Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Региональные особенности муковисцидоза у детей в Пермском крае

На правах рукописи

ШАДРИНА Вера Владиславовна

РЕГИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ В ПЕРМСКОМ КРАЕ

14 00 09 - Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗОВ54ЭО

Пермь-2007

003065490

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика ЕА Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, профессор Мерзлова Нина Борисовна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Капранов Николай Иванович, доктор медицинских наук, профессор Иллек Ян Юрьевич

Ведущая организация -

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «_»_2007 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208 067 02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика ЕА Вагнера Росздрава» по адресу 614990, г Пермь, ул Куйбышева, 39

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Росздрава» по адресу 614000, г Пермь, ул Коммунистическая, 26

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.В. Щекотов

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Муковисцидоз - наиболее часто встречающееся наследственное заболевание, представляющее собой не только медицинскую, но и социальную проблему, преимущественно в педиатрии (Н И Капранов, 2006, А Г Чучалин, 2006) К настоящему времени изучены основные молекулярно-генетические аспекты заболевания, особенности течения при различных генотипах, разработаны алгоритмы обследования, лечения и диспансерного наблюдения больных Организованы центры специализированной помощи во многих регионах России (Н И Капранов, С В Рачинский, 1995, Л А Желенина, 2004, Н Ю Каширская, НИ, Капранов, 2005, НИ Капранов, 2005, 2007) Тем не менее, остаются нерешенными проблемы, касающиеся этого тяжелого полиорганного заболевания Большинству больных диагноз устанавливается поздно, нередко в запущенной стадии болезни (Н И Капранов, 2005) Значительный объем и высокая стоимость жизненно-важных лечебных препаратов и мероприятий затрудняют своевременное и комплексное лечение больных (НИ Капранов, 2001, ЮИ Васильева, НЮ Каширская, ЮЛ Мизерницкий и соавт, 2006) Средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом остается низкой, в России она составляет 16-24 года (Е Л Амелина, А В Черняк, А Л Черняев, 2001)

Многие вопросы, связанные с изучением распространенности, частоты встречаемости мутаций в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза в России на сегодняшний день недостаточно раскрыты (Н И Капранов, 2005, А М Радионович, Н В Петрова, Н Ю Каширская, и соавт, 2007) В Пермском крае эти вопросы в детском возрасте не рассматривались С учетом выявляемых мутаций в гене муковисцидозного трансмембранного регулятора некоторыми исследователями выявлена корреляция генотипа и фенотипа больных (НИ Капранов, Л А Шабалова, НЮ Каширская, 2001) Остается спорной связь между легочными проявлениями, тяжестью состояния и генотипом (Г В Павлов, НВ Никитина, 2003, А В Орлов, Л А Желенина, 2005, НА Келембет, ТЕ Гембицкая, Т Э Иващенко и соавт, 2006) В Пермском крае генетическое обследование больных муковисцидозом проводилось в единичных случаях

Согласно последним рекомендациям, обследование, активное диспансерное наблюдение и регулярное лечение больных муковисцидозом необходимо проводить в специализированных центрах при активном участии различных специалистов (Н И Капранов, 2005, И К Ашерова, В В Тараканова, Н П Ганичева и соавт, 2007) Одной из главных проблем в лечении муковисцидоза на сегодняшний день является отсутствие в ряде регионов России специализированных центров муковисцидоза (Н И Капранов, 2005, А Г

Чучалин, 2007) В Пермском крае не проводилось систематических исследований по муковисцидозу у детей

Цель исследования изучить особенности течения муковисцидоза у детей и организовать специализированный центр по данной патологии в Пермском крае При проведении исследования были поставлены следующие задачи

1 Изучить распространенность муковисцидоза у детей в Пермском крае

2 Оценить клинико-лабораторные показатели муковисцидоза у детей в различные возрастные периоды

3 Выявить типы и частоту мутаций в гене CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости) в Пермском крае и сопоставить их с клинической картиной

4 Оценить клинические и параклинические показатели заместительной терапии

5 Создать региональный центр муковисцидоза в Пермском крае

Научная новизна Впервые проведено комплексное изучение проблем муковисцидоза в Пермском крае На основании результатов исследования выявлена частота встречаемости муковисцидоза среди детского населения и определена частота мутаций в гене CFTR. Выявлено, что в 1/3 случаев диагноз муковисцидоз ставился в школьном возрасте, страдало диспансерное наблюдение на педиатрических участках Определена клиническая этапность патологического процесса со стороны внутренних органов у больных муковисцидозом детей в возрастном аспекте Установлено, что с возрастом у больных муковисцидозом формировалась тяжелая хроническая патология внутренних органов Полученные данные явились обоснованием для создания регионального центра муковисцидоза в Пермском крае

Практическая значимость работы. Полученные в результате работы данные о распространенности муковисцидоза у детей в Пермском крае позволяют рационально планировать объем медицинского и социального обеспечения этого контингента больных Определение мутаций в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза у больных детей позволяет прогнозировать течение заболевания, оптимизировать диспансерное наблюдение и своевременно решать вопросы пренатальной диагностики в семьях при последующих беременностях Организация регионального центра муковисцидоза способствует ранней диагностике заболевания и своевременной комплексной терапии больных муковисцидозом детей, что позволяет улучшить качество и продолжительность их жизни

Внедрение в практику. Результаты работы послужили обоснованием для организации специализированного центра по оказанию медицинской помощи детям с муковисцидозом в Пермском крае (приказ УЗ Пермской области №510 от 14 12 2004г)

Материалы диссертации по диагностике, клинической картине, лечению больных муковисцидозом детей используются в учебных курсах для студентов педиатрического факультета и при проведении семинаров с интернами, ординаторами, врачами-педиатрами детских лечебных профилактических учреждений Пермского края

Результаты собственных исследований обсуждались на конференциях III и IV Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004, 2005), XI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), клинических конференциях Пермской краевой детской клинической больницы (Пермь, 2004, 2005, 2006), VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005), Российской научной конференции «Педиатрия из XIX в XXI век» (Санкт Петербург, 2005), научной сессии ПГМА (Пермь,

2005), XV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, I Учредительном конгрессе Евроазиатского респираторного общества (Москва, 2005), конференции "Решенные и нерешенные проблемы муковисцидоза в Российской Федерации» (Белгород,

2006), XII Международной выставке «Медицина и здоровье - 2006» (Пермь, 2006), VIII Национальном конгрессе по муковисцидозу (Ярославль, 2007) По материалам диссертации опубликовано 20 работ

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 137 наименований работ отечественных и 68 иностранных авторов Работа содержит 10 таблиц, 28 рисунков, 4 клинических примера с фотографиями

Степень личного участия. Автор самостоятельно курировала больных, провела оценку клинико-лабораторных, инструментальных и генетических данных, анализ и статистическую обработку полученных результатов, отразила результаты исследования в публикациях

Положения, выносимые на защиту

1 Частота встречаемости муковисцидоза в Пермском крае за последние 10 лет (с 1997 по 2006 годы) составила от 14716 до 1 31683, в среднем, 1 10119 новорожденных Распространенность муковисцидоза в Пермском крае, по данным на 01 01 2007 г , составила 0,1 на 1000 детского населения (с рождения до 18 лет)

2 При муковисцидозе установлена клиническая этапность патологического процесса со стороны внутренних органов в возрастном аспекте

3 Частота мутаций в гене CFTR delF508 у детей в Пермском крае составляет 28,79%, 21kb - 6,50%, 2184msA, N1303K, 2143delT - по 1,52%

4 Для улучшения качества жизни у больных муковисцидозом необходимо создание регионального центра с включением комплексного обследования, лечения и реабилитации детей

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В Пермской краевой детской клинической больнице в пульмонологическом отделении проведено клинико-лабораторное обследование 52 больных муковисцидозом в возрасте от 1 года до 18 лет Изучены возрастные особенности клиннко-лабораторных показателей в четырех возрастных группах I группа - дети раннего возраста (до 3 лет), II группа - дети дошкольного возраста (4-6 лет), III группа - дети младшего школьного возраста (7-11 лет), IV группа - дети старшего школьного возраста (12 - 18 лет) Работа выполнена на кафедре госпитальной педиатрии Пермской государственной медицинской академии им акад Е А Вагнера (зав кафедрой д м н, проф Н Б Мерзлова) на базе ГУЗ Пермской краевой детской клинической больницы (главный врач - к м н , заслуженный врач России В И Батурин) в период с 1990 по 2007 годы

Критерии включения больных в исследование хронический бронхолегочный процесс, кишечный синдром, положительный потовый тест, муковисцидоз у сибсов (di Sant Agnese, 1953, Л А Желенина, 2005, НИ Капранов, 2006) Исследование проводили по разработанной нами программе (рис 1)

Общеклинические, биохимические, серологические, электрокардиографические и ультразвуковые исследования проводились по общепринятым методам

Концентрацию хлоридов в потовой жидкости у больных исследовали биохимическим методом не менее 2-3 раз каждому больному (НИ Капранов и др, 2003, 2005) ДНК-зондовая диагностика мутаций в гене CFTR проведена 33 больным Проводился анализ на мутации del F 508, CFTR del 2,3 (21 kb), del I 507, 1677 delTA, 621+1G-T, R334W, 394delTT, G85E, G542X, G551D, R553X, 2143delT, 2184msA, S1196X, 3821 delT, W128X, N1303K, R347P, R117H, 1717-1G-A, 3849+10kbC-T, Q552X, R560T, S1251N, 390msT, E60X, 621+1G-711+5G-, 1078 delT, A455E, 2183 AA-G2184 delA 2789+5G-A, 3659 delC, R1162X, 1336K, Y1092X, 3272-26A-G Генетическое обследование проводилось в лабораториях пренатальной диагностики наследственных болезней Института акушерства и гинекологии имени Д О Отта РАМН (г С-Петербург), лаборатории генетической эпидемиологии ГУ Медико-генетического научного центра РАМН (г Москва), институте генетики г Ганновера (Германия) В качестве материала использовали образцы ДНК, выделенные из лейкоцитов

пятен крови, нанесенных на фильтровальную бумагу (В С Баранов и др , 1991, Н В Петрова, Н И Капранов, Е К Гинтер, 1997, Т Э Иващенко и др, 2002)

ПРОБЛЕМА муковисцидоз—тяжелое наследственное заболевание с низкой продолжительностью жизни

ЦЕЛЬ изучить особенности течения муковисцидоза у детей и организовать специализированный центр по данной патологии в Пермском крае

ЗАДАЧИ

1 Изучить распространенность муковисцидоза у детей в Пермском крае

2 Оценить клинико-лабораторные показатели муковисцидоза у детей в различные возрастные периоды

3 Выявить типы и частоту мутаций в гене СПЯ в Пермском крае и сопоставить их с клинической картиной

4 Оценить клинические и параклинические показатели заместительной терапии

5 Создать региональный центр муковисцидоза в Пермском крае

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

- Анамнестические

- Клинические

• Лабораторные

- Инструментальные

- Генетические

- Анкетирование

- Клинико-стяг логические

ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ

52 больных муковисцидозом детей в возрасте от I года до 18 лет

' СБОР ИНФОРМАЦИИ, ЕЕ ИСТОЧНИКИ И ОБЪЕМ

- Истории болезней - 216 ед

- Амбулаторные карты ф ф № 112/у - 52 ед

- Годовые отчеты

^ОЖИДАЕМЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Улучшить качество жизни детей, больных муковисцидозом в Пермском крае

у _

ОБРАБОТКА МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Логический контроль первичной информации Шифровка признаков Группировка в однородные группы Статистическая обработка материалов исследования

Региональный

центр муковисцидоза Пермского края

Рис 1. Программа исследования

При оценке физического развития использовали дерцентильные таблицы, разработанные с учетом половой принадлежности и возраста Физическое развитие оценивали с помощью перцентильных таблиц (АМ Мазурин и соавт, 1985) Оценивали массо-ростовой индекс (МРИ) по формуле МРИ = фактическая масса тела (кг) 100/ долженствующая масса (кг), соответствующая возрасту и росту (Н Ю Каширская и соавт, 2005)

Состояние бронхо-легочной системы осуществляли с помощью рентгенологических методов и компьютерной томографии органов грудной полости Функцию внешнего дыхания определяли на аппарате SHILLER AG SP 200 в отделении функциональной диагностики Пермской краевой детской клинической больницы Исследовались жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха за 1 секунду, тест Тиффно - соотношение объема форсированного выдоха за 1 секунду к жизненной емкости легких, максимальная объемная скорость в точке 50% форсированной жизненной емкости легких Результаты оценивали по А А Белову, 2002 Бронхоскопические манипуляции детям до 7 лет, а также при психо-эмоциональной лабильности детей более старшего возраста, проводились под общей анестезией ригидным бронхоскопом «Storz» (Германия) Больным старше 7 лет манипуляции проводились под местной анестезией верхних дыхательных путей 2% раствором лидокаина Использовались фибробронхоскопы фирм «Fugmon 100 РЕ» и «Olimpus GIF ХРЕ» (Япония) Микробный пейзаж трахеобронхиального дерева определяли путем бактериологического исследования мокроты Выделенные бактерии идентифицировали по видам и определяли чувствительность к антибиотикам

Экзокринную функцию поджелудочной железы оценивали с помощью копрологического исследования и трипсинолитической активности кала Для изучения степени тяжести поражения экзокринной недостаточности поджелудочной железы определяли панкреатическую эластазу-1 кала твёрдофазным иммуноферментным анализом с использованием диагностикума фирмы «Bioserv», Германия (V Keim et al, 2003)

Уровень иммуноглобулинов классов А, М и G определяли в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, общего иммуноглобулина Е - методом твердофазного иммуно-ферментного анализа Фагоцитарная активность нейтрофилов оценивалась с помощью эритроцитарного диагностикума Санкт-Петербургского НИИ вакцин и сывороток Рассчитывали процент фагоцитоза нейтрофильными фагоцитами и фагоцитарный индекс Результаты оценивали по региональным нормам (В А Черешнев, И П Корюкина, М Н Репецкая и др, 2004) Аллергическую настроенность организма определяли путем скарифицированных кожных проб с пищевыми, эпидермальными, бытовыми и пыльцевыми аллергенами

Тяжесть состояния детей при муковисцидозе оценивали по шкале Швахмана-Брасфильда в модификации С В Рачинского и Н И Капранова (НИ Капранов, 1995)

Всем больным муковисцидозом детям проводилось комплексное лечение, включая муколитическую, антибактериальную терапию, кинезитерапию, коррекцию панкреатической недостаточности и лечение осложнений заболевания

Статистическая обработка материала проводилась не параметрическими (г-критерий и метод углового преобразования Фишера) и параметричнекими 0-:ех1 Стътодента) методами (А. Афнфи 1982, А.П. Платонов, 2000) с вычислением минимальных, максимальных средних значений, стандартных ошибок, коэффициента достоверности, доверительного интервала с помощью компьютерных статистических программ Ехсе! («Биостат»),

РЕЗУЛЬТАТЫ и обсуждение:

Частота встречаемости муковиышдоза в Пермском крае за последние 10 лет (с 1997 по 2006 толы) составила от ! :4716 до 1:316НЗ, в среднем, 1*10119 новорожденных (табл.1).

Таблица!

Частота встречаемости мукОввСцндоаа и Пермском крае

Год Количество детей, Количество больных Частота

родившихся живыми мухоии с нидозом, РОДИВШИ! с я »данном 1 оду чуковиенндоза

1997 26879 2 1:13439

1998 28297 6 1:4716

1999 26991 3 1:8997

2000 27544 6 1:4591

2001 29011 3 1:9670

2002 31205 1 1:31205

2003 31683 1 1:31683

2004 31608 4 1:7902

2005 29974 2 1:14987

2006 30266 ! 1:30266

Всего 293458 29 1:10119

Распространенность муковжщидоза в Пермском крае, по данным на 01.01.2007 г., составила 0,1 на 1000 детского населения и возрасте с рождения до 18 лет.

Проведено углубленное клиинко-лабораторное обследование 52 больных муковисцидозом детей. Среди наблюдаемых нами папчентов преобладали мальчики (рис,2).

И мальчики(п-40) □ девочки (п=12)

Рис.2. Распределение больны* муковисцидозам ио полу (п - 52)

В общей структуре детей с муковигатдозом на возраст 1 - 3 года приходило с f-. 7,7%. 4-6 лет - 30,8%. V — II лет - 32,7%, 12 - 18 пет - 2S,8% больных (рис.3).

32,7%

S 1-3 года (п=4) Ш 4-6 лет (п=!б) □ 7-И лет(п=17)

7.7%

Рис, 3. Возрастная структура больных муковиецндозом детей (п = 52)

При изучении анамнеза жизни детей первыми симптомами заболевания со стороны дыхательной системы было постоянное покашливание, переходящее r приступообразный кашель е фудцоот,являемой вязкой мокротой у всех больных. Одышка смешанного .характера наблюдалась у 19,2% детей.

Респираторный синдром отмечался в первом полугодии жизни у 65,4% детей, что было достоверно выше (р < 0,05), чем и других возрастных группах (рис.4).

60 50 40 30 20 10 О

до S мес. (n=3i) 7-11 мес. (п^Б) 1-3 годэ (г>=9| 4-е лет (п=3)

Виэоест

Рис. 4. Возраст манифестации респираторного синдрома у больных мука в и сии доз ом детей (л = 52}

Кишечный синдром я виде учащенного разжиженного стула с «жирным» блеском, реже с запорами, ректальным пролапсом и болями в животе проявился в нервом полугодии жтгш у 90,4% (рис.5).

65,4

р<0,05

р<0,05 17,1 р<(1 OS

11,5 5,8

1 1

р<0,05

-М- 5,8 I I -4т»-

довмес (п=47) 7-11 мес (п=1) 1-3 года (п=3) 4-6пет(п=1)

Возраст

Рис.5. Возраст манифестации кишечного синдрома у больных муковисцвдозом детей (п = 52)

Несмотря на то, что заболевание манифестировало у большинства детей до б месяцев жизни, диагноз в этом возрасте установлен только у 17,3% детей, у остальных - значительно позже (рис 6)

При поступлении в стационар больные муковисцидозом дети предъявляли жалобы на слабость - 69,3%, утомляемость - 51,9%, повышение температуры тела - 44,2%, кашель -96,1%, кровохарканье - 1,9%, затруднение носового дыхания - 63,5%, боли в животе - 58%, обильный стул с жирным блеском - 80,8%, запоры - 15,4% больных

При объективном обследовании отмечена бледность кожных покровов у 94,2% детей, цианоз ногтевых лож и носогубного треугольника - у 25% больных

23.1

21,1

5,8

1-6 месяцев (п=9) 7-12 месяцев (п=3) 13 года(п=12) 4-6 лет (п=11) 7-14 лет(п=17)

Возраст

Рис 6 Возраст больных, при котором диагностирован муковисцидоз (п =52)

При оценке физического развития отставание в росте выявлено у 26,9% детей, дефицит массы I степени - у 19,2% детей, II степени - у 19,2% Массо-ростовой индекс был достоверно ниже нормальных величин (р < 0,05) и составил в среднем 90,3 ± 2,0%

Деформация грудной клетки в виде бочкообразной обнаружена у 26,9% детей, асимметричной - у 13,5%, килевидной - у 7,7%, цилиндрической - у 1,9% больных Деформация концевых фаланг пальцев типа «барабанных палочек» и ногтевых пластинок в виде «часовых стекол» различной степени выраженности наблюдалась у 30,8% детей Болезненность при пальпации придаточных пазух носа выявлена у 5,8% больных

Перкуторный звук над легкими имел коробочный оттенок у 80,8% детей, участки притупления над зонами патологических образований в легких - у 23,1% больных Аускультативная картина была разнообразной жесткое дыхание обнаружено у 94,2% больных, участки ослабленного дыхания - у 5,8% детей, влажные разнокалиберные хрипы - у 48,1%, сухие - у 13,5%, крепитация в нижних отделах легких - у 5,8% больных

При аускультации сердца определялось приглушение тонов у 19,2% детей, систолический шум в проекции верхушки сердца имел место у 9,6% больных

При поверхностной пальпации живота отмечалась болезненность в околопупочной области у 15,4% детей, эпигастральной области - у 11,5% Увеличение размеров печени по средне-ключичной линии от 1 до 3 см обнаружено у 53,9% детей, от 4 до 6 см - у 3,9% больных Селезенка пальпировалась только у 1 больного, выступая из подреберья на 6 см

В периферической крови лейкоцитоз был отмечен у 13,5 % больных, увеличенная СОЭ у 36,5 % детей и сдвиг лейкоцитарной формулы влево у 23,1 % пациентов, что было связано с воспалительным процессом в респираторном тракте Изменения в общем анализе мочи проявлялись в виде транзиторной микрогематурии у 17,3% больных, салурии - у 7,7%, протеинурии - у 5,8% детей и были связаны с дисметаболическими процессами При биохимическом исследовании крови у больных муковисцидозом детей общий белок составил в среднем 71,9±1,2 г/л и достоверно от нормы не отличался Холестерин был достоверно ниже нормальных показателей (р < 0,001), в среднем 3,5±0,1 ммоль/л Бета-липопротеиды так же достоверно оказались сниженными и составили, в среднем, 3,5±0,1 г/л (р < 0,05) Эти показатели свидетельствовали о сохранении белковосинтетической и нарушении липидсинтезирующей функции печени, что, возможно, было связано с нарушением усвоения жиров и хронической тканевой гипоксией, приводящими к дефициту субстратов, необходимых для синтеза липидов В каждом четвертом случае (27,3%) наблюдалось увеличение щелочной фосфатазы (до 1179 ЕД/л), что было следствием холестаза смешанной этиологии, в т ч и лекарственно-индуцированного Холестаз и хроническая гипоксия определили развитие синдрома цитолиза, который проявлялся

увеличением уровня ACT у 48,9% больных до 1,05 ммоль/л (в среднем 0,61±0,03 ммоль/л) Альфа-амилаза, в среднем, составила 123,1±9,4 МЕ/л, от нормы не отличалась (р > 0,05) Экзокринная недостаточность поджелудочной железы верифицировалась сниженной (у 44,2% детей) или отрицательной (у 21,1%) трипсинолитической активностью кала, а также стеатореей 1 типа у 48,1% больных Снижение у 29% пациентов эластазы-1 в кале отражало тяжелую степень панкреатической недостаточности О нарушении функции желчеобразования и/или желчевыделения свидетельствовало наличие жирных кислот в кале у 36,5% больных

У всех больных содержание хлоридов в потовой жидкости было достоверно выше нормы (р < 0,05), составляя в среднем 78,3 ± 2,4 мкмоль/л

При посеве мокроты наиболее часто определялся рост Staphylococcus aureus — у 30,8% детей Несколько реже встречался высев различных видов рода Streptococcus (Str pyogenes, Str sanguis, Str pneumomä) - у 28,8% больных Наличие роста Pseudomonas aeruginosa имело место у 17,3% больных, причем во всех случаях отмечалось хроническое носительство (регулярный высев Pseudomonas aeruginosa более 6 месяцев) Реже определялся рост Enterococcus faecium - у 11,5% детей и Candida albicans - у 11,5% больных

Рентгенологическое исследование легких подтверждало наличие хронической патологии бронхолегочной системы в виде вздутия легочной ткани у 65,4% детей, деформации легочного рисунка - у 44,2%, ателектазов у 17,3%, пневмофиброза - у 11,5%, множественных полостных образований - у 1,9% больных При компьютерной томографии органов грудной полости обнаружены бронхоэктазы (35,0% детей), плевропульмональные спайки (15,0%), пневмофиброз (15,0%)

При бронхоскопическом исследовании у 83,3% лиц выявлялись изменения в виде диффузного гнойного зндобронхита II и III степени При оценке функции внешнего дыхания выявлены рестриктивные изменения в легких у 68,0% детей и обструктивные - у 44,0% больных на фоне хронического бронхолегочного процесса

По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости наиболее часто регистрировались изменения со стороны печени (перипортальные изменения - 50,0%, структурные и реактивные изменения паренхимы - 42,3%, гепатомегалия - 5,8%, грубое нарушение архитектоники печени и спленомегалия - 1,9%) и поджелудочной железы (структурные изменения - 42,3%, реактивные изменения - 25,0%) При проведении эзофагогастродуоденоскопии у 64,7% больных выявлены признаки гастродуоденита, вероятно, вторичного, о чем косвенно свидетельствовало наличие дуоденогастрального рефлюкса у 35,3% лиц Полученные данные говорят о сочетанном поражении органов

желудочно-кишечного тракта у детей с муковисцидозом, что требует более детального гастроэнтерологического обследования

Показатели клеточного, гуморального иммунитета, а также фагоцитоза нейтрофилов достоверно не отличались от нормы (р>0,05) Значения иммуноглобулина Е были повышены у 71,1% пациентов, составляя в среднем 238,3 ± 64,5 ЕД/мл (р < 0,05)

При оценке тяжести состояния больных муковисцидозом тяжелое состояние отмечалось у 34,6%, средней тяжести у 23,1 % детей

По данным молекулярно-генетического исследования, выявлены мутации в гене СРТН с1е1Р508 в гомозиготном состоянии у 15,1% пациентов, в гетерозиготном состоянии - у 21,2% детей Обнаружены мутации в гене СРТЯ 21кЬ в гетерозиготном состоянии у 6,1% больных Генотипы <1е1Р508/21кЪ, 2143<1еП7попР, ШЗОЗКШкЬ, <1еШ508/2184имА определены у 4 больных

Частота мутаций в гене СРТЛ с!е1Р508 у наших детей составила 28,8 %, 21кЬ - 6,5 %, 2184ниА, №303К, 2143<1е1Т - по 1,5 % (рис 7)

28,8_

_6J»_

___IS_15_1.5

-i--1 ' ч ' '-1--' ' 1 i 1 '' I

de!F508 21 kb 2184insA N1303K 2143delT

мутации в гене CFTR

Рис 7. Частота мутаций в гене CFTR у больных муковисцидозом детей (п=33)

Тяжелое течение болезни имели дети с мутацией в гене CFTR delF508 в гомозиготном (4 из 5) и гетерозиготном (5 из 7) состояниях, а так же, больные с генотипами delF508/21kb, N1303K/21kb, delF508/2184insA, 21kb/nonF, 2143delT/nonF Только 1 ребенок из 5 с генотипом delF508/delF508, 2 из 7 с генотипом delF508/nonF и 1 из 2 с генотипом 21kb/nonF имели заболевание средней степени тяжести Наиболее выраженный синдром мальабсорбции наблюдался у детей с генотипами delF508/delF508 (5 из 5), delF508/nonF (3 из 7), а так же у детей с генотипами delF508/211cb, N1303K/21kb, 2143delT/nonF Цирроз печени развился у ребенка с генотипом N1303K/21kb У всех остальных детей с известными мутациями

% 35 -1 30 -25 -20 ■ 1510 -5 -О -

имелись перипортальные изменения печени У 1 ребенка из 5 с генотипом delF508/delF508 сформировался ателектаз легкого Летальные исходы наступили у 2 детей из 5 с генотипом delF508/delF508 Следовательно, при генотипах delF508/delF508, delF508/21kb, N1303K/21kb, 2143delT/nonF, delF508/2184msA заболевание имело тяжелое течение

Нами изучены особенности клинико-лабораторной картины муковисцидоза у детей в четырех возрастных группах ранний возраст - от 1 до 3 лет, дошкольный возраст - от 4 до 6 лет, младший школьный возраст - от 7 до 11 лет, старший школьный возраст - от 12 до 18 лет

У детей раннего возраста частота встречаемости кашля не отличалась от таковой у больных других возрастных групп Одышка при физической нагрузке развивалась у 26,1% лиц младшей группы, что достоверно превышало (р < 0,05) частоту данного симптома у дошкольников Это было связано с недостаточными компенсаторными возможностями дыхательной системы, характерными для детей раннего возраста У детей 1-3 лет полифекалия с характерным стулом, имеющим жирный блеск, регистрировалась достоверно чаще (р < 0,01), чем у больных других возрастных групп, и была представлена у 84,8% лиц Вздутие живота у детей раннего возраста наблюдалось достоверно чаще (р < 0,01), чем у больных младшего и старшего школьного возраста и имело место у 19,6% пациентов

Таким образом, особенностями течения муковисцидоза у детей раннего возраста явились преобладание респираторного синдрома и синдрома мальабсорбции, при этом в структуре последнего доминировали обильный жирный стул и метеоризм

У детей дошкольного возраста, в отличие от предыдущей группы детей, боли в животе наблюдались с большим посюянством (р < 0,01), будучи представленные у 16,7% лиц У одного больного в этом возрасте заболевание протекало с тяжелым поражением печени в виде цирроза и портальной гипертензии, осложненной кровотечением из вен пищевода Деформация грудной клетки у пациентов-дошкольников отмечалась достоверно чаще (в 38,1% случаев, р < 0,01), чем у детей раннего и младшего школьного возраста, а частота симптомов хронической гипоксии (изменение пальцев в виде «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол») была достоверно выше (р < 0,01) частоты этих признаков у детей раннего возраста Мы также обратили внимание, что у детей дошкольного возраста повышенные значения ACT в сыворотке крови определялись чаще, чем в других возрастных группах, будучи представленными у 77,7% больных, при этом между группами детей дошкольного и младшего школьного возраста различия подтверждались математически (z=2,010, р=0,044) При бактериологическом исследовании мокроты у 7 из 19 детей высевался Staphylococcus aureus и у 7 из 19 детей - Pseudomonas aeruginosa Частота высева

данных патогенов у детей дошкольного возраста была достоверно выше (р < 0,01) аналогичных показателей у детей раннего возраста.

Следовательно, у детей дошкольного возраста своеобразие клинико-лабораторной картины муковисцидоза отождествлялось прежде всего с появлением деформации грудной клетки и симптомов хронической гипоксии, чему способствовал респираторный воспалительный процесс, ассоциированный с указанной выше микрофлорой

У детей младшего школьного возраста статистически значимо (по сравнению с предыдущими группами) нарастала частота абдоминальных болей (р < 0,05) Хронический бронхолегочный процесс сопровождался формированием бронхоэктазов и пневмосклероза, частота которых была достоверно выше (р < 0,01), чем у детей раннего возраста Прогрессирование патологического процесса в легких приводило к развитию сердечно-легочной недостаточности, послужившей причиной летального исхода шести больных в возрасте 7-9 лет Явления синусита в данном возрасте развивались чаще, чем у детей раннего (р < 0,01) и дошкольного (р > 0,05) возраста и были представлены у 24,1% больных

У детей старшего школьного возраста, по сравнению с больными других возрастных групп, достоверно увеличивалась частота болей в животе и воспалительного процесса в придаточных пазухах носа (р < 0,01) Характерна высокая частота бронхоэктазов и пневмосклероза, однако достоверного нарастания числа этих рентгенологических признаков у пациентов старшего школьного возраста по отношению к больным предыдущей группы нет, что связано с летальностью младших школьников

Все вышесказанное позволяет сделать вывод, что у детей школьного возраста (как младшего, так и старшего) муковисцидоз протекал с тяжелым поражением легких и сопровождался высокой частотой абдоминального синдрома и синуситов

Все обследованные нами больные получали современный комплекс лечебных мероприятий, включающий коррекцию нутритивного статуса, освобождение трахеобронхиального дерева от вязкого секрета, борьбу с инфекцией, проведение заместительной терапии при панкреатической недостаточности

Основное внимание уделялось нутритивному статусу больных муковисцидозом детей Больным с низкими показателями массо-ростового индекса (менее 90%) в качестве дополнительного питания добавляли специально приготовленную калорийную смесь и мясное блюдо в ужин

С целью улучшения реологии вязкого секрета бронхов больным муковисцидозом использовались муколитические препараты ацетилцистеин в дозах от 2 до б лет 400 мг в сутки, старше 6 лет - 600 мг в сутки, детям более 30 кг - 800 мг в сутки, амброксола

гидрохлорид 3-6 мг/кг в сутки, дорназа альфа (пульмозим) детям старше 5 лет 2,5 мг 1 раз в день

При первых признаках обострения бронхолегочного процесса (усиление кашля, увеличение количества или затруднение отхождения мокроты, гнойный характер мокроты, слабость, снижение аппетита, повышение температуры тела и др), назначалась антибактериальная терапия с учетом микробного пейзажа трахеобронхиального дерева и чувствительности к антибиотикам При высеве из мокроты золотистого стафилококка чаще применялся цефотаксим 100-150 мг/кг в сутки, амоксициллин/клавуланат 100 мг/кг в сутки, цефтриаксон 80 мг/кг в сутки При инфицировании синегнойной палочкой назначалось внутривенное введение цефепима 150 мг/кг в сутки, имипенема 75 мг/кг в сутки, меропенема 60 - 120 мг/кг в сутки Длительность антибактериальной терапии составляла от 14 до 21, в среднем 15,9±0,5 дней При тяжелом обострении бронхолегочного процесса и при хронической колонизации синегнойной палочки назначался второй курс антибактериальных препаратов амикацин 30 - 35 мг/кг в сутки, гентамицин 8-12 мг/кг в сутки длительностью 7 дней Больным с хроническим инфицированием дыхательных путей синегнойной палочкой к базисной терапии был добавлен азитромицин 250 мг один раз в 3 дня в течение года и более

При гепатомегалии, синдроме холестаза, циррозе печени назначали препараты урсодезоксихолиевой кислоты 15-30 мг/кг в сутки Всем больным проводилась кинезитерапия, которая включала массаж грудной клетки, дыхательные упражнения в сочетании с ингаляционной терапией

При экзокринной панкреатической недостаточности бочьным муковисцидозом проводилась заместительная терапия ферментами поджелудочной железы Нами изучена клиническая эффективность заместительной терапии панкреатином, который применялся до 2000 года в форме таблеток, покрытых оболочкой и микрогранулированного препарата с кишечнорастворимой оболочкой креон, который использовался в лечении с 2001 года Панкреатин в суточной дозе 4-6 грамм получали 16 человек, креон (суточная доза 1000 -6000 ЕД/кг) - 33 человека Оценивалась динамика таких симптомов, как учащенный «жирный» стул, боли в животе, дефицит массы тела, снижение аппетита, массо-ростовой индекс, отставание в росте (табл 2) Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту и инициальной степени выраженности панкреатической недостаточности

Было выявлено, что у детей, получавших панкреатин, к окончанию шестимесячного курса лечения учащенный «жирный» стул встречался достоверно чаще, чем у детей, получавших креон (р < 0,01) Отмечено также улучшение аппетита у больных, которым проводилось лечение креоном (р < 0,05) В отношении других симптомов отмечено преимущество креона, однако достоверных различий при этом не определялось Среди

больных, получавших креон, нежелательные эффекты в виде запоров регистрировались у 12,1% больных Запоры у детей, получавших панкреатин, не развивались

Таблица2

Клинические критерии эффективности заместительной терапии у больных муковисцидозом детей

Клинические симптомы Лекарственные препараты Р

Панкреатин (п=16) Креон (11=33)

Учащенный «жирный» стул 5 6 <0,05

Дефицит массы тела 8 11 >0,05

МРИ <90% 7 8 >0,05

Отставание в росте 5 5 >0,05

Боли в животе 5 6 >0,05

Снижение аппетита 3 0 <0,01

Таким образом, нами установлена высокая эффективность и удовлетворительная переносимость креона при заместительной терапии у больных муковисцидозом, что делает очевидным его использование при данной патологии

До 2005 года медицинская помощь детям с муковисцидозом и подозрением на него оказывалась в различных лечебно-профилактических учреждениях Пермского края, что затрудняло своевременное установление диагноза, приводило к диагностическим и лечебно-тактическим ошибкам Для ранней диагностики, повышения эффективности терапии и улучшения качества жизни больных муковисцидозом детей приказом УЗ Пермской области №510 от 1412 2004 был создан специализированный центр по оказанию медицинской помощи детям с данной патологией, проживающим в г Перми и Пермском крае (рис 8)

На 01012007 на диспансерном учете в центре состоит б 1 больной с муковисцидозом За период работы регионального центра муковисцвдоза шире стали использоваться современные методы диагностики молекулярно-генетический анализ на наиболее частые мутации в гене СРТЯ, компьютерная томография грудной клетки, панкреатическая эластаза кала

С открытием регионального центра появилась возможность госпитализировать в плановом порядке больных муковисцидозом детей Только в 2006 году для комплексного обследования и коррекции терапии была госпитализирована 1/5 больных муковисцидозом

Пермская государственная медицинская академия -

кафедра госпитальной педиатрии

Российский иентр муковисцидоза

Институт генетики (центр молекулярной диагностики), г Москва

пренатальной диагностики при НИИ акушерства и гинекологии,

г С-Петербург --■-

Анализ мутаций в гене СРТИ

Т

Районные пульмонологи Пермского края

Районные

пульмонологи г Перми

X

Санатории

федеральные и

региональные

/

РЕГИОНАЛЬНЫЙ

ЦЕНТР МУКОВИСЦИДОЗА

Пермская краевая детская клиническая больница

пульмонологическое отделение

диагностика, лечение больных муковисцидозом детей Пермского края, создание регистра

Медико -генетическое консультирование

I

Амбулаторное консультирование Лабораторная диагностика

Клинико-

диагностическая

лаборатория

Отделение лучевой диагностики

Отделение

функциональной

диагностики

Эндоскопическое отделение

Отделение

восстановительного

лечения

Рис.8 Структура регионального центра муковисцидоза Пермского края

выводы

1 Частота встречаемости муковисцидоза в Пермском крае за последние 10 лет (с 1997 по 2006 годы) составила от 1 4716 до 1 31683, в среднем, 1 10119 новорожденных Распространенность муковисцидоза в Пермском крае, по данным на 01 01 2007 г, составила 0,1 на 1000 детского населения (с рождения до 18 лет) По половому признаку среди больных преобладали мальчики (76,2%)

2 Частота мутаций в гене СРТК у больных муковисцидозом детей составляет <1е1Р508 -28,8%, 21кЬ - 6,5%, 2184шзА, N13031?. и 2143<1е1Т -1,5%

3 Определена этапность патологического процесса при муковисцидозе У детей раннего возраста преобладали синдромы респираторный и мальабсорбции, в структуре синдрома мальабсорбции доминировали обильный жирный стул и метеоризм В дошкольном возрасте развивался хронический бронхолегочный процесс, приводящий к появлению деформации грудной клетки и симптомов хронической гипоксии У детей младшего и старшего школьного возраста муковисцидоз протекал с тяжелым поражением легких в форме диффузного пневмосклероза и бронхоэктазов и сопровождался высокой частотой абдоминального синдрома и синуситов

4 Отмечено тяжелое течение муковисцидоза у детей при генотипах с!е1Р508/(1е1Р508, йе№508/21кЪ, Ы1303К/21кЬ, 2143(1е1Т/попР, <1еШ508/21841шА

5 Установлена хорошая переносимость и терапевтический эффект креона при лечении больных муковисцидозом детей разного возраста

6 Для ранней диагностики, повышения эффективности терапии и улучшения качества жизни больных муковисцидозом детей целесообразно создавать региональные центры муковисцидоза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Детей с подозрением на муковисцидоз следует направлять в региональный центр муковисцидоза для уточнения диагноза В центре необходимо провести первичное обследование трехкратное определение хлоридов пота, ДНК-диагностику образцов периферической крови на наличие мутаций в гене СРТЯ, определение панкреатической эластазы-1 в кале

Больные при подтверждении диагноза муковисцидоз в дальнейшем наблюдаются в региональном центре муковисцидоза 1 раз в 3 месяца для комплексной дифференцированной патогенетической терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Роль бронхоскопии в диагностике муковисцидоза у детей¡НБ Мерзлова, ЛИ Каржаеина, В В Шадрина и др //Современные технологии в педиатрии и детской хирургии материалы III Российского конгресса - М, 2004 - С 327

2 Шадрина, В В Поражение органов пищеварения при муковисцидозе у детей1НБ Мерзлова, ЛИ Каржаеина, В В Шадрина!¡Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей материалы XI Конгресса детских гастроэнтерологов России -М,2004 - С 338-339

3 Мерзлова, НБ Возрастные особенности муковисцидоза у детей/7/Б Мерзлова, ЛИ Каржаеина, В В Шадрина!¡Зррроъьй семьи - XXI век материалы VIII Международной научной конференции - Гоа, Индия, 2004 - С 191-192

4 Шадрина, В В Особенности клиники и диагностики муковисцидоза у детей в Пермской области /В В Шадрина, НБ Мерзлова, ЛИ Каржаеина!¡Материалы научной сессии 2004 года - Пермь - Ижевск, 2004 - С 142-143

5 Антибактериальная терапия при муковисцидозе у детей ¡В В Шадрина, Н Б Мерзлова, ЛИ Каржаеина и др //Человек и лекарство материалы XI Российского Национального конгресса - М , 2004 - С 728

6 Шадрина, В В Роль лабораторно-инструментальных исследований в диагностике муковисцидоза у детей в Пермской области/В В Шадрина, НБ Мерзлова, ЛИ Каржаеина!'/Материалы научной сессии - Киров, 2004 - С191-192

7 Мерзлова, Н Б Клиническая картина муковисцидоза у детей в зависимости от типа мутаций/Яi> Мерзлоеа, ЛИ Каржаеина, В В Шадрина!! Здоровье и образование в XXI веке материалы VI научно-практической конференции - М, 2005 - С 335-336

8 Коррекция поражений печени и поджелудочной железы при муковисцидозе у детей / НБ Мерзлова, В В Шадрина, ЛИ Каржаеина идрИ Педиатрия из XIX в XXI век материалы научной конференции - С -Пб, 2005 - С 131

9 Опыт клинического наблюдения детей в Пермском региональном центре муковисцидоза/#£ Мерзлова, В И Батурин, В В Шадрина и др // Педиатрия из XIX в XXI век материалы научной конференции -С-Пб,2005 - С131-132

10 Организация регионального центра муковисцидоза в Пермской областной детской клинической больнице/Я Б Мерзлова, В И Батурин, В А Кустова, ЛИ Каржаеина, В В

Л/адрш<а//Оптимизация деятельности детских стационаров в условиях реформирования здравоохранения сб тез -Ростов-на-Дону, 2005-С 110

11 Шадрина, В В Комплексная терапия обострений бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом/ñ В Шадрина!I Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе материалы конференции -Казань, 2005 -С 108-109

12 Информированность родителей больных муковисцидозом детей о данном заболевании/ÍSВ Шадрина, НБ Мерзлова, ЛИ Каржавина и др// Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины материалы научной конференции - Пермь, 2005 -С 198-200

13 Клиника, диагностика тяжелых форм муковисцидоза у детей/НБ Мерзлова, ЛИ Каржавина, В А Кустова, В В Шадрина/[пермсшй медицинский журнал -2005 - Т 22 -№4 - С 136-138

14 Шадрина, В В Особенности социальной адаптации школьников, больных муковисцидозом/5 В Шадрина, НБ Мерзлова, ЛИ Каржавина // Актуальные вопросы медицины и новые технологии сборник научных статей - Красноярск, 2005 - С 316-319

15 Шадрина, В В Поражение бронхо-легочной системы у больных муковисцидозом детей/5 В Шадрина//Сощ>&мтяые технологии в педиатрии и детской хирургии материалы IV Российского конгресса -М,2005 - С 248

16 Микробный пейзаж дыхательных путей у детей, больных муковисцидозом/В В Шадрина, НБ Мерзлова, ЛИ Каржавина и др// XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания, I Учредительный конгресс Евроазиатского респираторного общества сб тез - М, 2005 - С 50

17 Генотип больных муковисцидозом детей в Пермском крае/В В Шадрина, НБ Мерзлова, ЛИ Каржавина и др //XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, II Конгресс Евроазиатского респираторного общества сб тез - С -Пб, 2006 -С 101

18 Случай муковисцидоза у ребенка с генотипом delF508/2184msA/¿?2? Шадрина, НБ Мерзлова, ЛИ Каржавина и др //XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, II Конгресс Евроазиатского респираторного общества сб тез -С -Пб, 2006 - С 101

19 Поражение органов пищеварительной системы при муковисцидозе у детей / В В Шадрина, НБ Мерзлова, ЛИ Каржавина и др // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей материалы XIII Конгресса детских гастроэнтерологов России - М, 2006 -С 369-371

20 Шадрина, В В Экзокринная функция поджелудочной железы у больных муковисцидозом детей/В В Шадрина // Муковисцидоз у детей и взрослых сб ст и тез -Ярославль, 2007 - С 181-182

Список сокращений

MB - муковисцидоз МРИ - массо-ростовой индекс

CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости

ШАДРИНА Вера Владиславовна

РЕГИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ В ПЕРМСКОМ КРАЕ

14 00 09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 30 08 07 Формат 60X90/16 Набор компьютерный Тираж 100 экз Объем 1,00 уч-изд пл Заказ № 1093/2007

Издательство

Пермского государственного технического университета 614600, г Пермь, Комсомольский пр , 29, к 113 тел (342)219-80-33

Муковисцидоз - наиболее часто встречающееся наследственное заболевание, представляющее собой не только медицинскую, но и социальную проблему, преимущественно в педиатрии (Н.И. Капранов, 2006, E.JI. Амелина, A.B. Черняк, А.Г. Чучалин, 2006). К настоящему времени изучены основные молекулярно-генетические аспекты заболевания, особенности течения при различных генотипах, разработаны алгоритмы обследования, лечения и диспансерного наблюдения больных. Организованы центры специализированной помощи во многих регионах России (Н.И. Капранов, C.B. Рачинский, 1995, JI.A. Желенина, 2004, Н.И, Капранов, Н.Ю. Каширская, 2005, Н.И. Капранов, 2007). Тем не менее, остаются нерешенными проблемы, касающиеся этого тяжелого полиорганного заболевания. Большинству больных диагноз устанавливается поздно, нередко в запущенной стадии болезни (Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, 2005). Значительный объем и высокая стоимость жизненно-важных лечебных препаратов и мероприятий затрудняют своевременное и комплексное лечение больных (Н.И. Капранов, 2001, Ю.И. Васильева, Н.Ю. Каширская, Ю.Л. Мизерницкий и соавт., 2006). Средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом остается низкой, в России она составляет 16-24 года (E.JT. Амелина, A.B. Черняк, A.JI. Черняев, 2001).

Многие вопросы, связанные с изучением распространенности, частоты встречаемости мутаций в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза в России на сегодняшний день недостаточно раскрыты (Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, 2005, A.M. Радионович, Н.В. Петрова, Н.Ю. Каширская, и соавт., 2007). В Пермском крае эти вопросы в детском возрасте не рассматривались. С учетом выявляемых мутаций в гене муковисцидозного трансмембранного регулятора некоторыми исследователями выявлена корреляция генотипа и фенотипа больных (Н.И. Капранов, JI.A. Шабалова, Н.Ю. Каширская, 2001). Остается спорной связь между легочными проявлениями, тяжестью состояния и генотипом (Г.В. Павлов, Н.В. Никитина, 2003, А.В. Орлов, JI.A. Желенина, 2005, Н.А. Келембет, Т.Е. Гембицкая, Т.Э. Иващенко и соавт., 2006). В Пермском крае генетическое обследование больных муковисцидозом проводилось в единичных случаях.

Согласно последним рекомендациям, обследование, активное диспансерное наблюдение и регулярное лечение больных муковисцидозом необходимо проводить в специализированных центрах при активном участии различных специалистов (Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, 2005, И.К. Ашерова, В.В. Тараканова, Н.П. Ганичева и соавт., 2007). Одной из главных проблем в лечении муковисцидоза на сегодняшний день является отсутствие в ряде регионов России специализированных центров муковисцидоза (Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская Н.В. Петрова, 2005, А.Г. Чучалин, 2007). В Пермском крае не проводилось систематических исследований по муковисцидозу у детей.

Цель исследования: изучить особенности течения муковисцидоза у детей и организовать специализированный центр по данной патологии в Пермском крае.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность муковисцидоза у детей в Пермском крае.

2. Оценить клинико-лабораторные показатели муковисцидоза у детей в различные возрастные периоды.

3. Выявить типы и частоту мутаций в гене CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости) в Пермском крае и сопоставить их с клинической картиной.

4. Оценить клинические и параклинические показатели заместительной терапии.

5. Создать региональный центр муковисцидоза в Пермском крае.

Научная новизна: впервые проведено комплексное изучение проблем муковисцидоза в Пермском крае. На основании результатов исследования выявлена частота встречаемости муковисцидоза среди детского населения и определена частота мутаций в гене СБТИ. Выявлено, что в 1/3 случаев диагноз муковисцидоз ставился в школьном возрасте, страдало диспансерное наблюдение на педиатрических участках. Определена клиническая этапность патологического процесса со стороны внутренних органов у больных муковисцидозом детей в возрастном аспекте. Установлено, что с возрастом у больных муковисцидозом формировалась тяжелая хроническая патология внутренних органов. Полученные данные явились обоснованием для создания регионального центра муковисцидоза в Пермском крае.

Практическая значимость работы: полученные в результате работы I данные о распространенности муковисцидоза у детей в Пермском крае позволяют рационально планировать объем медицинского и социального обеспечения этого контингента больных. Определение мутаций в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза у больных детей позволяет прогнозировать течение заболевания, оптимизировать диспансерное наблюдение и своевременно решать вопросы пренатальной диагностики в семьях при последующих беременностях. Организация регионального центра муковисцидоза способствует ранней диагностике заболевания и своевременной комплексной терапии больных муковисцидозом детей, что позволяет улучшить качество и продолжительность их жизни.

Автор приносит искреннюю благодарность научному руководителю д.м.н., профессору Нине Борисовне Мерзловой, главному врачу ГУЗ ПКДКБ к.м.н Валерию Ивановичу Батурину, заместителю главного врача Галине Владимировне Борис, заведующей отделением заслуженному врачу РФ Валентине Алексеевне Кустовой и коллективу больницы за консультативно-методическую и творческую помощь при оформлении данной работы.

Внедрение в практику. Результаты работы послужили обоснованием для организации специализированного центра по оказанию медицинской помощи детям с муковисцидозом в Пермском крае (приказ УЗ Пермской области №510 от 14.12.2004г.). Материалы диссертации по диагностике, клинической картине, лечению больных муковисцидозом детей используются в учебных курсах для студентов педиатрического факультета и при проведении семинаров с интернами, ординаторами, врачами-педиатрами детских лечебных профилактических учреждений Пермского края.

Апробация диссертационного материала. Результаты собственных исследований обсуждались на конференциях III и IV Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004,

2005), XI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), клинических конференциях Пермской краевой детской клинической больницы (Пермь, 2004, 2005, 2006); VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005), Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт Петербург, 2005), научной сессии ПГМА (Пермь, 2005); XV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, I Учредительном конгрессе Евроазиатского респираторного общества (Москва, 2005), конференции "Решенные и нерешенные проблемы муковисцидоза в Российской Федерации» (Белгород,

2006), XII Международной выставке «Медицина и здоровье - 2006» (Пермь, 2006), VIII Национальном конгрессе по муковисцидозу (Ярославль, 2007). По материалам диссертации опубликовано 20 работ.

Степень личного участия. Автор самостоятельно курировала больных, провела оценку клинико-лабораторных, инструментальных и генетических данных, анализ и статистическую обработку полученных результатов, отразила результаты исследования в публикациях.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Частота встречаемости муковисцидоза в Пермском крае за последние 10 лет (с 1997 по 2006 годы) составила от 1:4716 до 1:31683, в среднем, 1:10119 новорожденных. Распространенность муковисцидоза в Пермском крае, по данным на 01.01.2007 г., составила 0,1 на 1000 детского населения (с рождения до 18 лет).

2. При муковисцидозе установлена клиническая этапность патологического процесса со стороны внутренних органов в возрастном аспекте.

3. Частота мутаций в гене СРТЯ с!е1Р508 у детей в Пермском крае составляет 28,79%; 21кЬ - 6,50%, 2184тзА, ШЗОЗК, 2143с1е1Т - по 1,52%.

4. Для улучшения качества жизни у больных муковисцидозом необходимо создание регионального центра с включением комплексного обследования, лечения и реабилитации детей.

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости муковисцидоза в Пермском крае за последние 10 лет (с 1997 по 2006 годы) составила от 1:4716 до 1:31683, в среднем,

1:10119 новорожденных Распространенность муковисцидоза в Пермском крае, по данным на 01.01.2007 г., составила ОД на 1000 детского населения (с рождения до 18 лет). По половому признаку среди больных преобладали мальчики (76,2%).

2. Частота мутаций в гене CFTR у больных муковисцидозом детей составляет: delF508 - 28,8%; 21kb - 6,5%; 2184insA, N1303K и 2143delT -1,5%.

3. Определена этапность патологического процесса при муковисцидозе. У детей раннего возраста преобладали синдромы респираторный и мальабсорбции; в структуре синдрома мальабсорбции доминировали обильный жирный стул и метеоризм. В дошкольном возрасте развивался хронический бронхолегочный процесс, приводящий к появлению деформации грудной клетки и симптомов хронической гипоксии. У детей младшего и старшего школьного возраста муковисцидоз протекал с тяжелым поражением легких в форме диффузного пневмосклероза и бронхоэктазов и сопровождался высокой частотой абдоминального синдрома и синуситов.

4. Отмечено тяжелое течение муковисцидоза у детей при генотипах: delF508/delF508, delF508/21kb, N1303K/21kb, 2143delT/nonF, delF508/2184insA.

5. Установлена хорошая переносимость и терапевтический эффект креона при лечении больных муковисцидозом детей разного возраста

6. Для ранней диагностики, повышения эффективности терапии и улучшения качества жизни больных муковисцидозом детей целесообразно создавать региональные центры муковисцидоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Детей с подозрением на муковисцидоз следует направлять в региональный центр муковисцидоза для уточнения диагноза. В центре необходимо провести первичное обследование: трехкратное определение хлоридов пота, ДНК-диагностику образцов периферической крови на наличие мутаций в гене СРТЯ, определение панкреатической эластазы-1 в кале.

Больные при подтверждении диагноза муковисцидоз в дальнейшем наблюдаются в региональном центре муковисцидоза 1 раз в 3 месяца для комплексной дифференцированной патогенетической терапии.