец, Е.А. Клинико-генетические аспекты муковисцидоза и его пренатальная диагностика : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Старец. Одесса, 1996. - 24 с.

183. Стадлер, Е.Р. Влияние питания в детском возрасте на минеральную плотность костной ткани / Е.Р. Стадлер, В.А. Кельцев // Материалы II Российского конгресса по остеопорозу, 29сент.-1 окт. 2005 г. Ярославль, 2005.-С. 140.

184. Статистическая оценка достоверности результатов научных исследований : учеб. пособие / Л.Ф. Молчанова и др. ; под ред. проф. Л.Ф. Молчановой. Ижевск, 2004. - 96 с.

185. Стенникова, О.В. Клинико-лабораторная характеристика нарушений фосфорно-кальциевого обмена у детей раннего и дошкольного возраста : автореф. дис. . канд. мед. наук / О.В. Стенникова. Екатеринбург, 2005.-24 с.

186. Сухов, М.Н. Лечение больных муковисцидозом с синдромом портальной гипертензии на фоне цирроза печени : автореф. дис. канд. мед. наук / М.Н. Сухов. М., 2001. - С 29.

187. Таблицы для оценки физического развития детей Республики Удмуртия : информ. письмо / сост. Л.Ф. Молчанова, В.П. Осотова. — Ижевск, 2002.-51 с.

188. Таппермен, Д. Физиология обмена веществ и эндокринной системы : пер. с анг / Д. Таппермен, X. Таппермен. — М., 1989. — 653 с.

189. Терекулова, А.А. Оценка качества жизни городской популяции с различной плотностью костной ткани // Материалы II Российского конгресса по остеопорозу, 29 сент. 1 окт. 2005 г. — Ярославль, 2005. - С. 6566.

190. Тестостерон и показатели костной массы у мальчиков-подростков / Л.А. Щеплягина и др. // Человек и лекарство : материалы XIII Российского национального конгресса, 3-7 апр. 2006 г. М., 2006. - С. 342.

191. Толстова, В.Д. Диагностика муковисцидоза на современном этапе / В.Д. Толстова и др. // Пульмонология. — 2006. — Прил. : 15 лет Российскому центру муковисцидоза. С. 12-16.

192. Толстова, В.Д. Муковисцидоз: современные аспекты диагностики и лечения / В.Д. Толстова, Н.И. Капранов // Педиатрическая фармакология. 2006. - Т. 3. - № 5. - С. 35-37.

193. Толстова, В.Д. Характер поражения почек у детей, больных муковисцидозом : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Д. Толстова. М., 2005. -22 с.

194. Томашевская, В.А. Факторы риска развития остеопении при бронхиальной астме у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А. Томашевская. М., 2005. - 26 с.

195. Торбенко, В.П. Функциональная биохимия костной ткани / В.П. Торбенко, Б.С. Касавина. М., 1977. - 272 с.

196. Тыцкая, Я.А. Метаболизм костной ткани при сахарном диабете у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Я.А. Тыцкая. Ижевск, 2004. -25 с.

197. Физиологическое и патофизиологическое значение метаболизма кальция в детском возрасте / А.С. Николаев и др. // Вопросы практической педиатрии. 2006. - Т. 1. - № 2. - С. 57-65.

198. Формирование скелета у детей и подростков в норме и патологии : пособие для врачей / С.М. Котова и др.. СПб., 2002. - 44 с.

199. Франке, Ю. Остеопороз / Ю. Франке, Г. Рунге. М., 1995. - 300 с.

200. Хаустова, Г.Г. Оценка костной минаральной плотности у детей с хроническими гастродуоденитами / Г.Г. Хаустова и др. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии : материалы IV Рос. конгресса, 25-27 окт. 2005 г. М., 2005. - С. 60.

201. Хафизова, З.А. Клинические особенности муковисцидоза в зависимости от генотипа : дис. . канд. мед. наук / З.А. Хафизова. М., 1992. -154 с.

202. Химический состав пищевых продуктов. Справочные таблицы содержания аминокислот, жирных кислот, витаминов, макро- и микроэлементов, органических кислот и углеводов / под ред. М.Ф. Нестерина, И.М. Скурихина. М., 1979. - 247 с.

203. Храмцова, С.Н. Маркеры костного ремоделирования в зависимости от линейных размеров тела детей / С.Н. Храмцова и др. // Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу, 6-8 окт. 2008 г. — Екатеринбург, 2008.-С.83.

204. Хэм, А. Гистология / А. Хэм, Д. Кормак. М., 1983. - Т. 3. - С. 19135.

205. Частота остеопоротических переломов основных локализаций среди городского населения России / Е.Е. Михайлов и др. // Научно-практическая ревматология. — 2001. — № 3. — С. 75.

206. Чернова, Т.О. Методы получения изображения и количественный анализ при денситометрических исследованиях / Т.О. Чернова // Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 20-22 окт. 2003 г. — М., 2003.-С. 68-69.

207. Черняк, А.В. Нутритивный статус и выживаемость у взрослых, больных муковисцидозом / А.В. Черняк, Е.Л. Амелина, А.Г. Чучалин // 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу : сб. статей и тезисов, 11-12 сент. 2003 г. СПб, 2003. -С. 58.

208. Чечурин, Р.Е. Сравнительная оценка рентгеновской денситометрии осевого скелета и ультразвуковой денситометрии пяточной кости / Р.Е. Чечурин, А.С. Аметов, М.П. Рубин // Остеопороз и остеопатии. 1999. -№4.-С. 7-10.

209. Чучалин, А.Г. Муковисцидоз у взрослых / А.Г. Чучалин, Л.М. Воронина, Л.А. Кронина // Пульмонология. — 1994. № 3. - С. 17-23.

210. Шадрина В.В. Муковисцидоз у детей: распространенность, возрастные особенности клинико-лабораторных показателей и оптимизация наблюдения в специализированном центре : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Шадрина. Пермь, 2007. - 23 с.

211. Шварц, Г .Я. Витамин D. D-гормон и альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия / Г.Я. Шварц // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 3. - С. 2-6.

212. Шевченко, И.М. Обоснование применения и оценка эффективноси иммуномодуляторов в комплексной терапии муковисцидоза у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.М. Шевченко. — Одесса, 1994. 22 с.

213. Широкова, И.В. Состояние костного метаболизма и фосфорно-кальциевого обмена у детей с соматотропной недостаточностью : автореф. дис. . канд. мед. наук /И.В. Широкова. -М, 1999. 30 с.

214. Шурыгина, Е.Б. Остеометрические особенности язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Б. Шурыгина. — Самара, 2000. — 16 с.

215. Щепеткин, И.А. Остеокластическая резорбция кости / И.А. Щепет-кин // Успехи современной биологии. — 1996. — Т. 116. № 4. — С. 474-492.

216. Щеплягина, JI.A. Клиническая оценка денситометрических показателей костной массы у детей / JI.A. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева, И.В.

217. Круглова // Физиология роста и развития детей и подростков / под ред. акад. А.А. Баранова, проф. JI.A. Щеплягиной. М., 2006. - Т. 2, гл. V. - С. 241-272.

218. Щеплягина, JI.A. Костная денситометрия в педиатрической практике / JI.A. Щеплягина, И.В. Круглова // Российский педиатрический журнал-2003.-№ 2.-С. 57.

219. Щеплягина, JI.A. Минеральная плотность костной ткани у детей и подростков / JI.A. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева, А.О. Богатырева // Актуальные проблемы подростковой медицины / под ред. Румянцева А.Г., Панкова Д.Д. М., 2002. - С. 110-117.

220. Щеплягина, JI.A. Проблемы остеопороза в педиатрии: возможности профилактики / JI.A. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева // Русский медицинский журнал — 2003. — Т. 11.-№27.-С. 1554-1556.

221. Щеплягина, JI.A. Проблемы остеопороза в педиатрии: научные и практические задачи / JI.A. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева // Российский педиатрический журнал 2004. - № 1. - С. 4-10.

222. Щеплягина, JI.A. Снижение минеральной плотности кости у детей с целиакией: факторы риска / JI.A. Щеплягина и др. // Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу, 6-8 окт. 2008 г. — Екатеринбург, 2008.-С.29.

223. Щеплягина, JI.А. Снижение минеральной плотности кости у детей: взгляд педиатра / Л.А. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева, И.В. Круглова // Лечащий врач. 2002. - № 9. - С. 26-28.

224. Щеплягина, Л.А. Эстрадиол и минерализация костной ткани у девочек-подростков / Л.А. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева, И.В. Круглова // Человек и лекарство : материалы XIII Российского национального конгресса, 3-7 апр. 2006 г. М., 2006. - С. 481.

225. Щицкова, А.П. Метаболизм кальция и его роль в питании детей / А.П. Щицкова. -М., 1984. 107 с.

226. Яковенко, А.В. Хронический панкреатит, клиника и диагностика // Практикующий врач. 1998. -№ 13. - С. 34-35.

227. A comparison of survival, growth and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto / M. Corey et al. // J. Clin. Epidemiol. 1988.-Vol. 41.-P. 583-591.

228. A model for predicting life expectancy of children for cystic fibrosis / P. Aurora et al. //Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - № 6. - P. 1056-1060.

229. A novel 21-kilobase deletion, CFTRdele2,3(21kb), in the CFTR gene: a cystic fibrosis mutation of Slavic origin common in Central and East Europe / T. Dork et al. // Hum. Genet. 2000. - Vol. 106. - № 3. - P. 259-268.

230. A prospective study of change in bone mineral density over one year in adults with cystic fibrosis / C.S. Haworth et al. // Thorax. 2002. - Vol. 57. -P. 719-723.

231. A review of infant feeding practices at a regional cystic fibrosis unit / E.J. Simmonds et al. // J. Hum. Nutr. Diet. 1994. - № 7. - P. 31-38.

232. Ahmed, A.I.H., Screening for osteopenia and osteoporosis: Do accepted normal ranges lead to overdiagnosis? /А.1.Н. Ahmed, G.M Blake, J.M. Rymer, I. Fogelman // Osteoporosis Int., 1997. V. 7. - P. 432-438.

233. Altered calcium homeostatis in adults with cystic fibrosis / R.M. Aris et al.//Osteoporos Int.- 1999.-Vol. 10.-P. 102-108.

234. Analysis of CFTR gene mutations in Moscow region / A.M. Радионо-вич и др. // Journal of Cystic Fibrosis. 2007. - Vol. 6, Supp. 1. - S.l.

235. Analysis of five CFTR mutation in Hungarian cystic fibrosis patients / K. Nemeth et al. // J. Inherit. Metab. Disease. 1996. - Vol. 19. - № 3. - P. 378.

236. Andersen, D.H. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease // AmJ.Dis.Child. 1938. - Vol. 56. - P. 344-399.

237. Anderson, M.P. Demonstration that CFTR is chloride channel by alteration of its anion selectivity / M.P. Anderson, RJ. Gregory, S. Thompson // Science. 1991. - Vol. 253. - P. 202-205.

238. Arnaud, S.B. Resent developments in vitamin D research / S.B. Arnaud, G.B. Stickler // Clin. Pediatr. 1974. - Vol. 13. - № 5. - P. 444-451.

239. Assessment of body composition of children with cystic fibrosis (CF) / J.R. Allen et al. //Appl. Radiat. Isot. 1998. - Vol. 49. - P. 591-592.

240. Atkinson, S.N. A comparative study of the enzyme activity, acid resistance and dissolution characteristics of four enteric coated microsphere preparations of pancreatin / S.N. Atkinson // Eur. J. Clin. Res. 1991. - № 1. - P. 37-45.

241. Bali, A. Prolonged small-intestinal transit time in cystic fibrosis / A. Bali, D.E. Stableforth, P. Asquith // Br. Med. J. 1983. - Vol. 287. - P. 10111013.

242. Barlet, J.-P. Inhibition by calcitonin of hypercalcaemia induced by 1,25-dihydroxycholecalciferol / J.-P. Barlet // J. Endocrinol. 1980. - Vol. 85. - № l.-P. 63-67.

243. Baylink, D.J. Bone formation by osteocytes / D.J. Baylink, J.E. Werged-al // Amer. J. Physiol. 1971.-Vol. 221.-P. 669-678.

244. Beker, L.T. Stature as a prognostic factor in cystic fibrosis survival / L.T. Beker, E. Russek-Cohen, RJ. Fink // J. Am. Diet. Assoc. 2001. - Vol. 101. -№4.-P. 438-442.

245. Biochemical markers of bone metabolism / D.B. Endres et al. //J. of Clin. Ligand Assay. 1998. - Vol. 21. - № 2. - P. 89-170.

246. Biosynthetic arrest of delF508 CFTR: characterization and manipulation / J.R. Riordan et al. //Pediatric Pulmonology. 1994. - Vol. 10. - P. 72-73.

247. Bone histomorphometry in adult patients with cystic fibrosis / C.S. Ha-worth et al. // Chest. 2000. - Vol. 118. - P. 434-439.

248. Bone markers: biochemical and clinical perspectives / R. Eastell et al. // Roche. Martin Duntz, 2001. P. 1-252.

249. Bone mineral content in cystic fibrosis patients: correlation with fat-free mass / F. Salamoni et al. // Arch. Dis. Child. 1996. - Vol. 74. - P. 314-318.

250. Bone mineral density and bone acquisition in children and young adults with cystic fibrosis: a follow-up study / R. Ujhelyi et al. / J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2004. - Vol. 38. - № 4. - P. 401-406.

251. Bone mineral status in 134 patients with cystic fibrosis / E.M. Laursen et al. // Arch. Dis. Child. 1999. - Vol. 81. - P. 235-240.

252. Brasfield, D. The chest roentgenogram in Cystic Fibrosis: a new scoring system / D. Brasfield et al. // Pediatrics. 1979. - Vol. 3. - № 1. - P. 24-29.

253. Bronstein, M.N. Pancreatic insufficiency, growth, and nutrition in infants identified by newborn screening as having cystic fibrosis / M.N. Bronstein et al. //J. Pediatr. 1992. - Vol. 120. - P. 533-540.

254. Byard, P.J. The adolescent growth spurt in cystic fibrosis / P.J. Byard // Ann. Hum. Biol. 1994. - Vol. 21. - P. 229-240.

255. CFTR gene mutations in IRT/DNA cystic fibrosis newbone screening in Poland / A. Sobczynska-Tomaszewska et al. // Journal of Cystic Fibrosis. -2008. Vol. 7, suppl. 2. - S. 9.

256. CFTR mutations detection in patients with cystic fibrosis from Romania using Elucigene CF29 kit / L. Tamas et al. // Journal of Cystic Fibrosis. -2006. Vol. 5, suppl. 1. - S. 2.

257. CFTR with a partially deleted R domain corrects the cystic fibrosis chloride transport defect in human airway epithelia in vitro and in mouse nasal mucosa in vivo / L.S. Ostedgaard et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. -Vol. 99.-P. 3093-3098.

258. Changes in airway dimensions on computed tomography scans of children with cystic fibrosis / P.A. de Jong et al. // Am. J. Respir. Care Med. -2005. Vol. 172. - P. 218-224.

259. Characterization of growth in children with cystic fibrosis / H.C. Lai et al. // Pediatr. Pulmonol. 1996. - Vol. 388, suppl. 3. - P. 316-317.

260. Charles, P. Assessment of bone formation by biochemical markers in metabolic bone diseases: separation between osteoblastic activity at cell and tissue level / P. Charles, C. Hasling // Calcif. Tissue int. 1992. - Vol. 51. - P. 406-411.

261. Chembers, T.J. Regulation of the differentiation and function of osteoclasts / T.J. Chembers // J. Pathol. 2000. - Vol. 192. - № 1. - P. 4-13.

262. Chembers, T.J. The regulation of osteoclastic function / T.J. Chembers // Calcif. Tissue Int. 1989. - Vol. 44. - P. 32.

263. Chloride transport in nasal ciliated cells of cystic fibrosis heterozygotes / I. Sermet-Gaudelus et al. / Am. J. Respir. Care Med. 2005. - Vol 171. - P. 1026-1031.

264. Christenson, R.H. Biochemical markers of bone metabolism: an overview / R.H. Christenson // Clin. Biochem. 1997. - Vol. 30. - № 8. - P. 573593.

265. Circulating l,25-(OH)2 D during physiological states of calcium stress / J.W. Pike et al. // Vitamin D: biochemical, chemical and clinical aspects related to calcium metabolism / eds. A.W. Norman [et al.]. Berlin; New York, 1977.-P. 187-189.

266. Classifying severity of Cystic Fibrosis Lung Disease using longitudinal pulmonary function data / M.D. Schluchter et al. // Am. J. Respir. Care Med. 2006. - Vol 174. - P. 780-786.

267. Clinical outcomes of newborn screening for cystic fibrosis / D.L. Waters et al. //Arch. Dis. Child. 1999. - Vol. 80. - P. 1-7.

268. Clinical presentation of patients carrying the 5 thymideine tract in intron 8-from healthy individuals to typical CF / B. Kerem et al. // Pediatric Pulmo-nology. 1995. - Suppl. 12. - P. 203.

269. Colombo, C. Liver involvement in cystic fibrosis / C. Colombo, A. Crosignani, M. Battezzati // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 946-954.

270. Comparison of clinical dyspnea ratings and psychophysical measurements on respiratory sensation in obstructive airway disease / D.A. Mahler et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1987. - Vol. 135.-P. 1229-1233.

271. Computed tomography reflects lower airway inflammation and tracks changes in early Cystic Fibrosis / S.D. Davis et al. // Am. J. Respir. Care Med. -2007. Vol. 175. - P. 943-950.

272. Correction of the ion transport defect in cystic fibrosis transgenic mice by gene therapy / S.C. Hyde et al. // Natur. 1993. - Vol. 362. - P. 250-255.

273. Correlation between pulmonary function and nutritional status, age, and bacterial colonization in cystic fibrosis (CF) patients / S. Lubovich et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2008. - Vol. 7, suppl. 2. - S.63.

274. Craig, J.M. The pathologic changes in the liver in cystic fibrosis of the pancreas / J.M. Craig // Am. J. Dis. Child. 1957. - Vol. 93. - P. 375.

275. Cystic fibrosis mice carrying the missense mutation G551D replicate human genotype-phenotype correlations / S.L Delaney et al. // EMBO J. — 1996.-Vol. 15.-P. 955-963.

276. D'Agata, I.D. Evaluation of liver diseases in the pediatric patient / I.D. D'Agata, W.F. Balistreri // Pediatr. Rev. 2002. - Vol. 20. - № 11. - P. 376389.

277. De Luca, H.F. Vitamin D metabolism and function / H.F. De Luca. -Berlin; Heidelberg; New York, 1979. 79 p.

278. De Rose, V. Mechanisms and markers of airway inflammation in cystic fibrosis / V. De Rose // Eur. Respire. J. 2002. - Vol. 19. - P. 333 - 340.

279. Delmas, P.D. Biological markers of done turnover in osteoporosis / P.D. Delmas, P. Garnero // Osteoporosis / J.C. Stevenson et al.. London, 1998. — P. 117-136.

280. Delmas, P.D. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis / P.D. Delmas et al. // Osteoporosis Int. 2000. - Vol. 11, suppl. 6. -P. 2-17.

281. Derichs, N. Evaluation of nonclassic CF: interpretation of sweat test methods in correlation to ICM and CFTR genotype / N. Derichs et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2007. - Vol. 6, suppl. 1. - S.91.

282. Desax, M-C Nanoduct® sweat conductivity measurements in 1000 subjects / M-C Desax et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2006. - Vol. 5, suppl. l.-S. 105.

283. Di Sant' Agnese, P.A. Abnormal electrolyte composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas / P.A. Di Sant' Agnese et al. // Pediatrics. -1953.-№ 12.-P. 549-551.

284. Di Sant' Agnese, P.A. Cystic Fibrosis in adolescents and young adults / P.A. Di Sant' Agnese // Med. Prob. Pediatr. Karger-Basel-New York. 1967. — № 10.-P. 135.

285. Di Sant' Agnese, P.A. Cystic fibrosis in adults. 75 cases and a review of 232 cases in the literature / P.A. Di Sant' Agnese, P.B. Davis // Am. J. Med. -1979.-Vol. 66.-P. 121-132.

286. Di Sant' Agnese, P.A. Cystic Fibrosis of the Pancreas / P.A. Di Sant' Agnese, A.M. Vidaurreta // J.A.M.A. 1960. - № 172. - P. 135-138.

287. Disproportionate head growth retardation in cystic fibrosis / S. Ghosal et al. //Arch. Dis. Child. 1995. - Vol. 72. - P. 150-152.

288. Distinct spectrum of CFTR gene mutations in congenital absence of vas deferens / T. Dork et al. // Hum. Genet. 1997. - Vol. 100. - P. 365-377.

289. Dodge, J.A. Cystic Fibrosis / J.A. Dodge, D.J.H. Brock, J.H. Widdi-combe // Current topics. London, 1996. - 370 p.

290. Dodge, J.A. Incidence, population and survival of cystic fibrosis in the UK, 1968-95 / J.A. Dodge et al. //Arch. Dis. Child. 1997. - Vol. 77. - P. 493-496.

291. Doering, G. Immunology of cystic fibrosis / G. Doering, R. Knight, G. Bellon // J. Clin. Microbiol. 1994. - Vol. 32. - P. 1027-1030.

292. Donovan, D.S. Jr. Bone mass and vitamin D deficiency in adults with advanced cystic fibrosis lung disease / D.S. Jr. Donovan et al. // Am. J. Respire. Crit. Care. Med. 1998. - Vol. 157. - P. 1892-1899.

293. Doring, G. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus / G. Doring et al. // Eur. Respir. J. 2000. — Vol. 16. -P. 749-767.

294. Doring, G. Immunological aspects of cystic fibrosis / G. Doring, A. Al-bus, N. Hoiby // Chest. 1988. - Vol. 94. - P. 109-114.

295. Dornase Alfa in the treatment of Cystic Fibrosis in europe: a report from the epidemiologic registry of Cystic Fibrosis / M. E. Hodson et al. // Pediatric

296. Pulmonology. 2003. - Vol. 36. - P. 427-432.

297. Ducy, P. The osteoblast: a sophisticated fibroblast under central surveillance / P. Ducy, Th. Schrinke, G. Karsenty // Science. 2000. - Vol. 289. - P. 1501-1504.

298. Duodenal pH in cystic fibrosis and its relationship to fat malabsorption / P.J. Robinson, A.L. Smith, P.D. Sly // Dig. Dis. Sci. 1990. - Vol. 35. - P. 1299-1304.

299. Duthie, A. Genotype analysis for delta F508, G551D and R553X mutations in children and young adults with cystic fibrosis with and without chronic liver disease / A. Duthie, P.P Doherty, C. Williams // Hepatology. 1992. -Vol. 15.-P. 660-664.

300. Early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal screening prevents severe malnutrition and improves long-term growth. Wisconsin Cystic Fibrosis

301. Neonatal Screening Study Group / P.M Farrell et al. // Pediatrics. 2001. -Vol. 107.-№ l.-P. 1-13.

302. Effects of iodine deficiency on insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor-binding protein-3 levels and height attainment in malnourished children / W.W.M. Nazaimoon et al. // Clin. Endocrinol. 1996. - Vol. 45. -№ l.-P. 79-83.

303. Effects of megestrol acetate on weight gain, body composition, and pulmonary function in patients with cystic fibrosis / V. Eubanks et al. // J. Pe-diatr. 2002. - Vol. 140. - № 4. - P. 439-444.

304. Efficacy of Alendronate in adults with cystic fibrosis with low bone density / R. M. Aris et al. // Am. J. Respir. Care Med. 2004. - Vol. 169. - P. 77-82.

305. Efficacy of pamidronate for osteoporosis in patients with cystic fibrosis following lung transplantation / R.M. Aris et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. - Vol. 162.-P. 941-946.

306. Elborn, J.S. Cystic fibrosis: current survival and population estimates to the year 2000 / J.S. Elborn, D.J. Shale, J.R. Britton // Thorax. 1991. - Vol. 46.-P. 881-885.

307. Elborn, S. CF and other organ systems // Breath. 2005. - Vol. l.-P. 326-328.

308. Ellis, H.A. Metabolic bone disease / H.A. Ellis // Recent histopathology. -Edinburg, 1981.-P. 185-202.

309. Energy metabolism in infants with cystic fibrosis / J.E. Bines et al. //J. Pediatr. 2002. - Vol. 140. - P. 527-533.

310. Eriksen, E.F. New markers of bone metabolism: clinical use in bone disease / E.F. Eriksen, K. Brixen, P. Chrles // Europ. J. of Endocrinol. 1995. -Vol. 132.-P. 251-263.

311. Eriksen, E.F. Normal and pathological remodeling of human trabecular bone: Three dimensional reconstrachion of the remodeling sequence in normaland in metabolic bone disease / E.F. Eriksen // Endocrinol. Rev. 1986. - Vol. 7.-P. 379-408.

312. Essential fatty acid deficiency in relation to genotype in patients with cystic fibrosis / B. Strandvik et al. // J. Pediatr. 2001. - Vol. 139. - P. 650655.

313. Establishing a standard definition for child over weight and obesity worldwide: international survey / T.J. Cole et al. // Brit. Med. J. 2000. -Vol. 320.-P. 1240-1243.

314. Establishing sweat salt levels in normal healthy adults / P. Senthamilara-su et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2008. - Vol. 7, suppl. 2. - S. 10.

315. European CF survey: a concerted action on the identity and frequency of CFTR gene mutation among Turkish and North-African CF patients in Europe / P. Lakeman Lai et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2006. - Vol. 5, suppl. l.-P. 1.

316. Failure of high-dose ergocalciferol to correct vitamin D deficiency in fdults with Cystic Fibrosis / M.P. Boyle et al. // Am. J. Respir. Care Med. -2005.-Vol. 172.-P. 212-217.

317. Farrell, P.M. Prenatal screening for cystic fibrosis: Where are we now? / P.M. Farrell, N. Fost//J. Pediatr. 2002. - Vol. 141.-P. 758-763.

318. Fassler, C.A.L. Osteoporosis as a pediatric problem / A.L.C. Fassler, J.P. Bonjour// Pediatr. Clin. North Amer. 1995. - Vol. 4. -P.811-823.

319. Fat malabsorption in cystic fibrosis patients receiving enzyme replacement therapy is due to impaired uptake of long chain fatty acids / M. Kalivia-nakis et al. // Am. J. Clin. Nutr. 1999. - Vol. 69. - P. 127-134.

320. Feigelson, J. Reflux gastroesophagien dans la mucoviscidose / J. Fei-gelse, J. Sauvergrain // N. Press. Med. 1975. - Vol. 4. - P. 2729-2730.

321. Fertility in men with cystic fibrosis / P.J. McCallum et al. // Chest. -2000.-Vol. 118.-P. 1059-1062.

322. Fewtrell, M.S. Bone densitometry in children assessed by dual X ray absorptiometry: uses and pitfalls / M.S. Fewtrell et al. // Arch. Dis. Child. -2003.-Vol. 88.-P. 795-798.

323. Fitz Simmons, S.C. The changing epidemiology of cystic fibrosis // J. Pediatr. 1993. - Vol. 122. - P. 1-9.

324. Fogarty, A. International comparison of median age at death from cystic fibrosis / A. Fogarty, R. Hubbard, J. Britton // Chest. 2000. - Vol. 117. - № 6.-P. 1656-1660.

325. Frizzell, R.A. Cystic fibrosis: a disease of ion channels / R.A. Frizzell // J.C.N.I. 1987. - Vol. 10. - P. 190.

326. Gain in bone mineral mass in prepubertal girls 3,5 years after discontinuation of calcium supplementation: a follow-up study / J.P. Bonjour et al. // Lancet.-2001.-Vol. 358.-P. 1208-1212.

327. Gallagher, J.C. Медикаментозная терапия остеопороза. Кальций и витамин D. // Б.Л. Риггз Б., Л.Дж. Мелтон III. Остеопороз: этиология, диагностика, лечение. М.; СПб, 2000. - С. 404-422.

328. Garnero, P. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk // Osteoporosis Int. — 2000. Vol. 11, suppl. 6. - P. 55-65.

329. Genetic determination of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis / P. Kristidis etal. //Am. J. Hum. Genet. 1992. - Vol. 50. - P. 1178-1184.

330. Genotype/phenotype correlation in Cystic Fibrosis associated hepatobiliary disease is it real? / I.M. Popa et al. // Journal of Cystic Fibrosis. — 2006.-Vol. 5, suppl. l.-S. 2.

331. Genotype-phenotype correlation in Russian CF patients / N.V. Petrova et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2008. - Vol. 7, suppl. 2. - S. 6.

332. Genotypes and borderline sweat tests in Irish CF patients an update / C.M. King et al. // Journal of Cystic Fibrosis. - 2008. - Vol. 7, suppl. 2. - S. 6.

333. Gibson, L.E. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilising pilocarpine by ionophoresis / L.E. Gibson, R.E. Cooke // Pediatrics. 1959. - Vol. 23. - P. 545-549.

334. Gideon, A. Introduction to bone biology / A. Gideone // Bone. — 1992. — Vol. 13.-P. 53-56.

335. Glimcher, M.J. Composition, structure and organization of bone and other mineralized tissues and the mechanism of calcification / MJ. Glimcher // Handbook of Physiology-Endocrinology. Baltimor, 1976. - P. 25-116.

336. Glucose tolerance in cystic fibrosis / S. Lanng Lai et al. // Arch. Dis. Child. 1991.-Vol. 66.-P. 612-616.

337. Glucose tolerance in patients with cystic fibrosis: five year prospective study / S. Lanng et al. //British Medical J. 1995. - Vol. 311.— P. 655-659.

338. Gonzalez, C. Cystic Fibrosis: genetic-clinical correlation / C. Gonzalez, I. Largo, J. Lozano // Journal of Cystic Fibrosis. — 2006. — Vol. 5, suppl. 1. P. 3.

339. Gregory, R.J. Expression and characterization of the cystic fibrosis transmembrane regulator / R.J. Gregory, S.H Cheng, D.R. Rich // Nature. — 1990. Vol. 347. - P. 382-386.

340. Growth and nutritional indexes in early life predict pulmonary function in cystic fibrosis / M.W. Konstan et al. // J. Pediatr. 2003. - Vol. 142. - P. 624-630.

341. Guide to bone health and disease in cystic fibrosis / R.M. Aris et al. // J. Endocrinol. Metab. -2005. Vol. 90. - P. 1888-1896.

342. Habener, J.F. Biosynthesis and control of secretion of the calcium regulating peptides / J.F. Habener, J.M. Jacobs // Endocrinol, of Calcium Metabolism/Ed. J.A. Parsons.-New York, 1982.-P. 143-181.

343. Heersche, J.N.M. Mechanism of osteoclastic bone resorption: a new hypothesis / J.N.M. Heersche // Calcif. Tissue Res. 1978. - Vol. 26. - P. 81-84.

344. Height and weight in cystic fibrosis / S. Morison et al. // Arch. Dis. Child. 1995. - Vol. 73. - P. 25-29.

345. Henderson, R.C. Bone mineral content and body composition in children and young adults with cystic fibrosis / R.C. Henderson, C.D. Madsen // Pediatr. Pulmonol. 1999. - Vol. 27. - P. 80-84.

346. Henderson, R.C. Bone mineral density in children and adults with cystic fibrosis / R.C. Henderson, C.D. Madsen // J. Pediatr. 1996. - Vol. 128. - P. 28-34.

347. Hendersone, R.C. Bone mineral content and body composition in children and young adults with cystic fibrosis / R.C. Hendersone, C.D. Madsen // Pediatr. Pulmonol. 1999. - Vol. 27. - P. 80-84.

348. Histomorphometric analysis of bone biopsies from the iliac crest of adults with cystic fibrosis / S.L. Elkin et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -2002.-Vol. 166.-P. 1470-1474.

349. Hodson, M.E. Cystic fibrosis / M.E. Hodson et al.. London, 1995. -P. 281-292.

350. Hoffman, Rd. Carbohydrate malabsorption in normal in school age cystic fibrosis children / Rd. Hoffman, J.N. Isenberg, G.K. Powell // Dig. Dis. Sci. 1987.-Vol. 32.-P. 1071-1074.

351. Holtrop, M.E. The effects of parathyroid hormone, colchicin and calcitonin on the ultrastructure and activity of osteoclasts in organ culture / M. Holtrop, L.C. Raisz, H.A. Simmons // J. Cell Biol. 1974. - Vol. 60. - P. 346-355.

352. Hormonal control of skeletal and mineral homeostasis / H. Rasmussen et al. // Amer. J. Med. 1974. - Vol. 56. - № 6. - P. 751-758.

353. Horowitz, M.C. Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of TNF family of receptors and ligands / M.C. Horowitz, Y. Xi., K. Wilson., M.A. Kacena // Cytokine and Growth Factor Review. 2001. - Vol. 12.-P. 9-18.

354. Identification of the cystic fibrosis gene: Chromosome walking & jumping / J.M. Rommens et al. //Science. 1989. - Vol. 245. - P. 1059-1065.

355. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterization of complementary DNA / J.M. Riordan et al. // Science. 1989. - Vol. 245. - P. 1066-1073.

356. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis / B.S. Kerem et al. // Science. 1989. - Vol. 245. - P. 1073-1080.

357. In vivo nasal potential difference: techniques and protocols for assessing efficacy of gene transfer in cystic fibrosis / M.R. Knowels et al. // Hum. Gene. Ther. 1995. - Vol. 6. - P. 445-455.

358. Increased intragastric acid-resistant activity and lipolysis in pancreatic steatorrhoea due to cystic fibrosis / K. Balasubramanian et al. // Pancreas. -1992.-Vol. 7.-P. 305-310.

359. Inflammation, infection, and pulmonary function in infants and young children with cystic fibrosis / С J. Dakin et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002. - Vol. 165.-P. 904-910.

360. Insulin-like growth factors-I mediates selective anabolic effects of parathyroid hormone in bone cultures / E. Canalis et al. // J. Clin. Invest. 1989. -Vol. 83.-P. 60-65.

361. Introduction of dual energy X-ray absorptiometry into the annual review of adult cystic fibrosis patients at All Wales Adult Regional Centre, UK / A.B. Palamarthy et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2006. - Vol. 5, suppl. 1. - S. 43.

362. Ion transport abnormalities in rectal suction biopsies from children with cystic fibrosis / H.J. Veeze et al. // Gastroenterology. 1991. - Vol. 101. - P. 398-403.

363. Ionescu, A.A. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease / A.A. Ionescu, E. Schoon // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 22, suppl. 46. - P. 6475.

364. Jande, S.S. The life cycle of the osteocyte / S.S. Jande, L.F. Belanger // Clin. Ortop. 1973. - Vol. 94. - P.281-305.

365. Jensen, К. Meconium ileus equivalent in a fifteen year old patient with mucoviscidosis // Acta Pediatr.Scand. 1962. - Vol. 51. - P. 344-348.

366. Johannesson, M. Delayed puberty in girls with cystic fibrosis despite good clinical status / M. Johannesson, C. Gottlieb, L. Hjelte // Pediatrics. -1997.-Vol. 99.-P. 29-34.

367. Karlberg, J. Linear growth in children with cystic fibrosis / J. Karlberg, I. Kjellmer, B. Kristiansson // Acta. Paediatr. Scand. 1991. - Vol. 80. - P. 508514.

368. Katz, E.P. Structure and function on bone collagen fibrils / E.P. Katz, S.T.Li//J. Mol. Biol. 1973.-Vol. 80.-P. 1-15.

369. Kaza, V. Osteoporosis in chronic lung disease: physicians' perceptions and management practices / V. Kaza, J.D. О Brien, N.A. Hanania // Chest. — 2007.-Vol. 132.-P. 427.

370. Kelly, D. Disease of the liver and biliary system in children / D. Kelly // Oxford: Blackwell Science Ltd, United Kingdom. 1999. - C. 141-156.

371. Kerem, B. The molecular basis for disease variability in cystic fibrosis /

372. B. Kerem, E. Kerem // Eur. J. Hum. Genet. 1996. - Vol. 4. - P. 65-73.

373. Koch, C. Early infection and progression of cystic fibrosis lung disease /

374. C. Koch // Pediatr. Pulmonol. 2002. - Vol. 34. - 232-236.

375. L138ins mutation of CFTR gene in CF patient from Russia /А. Radiono-vitch et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2006. - Vol. 5, suppl. 1. - S. 1.

376. Linblad, A. Natural history of liver disease in cystic fibrosis / A. Lin-blad, H. Glaumann, B. Strandvik // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30. - P. 11511158.

377. Littlewood, J.M. Diagnosis and treatment of intestinal malabsorption in cystic fibrosis / J.M. Littlewood, S.P. Wolfe, S.P. Conway // Pediatr. Pulmonol. 2006. - Vol. 41. - P. 35-49.

378. Longitudinal assessment of Pseudomonas aeruginosa in young children with cystic fibrosis / J.L. Burns et al. // J. Infect. Dis. 2001. - Vol. 183. - P. 444-452.

379. Low bone mineral density in adults with cystic fibrosis / C.S. Haworth et al. // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 961-967.

380. Low bone mineral density in young children with cystic fibrosis / I. Ser-met-Gaudelus et al. // Am. J. Respir. Care Med. 2007. - Vol. 175. - P. 951957.

381. Lower airway inflammation in infants and young children with cystic fibrosis / D.S. Armstrong et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. -Vol. 156.-P. 1197-1204.

382. Lung function from infancy to the preschool years after clinical diagnosis of cystic fibrosis / WJ. Kozlowska et al. // Am. J. Respir. Care Med. -2008.-Vol. 178.-P. 42-49.

383. Manolagos, S.C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implication for the pathogenesis and treatment of osteoporosis / S.C. Manolagos // Endocrin. Rev. 2000. - № 21. - P. 115-137.

384. Martin, T.J. Hormonal regulation of osteoclast function /T.J. Martin, N. Udagawa //Trends Endocrinol Metab. 1998. - № 9. - P. 6-12.

385. McCulloch, C. Lifetime of the osteoblast in mouse periodontium / C. McCulloch, J. Heersche // Anat. Rec. 1988. - Vol. 222. - № 2. - P. 128-135.

386. Mearns, M.B. Growth and development / M.B. Mearns et al. // Cystic Fibrosis.-London, 1983. -C. 183-196.

387. Metabolic and inflammatory responses to pulmonary exacerbation in adults with cystic fibrosis / S.C. Bell et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2000. -Vol. 30.-P. 553-559.

388. Mosescu, S. Genotype-phenotype characteristics in Cystic Fibrosis — study on 20 children with Cystic Fibrosis in Romania / S. Mosescu, E. P. Ciofu // Journal of Cystic Fibrosis. 2006. - Vol. 5, suppl. 1. - S. 3.

389. Muller, F. Prenatal diagnosis of cystic fibrosis II: meconium ileus in affected fetuses / F. Muller, M.C. Aurby, B. Gasser // Prenat. Diagn. 1985. -Vol. 5.-P. 109-117.

390. Nasal polyps in cystic fibrosis / G. Henriksson et al. // Chest. 2002. -Vol. 121 - P. 40-47.

391. Neer, R.M. Clinical disturbances of calcium and inorganic phosphate homeostasis / R.M. Neer // Endocrinology of Calcium Metabolism / Ed. J. A. Parsons. New York, 1982. - P. 1-39.

392. Nemeth, K. Analysis of five CFTR mutation in Hungarian cystic fibrosis patients / K. Nemeth et al. // J. Jnherit. Metab. Disease. 1996. - Vol. 19. -№ 3. - P. 378.

393. NIH Consensus Development Conference on Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy // JAMA. 2000. - Vol. 287. - P. 785-795.

394. Nutritional benefits of screening for cystic fibrosis / P.M. Farrell et al. //N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 963-969.

395. Oesophagitis, gastritis, duodenitis, hiatus hernia and Barrett's oesophagus in adults with cystic fibrosis // B.M. Button et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2007. - Vol. 6, suppl. 1. - S. 45.

396. O'Loughin, E.V. Abnormal epithelial transport in cystic fibrosis jejunum / E.V. O'Loughin, D.M Hunt, K.J. Gaskin // Am. J. Physiol. 1991. - Vol. 260.-P. 758-763.

397. Oppenheimer, E.H. Pathology of cystic fibrosis; review of the literature and comparison with 146 autopsied cases / E.H. Oppenheimer, J.R. Esterly // Perspect. Pediatr. Pathol. 1975. - Vol. 2. - P. 241-278.

398. Osteoclastogenesis during infective exacerbations in patients with Cystic Fibrosis / E. F. Shead et al. // Am. J. Respir. Care Med. 2006. - Vol. 174. -P. 306-311.

399. Osteoporosis in diffuse parenchymal lung disease / C.E. Caplan-Shaw et al. // Chest. 2006. - Vol. 129. - P. 140-146.

400. Pancreatitis in cystic fibrosis patients / A. Sojo et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2007. - Vol. 6, suppl. 1. - S. 47.

401. Parathyroid hormone (PTH)-related protein is a potent stimulator of os-teoclasts-like multinucleated cell formation to the same extent as PTH in mouse marrow cultures / T. Akatsu et al. // Endocrinology. 1989. - Vol. 125.-P. 20-35.

402. Park, R.W. Gastrointestinal manifestations in cystic fibrosis: a review / R.W. Park, R.J. Grand // Gastroenterology. 1981. - Vol. 81. - P. 1143-1161.

403. Pathways for transport of CFTR / A.A. Mironov et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2008. - Vol. 7, suppl. 2. - S. 17.

404. Patterns of polymorphism and linkage disequilibrium for Cystic Fibrosis / X. Estevill et al. //Genomics. 1987. - Vol. 1. - P. 257-263.

405. Persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus and rate of FEVi decline in Cystic Fibrosis / C. Elliott et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -2008.-Vol. 178.-P. 814-821.

406. Persistent osteopenia in adult Cystic Fibrosis transmembrane conductance regulator-deficient Mice / C.K. Haston et al.. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -2008. Vol. 177. - P. 309-315.

407. Perspectives of longitudinal growth in cystic fibrosis from birth to adult age/ G. Haeusler et al. // Eur. J. Pediatr. 1994. - Vol. 153. - P. 158-163.

408. Physical growth: National Center for Health Statistics percentiles / P.W. Hamill et al. // Am. J. Clin. Nutr. 1979. - Vol. 32. - P. 607-629.

409. Pneumothorax in cystic fibrosis / P.A. Flume et al. // Chest. 2005. -Vol. 128.-P. 720-728.

410. Postthyroidectomy hypocalcemia: The role of calcitonin, parathormone and serum albumin / S. Cakmakli et al. // Tokai J. Exp. And Clin. Med. -1996. Vol. 21. - № 2. - P. 97-101.

411. Pritchard, D.J. Cystic fibrosis frequency. Sex ratio anomalies and fertility: a new theory for the dissemination of mutant alleles // Hum. Genet. 1991. — Vol. 87.-P. 671-676.

412. Prognosis and clinical features of adult diagnosis CF / M. Asim et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2008. - Vol. 7, suppl. 11. - S. 3.

413. Prospective evaluation of resting energy expenditure, nutritional status, pulmonary function and genotype in children with cystic fibrosis / B.S. Zemel et al. // Pediatr. Res. 1996. - Vol. 40. - P. 578-586.

414. Prospective, long-term study of fat-soluble vitamin status in children with cystic fibrosis / A.P. Feranchak et al. // J. Pediatr. 1999. - Vol. 135. -P. 601-610.

415. Pseudo Bartter's syndrome in cystic fibrosis / J.D. Kennedy et al. // Arch. Dis. Child. 1990. - Vol. 65. - P. 786-787.

416. Pseudomonas aeruginosa in children with cystic fibrosis / M. Laurans et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2007. - Vol. 6, suppl. 1. - S. 40.

417. Pubertal development in cystic fibrosis: an overview / T. Arrigo et al. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 16, suppl. 2. - P. 267-270.

418. Pubertal growth and development in cystic fibrosis: a retrospective review / N. Aswani et al. // Acta Paediatr. 2003. - Vol. 92. - P. 1029-1032.

419. Raisz, L.G. Physiology and pathophysiology of bone remodeling /L.G. Raisz //Clin. Chem. 1999. - Vol. 45. -№ 8.-P. 1353-1358.

420. Ratjen, F. Cystic Fibrosis / F. Ratjen, G. Doering // Lancet. 2003. -Vol. 361.-P. 681-689.

421. Reduced serum 25-hydroxyvitamin D concentration and disordered mineral metabolism in patients with cystic fibrosis / T.J. Hahn et al. // The Journal of Pediatrics. 1979. - Vol. 94. - №1. - P. 38-42.

422. Reference data for bone density and body composition measured with dual energy X ray absorptiometry in white children and young adults / I.M. Van der Sluis et al. // Arch. Dis. Child. 2002. - Vol. 87. - P. 341-347.

423. Respiratory infections with Pseudomonas aeruginosa in children with cystic fibrosis: early detection by serology and assessment of risk factors / S.E. West et al. // J.A.M.A. 2002. - Vol. 287. - P. 2958-2967.

424. Response to acute lung infection with mucoid Pseudomonas aeruginosa in Cystic Fibrosis mice / A. M. van Heeckeren et al. // Am. J. Respir. Care Med. 2006. - Vol. 173. - P. 288-296.

425. Results of molecular-genetic testing of the CFTR gene mutations in Western Ukraine / H. Makukh et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2008. -Vol. 7, suppl. 2. - S. 8.

426. Robling, A. Morphology of the drifting osteon / A. Robling, S. Stout // Cell, Tissue, Organs. 1999. - Vol. 164. - № 4. - P. 192-204.

427. Rodman, H.M. The interaction of two diseases: diabetes mellitus and cystic fibrosis / H.M. Rodman, C.F. Doershuk, J.M. Roland // Medicine. -1986. Vol. 65. - P. 389-397.

428. Rosenfeld, M. Early pulmonary infection, inflammation and clinical outcomes in infants with cystic fibrosis / M. Rosenfeld et al. // Pediatr. Pulmo-nol.-2001.-Vol. 32.-P. 356-366.

429. Rosenstein, B.J. Cystic fibrosis / B.J. Rosenstein, P.L. Zeitlin // Lancet — 1998. Vol. 351. - P. 277-282.

430. Rosenstein, B.J. Cystic fibrosis Foundation Consensus Panel. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement / B.J. Rosenstein, G.R. Cutting // J. Pediat. 1998. - Vol. 132. - P. 589-595.

431. Rowe, S. Cystic fibrosis / S. Rowe, S. Miller, E.J. Sorscher // N. Engl. J. Med. -2005.-Vol. 352. P. 1992-2001.

432. Saggese, G. Biochemical markers of bone turnover during growth hormone therapy / G. Saggese, G.L. Baroncelli, S. Barsanti // Schonau E (ed). Pediatric Osteology. New Developments in Diagnostics and Therapy. Amsterdam, 1996.-P. 235-239.

433. Salvatore, F. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: The role of modifier genes / F. Salvatore, O. Scudiero, G. Castaldo //Am. J. Med. Genet. 2002. - Vol. 111. - P. 88-89.

434. Sbosbani, T. A new mutation in the cystic fibrosis gene, comprised of two adjacent DNA alterations, in common among Georgian Jews / T. Sbosbani, Y. Berkun, Y. Yahav // Genomics. 1992. - Vol. 15. - P. 236-237.

435. Seibel, M.J. Biochemical markers of bone metabolism Update 1999. Part I: Basic principles / M.J. Seibel, H.W. Woitge // Rev. Clin. Lab. - 1999. -Vol. 45. - № 5-6. - P. 237-256.

436. Seibel, M.J. Molecular markers of bone turnover: biochemical, technical and analytical aspect // Osteoporosis Int. 2000. - Vol. 11, suppl. 6. - P. 1829.

437. Selective bronchial arteriography in patient with cystic fibrosis and massive hemoptysis / K.E. Fellows et al. // Radiology. 1975. - Vol. 114. - P. 551-555.

438. Serum concentration of vitamin D-binding protein (group-specific component) in cystic fibrosis / D. Coppenhaver et al. // Hum. Genet. 1981. -Vol. 57.-P. 399-403.

439. Sheppard, D.N. Structure and function of the CFTR chloride channel / D.N. Sheppard, M.J. Welsh // Physiol. Rev. 1999. - Vol. 79. - P. 23.

440. Sheppard, M.N. The pathology of cystic fibrosis // Cystyc fibrosis / M.N. Sheppard, M.E. Hodson, D.M. Geddes. London, 1997. - P. 131-149.

441. Shwachman, H. Nasal polyposis in patients with cystic fibrosis /Н. Shwachman, L.L. Kulczycki, H.L. Muller // Pediatrics. 1962. - Vol. 30. - P. 389-401.

442. Shwahman, H. Recurrent pancreatitis in patients with cystic fibrosis with normal pancreatic enzymes / H. Shwahman, E. Lebental, P.T. Khaw // Pediatrics. 1975. - Vol. 55. - P. 86-94.

443. Sinaasappel, M. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus / M. Sinaasappel et al. // J. Cystic Fibrosis. 2002. - Vol. 1. — P. 51-75.

444. Sinaasappel, M. Relationship between intestinal function and chloride secretion in patients with cystic fibrosis / M. Sinaasappel // Netherlands J. Med. 1992.-Vol. 41.-P. 110-114.

445. Small intestine permeability and orocaecal transit time in cystic fibrosis / A.M. Dalzell et al. // Arch.Dis.Child. 1990. - Vol. 65. - P. 540-541.

446. Soltani-Frisk, S. Water-miscible tocopherol is not superior to fat-soluble preparation for vitamin E absorption in cystic fibrosis / S. Soltani-Frisk et al. // Acta Paediatr. 2001. - Vol. 90. - № 10. -P. 1112-1115.

447. Stack, M. Obesity in childhood cystic fibrosis / M. Stack, M. Mahony, C. Boyle // Journal of Cystic Fibrosis. 2007. - Vol. 6, suppl. 1. - S. 54.

448. Standarts of care for patients with cystic fibrosis: a European Consensus / E. Kerem et al. // J. Cystic Fibrosis. 2005. - Vol. 4. - P. 7-26.

449. Sweat conductivity and chloride titration for cystic fibrosis diagnosis in 3834 subjects / J.L. Lezana et al. // J. Cyst. Fibros. 2003. - Vol. 2, suppl. 1. -P. 1-7.

450. Sweat test results on a suspected cystic fibrosis population with CF mutation analysis and the frequency of borderline results / T. Tanyalcin et al. // Journal of Cystic Fibrosis. 2007. - Vol. 6, suppl. 1. - S. 92.

451. Tanner, J.M. Clinical longitudinal standards for height, weight, height velocity, weight velocity and the stages of puberty / J.M. Tanner, R.H. Whi-tehouse//Arch. Dis. Child. 1976.-Vol. 51.-P. 1170-1179.

452. Teitelbaum, S.L. Bone resorption by osteoclasts // Science. 2000. — Vol. 289.-P. 1504-1508.

453. Terheggen-Lagro, S.W. Lung disease progression in children with cystic fibrosis / S.W. Terheggen/Lagro, H.G. Arets // Journal of Cystic Fibrosis. -2007. Vol. 6, suppl. 1. - S. 40.

454. The biomed CF mutation analysis consortium geographic distribution and regional origin of 272 Cystic Fibrosis mutations in European populations / X. Estevill et al. // Hum. Mutat. 1997. - Vol. 10. - P. 135-154.

455. The evolution of airway function in early childhood following clinical diagnosis of cystic fibrosis / C. Sarath et al. // Am. J. of Respir. Care Med. 2004.-Vol 169.-P. 928-933.

456. The German cystic fibrosis quality assurance project: clinical features in children and adults / B. Wiedemann et al.// Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 17. -P. 1187-1194.

457. The relationship between insulin secretion, the insulin-lake growth factor axis and growth in children with cystic fibrosis / P. Ripa et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2002. - Vol. 56. - P. 383-389.

458. Tiddens, H.A. Detecting early structural lung damage in cystic fibrosis // Pediatric Pulmonology. 2002. - Vol. 34. - P. 228-231.

459. Treatment of vitamin К deficiency in cystic fibrosis: Effectiviness of a daily fat-soluble vitamin combination / D.S. Wilson et al. // J. Pediatr. — 2001.-Vol. 138.-№. 6.-P. 851-855.

460. Tsui, L.C. Mutations and sequence variations detected in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene: A report from the cystic fibrosis analysis consortium // Hum. Mutation. 1992. - Vol. 1. - № 3. - P. 197203.

461. Tsui, L.C. The spectrum of cystic fibrosis mutation / L.C. Tsui // Trends Genet. 1992.-Vol. 8.-P. 392-398.

462. Urist, M.R. A bovine low molecular weight bone morphogenetic protein (BMP) fraction / M.R. Urist, A. Lietze, H. Mizutani // Clin. Orthop. 1982. -Vol. 162.-P. 219-232.

463. Van der Voort, D.J.M. Risk factors for osteoporosis related to their outcome: Fractures / D.J.M. Van der Voort, P.P. Geusens, G.J. Dinant //Osteoporosis Int. 2001. - № 12. - P. 630-638.

464. Van't Hof, M.A. Euro-Growth references for body mass index and weight for length / M.A. Van't Hof, F. Haschke // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000. - Vol. 31, suppl. 1. - P. 48-59.

465. Vawter, G.F. Cystic fibrosis in adults. An autopsy study /G.F. Vawter, H. Shwachman // Pathol. Ann. 1979. - Vol. 14. - P. 357-382.

466. Vertebral deformities and low mineral density in adults with cystic fibrosis: a cross-sectional study / S.L. Elkin et al. // Osteoporosis Int. 2001. -Vol. 12.-P. 366-372.

467. Walters, M.P. Faecal bile acid and dietary residue excretion in cystic fibrosis: age group variations / M.P. Walters, J.M. Littlewood // J. Ped. Gastroenterol. Nutr. 1998. - Vol. 27. - P. 296-300.

468. Weight, growth and menstrual function in patients with eating disorders and cystic fibrosis / E.A. Weltman et al. // Pediatrics. 1990. - Vol. 85. - P. 282-287.

469. Weiner, S. The material bone: structure-mechanical function relations /S. Weiner, H.D. Wagner // Annu. Rev. Mater. Sci. 1998. - Vol. 28. - P. 271298.

470. Welsh, M.J. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis / M.J. Welsh, A.E. Smith // Cell. 1993. - Vol. 73. - P. 1251-1254.

471. Westwood, A.T. Growth and nutrition in South African children with cystic fibrosis / A.T. Westwood, R. Saitowitz // S. Afr. Med. J. 1999. - Vol. 89.-P. 1276-1278.

472. Witt, M. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis / M. Witt // Gut. 2003, suppl. 2.-P. 1131-1141.

473. Zentler-Munro, P.L. Effect of intraduodenal acidity on aqueous phase bile acid and lipid concentrations in pancreatic steatorrhoea due to cystic fibrosis / P.L. Zentler-Munro et al. // Gut. 1984. - Vol. 25. - P. 500-507.

474. Z-score prediction model for assessment of bone mineral content in pediatric diseases / K.J. Ellis et al. // J. Bone Miner. Res. 2001. - Vol. 16. - № 9.-P. 1658-1664.

475. Перечень выполненных исследованийп/п Характер исследования Число наблюдений

476. Карты стационарного больного 332

477. Карты амбулаторного больного 71

478. Клинико-генеалогические исследования 56

479. Клинико-лабораторное обследование пациентов с муковисцидозом 332

480. Молекулярно-генетические исследования 56

481. Исследование хлоридов потовой жидкости 853

482. Исследование показателей фосфорно-кальциевого обмена (в крови и моче) 106

483. Определение кальций регулирующих гормонов в сыворотке крови:- кальцитонина 80- паратиреоидного гормона 80

484. Определение показателей ремоделирования костной ткани:- остеокальцин 80- С-концевые телопептиды 80

485. Определение 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке крови 4011. Остео денсито метрия 84

486. Рентгенография органов грудной клетки 277

487. Спиральная компьютерная томография органов грудной полости 491. Продолжение прил. 1п/п Характер исследования Число наблюдений

488. Бронхография двухсторонняя 6

489. Спирометрия микропроцессорная 313

490. Ультразвуковые исследования органов брюшной полости и почек 34117. ЭХО кардиография 6218. Электрокардиография 217

491. Эзофагофиброгастродуоденоскопия 80

492. Бактериологические исследования 645

493. Национальный состав населения Удмуртской Республики по данным Всероссийской переписи 2002 года

494. Национальность Численность населения

495. Всего человек % от всего населения