Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Ранняя диагностика септических осложнений у новорожденных после реконструктивных операций на органах грудной и брюшной полостей

Направахрукописи

Бузурная Елена Михайловна

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА СЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ НА ОРГАНАХ ГРУДНОЙ И БРЮШНОЙ ПОЛОСТЕЙ.

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004 г.

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского

Научный руководитель: кандидат медицинских наук,

доцент Мельникова Евгения Викторовна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, чл. корр. РАМН Салтанов Александр Иосифович,

Доктор медицинских наук, профессор Острейков Иван Федорович Ведущее учреждение:

Московский научно-исследовательский институт Педиатрии и детской хирургии МЗ РФ.

Защита состоится « /¿» Р $_2004г. в « » часов на заседании

диссертационного совета Д.001.051.01 при НИИ общей реаниматологии РАМН (115093, Москва, ул. Петровка, 25, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН

Автореферат разослан << ¿О »

2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Решетняк В.И.

2004-4 26677

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ACCP/SCCM - согласительная конференция Американского Общества

специалистов критической медицины и колледжа торакальных врачей

ССВО - синдром системного воспалительного ответа

СВР — системная воспалительная реакция

ПОН - полиорганная недостаточность

ЛИИ—лейкоцитарный индекс интоксикации

СМО - среднемолекулярные олигопептиды

ИР — индекс распределения

ЦРБ - С -реактивный белок

ГОСТ - прокальцитонин

КТ - кальцитонин

ТНФ - туморнекротический фактор

ДРО - детское реанимационное отделение

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЧД - частота дыхания

АД - артериальное давление

ПМЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты

ФА - фагоцитарная активность

ФИ - фагоцитарный индекс

РаО2 — парциальное давление кислорода в артериальной крови РаСО2 - парциальное давление углекислого газа в артериальной крови РДС - респираторный дистресс синдром

Общая характеристика работы Актуальность темы исследования

Наряду с несомненными успехами реконструктивной хирургии у новорожденных, остается важной проблема послеоперационных септических осложнений, их ранняя диагностика и рациональная интенсивная терапия.

По данным различных авторов послеоперационные септические осложнения наблюдаются у 30-70% новорожденных, оперированных по поводу пороков внутриутробного развития [Лапицкий В.Д. 1988г.;' Хитова Е.Л. 1991г.]. При этом летальность при самых тяжелых формах осложнений (перитонит, медиастинит, тяжелй сепсис) достигает 90% [Лапицкий В.Д., 1988г.; Хитова Е.Л. 1991г.; СипИа .Т., С1опа С, У1еёа Н., Ьоре8к V.- 1997г.]

Всего же среди новорожденных, погибших после корригирующих операций на органах грудной и брюшной полостей, септические осложнения являются причиной смерти в 70-77% наблюдений [Лапицкий В.Д. 1988г.].

Диагностика септических осложнений складывается из суммы клинических симптомов и результатов лабораторных исследований, куда входят: наличие инфекционного очага, а также температура тела, ЧСС, ЧД, количество лейкоцитов в периферической крови. Однако, как показывает практика и данные литературы , у оперированных больных, находящихся на продленной ИВЛ, обнаружить изменения клинико-лабораторных показателей при системном воспалении в начале процесса не всегда возможно. Часто данные традиционных методов диагностики септических осложнений свидетельствуют об уже тяжелом сепсисе с развитием синдрома ПОН и связанного с ним целого комплекса глубоких функциональных и морфологических изменений, что делает крайне проблематичной терапию и является причиной высокой летальности у оперированных новорожденных. Из сказанного следует, насколько важна ранняя диагностика септических осложнений и на этой основе определение своевременной и рациональной антибактериальной терапии. Существующие в настоящее время клинико-лабораторные методы ранней диагностики, септических осложнении не всегда могут быть признаны удовлетворительными в силу их недостаточной чувствительности и специфичности.

Проблема заключается в поиске универсальных маркеров токсикоза бактериальной этиологии. Одним из таких диагностических тестов является белок прокальцитонин, применение которого описано в ряде зарубежных исследований последних лет[Рейуеап S., Mackensen A. 1994 г., Meisner M. 2000г.]. В нашей стране о применении прокальцитонина как маркера, сепсиса у взрослых, пациентов сообщается в работах Б.Р. Гельфанда с сотрудниками [2003г.]. Сообщений, о применении ПКТ у новорожденных после операций по поводу пороков развития в доступной нам- литературе мы не нашли Учитывая имеющиеся результаты опубликованных исследований можно предполагать, что и у оперированных новорожденных определение ПКТ в комплексной диагностике позволит диагностировать септические осложнения в начальной стадии, что даст возможность рано и быстро корригировать антибактериальную терапию и, тем самым, улучшить результаты лечения новрожденных.

Цель исследования - улучшение результатов лечения новорожденных, оперированных, по поводу внутриутробных пороков развития, путем совершенствования ранней диагностики септических осложнений и оптимизации антибактериальной терапии.

Задачи исследования

1.Изучить изменения традиционных клинико-лабораторных показателей при развитии септических осложнений и определить их чувствительность и специфичность в отношении системного воспаления и бактериального эндотоксикоза у новорожденных в раннем послеоперационном периоде.

2.Применить методику диагностики послеоперационных септических осложнений путем исследования содержания нового маркера прокальцитонина в плазме крови и определить значения его концентраций на стадиях развития сепсиса.

3.Провести сравнительные исследования по оценке диагностической информативности традиционных маркеров сепсиса и маркера прокальцитонина в ранней диагностике послеоперационных септических осложнений у оперированных новорожденных.

4.На основе полученных результатов выработать рекомендации по антибактериальной терапии ранних септических осложнений у новорожденных, оперированных по поводу внутриутробных пороков развития.

Научная новизна

Впервые у новорожденных, оперированных по поводу пороков внутриутробного развития, применено исследование содержания в крови прокальцитонина - прогормона щитовидной железы - с целью раннего дифференцированного выявления послеоперационных септических осложнений.

Проведена оценка диагностической значимости определения

прокальцитонина по сравнению с общепринятыми диагностическими тестами (лейкоцитарного индекса интоксикации, среднемолекулярных олигопептидов, С-реактивного белка).

На основании проведенных исследований выработан алгоритм эффективной антибактериальной терапии при достоверной диагностике раннего сепсиса у оперированных новорожденных, что позволило существенно снизить летальность от септических осложнений.

Практическая значимость работы -

Внедрение в клиническую практику методика исследования прокальцитонина, как маркера ранних септических осложнений у новорожденных в послеоперационном периоде, позволит диагностировать сепсис на ранних стадиях его развития и оптимизировать эмпирическую антибактериальную терапию.

Разработанная схема деэскалационной антибактериальной терапии ранних септических осложнений у оперированных новорожденных даст возможность улучшить результаты лечения — снизить летальность от септических осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У новорожденных, оперированных по поводу внутриутробных пороков развития, с первых суток послеоперационного периода необходимо исследование содержания прокальцитонина в плазме крови.

2. При показателях прокальцитонина 2 нг/мл - эмпирическая антибактериальная терапия должна быть деэскалационной.

Апробация работы

Результаты работы доложены на Российском конгрессе «Педиатрическая анестезиология, реанимация и интенсивная терапия» (Москва, 2001); Международной научно- практической конференции - «Здоровый' ребенок -здоровая нация» (Кемерово, 2002); на совместном заседании Московского Областного общества анестезиологов-реаниматологов и детских анестезиологов-реаниматологов г. Москвы (март 2003); на Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции - «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Петрозаводск 2003).

Апробация диссертации состоялась на расширенной научно-практической конференции сотрудников отделения детской реанимации МОНИКИ, отделений анестезиологии и реанимации, кафедр анестезиологии и реаниматологии и скорой помощи факультета усовершенствования врачей МОНИКИ (сентябрь 2003).

Внедрение в практику Результаты исследований внедрены в практику отделения детской реанимации МОНИКИ, в отделении реанимации г. Королева. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры, анестезиологии и реаниматологии ФУВ МОНИКИ,

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация представляет собой 105 страниц машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 6 диаграммами и 5 рисунками. Список литературы включает 123 отечественных и 83 иностранных источника.

Общая характеристика больных и методы исследований

Работа основана на результатах, полученных при обследовании и проведении

интенсивной терапии ретроспективно у 100 и проспективно у 75 новорожденных

детей, оперированных по поводу различных пороков внутриутробного развития,

7

находившихся в отделении детской реанимации МОНИКИ с 1998 по 2003 годы, (таблица 1)

Таблица 1.

Характер заболевания и вид хирургических вмешательств

Пороки развития Вид хирургических вмешательств. Количество

п %

Атрезия пищевода с наличием трахеопи щеводного свища. Пластика пищевода, ушивание свища. 54 30,9%

Высокая кишечная непроходимость. Лапаротомия, наложение анастомоза. 48 27,4%

Низкая кишечная непроходимость (в том числе атрезия ануса). Лапаротомия, наложение анастомоза, выведение стомы. 22 12,5%

Диафрагмапьная грыжа Пластика диафраг-мапьной грыжи. 11 6,3%

Гастрошизис Пластика передней брюшной стенки. 28 16%

Эмбриональная грыжа. Пластика передней брюшной стенки. 12 6,9%

Все новорожденные поступали в клинику из родильных домов Московской области в сроки от 1 до 5 дней от рождения при гестационном возрасте от 32 до 40 недель. Масса тела при рождении менее 2 килограмм у 16 детей (9,2%), от 2 до 2,5 у 62 детей (35,4%), более 2,5 у 97 детей (55,4%). Родилось доношенными 128 детей (73,1%), 47 (26,9%) - недоношенные. Акушерская оценка по шкале Апгар составляла от 3/4 до 8/9 баллов. Хирургические вмешательства были выполнены в срок от 12 до 36 часов после поступления в клинику. В послеоперационном периоде все дети находились в отделении реанимации.

В зависимости от наличия и степени инфекционно-септических осложнений в послеоперационном периоде все дети были разделены на 3 группы: 1 группа -без септических осложнений, 2 группа - дети с сепсисом, 3 группа- дети с тяжелым сепсисом.

Основой диагностики являлась сумма факторов, для которых доказана прямая связь с генерализацией инфекционного процесса у новорожденных [Harris

М. 1994г., Рагсег М. 1998]. Среди них: а) - «факторы риска»: уменьшение

гестационного возраста, инвазивные методики (длительный инвазивный

мониторинг, трахеальная интубация, дренажи, катетеры); б) - респираторная и

циркуляторная дисфункции: в наших наблюдениях - дыхательная недостаточность,

требующая проведения длительной ИВЛ, частота сердечных сокращений более

160/мин., гипотензия (сист. АД < 35 мм.рт.ст., ср.АД < ЗОмм.рт.ст.), низкая

перфузия, олигоурия; в) -физикальные признаки: бледность, отечность, удлинение

более 5 секунд симптома «белого пятна», нестабильная температура тела,

вздутие живота, желтуха, гепатоспленомегалия, судороги. Для верификации

диагноза «сепсис» клинические данные должны дополняться наличием хотя бы

одного из лабораторных критериев: количество лейкоцитов в крови более 12х109/л

или менее 4х109/л, нейтрофилов более 10х109/л или менее 2x107л, доля незрелых

форм нейтрофилов в общем их объеме более 10%, количество тромбоцитов менее

100х109/л, С-реактивный белок - выше нормы (Рагсег М.). Перечисленные данные

соответствуют критериям сепсиса согласно международной классификации

ACCP/SCCM , по которой сепсис определяется как синдром системного

воспалительного ответа (ССВО) в сочетании с очагом бактериальной инфекции, а

тяжелый сепсис - как сепсис, сопровождаемый полиорганной недостаточностью.

Исследования проводились в первые и пятые сутки послеоперационного

периода. Ретроспективно изучено 100 больных. В первые сутки послеоперационного

периода: 1 группа - 53 больных(53%); 2 группа - 24 больных(24%); 3 группа 23

больных(23%). В пятые сутки: 1 - 47 больных(47%); 2-15 больных(15%); 3-38

больных(38%). Проспективно исследовано 75 больных, в сумму диагностических

методов у которых входило определение прокальцитонина и сравнение его по

значимости с традиционными маркерами сепсиса. В первые сутки

послеоперационного периода: 1 группа - 41 новорожденный (54,7%), 2 группа - 20

новорожденных (26,7%), 3 группа 14 новорожденных (18,7%).В пятые сутки

послеоперационного периода: 1 группа - 43 новорожденных (57,3%), 2 группа - 11

новорожденных (14,7%), 3 группа-21 новорожденный (28,0%).

9

Ежедневный клинический контроль за состоянием больных включал в себя изучение анамнестических данных, оценку массы тела, термометрию в подмышечной впадине, подсчет ЧСС, измерения АД, пульсоксиметрию с помощью мониторов фирмы «Cryticon» и «Baby protector»(CIUA). Оценивался цвет кожных покровов, наличие отеков и сыпи, симптом «белого пятна», почасовой диурез.

У всех детей исследовали билирубин на аппарате «Билимет» АБФ-01 (Россия), креатинин на аппарате «Creatinine Analizer-2» (США), белок на рефрактометре «1 УРЛ» (Россия), глюкозу- глюкохромом Д. Определение газов крови, кислотно-основного состояния проводили на аппарате «ABL-510» (Дания), электролитов - при помощи анализатора «EL-ISE» (США). Неспецифическую иммунологическую резистентность оценивали по лейкоцитарной формуле с подсчетом лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) по Кальф-Калифу. Для характеристики клеточного и гуморального иммунитета определяли относительное и абсолютное количество Т-лимфоцитов методом розеткообразования с эритроцитами мыши. Содержание иммуноглобулинов сыворотки крови определяли методом Манчини - диффузии в агаре. Для выявления степени эндотоксикоза использовали спектрометрический метод анализа крови с определением уровня среднемолекулярных олигопептидов (СМО) и индекса распределения по Габриэлян. Количественное определение С-реактивного белка (ЦРБ) проводилось при помощи латексного теста «диагностикума» ЦРБ.

Прокальцитонин исследовали при помощи иммунохроматографического теста для полуколичественного определения ПКТ в плазме или сыворотке крови. Во всех исследованиях применялся маркер, изготовленный фирмой BRAHMS Diagnostica Cmbh. Berlin. Germani.

У всех детей в послеоперационном периоде каждые трое суток проводили микробиологический мониторинг слизистых носа, зева, кишечника, а также крови с определением чувствительности флоры к антибиотикам. Для объективной оценки состояния органов и систем применяли R-графию, УЗИ, томографию.

Статистическая, обработка данных выполнена с использованием

персонального компьютера IBM RC в программе Excel 5,0. Достоверность различия

10

признаков в сравнительных группах оценивали с помощью критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при Р < 0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждения

Анализ результатов ретроспективно исследованных 100 больных показал, что уже в первые сутки послеоперационного периода у 47% оперированных новорожденных наблюдаются инфекционно-септические осложнения, при этом явления раннего сепсиса - у 24% больных. При этом отметим, что начальная стадия сепсиса устанавливалась по прошествии 2-3 суток от ее начала, поскольку для этого необходим анализ суммы клинических, лабораторных и микробиологических данных, которые в силу объективных причин можно объединить только к этому периоду.

В первые сутки послеоперационного периода у всех групп новорожденных отмечается повышенное содержания билирубина: 1 - 109,1 ±20,3; 2 - 112,7±29,2; 3 -118±31,2 мкмоль/л (Р<0,05), объяснимое гипербилирубинемией новорожденных, которая к пятым суткам послеоперационного периода уменьшается при соответствующей терапии. Гипопротеинемия, характерная для новорожденных, прослеживается во всех группах: содержание белка 1 - 46,3±2,5; 2 — 45,1 ±2,1; 3 -45,3±1,9 г/л (Р<0,05). Эти показатели могут дополнять диагностику сепсиса, но не определять его. Значимое для сепсиса снижение показателей глюкозы и кальция наблюдается только в 3 группе больных: глюкоза - 2,8±1,3ммоль/л; кальций -1,7±0,2ммоль/л (Р<0,05). Анализ иммунного статуса показал, что Yg G во 2 группе повышен по сравнению с 1: 130,0±21,3 МЕ/м и 91,6±8,8 МЕ/м (Р<0,05), и только в 3 группе он значительно снижен: 62,4± 11,1 МЕ/м (Р<0,05), что говорит о подавлении гуморального иммунитета при тяжелом сепсисе. Функция почек нарушена уже у больных 2 группы и показатели креатинина повышены по сравнению с 1: 108,0±26,0мкмоль/л и 72,0± 15,0 мкмоль/л (Р<0,05), но по нашим наблюдениям и литературным данным (Мельникова Н.И. 1997г.) почечная недостаточность, особенно у оперированных новорожденных, развивается очень быстро и зависит от многих причин, поскольку находится в прямой зависимости от циркуляторной дисфункции, поэтому при изменении функции почек можно предполагать наличие ПОН любого генеза, а не обязательно септического.

Микробиологические исследования, проводимые у оперированных новорожденных, показали, что в 1 сутки после операции бактериемия наблюдается только у 8% больных, в то время как сепсис - у 47% (2 и 3 группа). Таким образом, наличие бактериемии предполагает развитие сепсиса, но ее отсутствие не означает, что сепсиса нет. Как подтвердили наши исследования, у новорожденных в первые сутки послеоперационного периода имеется 100% колонизация слизистых. При наличии ССВО этот факт можно рассматривать как аналог бактериального очага инфекции. При анализе полученных данных был сделан вывод, что микробиологическая диагностика ранних септических осложнений опаздывает, поскольку результат получается только на 3-5 сутки с момента забора посевов.

Таблица 2.

Традиционные маркеры сепсиса в первые сутки послеоперационного периода у новорожденных (М ± м) Р <0,05

Показатель. Группа

1 2 3

Лейкоциты (1х10у/л) 10,4 ± 1,5 10,9 ± 2,8 12,8 ± 2,4

ЛИИ 1,8 + 0,6 2,0 ±0,4 3,0 ± 0,5

СМО (У-е.) 254 0,452 ± 0,1 0,570 ±0,2 0,893 ±0,1

282 0,502 + 0,1 0,690 ± 0,2 0,862 + 0,1

ИР 1,4 ± 0,5 1,0 ±0,2 1,0 + 0,2

ЦРБ (мг/л) 17,4 + 3,6 18,0 ± 1,8 36,0 + 3,8

Таблица 3.

Традиционные маркеры сепсиса на пятые сутки послеоперационного периода у новорожденных ( М ± м) Р < 0,05

Исследование традиционных маркеров сепсиса показало, что в послеоперационном периоде показатели лейкоцитоза и ЛИИ у больных первой и второй групп мало различимы. В третьей группе у больных отмечается лейкоцитоз и повышение ЛИИ. СМО, как и С-реактивный белок повышены у больных всех трех групп. Таким образом, по результатам исследований перечисленных маркеров можно предположить наличие токсикоза даже у больных первой группы. Однако, по сумме всех факторов его нельзя с убежденностью расценивать как бактериальный. И только у больных третьей группы имеется достаточные основания для диагностики тяжелого сепсиса.

Данные результаты наблюдений и исследований позволяют согласиться с мнением ряда специалистов о том, что подтверждение клинически обоснованного диагноза раннего сепсиса новорожденных данными дополнительных верифицирующих исследований весьма ненадежно. Требуется динамическое наблюдение ребенка в течение нескольких суток после операции и оценка его состояния по сумме возникающих в процессе наблюдения факторов. При этом следует учитывать, что ряд показателей эндотоксикоза, таких например, как показатели периферической крови очень зависимы от инфузионной терапии, переливания компонентов крови, иммунокоррекции и других терапевтических

действий. Микробиологический мониторинг в силу естественных причин достаточно инерционен, а что касается традиционных маркеров сепсиса -показателей С-реактивного белка и среднемолекулярных олигопептидов - то обладая высокой чувствительностью по отношению к проявлению системного воспаления, они недостаточно специфичны в отношении бактериального эндотоксикоза и реагируют повышением значений уже в первые сутки у оперированных без клинических симптомов сепсиса в ответ на операционную травму, а также возможное внутриутробное вирусное инфицирование.

В результате, оценивая по сумме доступных факторов состояние оперированного новорожденного, диагноз септического осложнения можно достоверно поставить при развитии тяжелого сепсиса с явлениями полиорганной дисфункции. В условиях, когда ранний сепсис новорожденных развивается в течении первых 72 часов жизни с прогрессированием угрожающих симптомов после операции, такое промедление диагностики «раннего сепсиса» не может считаться оправданным. Отсюда следует вывод: для выявления «раннего сепсиса» у оперированных новорожденных, наряду с динамическим клиническим наблюдением и использованием результатов анализов традиционных лабораторных показателей, необходимы поиски и обоснованное применение ранних, наиболее чувствительных и специфичных маркеров сепсиса.

Исследование прокальцитонина у оперированных новорожденных

В работе использовался иммунохроматографический тест для полуколичественного определения ПКТ в плазме крови. При этом фиксированными значениями являются концентрации ПКТ 0,5 нг/мл, 2 и 10 нг/мл. Меньше, чем 0,5 нг/мл, промежуточные между 0,5 нг/мл; 2 и 10 нг/мл, а также превышающие 10 нг/мл значения концентрации ПКТ определяются по меньшей или большей интенсивности окрашивания «опытной полоски» стрипа.

I г

¡группа 2 группа. 3 группа

(п = 41)(п=43) (п = 20)(п=11) (п = 14)(п=21)

Рис. 2. Средние значения ПКТв первые и на пятые сутки послеоперационного периода по группам больных

Из данных, приведенных на рисунках, видно, что в первые и пятые сутки в 1 клинической группе (без септических осложнений) показатели ПКТ не превышают 2 нг/мл. При сепсисе (2 группа) показатели ПКТ колеблются от 2,0нг/мл до 10,0нг/мл. При тяжелом сепсисе (3 группа) показатели ПКТ в основном выше Юнг/мл. Эти показатели соответствуют установившимся значениям концентрации ПКТ по группам больных и дают представление о чувствительности маркера (см. табл. 6 и 7)

Таблица 4.

Сравнительные значения ПКТ и традиционных маркеров сепсиса в первые сутки послеоперационного периода (М ± м) Р < 0,05

Показатели 1 группа 2 группа 3 группа

ПКТ (нг/мл) 0,5-2 >2 >10

ЦРБ ( мг/л) 17,8± 2,8 18,0±2,0 24,0+4,1

СМО у.е. 254 0,470+0,1 0,520±0,15 0,789+0,1

282 0,490+0,1 0,590+0,2 0,781+0,13

ИР 1,4±0,3 1,0±0,2 1,0+0,1

Лейкоциты х109/л 10,6±1,6 10,9+1,9 12,7±2,1

ЛИИ 1,8±0,4 2,2±0,3 3,2+0,5

В первые сутки послеоперационного периода в первой и во второй группах больных показатели ЦРБ и СМО колеблются от нормальных до повышенных значений, количество лейкоцитов в крови как и ЛИИ у больных первой и второй группы мало различимы. И только ПКТ у больных первой группы остается в пределах нормальных величин, а у больных второй группы - больше 2 нг/мл, что можно определить, как начало сепсиса. У больных третьей группы все показатели информативны и характерны для тяжелого сепсиса. Те же тенденции сохраняются и к пятым суткам.

Таблица 5.

Сравнительные значения ПКТ и традиционных маркеров сепсиса на пятые сутки послеоперационного периода ( М ± м) Р < 0,05

Показатели 1 группа 2 группа 3 группа

ПКТ (нг/мл) 0,5 — 2 >2 >10

ЦРБ (мг/л) 20,0+2,4 27,0+2,8 42,0+5,1

СМО у.е. 254 0,502±0,1 0,721±0,18 0,839±0,2

282 0,532+0,17 0,806±0,25 0,794+0,31

ИР . 1,2±0,18 0,9±0,15 1,0±0,16

Лейкоциты х109/л 10,1+2,1 10,8+3,1 14,1±1,9

ЛИИ 2,0+0,4 2,5+0,3 3,0+0,3

Таблица 6.

Чувствительность и специфичность маркеров сепсиса в первые сутки послеоперационного периода

Маркеры сепсиса Показатели, % Критерии

Чувствительность Специфичность

ПКТ 93,8 91 > 2нг/мл

ЦРБ 73 56,3 >12мг/л

СМО 99 62,1 > 0,250 у е

ИР 38 41 <1

Лейкоциты крови 49,5 75 <4х107л>12х107л или 10% незрелых форм

ЛИИ 79 67,2 >2,0

Оценку чувствительности и специфичности проводили с учетом соответствующих критериев на основании наличия или отсутствия ССВО. И хотя по чувствительности показатели ПКТ и СМО для первых послеоперационных суток вполне сравнимы, однако, наиболее специфичным маркером сепсиса является ПКТ. И в пятые сутки по совокупности показателей наиболее информативным маркером является ПКТ.

Таблица 7.

Чувствительность и специфичность маркеров сепсиса на пятые сутки послеоперационного периода

Маркеры Показатели, % Критерии

сепсиса Чувствительность Специфичность

ПКТ 96,2 89 > 2нг/мл

ЦРБ 75 57,1 >12мг/л

СМО 99 58 > 0,250 у е

ИР 25 44,5 <1

Лейкоциты 42,4 71,9 < 4x107л >12х107л или

крови 10% незрелых форм

ЛИИ 81 58,4 >2,0

Проведенные исследования позволяют считать прокальцитонин высокочувствительным и специфичным маркером сепсиса, с помощью которого

возможна его ранняя диагностика и дифференциальная диагностика системной воспалительной реакции, а так же на этой основе оптимизация антибактериальной терапии.

Антибактериальная терапия ранних септических осложнений у оперированных новорожденных

Одним из основных стратегических пунктов в лечении послеоперационных септических осложнений у новорожденных является рациональная антибактериальная терапия.

Стартовая антибактериальная терапия всегда эмпирическая. Существует два принципиально разных подхода к выбору режима эмпирической антибактериальной терапии: минимальный (эскалационный) и максимальный (деэскалационный). При минимальном подходе на самом раннем этапе терапии назначают антибиотик с относительно нешироким спектром активности, подразумевая малую вероятность резистентноети флоры. При отсутствии эффекта антибактериальную терапию корригируют путем присоединения другого антибиотика, либо назначением нового препарата с более широким спектром активности.

При максимальном подходе уже на самом раннем этапе лечения выбирается препарат с максимально широким спектром действия относительно вероятных возбудителей с учетом предполагаемой их мультирезистентности. Далее при уточнении характера микрофлоры возможен переход (деэскалация) на антибактериальный препарат с более узким избирательным спектром действия. Очевидно, что для антибактериальной терапии вероятность быть адекватной значительно выше при использовании максимального (деэскалационного) подхода. Однако, следует учитывать, что рекомендуемые при этом подходе так называемые альтернативные антибиотики теряют свое резервное значение, способствуют росту устойчивых по отношению к ним штаммов бактерий; некоторые из них более агрессивны в плане нежелательных побочных эффектов и, что немаловажно, стоимость лечения существенно возрастает. Из этого следует, что метод стартовой деэскалационной терапии должен быть обоснован возможностью наиболее ранней

диагностики возникновения септических осложнений. Такую возможность предоставляет применение маркера раннего сепсиса - прокальцитонина.

В зависимости от возможности достоверной диагностики сепсиса, тактика проводимой антибактериальной терапии была различной. У ретроспективно изученных 100 больных в первой и второй группах с первого дня назначались базовые антибиотики:- цефалоспорины первого поколения + аминогликозиды;

- цефалоспорины второго поколения + аминогликозиды; - в случае возможной транслокации анаэробов — метронидазол.

Далее через трое суток проводили смену антибиотиков в зависимости от чувствительности флоры. В третьей группе больные сразу получали

альтернативные антибиотики: - карбапенемы;- цефалоспорины третьего поколения;

- цефалоспорины четвертого поколения; - в случае возможной транслокации анаэробов - метронидазол.

У изученных проспективно 75 больных диагностика ранних септических осложнений проводилась с применение маркера ПКТ, что дало возможность достоверного их установления и назначения уже с первых суток больным второй и третьей групп деэскалационной антибактериальной терапии. Таким образом, больные с «ранним» сепсисом (вторая группа), а тем более тяжелым сепсисом (третья группа) сразу получали альтернативные антибиотики:

- карбапенемы + аминогликозиды;

- цефалоспорины третьего поколения (цефтазидим, цефаперазон) + аминогликозиды;

- цефалоспорины четвертого поколения + аминогликозиды;

- в случае возможной транслокации анаэробов - метронидазол.

Далее по получении результатов микробиологических посевов и определении чувствительности флоры появлялась возможность смены антибиотиков и перехода к этиотропной антибактериальной терапии.Данная антибактериальная терапия на основе ранней диагностики сепсиса позволяет улучшить результаты лечения новорожденных в послеоперационном периоде.

Таблица 8.

Структура послеоперационной летальности оперированных новорожденных от сепсиса

Контингента Летальность

^\больных. Ретроспективно п = 100 Проспективно п = 75

Диагноз. \ч п % п %

Сепсис 0 0 0 0

Тяжелый сепсис 40 40 22 29,5

Септический шок 8 8 5 6,7

Всего 48 48 27 36

Как видно из таблицы, летальность при неосложненном сепсисе отсутствует. Больные умирают от тяжелого сепсиса с полиорганной недостаточностью или от септического шока. Но при возможности диагностики раннего сепсиса (75 человек), результаты интенсивной терапии разительно улучшаются с уменьшением летальности от тяжелого сепсиса и септического шока и, соответственно, общей летальности.

Таблица 9.

Сравнительные показатели результатов лечения оперированных новорожденных в зависимости от адекватности назначаемой антибактериальной терапии (М ± м) Р < 0,05

""~~~-^1Сонтингенты —^больных. Показатели. Ретроспективно п= 100 Проспективно п = 75

ИВЛ (сутки) 16 + 2 10±3

Койко-дни 21 ±4 15 ±2

Летальность (%) 48 36

Как видно из таблицы, в результате возможности наиболее ранней, достоверной диагностики сепсиса и применения адекватной антибактериальной терапии все основные показатели лечения значительно улучшились.

Выводы

1. Традиционные клинико-лабораторные показатели, в том числе микробиологический мониторинг, позволяют диагностировать у новорожденных

послеоперационный тяжелый сепсис, но не его начальную стадию.

2. Известные маркеры сепсиса, обладая высокой чувствительностью по отношению к системному воспалению (среднемолекулярные олигопептиды: 99%, С-реактивный белок: 75%), недостаточно специфичны в отношении бактериального эндотоксикоза (среднемолекулярные олигопептиды: 58-62,1%, С-реактивный белок: 56,3-57,1%) и реагируют повышением значений у оперированных без клинических симптомов сепсиса.

3. Применение нового маркера прокальцитонина позволяет диагностировать послеоперационные септические осложнения в ранние сроки. У новорожденных в группе без явлений сепсиса концентрация прокальцитонина в плазме крови составляет от 0,5 до 2нг/мл; в группе с явлениями раннего сепсиса -прокальцитонин > 2нг/мл, в группе с явлениями тяжелого сепсиса -прокальцитонин > Юнг/мл.

4. При сравнении с диагностической информативностью традиционных маркеров сепсиса показано, что прокальцитонин обладает высокой чувствительностью (93,8% в первые сутки послеоперационного периода и 96,2% во вторые сутки) и специфичностью (91% и 83% соответственно), и, следовательно является эффективным маркером ранних послеоперационных септических осложнений.

5. На основании результатов исследования при показателях прокальцитонина выше 2нг/мл эмпирическая антибактериальная терапия должна быть деэскалационной: в первые сутки послеоперационного периода следует назначать альтернативные антибиотики. При концентрации прокальцитонина ниже 2нг/мл и отсутствии клинико-лабораторных данных септического процесса с первых суток после операции у новорожденных рекомендуется использовать базовые антибиотики.

6. Ранняя диагностика сепсиса на основе использования маркера прокальцитонина дала возможность своевременной и рациональной коррекции антибактериальной терапии, что улучшило основные показатели лечения и позволило снизить летальность от послеоперационных септических осложнений с 48% до 36%. 22

Практические рекомендации.

1. Профилактика и терапия ранних септических осложнений у новорожденных, оперированных по поводу внутриутробных пороков развития должна начинаться с 1 суток послеоперационного периода на основе достоверной диагностики. С этой целью в комплекс клинико-лабораторных исследований следует включить методику определения прокальцттонина в 1 сутки после операции.

2. У новорожденных в послеоперационном периоде для дифференциальной диагностики инфекционной и неинфекционной природы синдрома системной воспалительной реакции определение концентрации ПКТ в плазме крови необходимо повторять каждые трое суток.

3. При концентрации прокальцитонина выше 2 нг/мл, эмпирическая антибактериальная терапия должна быть деэскалационной: в 1 сутки послеоперационного периода рекомендовано назначать альтернативные антибиотики (цефалоспорины 3 и 4 поколения, карбапенемы, фторхинолоны, гликопептиды, аминогликозиды) в возрастной дозировке.

4. При концентрации прокальцитонина ниже 2 нг/мл и при отсутствии клинико-лабораторных данных септического процесса с 1 суток после операции рекомендуется использовать базовые антибиотики (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины 1 и 2 поколения, аминогликозиды) в возрастной дозировке.

5. В процессе интенсивной терапии новорожденных через 3-5 суток после получения результатов микробиологических исследований биологических сред рекомендуется смена антибактериальной терапии в соответствии с чувствительностью микробной флоры.

6. Антибактериальная терапия должна проводиться в течение всего времени нахождения новорожденного в реанимационном отделении.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Мельникова Е.В., Бузурная Е.М., Савицкая К.Л., Щербина В.И., Гаврилкина М.В. Тиенам и иммунотерапия в лечении новорожденна после операций по поводу атрезии пищевода. Тезисы докладов Российского конгресса «Педиатрическая анестезиология, реанимация и интенсивная терапия». Москва.-2001г.- с. 158.

2.Мельникова Е.В., Щербина В.И., Бузурная Е.М., Машков А.Е., Семилов Э.А. Интенсивное лечение гнойного медиастенита у детей. Тезисы докладов Российского конгресса «Педиатрическая анестезиология, реанимация и интенсивная терапия». Москва.-2001 г. - с. 160.

3.Бузурная Е.М. Интенсивная терапия полиорганной недостаточности у новорожденных, оперированных по поводу врожденных пороков развития. Тезисы докладов Международной научно-практической конференции «Здоровый ребенок — здоровая нация». Кемерово.-2002г. - с.79-81.

4.Бузурная Е.М. Трудности и перспективы ранней диагностики сепсиса у новорожденных, оперированных по поводу аномалий развития пищеварительного тракта. Актуальные вопросы интенсивной терапии. 1(10).- 2002.- с.57-59.

5.Бузурная Е.М., Мельникова Е.В. Ранняя диагностика системного воспаления и интенсивная терапия у новорожденных, оперированных по поводу аномалий развития. Альманах клинической медицины. Актуальные проблемы детского возраста. Том 5. - 2002г. - с. 13-17.

6.Бузурная Е.М., Мельникова Е.В. Прокальцитонин как маркер ранних септических осложнений у новорожденных, оперированных по поводу пороков внутриутробного развития. Материалы Всероссийской Междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии». Петрозаводск. - 2003г. — с. 14-16.

7.Бузурная Е.М., Мельникова Е.В. Прокальцитонин как маркер ранних септических осложнений у новорожденных, оперированных по поводу пороков внутриутробного развития. Вестник интенсивной терапии. 2. - 2003г. - с.71-74.

Отпечатано в ВНИИМП-ВИТА от 5.01.2004 г., заказ № 417, тираж 100 экз.

133j

РНБ Русский фонд

2004-4 26677

Актуальность проблемы. Наряду с несомненными успехами реконструктивной хирургии у новорожденных остается важная проблема послеоперационной инфекции, ее ранней диагностики и рациональной интенсивной терапии.

По данным различных авторов послеоперационные септические осложнения наблюдаются у 30-70% новорожденных, оперированных по поводу пороков внутриутробного развития [81, 115]. При этом летальность от самых тяжелых форм осложнений (перитонит, медиастинит, тяжелым сепсис) достигает 90% [81, 115, 154,].

Всего же среди новорожденных, погибших после корригирующих операций на органах грудной и брюшной полости, септические осложнения являются причиной смерти в 70-77% случаев [81].

Диагностика септических осложнений складывается из суммы клинических симптомов и результатов лабораторных исследований, куда входят: температура тела, ЧСС, ЧД, количество лейкоцитов в периферической крови. Обязательным условием является наличие инфекционного очага. Однако, как показывает практика и данные литературы [15,17,36,65], у оперированных больных, находящихся на продленной ИВЛ, все функции корригируются, поэтому «увидеть» изменения кпинико-лабораторных показателей при системном воспалении в начале процесса не всегда возможно. Как правило, рутинная диагностика инфекционных осложнений говорит об уже тяжелом сепсисе с наличием ПОН, когда терапия его крайне сложна.

Понятно, насколько важно ранее установление наличие септического осложнения у оперированного новорожденного и на этой основе определение своевременной и рациональной интенсивной терапии. Однако, можно сказать, что существующие методы ранней диагностики септических осложнений не могут быть признаны удовлетворительными в силу их недостаточной чувствительности и специфичности.

Проблема заключается в поиске универсальных маркеров токсикоза бактериальной этиологии. Одним из таких диагностических тестов является белок прокальцитонин (ПКТ). За рубежом исследования ПКТ для диагностики сепсиса и тяжести инфекционного процесса применяется широко [124,131,185]. У оперированных новорожденных определение ПКТ в комплексной диагностике может позволить диагностировать септические осложнения в начальной стадии, что даст возможность рано и быстро коррегировать антибактериальную терапию и, тем самым, улучшить результаты лечения.

Цель исследования — улучшение результатов лечения новорожденных, оперированных по поводу внутриутробных пороков развития, путем совершенствования ранней диагностики септических осложнений и оптимизации антибактериальной терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить изменения традиционных клинико-лабораторных показателей при развитии септических осложнений и определить их чувствительность и специфичность в отношении системного воспаления и бактериального эндотоксикоза у новорожденных в послеоперационном периоде.

2. Применить методику диагностики послеоперационных септических осложнений путем исследования содержания нового маркера прокальцитонина в плазме крови и определить значения его концентраций на стадиях развития сепсиса.

3. Провести сравнительные исследования по оценке диагностической информативности традиционных маркеров сепсиса и маркера прокальцитонина в ранней диагностике послеоперационных септических осложнений у оперированных новорожденных.

4. На основе полученных результатов выработать рекомендации по антибактериальной терапии ранних септических осложнений у новорожденных, оперированных по поводу внутриутробных пороков развития.

Научная новизна исследования:

Впервые у новорожденных, оперированных по поводу пороков внутриутробного развития, применено исследование содержания в крови прокальцитонина - прогормона щитовидной железы - с целью наиболее раннего дифференцированного выявления послеоперационных септических осложнений.

Проведена оценка диагностической значимости определения прокальцитонина по сравнению с общепринятыми диагностическими тестами (лейкоцитарного индекса интоксикации, среднемолекулярных олигопептидов, индекса распределения, С-реактивного белка).

На основании проведенных исследований выработан алгоритм эффективной антибактериальной терапии при достоверной диагностике раннего сепсиса у оперированных новорожденных, что позволило существенно снизить летальность от септических осложнений.

Практическая значимость работы.

Внедрение в клиническую практику методики исследования прокальцитонина, как маркера ранних септических осложнений у новорожденных в послеоперационном периоде, позволит диагностировать сепсис на ранних стадиях его развития и оптимизировать эмпирическую антибактериальную терапию.

Разработанная схема деэскалационной антибактериальной терапии ранних септических осложнений у оперированных новорожденных даст возможность улучшить результаты лечения -снизить летальность от септических осложнений.

Реализация полученных данных. Метод определения ПКТ успешно используется для диагностики инфекционных осложнений и своевременной коррекции интенсивной терапии у новорожденных в послеоперационном периоде в отделении детской реанимации МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, отделении реанимации ЦГБ г. Королева.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры анестезиологии и реаниматологии ФУВ МОНИКИ.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на расширенной научно-практической конференции сотрудников отделения детской реанимации, отделения реанимации, кафедр анестезиологии и реаниматологии, скорой помощи Факультета Усовершенствования Врачей МОНИКИ (сентябрь 2003).

Результаты работы доложены на Международной научно-практической конференции - «Здоровый ребенок - здоровая нация» (Кемерово, 2002), на совместном заседании Московского Областного общества анестезиологов-реаниматологов и детских анестезиологов-реаниматологов г. Москвы (март 2003), на Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции - «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Петрозаводск 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 6 диаграммами и 5 рисунками. Список литературы включает 123 отечественных и 83 иностранных источника.

выводы.

1. Традиционные клинико-лабораторные показатели, в том числе микробиологический мониторинг, позволяют диагностировать у новорожденных послеоперационный тяжелый сепсис, но не его начальную стадию.

2. Известные маркеры сепсиса, обладая высокой чувствительностью по отношению к системному воспалению (среднемолекулярные олигопептиды: 99%, С-реактивный белок: 7375%), недостаточно специфичны в отношении бактериального эндотоксикоза (среднемолекулярные олигопептиды: 58-62,1%, С-реактивный белок: 56,3-57,1%) и реагируют повышением значений у оперированных новорожденных без клинических симптомов сепсиса.

3. Применение нового маркера прокальцитонина позволяет диагностировать послеоперационные септические осложнения в ранние сроки. У новорожденных в группе без явлений сепсиса концентрация прокальцитонина в плазме крови составляет от 0,5 до 2 нг/мл; в группе с явлениями раннего сепсиса - прокальцитонин £ 2 нг/мл, в группе с явлениями тяжелого сепсиса - прокальцитонин ^10 нг/мл.

4. При сравнении с диагностической информативностью традиционных маркеров сепсиса показано, что прокальцитонин обладает высокой чувствительностью (93,8% в первые сутки послеоперационного периода и 96,2% во вторые сутки) и специфичностью (91% и 83% соответственно), и, следовательно является эффективным маркером ранних послеоперационных септических осложнений.

5. На основании результатов исследования при показателях прокальцитонина выше 2 нг/мл эмпирическая антибактериальная терапия должна быть деэскалационной: в первые сутки послеоперационного периода следует назначать альтернативные антибиотики. При концентрации прокальцитонина ниже 2 нг/мл и отсутствии клинико-лабораторных данных септического процесса с первых суток после операции у новорожденных рекомендуется использовать базовые антибиотики.

6. Ранняя диагностика сепсиса на основе использования маркера прокальцитонина дала возможность своевременной и рациональной коррекции антибактериальной терапии, что улучшило основные показатели лечения и позволило снизить летальность от послеоперационных септических осложнений с 48% до 36%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Профилактика и терапия ранних септических осложнений у новорожденных, оперированных по поводу внутриутробных пороков развития должна начинаться с 1 суток послеоперационного периода на основе достоверной диагностики. С этой целью в комплекс клинико-лабораторных исследований необходимо включить методику определения прокальцитонина в 1 сутки после операции.

2. У новорожденных в послеоперационном периоде для дифференциальной диагностики инфекционной и неинфекционной природы синдрома системной воспалительной реакции оперделение концентрации прокальцитонина в плазме крови необходимо повторять каждые трое суток.

3. При концентрации прокальцитонина выше 2 нг/мл, эмпирическая антибактериальная терапия должна быть деэскалационной: в 1 сутки послеоперационного периода рекомендовано назначать альтернативные антибиотики (цефалоспорины 3 и 4 поколения, карбапенемы, фторхинолоны, гликопептиды, аминогликозиды) в возрастной дозировке.

4. При концентрации пркальцитонина ниже 2 нг/мл и при отсутствии клинико-лабораторных данных септического процесса с 1 суток после операции рекомендуется использовать базовые антибиотики (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины 1 и 2 поколения, аминогликозиды) в возрастной дозировке.

5. В процессе интенсивной терапии новорожденных через 3-5 суток после получения результатов микробиологических исследований биологических сред рекомендуется смена антибактериальной терапии в соответствии с чувствительностью микробной флоры.

6. Антибактериальная терапия должна проводиться в течение всего времени нахождения пациента в реанимационном отделении.