Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Ранняя диагностика и терапия хронического риносинусита, сочетающего с аспириновой непереносимостью

На правах рукописи

□ОЗОБЭ95

ЗЕНОХОВ СЕРГЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО РИНОСИНУСИТА, СОЧЕТАЮЩЕГОСЯ С АСПИРИНОВОЙ НЕПЕРЕНОСИМОСТЬЮ

14 00 36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007г

Работа выполнена в лаборатории клинической иммунологии Федерального государственного учреждения Научно-исследовательский институт Физико-химической медицины Росздрава (директор - академик РАМН, профессор В И Сергиенко, почётный директор - академик РАМН, профессор Ю М Лопухин)

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Николай Антонович Дидковский

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, академик РАЕН,

доктор медицинских наук, профессор Владимир Михайлович Земсков доктор медицинских наук, профессор Сергей Викторович Сучков

Ведущее учреждение Государственный научный центр Институт иммунологии Федерального медико-биологического агентства

Защита диссертации состоится « 2007 г в асов

на заседании Диссертационного совета Д 208 057 02 в НИИ Физико-химической медицины Росздрава по адресу 119992, Москва, Малая Пироговская, д 1а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ Физико-химической медицины Росздрава (119992, Москва, Малая Пироговская, д 1а) Автореферат разослан « ^¿м 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

Л Л Васильева

ОБЩАЯ ХАРАКТРИСТИКА PAIÎOIЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ

На протяжении многих лет непереносимость аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств (или «аспириновая непереносимость» - АН) с респираторными проявлениями остается актуальной проблемой аллергологии, пульмонологии и оюлпршноломш Чаишп АН среди больных эндогенной бронхиальной астмой (1>А) по д.шпым ¡иммнем составляет 3-5%, однако при использовании провокационных тестов АН выявляется у 21% пациентов БА (Hedman J. et al, 1999, Vally H et al, 2002, Jenkins С et al, 2004.). Хронический риносинусит (XPC) с носовым полипозом (НП) или без него отмечается у 36-96% больных с АН

Патогенез респираторных реакций на НПВП связывают с генетическим дефектом, приводящим к гиперпродукции цистеннил-лейкотриеиов (цисЛТ), которая еще более возрастает при приеме сильных ингибиторов циклооксигеназы первого типа. ЦисЛТ в свою очередь вызывают хроническое к)1нпо(|)1!Л1.нос воспаление слизистой оболочки носа, околопосопмч n.uw, бронхов (Szczeklik А, Stevenson D, 1999) Подобное воспаление возникает и при атопических заболеваниях.

Клинические проявления при атопической и эндо1енной БА, аллергическом рините и ХРС с непереносимостью НПВП не имеют существенных различий Однако именно четкая дифференциальная диагностика патогенеза развития хронического аллергическою воспаления у конкретного пациента - атопии или наличия АН, может способствовать устранению провоцирующих факторов - аллергенов или НПВП

Разработанные ранее провокационные тесты для ди.п ноешкп All используюIсм Olраниченпо, поскольку оральный провокационным icu нмим существенные противопоказания (Дидковский НА, 1997, Dahlen В, 1990, Stevenson D , 1993, Szczeklik А , 2003), не может быть использован в массовой и амбулаторной практике, а проведение ингаляционного провокационно!о icua

пено ¡можно п свят с отсутствием зарегистрированных коммерческих форм аспирин-лизина в России

Окончаюлытя значимость используемых для терапии ХРС/11П хирургических методов и лекарственных препаратов не определена (Fokkens W et al, 2005) Недостаточно разработанный, но патогенетически обоснованный при АН, метод десенситизации используется редко Возникающие при

дссснсши 1.Щ1111 .ICIIIipilllOM ОСЛОЖПСМПЯ и имсю1цпссм 1!|101ИПОИОКМ 1.111ИЯ

01 раничиваюг его применение в амбулаторных условиях

Существуют различные подходы к определению эффективности проводимого лечения ХРС/НП — субъективная оценка, динамика функциональною пока).иеля - назальной проходимости, реже исследуется качество жишп (КЖ) пациентов - интегральный показатель, позволяющий всесторонне пзучшь преимущества или недостатки тою или иною вмешательства через самооценку пациентами состояния своего здоровья

ЦЕЛЬ РАБОТЫ разработка и внедрение в практику методов ранней дн.м поешки лепнрнпоиоп непереносимости у нацистов с хронической ajuiepi пчсскои респираторной паюлошей, путей адекватной терапии хронического рииосинусита при непереносимости НПВП

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ-

1 Определить клинико-функциональные особенности пациентов с аспириновой непереносимостью среди больных с аллергической респираторной патологией,

2 Разработать безопасный метод ранней диагностики аспириновои т.перепек iimoi in, приемлемым для амбулаторной мрлкшкм,

1 Определим. 4.icioiy выявления аспириновой непереносимое! и среди

пациентов с хроническим риносинуситом, 4 Путем исследования функциональных показателей и качества жизни папистов оценить эффективность различных подходов лечения

хронического риносинусита - хирургическою лечения, с использованием топических глюкокортикостероидов, комбинированной терапии, проведения топической десенситизации, 5 На основании полученных данных разработать рекомендации по дифференциальной диагностике и терапии хронического риносинусита в амбулаторных условиях

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показана возможность использования диклофенака натрия при проведении топических провокационных тестов для выявления непереносимости ППВП У пациентов с изолированным хроническим риносинуситом без сенсибилизации к аэроаллергенам впервые определена частота выявления аспириновой непереносимости Впервые дано описание качества жизни пациентов аспириновой триадой (АТ), проведено сравнительное исследование функциональных показателей и качества жизни пациентов АТ и пациентов с сочетанием атопической БА и аллергического рипша У пициешоп с ЛТ впервые конспиирошшо улучшение покаииелеп КЖ при лечении ХРС назальными глюкокортикостероидами (нГКС), незначительное улучшение при комбинированной терапии и отрицательная динамика при хирургическом лечении Впервые использован диклофенак натрия для проведения топической десенситизации при хроническом рнносинусите с выявленной аспириновой непереносимостью

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана возможность выявления предрасполагающих факторов развития .кпиршюпои непереносимости, установлены пути предо!вращения реакции непереносимости 11РВП - при своевременном информировании и обучении больных Разработаны назальный и ингаляционный провокационные тесты с диклофенаком натрия (ДН) для выявления непереносимости НПВП при отсутствии в анамнезе указаний на реакции непереносимоеги Данные методы

М01ПОЛЯЮГ значительно сократить время обследования пациента при обследовании на предмет наличия аспириновой непереносимости Предложен алгоршм диа1 постики и лечения пациентов с ХРС в амбулаторной практике, включающий проведение аллергологического обследования и определение непереносимости НПВП на первом этапе, стандартное шестимесячное лечение ХРС с использованием нГКС при сохраненной назальной проходимости или ироисдишс >ндоисо1шчеи<си'| молмсмнусотмни при полной се блокаде па тором этапе, и проведение топической десенситизацни диклофенаком натрия на третьем этапе Разработана схема топической десенситизации ДН и метод введения поддерживающих десенситизацию доз ДН

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Пациенты с аспириновой непереносимостью имеют более выраженные, чем пациенты с атопней, функциональные нарушениям респираторного тракта за счет рано возникающей, длительно существующей, сильно выраженной и неадекватно леченной назальной обструкции

2 Мшможпо 1К1ЮЛМ01МШ1С новых методов топической дпапккшки с диклофенаком натрия Назальный провокационный тест с диклофенаком эффективен в выявлении непереносимости НПВП, обладает хорошими показателями специфичности и чувствительность, безопасен и доступен в исполнении, имеет экономические преимуществами, позволяет сократить время обследования пациента и может применяться на амбулаторном этапе диагностики

3 За счет тяжелых назальных симптомов у пациентов с аспириновой непереносимостью отмечаются выраженные ограничения качества жизни -пмчиюлим»!? болевые ощущения и нарушения сна, снижение физическом и социальной икшвносги, ролевые ограничения, плохая исрсносимоиь неблагоприятных факторов окружающей среды Указанные нарушения значительно уменьшаются при проведении длительной терапии

топическими глгококортикостероидами и усугубляются при проведении повторных полипотомий 4 Гопнческая десенситизацня диклофенаком натрия способе ib\ci уменьшению симптомов хронического риносинусита, нормализации качества жизни пациентов и предотвращению развития носового полипоза

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в практику paGon.i лаборатории клинической иммунологии НИИ Физико-химической медицины Росздрава, кафедры клинической иммунологии и аллергологии Московской Медицинской Академии им И М Сеченова, аллергологического о!деления Городской клинической больницы №7 г.Москвы, Городской поликлиники №185 г Москвы

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены на Научно-практической конференции молодых ученых НИИ Физико-химической медицины (Москва, 2004), па 111 Ассамблее здравоохранения Москвы (декабрь 2004), и V Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, декабрь 2006) Полученные результаты были представлены в виде постерных докладов на XXII Конгрессе Европейской Академии Аллергологии и Иммунологии (11ариж, июнь 2003), II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, май 2004), XXIII Конгрессе Европейской Академии Аллерюлошн и Иммунологии (Амстердам, июнь 2004) Доклад отмечен призом в конкурсе на лучший постерный доклад среди молодых ученых на XXIII Конгрессе Европейской Академии Аллергологии и Иммунологии, автор награжден I рлшом

Но материалам диссертации опубликовано 15 paGoi, из ни\ 7 в отечественной печати, том числе 2 статьи, и 8 публикаций - в зарубежной печати

Диссертация апробирована на совместном заседании Лаборатории клинической иммунологии НИИ Физико-химической медицины Росздрава и кафедры клинической иммунологии и аллергологии Московской Медицинском Академии им И M Сеченова 26 марта 2007г

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Лиия'рмцня пиюжспа па араницах и сосюш из введении, oGiop.i лтерлуры, главы «Ма1сриалы и методы», главы собственных исследовании (5 разделов), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (24 отечественных и 191 зарубежного источников) Работа iiJunocipiipoBana 19 таблицами и 33 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных

В 2003-2006 гг проведено комплексное обследование, лечение, изучение КЖ в динамике ПО пациентов (43 мужчин, 67 женщин) с установленным ди.нпошм «.имнрмновля фпада» или атонической бронхиальном nu мой в сочс1ании с аллср1 ичсским ринитом Больные наблюдались в лаборатории клиническом иммунологии НИИ Физико-химической медицины Росздрава, на кафедре клинической иммунологии и аллергологии Московской Медицинской Академии им И M Сеченова, в 185 городской поликлинике г Москвы

Для определения специфики качества жизни больных с различными патологическими механизмами сочетания бронхиальной астмы и хронического ринита были сформированы две группы пациентов — группа с аспириновой триадой (AT) и группа с сочетанием атопической БА и аллергического ринита (I.AïAP)

Kpiucpiiii шелшченни и группу AT:

1 Больные с сочетанием непереносимости НПВП, эндогенной БА, ХРС с или без НП

2 Ьольные, не получавшие нГКС

Критерии исключения из группы АТ:

1 Больные получающие постоянно системные ГКС,

2 Больные с хронической обструктивной болезнью легких, туберкулезом, онкологическими заболеваниями, муковисцидозом, болезнью Каргагенера, первичными иммунодефицитами, с наличием бронхоэктазов,

3 Больные с травмами перегородки носа, оперированные по поводу искривления носовой переюродки или шрелш посоною хода,

4 Тяжелые неврологические и психические заболевания Критерии включения в группу БА+АР:

1 Сочетание у пациента атопической БА и АР или аллергического рипоконыонктивита с четко обозначенной сенсибилизацией - развитием приступа экспираторной одышки или удушья, сухого кашля, риноррен, заложенности носа, чихания, зуда в носу при контакте с аллергеном

2 Атопия, подтвержденная положительными кожными пробами или повышенным уровнем специфических в сыворотке крови

Крщсрпн исключении из группы БА+АР: 1-4.-Ю же, чю и н I руиис ЛТ,

5 Больные с анамнезом непереносимости НПВП, ХРС или 11П

Были сформированы сопоставимые по полу и возрасту 1руппы В группе АТ средний возраст составил 52,7± 1,05 лет, в группе БА+АР - 51,1±2,02 лс!

Наблюдение за больными АТ проходило в 2 этапа На первом этапе наблюдения, после сбора исходных социально-демографических, анамнестических, клинико-функциональных данных, определения у КЖ каждого обследованного, больные АТ были распределены на три подгруппы по приверженности различным методам лечения В первой подгруппе (29 человек) проводилось хирур| пчсскос лечение полтина. После проведения ^ бомьныч всею 40 иолииотомий мы наблюдали пациентов на про1яженип 24,8(>±3,0(> мес

Во второй подгруппе (31 человек) в течение 26,84±2,49 мес проводилось лечение нГКС (в суточной дозе 400 мкг беклометазона дииропионага или будесоиида, или 200 мкг флутиказона пропионата или мометазона фуорага)

В ipcii.cn подгруппе проводилось комбинированное лечение - нацистам была выполнена как минимум 1 полипотомия и они получали в течение первого лапа наблюдения (27,35±4,37 мес.) нГКС в вышеуказанных дозах

Четвертая подгруппа (10 человек) сформирована из больных первой подгруппы на втором этапе наблюдения • Больным через 1 месяц после стандартной полипотомии проводилась топическая десенситизация раствором д||кл()||к'м,11(«1 11.11|>п>1, после чсю они н течение 12 мес продолжал» инфлитльнос рс[улярнос введение поддерживающей состояние десенситизации дозы ДН, без (5 человек) или на фоне лечения нГКС Мсюды ¡шлергологнчсского и функционального обследования

По 1и_с\ группах больных проводился сбор аллергологическо!о анамнеза, кожное скарнфикациоппое тестирование со стандартным водными экстрактами бытовых, пыльцевых, эпидермальных аллергенов, определялся общий ^Е полу количественным иммунохроматографическим методом на панелях ^Е-СНЕСК-1, УЕЭАЬАВ, Франция в лаборатории ГП №185 г Москвы врачами лабораторной диагностики Баулиной НВ и Коробковой МВ (Зав лаб Фероишы ЛИ) Но покашпням проводилось определение аллерюп-специфическпх 1цЕ количественным методом твердофазного ИФА на стандартных панелях МПеша Ро1уСЬеск, Германия

Диагностику ХРС/ПП осуществляли оторинолариногологи ГП 185 г Москвы Захарова Н Г и Решетов М А. на основании анамнеза, передней и задней риноскопии, рентгенографии или компьютерной томографии придаточных пазух носа

Во всех группах проведено функциональное исследование назальной проходимости с использованием инспираторного" пикфлоуметра с маской фирмы Потен! П.нке, НпуЬин! со шкалой АТБ 97.

I ^следование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось спирографом «Спиротест - РС», МНПП «Развитие», Россия Для выявления непереносимости НПВП использованы тесты: 1 Псроралып.тй провокационный тест с аспирином,

2 Ингаляционный провокационный тест с диклофснаком,

3 Назальный провокационный тест с диклофснаком Пероральный провокационный тест с аспирином (011 ГА), проведен у 15

человек по описанной ранее методике предварительно оценивали бронхиальную проходимость путем проведения ФВД Проводили пробу при показателях объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВО более 70 % о1 должною уровня. Начинали пробу с приема пимрь 5 М1 иишршм Если через I час показатели ФВД не снижались, больному давали след)нлц)ю дозу, в 2 раза большую предыдущей Так двукратно увеличивая дозу (больной принимал 10, 20, 40, 80, 160, 320 мг) ежечасно, повторяли измерения ФВД, до тех пор, пока не происходило снижение ОФВ| более чем па 15% ог исходною значения или появлялись признаки АН в виде кашля, чихания, обильной ринорреи и заложенности носа, кожной сыпи и зуда В этом случае проб) считали положительной Отрицательной считаетали пробу, при которой у пациента, принявшего суммарно 635 мг аспирина не было отмечено признаков АН и значимого снижения ОФВ|.

11ш аляциоипый провокационный гест с диклофснаком (11111Д) проведен у 27 человек, по разработанной нами методике Гест начинали с предварительного измерения ФВД Далее через компрессорный небулайзер (ОМЯОИ, Япония) больному проводилась ингаляция 2 мл дистиллированной воды, с последующим измерением через 2 и 10 мин ФВД Если ОФВ| не снижался более чем на 10% от исходного уровня, тест продолжали Пациенту последовательно ингалировали по 2 мл раствора с дозировками 0,25, 2,5, 25 мг диклофенака натрия (ДН) Каждый раз проводились измерения ФВД Провокацию прекращали, тест считали положительным при снижении ОФВ! более, чем на 20% или появления клмипчсскнч приишков АН Офнцличп.пым считали тес1 при отсутствии динамики бронхиалыюп проходимое 1 и при достижении суммарной дозы 27,75 мг ДН

Назальный провокационный тест с диклофенаком (НПТД) проводился по разработанной иами методике Предварительно оценивалась пи ильная

проходимое п. путем измерения назальной инспнраторной пнкфлоумстрии (ПИГ1Ф) Далее больной получал интраназально по 0,5 мл (по 10 доз назального епрея) в каждый носовой ход контрольного раствора - дистиллированной воды При отсутствии снижения показателя НИПФ более чем на 10% тест продолжали путем иптраназалыюго введения растворов содержащих 0,25, 2,5, 25 мг ДН Если отмечалось снижение показателя НИПФ более чем на 20% или появлялись приш,щи All, icci прекращали, счшшш сю положиюлып.ш Офшинельным счшалп тсст при отсутствии клинических признаков АН и значимой динамики НИПФ при введении ДН в суммарной дозе 27,75 мг

Recio было проведено 90 НПТД, 27 ИНТД и 12 ОПТА Часть НПТД (24) и все пшаляционные тесты проведены совместно с снс лаборатории клинической иммунологии НИИ Физико-химической медицины Росздрава к м н В К Трескуновым Методы исследования качества жизни

Для исследования КЖ использовали 3 опросника - русскую версию опросника общего состояния здоровья SF-36 (36- item Measures of Sickness shoil-loim health suivey), русские версии специализированных опросников для исследования КЖ пациентов с астмой - AQLQ(S) и риноконыонктивигом -RQLQ(S)

Опросник SF-36 содержит 36 вопросов, оценивает здоровье пациентов за прошедшие 4 недели по следующим основным критериям физическая акшвность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), боль (Б), общее здоровье (ОЗ), жизнеспособность (ЖС),социальная активность (СА), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), психическое здоровье (ПЗ), динамика состояния утрош.и i.) прошедший юд (Д1). Рс1ультнты представлялись в шкале oí 0 д< 100 баллов, высокие показатели свидетельствовали о хорошем КЭД респондента, низкие - о плохом

Опросник AQLQ(S) содержит 32 вопроса, оценивает 4 показател) функционирования больного с астмой за последние 2 недели активность

симптоматика, эмоции, воздействие окружающая среда, общее качесто жизни Оценка проводилась в шкале от 1 до 7 баллов, высокие показатели свидетельствовали о лучшем КЖ пацнента БА, низкие - о худшем

Опросник RQLQ(S) содержит 28 вопросов, определяющих 7 показателей КЖ пациентов с риноконъюнктивитом за предыдущую неделю ограничение активности, нарушения сна, практические проблемы, носовые симптомы, i ли шыо ciiMiiioMi.i, лмоции, «Пешшш.име» и «iici лмшыс» uimiiiomm Оценки проводилась по шкале от 1 до 7 баллов, высокие показатели свидетельспювали о плохом КЖ пациента, низкие —о хорошем Достоверной принималась разница в 0,5 балла для любой из шкал опросников AQLQ и RQLQ (Jumper Е F et al , 1994)

Методы статистической обработки данных

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакетов прикладных программ Excel (Microsoft, 2003), STA'IISTICA 6 0 (StatSoñ Inc, 2001) с использованием параметрических и непараметрнческих методов. Полученные результаты выражались в форме среднее арпфмтешческос (М) ± ее ошибка (ni) Значения р<4),05 припим.рш как статистически значимый уровень

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клнпнко-функцнональпал характеристика больных AT

Для определения факторов, влияющих на формирование IOK, была проведена оценка анамнеза заболевания, клиническою, функционального, аллергологического статуса пациентов, включенных в группу AT

Н ipyiiiie наблюдения у 80 человек е Al и шшмтче бы но тфимиромино 182 эпизода употребления НПВП, 131 из которых закончились реакциями (71,9±3,33%) Симптоматика реакций представлена в таб 1

Анализ частоты развития реакций непереносимое in при приеме различных препаратов НПВП показал, что три наиболее применяемые и России

сильных 11Ш пбигора циклооксигеназы 1 типа (ЦОГ-1) - ацетилсалициловая кислота (аспирин), метамизол (анальгин) и ДН (диклофенак, ортофен) входят в [ройку лидеров и но развитию реакций непереносимости НПВП у больных АТ На долю указанных препаратов приходится 81,7±3,38% всех реакций

Таб 1 Клинические проявления непереносимости НПВП у больных АТ

Сими ТОМЫ Число больных Число случаев

1>ропч<н 11.1 1М 73 (91,2513,16%) 106(80,91 3/П%)

Рнпоррея п заложенное 1ь носа 33 (41,25±5,50%) 71 (54,2±4,35%)

Острая крапивница 10 (12,5±3,70%) 12 (9,2±2,53%)

Отек Квинке 6 (7,5±2,94%) 9 (6,9±2,21%)

Анафиламопдныи шок 4 (5,0±2,44%) 4 (3,1±1,51%)

Обострение хронической крапивницы 3 (3,75±2,12%) 3 (2,3±1,31%)

Многоформная экссудативная 3 (3,75±2,12%) 3 (2,3±1,31%)

эритема

На основании указанных данных, анализа анамнеза и полного

обслсдон-шпя выделены следующие клинико-функциональные особенности

нацистов с Л I

• ведущим симптомом АН является бронхоспазм, однако назальные симптомы и развитие ХРС обычно предшествуют другим проявлениям АТ,

• помимо респираторных симптомов у данных больных возможно развиги острых кожных и общих проявлений непереносимости НПВП,

• высокая часюта развития АН при первичных приемах НПВП пациентам! из-за отсутствия знаний о возможности развития таких реакций сред пациентов с ХРС/НП Была установлена следующая характерна последовательность возникновения симптомов в группе АТ - первым появлялись спмшомм рнносипуенш, а иоюм АН и НА, для нацистов атоппеп - сенсибилизации и АР, и лишь спустя некоторое время - БА,

• высокая частота повторных приемов запрещенных препаратов из-; иедоскиочпон осведомленности врачей и пациентов, несоблюдения режшу приема 11111311 Ьольше половины больных (55,0±4,35%) указывало на 2

более НПВП в анамнезе как на причину развития бронхоспазма или ринорреи,

возможность относительно безопасного приема селективных или преимущественно селективных ингибиторов ЦОГ-2 типа, слабого ингибитора ЦОГ-1 типа в рекомендуемых дозах При четком соблюдении рекомендаций 32 пациентам за период наблюдения (3 юда) удалось и (бежа 11. реакций при приеме 11111)11 в 38 случаях,

средняя частота употребления НПВП в группе БА+АР сосывпла 2,2 случая в год, что оказалось в 9,6 раз больше, чем в группе АТ (р<0,001), возможность сочетания АН с атопией, «классический» спек г р сенсибилизации при сочетании АН с атоническими заболеваниями, длительное нахождение пациентов с симпюмами ХРС без лденвлпкмо диагноза - от момента появления первых назальных симптомов до установки правильного диагноза - проходит 8,3±0,56 лет Больные в группе АТ достоверно продолжительнее (р<0,001) находились без правильного диагноза, что мешало получать им адекватную терапию, шикая удонлеиюренность проводимой терапии ХРС/ПП, вькокая члмом повторных хирургических вмешательств в группе - у каждого из 64 пациентов НП, включенных в исследование, ранее было выполнено от 1 до 12 полипотомий В среднем, у пациента с АТ при проведении хирур! ичсских вмешательств произведено 3,97±0,35 полипотомии Вместе с тем нГКС ранее получали только 6 пациентов (7,5±2,94%), причем большинство (5 человек) - коротким курсом - всего 1-2 месяца,

путем измерения назальной инспираторной пикфлоуметрии (НИПФ) установлена меньшая назальная проходимость у пациентов АТ Средний номшюль НИПФ сосишнл 81,8714,79 л/мин в фунпе А1 и in.00i5.o5 л/мин в группе БА+АР (р<0,005) Пациенты с А Г имеют более тяжелую назальную симптоматику (р<0,05) в сравнении с пациентами БА+АР (9,96±0,40 и 6,47±0,56 баллов соответственно),

• бочыпли cieiiem, обсфукцин бронхов мелкого калибра - показа1сль МОС 75 был в пределах 42,15±2,45 л/мин у лиц с AT был что значительно меньше, чем у больных ЬА i AI' - 56,67±2,51 л/мин (р<0,05),

• большая выраженность респираторных симптомов, нарушающих ночной сон В группе AT установлена большая частота ночных пробуждений из-за респираторных проблем - 0,39±0,08 раз в неделю, что почти в 2 раза чаще, чем в i рунпс liA i AI' - 0,1910,06 pai в неделю (р<0,05).

1аким образом, всесторонний анализ анамнеза и функциональных показателей групп пациентов позволил выявить основную клинико-функциоиальную особенность больных AT, отличающих их от пациентов ЬЛ I АР - рано возникающая, длительно существующая, сильно выраженная назальная обструкция, часто неадекватно леченная, приводящая к более выраженным, чем у пациентов с атопией, функциональным нарушениям респираторного тракта

Анализ частоты приема НПВП в группах позволят дать рекомендации большими AT безопасного приема преимущественного и селективных uniпПиюров Ц01 -2 шил, слабою ннгибнтора ЦОГ-1 при соблюдении указанных дозировок и врачебном контроле назначений и приема этих средств

Выявленные особенности подтвердили необходимость разработки методов ранней диагностики АН у пациентов с ХРС/НП для предотвращения приема запрещенных НПВП, дифференциальной диагностики атопии и реакций AI I, проведения раннею и адекватного патогенетического лечения ХРС/НП

Результаты внедрения новых провокационных тестов для диагностики АН Нами были разработаны и внедрены в практику два новых провокационных iccia с ДН - пашльпмП провокационный теег с днклофеплком нафия (1НПД) для ранней диагностики непереносимости НПВП у больных с ХРС/НП и ингаляционный тест с ДН (ИПТД) для выявления непереносимости НПВП у больных эндогенной БА

Было проведено 30 тестов для оценки чувепппелыюыи метдд у больных основной группы (АТ) с четким выявлением АН в анамнезе, 15 11ЛТД для определения специфичности у пациентов контрольной группы (БА+АР), толерантных к НГТВП, ранее принимавших диклофенак без реакций непереносимости

Из 30 тестов, проведенных пациентам с АТ, положительными было при шшю 29 кччоп. Покпииели ПМПФ и ии\ ошжшшп. по моиоо, чом па ?()",. оч базального уровня - после введения плацебо 1аким образом, чувствительность метода, те доля больных, признанных больными по результатам теста, составила 96,7% Общая динамика назальной проходимости при проведении теста в группе АТ представлена на рис 1

Для каждого из 29 пациентов с положительной пробой была рассчитана пороговая доза Д11, вызывающего снижение показателей И11ПФ па 20% (ПД 2Ц) Значения ПДго варьировали от 0,1 до 20,33 мг ДН, среднее значение составило 10,29 ± 1,20 мг ДН, 25%-ый центиль - 5,55 мг, 75%-ый центиль - 15,24 мг Рис 1 Динамика показателей НИПФ при проведении НПТД в группе АТ

120

I. 59,13 (р < 0,005

40

20

О

исходно плацебо 0,25 мгДН 2,5мгДН 25мгДН НИПФ

На основании полученных данных, по уровню ПД 20 было выделено 3 подгруппы пациентов - с высокой (ПД 20 от 0,05 до 6 мг ДН) - 9 человек, средней (Г1Д 21) от 6 до 15 мг ДН)- 12 человек и низкой стспспыо (11Д 21) 01 15 до

27,75 мг ДН, 8 человек) назальной реактивности на ДН В указанных под! руинах выявлена следующая закономерность, пациенты с высокой назальной реакпшноыыо имели исходно более низкие показатели ФЖЕЛ и ПИПФ в сравнении с пациентами со средней степенью реактивности, что может указывать на большую продолжительность и активность хронического воспали гельного процесса в верхних и нижних дыхательных путях Эти данные |.|к/ке чир.иаери |ую1 чувспипелыюси. тсстп, значения ко юрою чечко коррелирую! с обьекшвными функциональными показателями больных Было установлено отсутствие выраженного провоцирующего влияния на терминальные отделы респираторного тракта у пациентов АТ в процессе проведения 11111Д Показатели бронхиальной проходимости снижались незначительно, в основном в группе с высокой реактивностью к ДН, и были ле! ко обратимы

У 15 пациентов контрольной группы (БА+АР), отмечавших ранее хорошую переносимость НПВП, принимавших данные препараты неоднократно без каких-либо реакций, отмечено 13 отрицательных и 2 поножи Iсл1.Н1.1\ ре !улы.1М IIII ГД

Причем положительный тест у двух пациентов был определен при введении максимальной для теста суммарной дозе 27,75 мг ДН и ПДм составили - 19,42 и 22 мг ДН Таким образом, специфичность метода, определяемая как доля здоровых обследованных, признанных в результате тестирования здоровыми, составила 86,7 %

У всех пациентов, как и в первой группе, определялись показатели бронхиальной проходимости, которые, впрочем, не изменились в процессе проведения теста ни у одного из пациентов Это также может служить при пиком ш.кокои специфичности ирсдетпплсшю!о метода, яПсолюпю не влпиющс! о на бронхиальную реактивность пациентов с астмой

Была отмечена высокая безопасность проведенных НПТД- ни в одном из 45 случаев не было отмечено значительного (более чем на 15%) изменения уровня АД, ЧСС Большая часть (71,1±6,76%) пациентов хорошо переносила

тест У 13 больных отмечались следующие жалобы у 10 больных - на жжение, «першение» в носу, горле, у 4 - кашель, у 2 - головная боль и общая слабость Подавляющее большинство наблюдаемых - 41 (91,1±4,24%) ощутило горький вкус диклофенака при введении в концентрации 25 мг в 1 мл Трое больных из группы БА+АР при проведении НПТД отмечали клиническое улучшение -субъективно у них уменьшилась заложенность носа после кратковременно! о (10-1 S мин) ощущении жжения п носу.

На основании полученных данных, НПТД применялся в амбулаюрнон практике еще у 55 пациентов с целью выявления АН среди больных с иерсистирующим ринитом и рецидивирующим синуситом, у которых не обнаружена сенсибилизация к небактериальным аллергенам Положшсльиыи тест был отмечен у 12 человек (21,8±5,57%), при этом лишь у двоих в анамнезе имелись указания на плохую переносимость НПВГ1 - незначительную заложенность носа после приема аспирина в одном случае и крапивницу, отек Квинке и заложенность носа после приема анальгина во втором случае

Назначенная этим пациентам длительная (более 6 месяцев) терапия нГКС в скшдаршых дозах дала хороший резулыа! - субьемиппаи оценка выраженности назальных симптомов сократилась с 11,2 ±1,12 до 7,6 ± 0,96 (р < 0,005), количество риноскопических симптомов снизилось почти в 2 раза - с 8,8 ±0,75 до 4,5 ± 0,66 (р < 0,005), а НИПФ выросла с 98 ± 10,8 до 120 ± 7,2 л/мин (р < 0,005) Кроме того, у 5 пациентов отмечена редукция полипоза у 3-х - полное исчезновение изначально небольших (до 5 мм) полипов, у 2-х - уменьшение размера полипов более чем в 2 раза Таким образом, у больных с ХРС с помощью НПТД определена частота выявления непереносимости НПВП и показана возможность раннего назначения эффективной ироипнжоешиимелыюй терпшш с пеполыоишшем и! КС

Ингаляционные провокационные тесты с диклофенаком (П111Д) проведены у всех 15 пациентов контрольной группы (БА+АР) и у 12 пациентов основной группы (AT) У 11 пациентов зафиксирован положительный гест, у 1 - отрицательный В контрольной группе положительный резулыл iccia

выявлен у 3 пациентов, отрицательный - у 12 Таким образом, чувствительность ИНТД составила 91,7%, специфичность 80%

При проведении ИПТД в основной группе зафиксированное снижение показателя ОФВ| более чем на 20 % после ингаляции суммарных доз ДН 0,25 мг - в одном случае, 2,75 мг - в 3 случаях, 27,75 мг - в 7 случаях При этом показатели ОФВ| снижались от 20,3% до 43,7 % В среднем в группе ОФВ) умемыишич I. по окончании iccia на 25,7 + 2,62 % (р < 0,005). Общая динамика и показлсли ОФВ| отельных тестов приведены на рис 2 Для каждою из 11 пациентов с положительным тестом, была определена пороговая концентрация ПД20 - доза ДН, вызывающая снижение ОФВ1 на 20% от исходного уровня -после ингаляции плацебо Она колебалась в пределах от 0,13 до 27,75 мг, среднее значение составило 15,49 ± 3,65 мг, 25%-ый центиль - 2,12 мг, 75%-ый цен гиль - 26,43 мг

Рис 2 Динамика ОФВ| при выполнении ИПТД в основной группе

100

| 50 - -----------

? 40 - - --------------

о

S? 30 ---------------

20 --------------

10 --------------

о -,--^-,-

исходно плпцобо 0,25 мгДН 2,5мгДН 25мгДН

На рис 3 представлено изменение функциональных показателей в процессе ИПТД в основной группе

11ри проведении ИПТД в контрольной группе "ее нацией;! м хороню переносшш тест, отрицательного влияния на общее состояние н показатели гемодинамики не было выявлено. Для исключения непереносимости 1IMB11 у 15 пациентов контрольной группы (БА+АР), были проведены оральные провокационные тесты с аспирином (Ol ITA), которые оказались отрицательными у всех обследованных.

Фармакоэкономическим анализом определена еюпмоси. пронедемнм 1ИГГД, ИМ ГД и оптд: и ценах начала 2007г. соеташщй шннёгстшино 151 ,451,8640 руб.

Рис.3. Динамика ФВД и ПИПФ при проведении И11ТД в группе AT.

ООФВ1. % от допжного ИФЖЁЛ. % от должного □ MOC7S,, % от допжного ОНИПФ, п/мин '

На основании приведенных данных мы сделали вывод, что НПТД эффективен о выявлении АН, безопасен и доступен в исполнении, обладает жопомичл'кпмп преимуществами и может применяться на амбулаторном мине обследования пациента.

Результаты сравнительного неслед о па пая качества жизни больных AT

Анализ КЖ у больных AT был проведен у всех пациентов - основной (AT) и контрольной (БА+АР) группы на первом этапе исследования.

С помощью оироспика S!'-36 у больных ЛТ установлено значительное снижений всех показателей КЖ как в сравнении с общепопуЛяционныни российскими показателями, гак н с группой ЕА+АР (Рис.4). П первую очередь у Пациентов с Л Г снижаются показатели физической и социальной активности и, как следствие, возникают ролевые ограничениям из-за физических и эмоциональных проблем. С помощью опросника AQLQ выявлено, что всс iioicnaюли IOK и группе ДТ были ниже, чем в группе Г»Л1Д1\ однако достоверная (р<0,05) И клинически значимая (в 0,5 балла) разница обнаружена лишь в самооценках эмоциональной сферы пациентов. При анализе КЖ, связанного с симптомами ринита (опросник RQLQ), обнаружены существенные различия п двух группах (рис.5).

У пациентов с АН обнаружены более выраженные ограничения во многих сферах жизнедеятельности - тяжело переносимые болевые ощущения приводят к снижению физической и социальной активности, возникают ролевые ограничения, как из-за физических, так и из-за эмоциональных проблем.

Рис,4. Сравнение КЖ пациентов AT и БА+АР по опроснику SF-36

70 60 50 40 30 20 10 о

46,

60,8 62,1 р^О.ООБ р <0,005

50.8 р<0,005

44,

20,(

---61,3 —

р<0,005

ФА

рф

_43,4 48, |

р<0,005

53,5

оз

же

\ О Группа AT

СА

Группа БА+АР |

РЭ

пз

Рфе.5.Сравнение оценок КЖ пациентов Л'Г Н БА+ЛР по данным

Пациенты плохо переносят воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды, беспокоятся за счет значительного количества практических проблем и нарушений сна. Такие ограничения и бсс^коистна и большей степени связаны с более выраженными назальными сими сомами и тяжелой не проходя щей назальной обструкцией. Динамика функциональных показателей и КЖ больных Л'Г при различных методах лечения ХРС/1Ш

После проведенного лечения во всех ¡руппах достоверно увеличивалась назальная проходимость - показатель НИПФ возрастал с 79,3±7,12 до 88,97±5,82 л/мин (парный I- критерий, р < 0,05) в хирургической группе, с 82,9±8,18 до 106,1 ±8,24 л/мин (парный (- критерий, р < 0,005) в группе лечения нГКС и с 84,0±) 0,39 до 100,5±10,40 л/мнн при комбинированной терапии.

Хирургический лечение оказыщш) иеттвнпе влияние на бршхпаньтн» проходимость, приводило к утяжелепшо симптомов 1>/\ (габ.2). Цолшкада необходимость увеличения базисной противовоспалительной терапия для поддержания стабильного контроля над течением БЛ. Назальные ГКС, напротив, способствовали как увеличению показателей ФВД, гак и

уменьшению тяжести ежедневной симптоматики астмы, увеличению числа пациентов с отсутствием ежедневной симптоматики — те с хорошим контролем ЬЛ При комбинированной терапии положительные эффекты нГКС, накладываясь на негативное влияние хирургического лечения, проявлялись не в полной мере - отмечено положительное влияние на некоторые показатели, определяющие степень тяжести астмы - дневная и ночная симптоматика, число иькшыч обск фении, однако при комбинированной терапии число нацистов, доииппих полною кошроля, не изменилось. Также остался без динамики объем базисной терапии астмы

Таб 2 Динамика симптоматики и базисной терапии БА

Лечение Хирургическое Комбинированно е Назальные ГКС

ДО после ДО после ДО после

Терапия астмы нГКС , суточная доза по беклометазону, мкг 878 ±130 1077± 149 р<0,05 1050± 204 1150± 214 932 ±108 1077 ±140

% бппьпыч с МЖфОЛСМ .1С 1 мы 44,8 19,2 44,8± 9,2 30,0± 8,9 30,0± 8,9 41,9 ±8,9 61,3 18,7 р = 0,01

Потребность в сальбутамоле, раз в день 1,52 ±0,44 1,80± 0,48 р<0,05 2,85± 0,79 1,10± 0,42 р<0,05 2,15 ±0,45 0,89 ±0,20 р=0,001

Дневные симптомы, раз в день 1,90± 0,43 2,11± 0,50 2,95± 0,77 1,30± 0,40 р<0,05 2,37 ±0,48 1,05 ±0,25 р<0,005

Ночные симптомы, раз в неделю 0,32 ±0,12 0,3 5± 0,13 0,45± 0,15 0,15± 0,08 р=0,01 0,41 ±0,13 0,11 ±0,05 р<0,005

Госпитализации, раз в год 0,47 ±0,17 0,5± 0,16 0,5± 0,18 0,25± 0,17 /;< 0,05 0,63 ±0,15 0,13 ±0,06 р<0,0()1

Апалт КЖ при различных подходах к леченшо ХРС/ПП выявил

значительную положительную динамику при использовании нГКС - отмечался прирост всех показателей в группе, получавшей только нГКС (р<0,005), а также улучшение 6 из 8 показателей (р<0,05), за исключением восприятия общего и

психического здоровья в группе комбинированной терапии (l'iic.6). V пациентов с хирургическим лечением выявлена незначительная, статистически недостоверная отрицательная динамика почти всех параметров жизнедеятельности. Таким образом, установлено отсутствие положительного влияния проведения Яолипотомий при лечении ХРС/НП на КЖ пациентов с AT, Рис.6. Динамика показателей КЖ по опроснику SF-36 (представлена в виде lio|iMajriiH)itniiiH)ît» подсчет - путем вычисления щ ношен им ра шнци показателей при лечения к стандартному отклонению средиснопуляцнонных значении поданной шкале)

С 0 g ***р<0,001 "р<0,005 *р<0,05

» 0,5

^ 0.4

Г 0,3

^ 0,2

е 0,1

: о

* -0,1 л

м _0'2

о □ Хирургическое лечение

н ■ Комбинированное лечение

□ Лечение нГКС

Эффективность проведения топической десепип нзлцнн дпклофенаком натрия у больных хроническим риносинуснтом

У 10 больных после хирургическою лечения за 14 дней проводилась топическая десенеитизация раствором ДН путем ежедневного введении двукратно нарастающих доз ДМ, начиная с 0,05 мг и заканчивая 160 мг. С 15 дня состояние десспенткзацнн поддерживалось нитрашпа-мьиым вв^енн^М раствора, содержащего 10 мг ДН 2 раза в день в течение I года. У 5 пациентов (50,0±15,8%) десенеитизация проводилась па фоне поддерживающей терапии нГКС в стабильном дозировке.

Все нацисты хорошо переносили топическую десеиситизацию - за время 1акои терапии обострений хронического риносинусита не отмечено, субьекшшыя н обьскипшая симптоматика постепенно уменьшались в течение первого месяца десенситизации, максимально снижаясь к третьему месяцу введения поддерживающих доз ДН Тяжелых обострений бронхиальной астмы зафиксировано не было, ни одному из пациентов не было необходимости п.ип,рым. сииемпые I КС У |рех нацистов (30,01:14,5%) уменьшена дом шп аляцнонпых I КС, используемых для базисной терапии БА без потери контроля над симптомами астмы

Были обнаружены следующие эффекты десенситизации ДН

1 время наблюдения общий балл симптомов ршнпа, оцениваемых пациентом, и общий счет риноскопических симптомов достоверно сокращались в под1руппе, сочетавшей лечение с нГКС, и не увеличивались в подгруппе изолированной топической десенситизации При обследовании в динамике за 1 год наблюдения ни у одного из пациентов не было обнаружено рецидивирующего роста полипов, оставшиеся после полшкмомпп учасмсп пшерфофпи постепенно уменьшались и полноймо исчезли к концу наблюдения у 8 из 10 пациентов

2 Отмечена положительная динамика состояния назальной проходимости 11ИПФ достоверно (парный ^критерий, р<0,05) возрастала на 15,3±5,72% с 75,0±13,8 л/мин до 86,5±9,19 л/мин Отмечен прирост ОФВ[ с 82,5±3,58% до 86,8±2,67% от должных значений (парный ^критерий, р<0,05) и повышение проходимости по бронхам мелкого калибра (МОС75) с 40,9±5,17 до 56,3±5,74 % от должных величин (парный (-критерий, р<0,05) при уменьшении объема базисной противовоспалительной терапии БА с 846±132,3 до 713±137,9 мкг бе киомеы юна в 1 рупис.

3 И шачалыю резко сниженные вследствие симптомов ришна показа1ели КЖ существенно возрастали в процессе проведения десенситизации - было отмечено уменьшение беспокойства пациентов из-за носовых (парный кртсрии, р<0,05) и общих симптомов (парный (-критерий, р<0,01),

происходила активизация пациента (парный 1-крии.рии, р^0,05), уменьшалась тревожность и раздражительность пациентов (парный и критерии, р<0,05) и, как следствие восстановления носовой проходимости, улучшалось качество ночного сна из-за (парный критерии, р<0,05) Кроме того, отмечено увеличение толерантности к воздействию факторов окружающей среды на БА - по данным опросника АС?ЬС) значения «.оошск'шующсП шкалы увеличивались с 4,0К),и Гшчнои до 1.1>м>.11> баллов (парный ^критерий, р<0,05) С помощью опросника БГ-Зб было зафиксировано значительное улучшение в психоэмоциональной сфере пациентов - отмечена нормализация показателей социальной активности пациента (парный I критерий, р<0,005) и ролевых ограничений из-за эмоциональных проблем (парный I критерий, р<0,005)

ВЫВОДЫ

! Основная клинико-функциональная особенность больных с аспириновой непереносимостью, отличающая их от пациентов с аIописи - рано по шикающая, длиюлыю сущссшующпя, сильно выраженная на иными обструкция, часто неадекватно леченная, приводящая к более выраженным, чем у пациентов с атопией, функциональным нарушениям респираторного тракта

2 Предложенный диагностический тест - назальный провокационный 1ест с диклофенаком натрия - эффективен в выявлении непереносимое ш 1111ВП, имеет высокие показатели чувствительности (96,7%) и специфичности (86,7%), безопасен и доступен в исполнении, обладает экономическими преимуществами и может применяться на амбулаторном этапе обследования нацией 1а

3 Проведение назального провокационною теста с диклофенаком при хроническом рините выявило аспириновую непереносимость у 21,8% больных, что позволило провести адекватную противовоспалительную терапию хронического риносинусита и носового полипоза

4 У нацистов с аспириновой непереносимостью обнаружены более выраженные ограничения качества жизни в сравнении с больными атонической бронхиальной астмой и аллергическим ринитом -значительные болевые ощущения и нарушения сна, снижение физической и социальной активности, ролевые ограничения, плохая переносимость факторов окружающей среды Указанные нарушения связаны с более выраженными ил ильными симптомами и тяжелой назальной обарукцпеи

5 Длшельпля юрапня назальными стероидами эффективна у болышшыыл пациентов с хроническим риносинуситом и носовым полипозом при аспириновой непереносимости, позволяет увеличить функциональные пока 1а Iели - па ильную н бронхиальную проходимость и улучшить качество жизни пациентов Проведение полипотомий, напротив, ухудшает качество жи!нп больных с аспириновой непереносимостью.

6 Топическая десенситизация диклофенаком натрия безопасна, предотвращает рецидивирование носового полипоза и способствует росту показателей качества жизни

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Больным с симптомами хронического ринита, при отрицательных результатах кожного тестирования целесообразно проведение провокационных топических тестов с целью выявления непереносимости НПВП В амбулаторных условиях рекомендуется проводить назальный провокационный тест с диклофенаком натрия

2 У больных с указаниями на респираторные проявления непереносимости НПВП в анамнезе при необходимости-- возможно назначение нрспмущес I ценных (ппмесулид, мелоксикам) и селективною (целекокшб) шппбншрои цпклоокыпеназы 2 типа, слабого ингибтора циклоокешенли.! 1 типа (парацетамол) при соблюдении указанных дозировок и врачебном контроле назначений и приема этих средств Необходимо обучение больных правилам приема всех лекарственных средств Следует информировать

пациентов и их родственников, сообщать медицинским pa6oiпикам о возможных перекрестных реакциях между препаратами группы НПВП

3 Пациентам с хроническим риносипуситом и носовым полипозом при непереносимости НПВП следует проводить длительную (более б месяцев) терапию с использованием топических глюкокортикостероидов интраназально в максимально разрешенных к применению дозах- 400 мкг бекломемюна дппропношма, будесоинда, пли 200 мм момсыюпа ф\op.ua флютпказона дипропионата в сутки При сохраняющейся памльпон обструкции и при массивном полипозе необходимо проведение эндоскопической полисинусотоми с последующей терапией топическими i люкокор i икостероидами

4 При сохраненной назальной проходимости рекомендовано проведение топической десенснтизации путем пнграназалыюю введения двукратно нарастающих доз диклофенака натрия до достижения десенситизируюшей дозы 160 мг/сутки При хорошей переносимости, необходим продолжительный прием поддерживающей дозы диклофенака натрия ширинаыльно 20 мг/cyiкм для поддержания сосюяния десенепт ицнн

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕГ1АЦИИ

1 Дндковскнй Н А , Трескунов В К , Сидоренко И В , Захаржсвская 7 13 , Зенохов С А

Оценка эффективности ингаляционного теста для диа| мостики непереносимости нестероидных протнвоспалительных препаратов // Пульмоноло! ня - 2004 - Приложение Сборник тезисов 3-его Конгресса Европейского Peí иона Международною ижчл но борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями и 14 Национальною Кошрссел Российского Респираторного Общества - С 313, (№1183)

2 Зенохов С А, Трескунов ВК, Дндковскнй НА Носовой провокационный тест с диклофенаком натрия для определения непереносимости НПВП // П) чьмонотогия -"4)01 - Приложите Сборник iciiiton Ч-сю Kompuui I ирши ik мч о Ришнм Мсжд) народною mioja но борьбе с туСеркулсюм и лиочиыми мбочимнпями и I I Национального Конгресса Российского Респираторного Общества - С 316, (№1 195)

3 С А Зенохов Изучение качества жизни у больных с аспнриновой триадой с помошыо русской версии опросника ST-36® // Аллергология и иммунология, 2004, том №1, С 77

4 Juiosoh С Л , I pyiioun I И Организация работы аллсргологического кабинета районной поликлиники // Тезисы III Ассамблеи здравоохранения Москвы, 2004, С 46

5 ПА Дидковскни, С А Зснохов АнгионсвротическиП отек принципы диашостикн и терапии // Русский медицинский журнал, том 12, №18,2004, с 1067-1075

6 С А Зенохов Предикторы и профилактика острых аллергических реакций // Пятая московская ассамблея «Здоровье столицы», Москва, 14-15 декабря 2006г - М ГЕОС, 2006, С 126-127

7 ПК I pi «.купон, С A iciioxoii, ПА ДндкопскиП, АН, Кпраулоп, ИИ Сидоренко, I II 1а\аржси«.кая Jii.iMciiiic исследования функции внешнего дыхания для диагностики бронхиальной астмы//Росс АллергЖ,2007 -№3, с 9-19

8 I V Sidorenko, S A Zenokhov, Т V Zakharzhevskaya, А V Karaulov Efficacy and safety of intranasal budesonidc for the treatment of allergic rhinitis // Allergy, Vol 58 , Suppl 74, 2003, I' 282

9 S A Zenokhov, I V Sidorenko, V К Treskunov, T V. Zakharzhevskaya, N A Didkovsky, A V Karaulov Quality of life in patients with aspirin-sensitive rhinosmusitis and asthma (ASRaA) // Abstract book of XXIII EAACI Congress, 12-16 June 2004, Amsterdam, P 48

10 S A Zenokhov, I V Sidorenko, TV Zakharzhevskaya, V К Treskunov, N A Didkovsky, A V Karaulov Quality of life and control of asthma of combined therapy in patients with severe persistcnl asthma // Abstract book of XXIII EAACI Congress, 12-16 June 2004, Amsteiilam, I' 4X

USA Zenokhov I V Sidorenko, V К Treskunov, T V Zakharzhevskaya, N A Didkovsky, A V Karaulo\ Asthma control of combined therapy in patients with severe persistent asthma // Abstract book of XXIII EAACI Congress, 12-16 June 2004, Amsterdam, P 49

12 ЬЛ Zenokhov Assessment of quality of life in patients with aspirin-sensitive rhinosmusitis and asthma (ASRA) with the Russian version of the SF-36® // International Journal on Immunoreabilitation, 2004, Vol 6, №2, P 246

13 Zenokhov S A The assessment of quality of life in patients with aspirin triad by the Russian \eision ofSr-36 // Qual life les , Vol 13, Iss 9,2004, p 1556

14 Zenokhov S A , Sidorenko I V , Treskunov V К , Zakharzhevskaya T V Comparison of quality ol life ol asthmatic Aspnm liitoleiant asthma vs atopic asthma // J Allergy Clin Immun -20(1'' Vol 11 5 N"1 (Suppl), Piogiiuii anil Abstracts of Papers to be Presented Dining Sciuiiilic Sessions AAAAI 61st Annual Meeting San Antonio, Texas March 18-March 22, 2005, p 9

15 SA Zenokhov, I V Sidorenko, T V Zakharzhevskaya, V К Treskunov Nasal congestion and quality of life ш patients with aspirin-sensitive rhinosmusitis // Qual life res, Vol 14, N9 -200*;. I'2071

Подписано в печать 13 04 07 г Формат 60x84/16 Тираж 100 экз Заказ № 236 Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ РАМН им Н Н Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш, 24

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На протяжении многих лет непереносимость аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств (или «аспириновая непереносимость» - АН) с респираторными проявлениями остается актуальной проблемой аллергологии, пульмонологии и отоларингологии. Частота АН среди больных эндогенной бронхиальной астмой (БА) по данным анамнеза составляет 3-5%, однако при использовании провокационных тестов АН выявляется у 21% пациентов Б A [Hedman J., Kaprio J., Poussa Т., 1999; Vally H., Taylor M., Thompson P., 2002; Jenkins C., Costello J., Hodge L.,2004]. Хронический риносинусит (XPC) с носовым полипозом (НП) или без него отмечается у 36-96% больных с АН.

Патогенез респираторных реакций на НПВП связывают с генетическим дефектом, приводящим к гиперпродукции цистеинил-лейкотриенов (цисЛТ), которая еще более возрастает при приеме сильных ингибиторов циклооксигеназы первого типа. ЦисЛТ в свою очередь вызывают хроническое эозинофильное воспаление слизистой оболочки носа, околоносовых пазух, бронхов [Szczeklik A., Stevenson D., 1999]. Подобное воспаление возникает и при атопических заболеваниях.

Клинические проявления при атопической и эндогенной БА, аллергическом рините и ХРС с непереносимостью НПВП не имеют существенных различий. Однако именно четкая дифференциальная диагностика патогенеза развития хронического аллергического воспаления у конкретного пациента - атопии или наличия АН, может способствовать устранению провоцирующих факторов - аллергенов или НПВП.

Разработанные ранее провокационные тесты для диагностики АН используются ограниченно, поскольку оральный провокационный тест имеет существенные противопоказания [Дидковский Н.А., Трескунов В.К., 1997; Dahlen В., Zetterstrom О., 1990; Stevenson D., Simon R., 1993; Szczeklik A.,

Picado С., 2003], не может быть использован в массовой и амбулаторной практике, а проведение ингаляционного провокационного теста невозможно в связи с отсутствием зарегистрированных коммерческих форм аспирин-лизина в России.

Окончательная значимость используемых для терапии ХРС/НП хирургических методов и лекарственных препаратов не определена [Fokkens W., Lund V., Bachert С. et al., 2005]. Недостаточно разработанный, но патогенетически обоснованный при АН, метод десенситизации используется редко. Возникающие при десенситизации аспирином осложнения и имеющиеся противопоказания ограничивают его применение в амбулаторных условиях.

Существуют различные подходы к определению эффективности проводимого лечения ХРС/НП - субъективная оценка, динамика функционального показателя - назальной проходимости, реже исследуется качество жизни (КЖ) пациентов - интегральный показатель, позволяющий всесторонне изучить преимущества или недостатки того или иного вмешательства через самооценку пациентами состояния своего здоровья.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: разработка и внедрение в практику методов ранней диагностики аспириновой непереносимости у пациентов с хронической аллергической респираторной патологией, путей адекватной терапии хронического риносинусита при непереносимости Н11ВП.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить клинико-функциональные особенности пациентов с аспириновой непереносимостью среди больных с аллергической респираторной патологией;

2. Разработать безопасный метод ранней диагностики аспириновой непереносимости, приемлемый для амбулаторной практики;

3. Определить частоту выявления аспириновой непереносимости у пациентов с хроническим риносинуситом;

4. Путем исследования функциональных показателей и качества жизни пациентов оценить эффективность различных подходов лечения хронического риносинусита - хирургического, с использованием топических глюкокортикостероидов, комбинированной терапии, проведения топической десенситизации;

5. На основании полученных данных разработать рекомендации по дифференциальной диагностике и терапии хронического риносинусита в амбулаторных условиях.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показана возможность использования диклофенака натрия при проведении топических провокационных тестов для выявления непереносимости НПВП. У пациентов с изолированным хроническим риносинуситом без сенсибилизации к аэроаллергенам впервые определена частота выявления аспириновой непереносимости. Впервые дано описание качества жизни пациентов аспириновой триадой (AT); проведено сравнительное исследование функциональных показателей и качества жизни пациентов AT и пациентов с сочетанием атопической БА и аллергического ринита. У пациентов с AT впервые констатировано улучшение показателей КЖ при лечении ХРС назальными глюкокортикостероидами, незначительное улучшение при комбинированной терапии и отрицательная динамика при хирургическом лечении. Впервые использован диклофенак натрия для проведения топической десенситизации при хроническом риносинусите с выявленной аспириновой непереносимостью.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана возможность выявления предрасполагающих факторов развития аспириновой непереносимости, установлены пути предотвращения реакций непереносимости НПВП - при своевременном информировании и обучении больных. Разработаны назальный и ингаляционный провокационные тесты с диклофенаком натрия для выявления непереносимости НПВП при отсутствии в анамнезе указаний на реакции непереносимости. Данные методы позволяют значительно сократить время обследования пациента при выяснении вопроса наличия аспириновой непереносимости. Предложен алгоритм диагностики и лечения пациентов с хроническим риносинуситом в амбулаторной практике, включающий проведение аллергологического обследования и определение непереносимости НПВП на первом этапе, стандартное шестимесячное лечение хронического риносинусита с использованием назальных глюкокортикостероидов при сохраненной назальной проходимости или проведение эндоскопической полисинусотомии при полной ее блокаде на втором этапе, и проведение топической десенситизации диклофенаком натрия на третьем этапе. Разработана схема топической десенситизации ДН и метод введения поддерживающих десенситизацию доз ДН.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Пациенты с аспириновой непереносимостью имеют более выраженные, чем пациенты с атопией, функциональные нарушениям респираторного тракта за счет рано возникающей, длительно существующей, сильно выраженной и неадекватно леченной назальной обструкции.

2. Возможно использование новых методов топической диагностики с диклофенаком натрия. Назальный провокационный тест с диклофенаком эффективен в выявлении непереносимости НПВП, обладает хорошими показателями специфичности и чувствительность, безопасен и доступен в исполнении, имеет экономические преимуществами, позволяет сократить время обследования пациента и может применяться на амбулаторном этапе диагностики.

3. За счет тяжелых назальных симптомов у пациентов с аспириновой непереносимостью отмечаются выраженные ограничения КЖ -значительные болевые ощущения и нарушения сна, снижение физической и социальной активности, ролевые ограничения, плохая переносимость неблагоприятных факторов окружающей среды. Указанные нарушения значительно уменьшаются при проведении длительной терапии топическими глюкокортикостероидами и усугубляются при проведении повторных полипотомий.

4. Топическая десенситизация диклофенаком натрия способствует уменьшению симптомов хронического риносинусита, нормализации качества жизни пациентов и предотвращению рецидива носового полипоза.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в практику работы лаборатории клинической иммунологии НИИ Физико-химической медицины Росздрава, кафедры клинической иммунологии и аллергологии Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова, аллергологического отделения Городской клинической больницы №7 г.Москвы, Городской поликлиники №185 г.Москвы.

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены на Научно-практической конференции молодых ученых НИИ Физико-химической медицины (Москва, 2004), на III Ассамблее здравоохранения Москвы (декабрь 2004), и V Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, декабрь 2006). Полученные результаты были представлены в виде постерных докладов на XXII Конгрессе Европейской Академии Аллергологии и Иммунологии (Париж, июнь 2003), II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, май 2004), XXIII Конгрессе Европейской Академии

Аллергологии и Иммунологии (Амстердам, июнь 2004). Доклад отмечен призом в конкурсе на лучший постерный доклад среди молодых ученых на XXIII Конгрессе Европейской Академии Аллергологии и Иммунологии, автор награжден грантом.

По материалам диссертации опубликовано 15 работ, из них 7 в отечественной печати, том числе 2 статьи, и 8 публикаций - в зарубежной печати.

Диссертация апробирована на совместном заседании Лабораторий клинической иммунологии и молекулярной иммунологии НИИ Физико-химической медицины Росздрава, кафедры клинической иммунологии и аллергологии Московской Медицинской Академии им И.М.Сеченова 16 марта 2007г.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 143 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», главы собственных исследований (5 разделов), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (из 24 отечественных и 191 зарубежного источников). Работа иллюстрирована 19 таблицами и 33 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Основная клинико-функциональная особенность больных аспириновой непереносимостью, отличающая их от пациентов с атопией - рано возникающая, длительно существующая, сильно выраженная назальная обструкция, часто неадекватно леченная, приводящая к более выраженным, чем у пациентов с атопией, функциональным нарушениям респираторного тракта.

2. Предложенный диагностический тест - назальный провокационный тест с диклофенаком натрия - эффективен в выявлении АН, имеет высокие показатели чувствительности (96,7%) и специфичности (86,7%), безопасен и доступен в исполнении, обладает экономическими преимуществами и может применяться на амбулаторном этапе обследования пациента.

3. Проведение назального провокационного теста с диклофенаком натрия при хроническом рините выявило непереносимость НПВП у 21,8±5,57% больных, что позволило провести адекватную противовоспалительную терапию хронического риносинусита и носового полипоза.

4. У пациентов с аспириновой непереносимостью обнаружены более выраженные ограничения качества жизни в сравнении с больными атопической бронхиальной астмой и аллергическим ринитом - значительные болевые ощущения и нарушения сна, снижение физической и социальной активности, ролевые ограничения, плохая переносимость факторов окружающей среды. Указанные нарушения связаны с более выраженными назальными симптомами и тяжелой назальной обструкцией.

5. Длительная терапия назальными глюкокортикостероидами эффективна у большинства пациентов с хроническим риносинуситом и носовым полипозом при аспириновой непереносимости, позволяет увеличить функциональные показатели - назальную и бронхиальную проходимость и улучшить качество жизни. Проведение полипотомий ухудшает качество жизни больных с АН.

6. Топическая десенситизация диклофенаком натрия безопасна, предотвращает рецидивирование носового полипоза при наличии аспириновой непереносимости и способствует росту показателей качества жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с симптомами хронического ринита, при отрицательных результатах кожного тестирования целесообразно проведение провокационных топических тестов с целью выявления непереносимости НПВП. В амбулаторных условиях рекомендуется проводить назальный провокационный тест с диклофенаком натрия.

2. У больных с указаниями на респираторные проявления непереносимости НПВП в анамнезе возможен безопасный прием преимущественных (нимесулид, мелоксикам) и селективного (целекоксиб) ингибиторов ЦОГ-2 типа, слабого ингибитора ЦОГ-1 (парацетамол) при соблюдении указанных дозировок и врачебном контроле назначений и приема этих средств. Необходимо обучение больных правилам приема всех лекарственных средств. Следует информировать пациентов и их родственников, сообщать медицинским работникам о возможных перекрестных реакциях между препаратами группы НПВП.

3. Пациентам с хроническим риносинуситом и носовым полипозом при непереносимости НПВП следует проводить длительную (более 6 месяцев) терапию с использованием топических глюкокортикостероидов интраназально в максимально разрешенных к применению дозах- 400 мкг беклометазона дипропионата, будесонида, или 200 мкг мометазона фуроата, флютиказона дипропионата в сутки. При сохраняющейся назальной обструкции и при массивном полипозе необходимо проведение эндоскопической полисинусотоми с последующей терапией топическими глюкокортикостероидами.

4. При сохраненной назальной проходимости рекомендовано проведение топической десенситизации путем интраназального введения двукратно нарастающих доз диклофенака натрия до достижения десенситизирующей дозы 80 мг/сутки. При хорошей переносимости, необходим продолжительный прием поддерживающей дозы диклофенака натрия интраназально 20 мг/сутки для поддержания состояния десенситизации.