Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Клинико-иммунологические особенности хронического полипозного риносинусита у больных с непереносимостью аспирина

На права*рукописи

Куяп Юлия Степановна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТА У БОЛЬНЫХ С НЕПЕРЕНОСИМОСТЬЮ АСПИРИНА

14.01.03 -болезни уха, горла и носа

14.03.09- клиническая иммунология и аллергология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

^ Г] м л «іг^

Москва-2012

005017741

Работа выполнена в ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии Федерального медико-биологического агентства».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Дайхес Николай Аркадьевич доктор медицинских наук, профессор Мокроносова Марина Адольфовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гаращенко Татьяна Ильинична доктор медицинских наук, профессор Ревякина Вера Афанасьевна

Ведущая организация: ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится [¿¿'¿т/ 2012 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.059.01 при ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии Федерального медико-биологического агентства» по адресу: 123182 г.Москва, Волоколамское шоссе 30/6, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии Федерального медико-биологического агентства» по адресу: 123182 г. Москва, Волоколамское шоссе 30/6. Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор:

Яблонский С.В.

Список условных сокращений

AT - аспириновая триада БА - бронхиальная астма НА — непереносимость аспирина

НПВГТ - нестероидные противовоспалительные препараты ОНП - околоносовые пазухи ГШ — полипоз носа

ХРПР - хронический полипозный риносинусит ХРПР+НА - хронический полипозный риносинусит с непереносимостью аспирина

ХРПР-НА - хронический полипозный риносинусит без непереносимости аспирина ЦОГ - циклооксигеназа

AERD - респираторное заболевание, индуцируемое аспирином EPOS - European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps ECP - эозинофильный катионный протеин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В структуре заболеваний JIOP-органов частота хронического рецидивирующего полипозного риносинусита (ХРПР) составляет 20-40% с тенденцией к дальнейшему росту заболеваемости среди взрослых (Никонов H.A. и соавт., 1998; Вафина Е.А., 2001, Sibbald В., Rink Е„ 1991; Mygind N., Dahl R., 1996). Распространенность полипоза носа составляет 1-4% в популяции (Kirsh J.P., White J.A., 1990; Hosemann W., Gode U., Wagner W„ 1994).

ХРПР является причиной значительного снижения качества жизни больных, ограничивает их социальную и физическую активность, а при тяжелом течении приводит к нарушению обоняния и сна. Проблема низкой эффективности существующих методов лечения связана, вероятно, с недостаточным пониманием ключевых механизмов формирования полипов у этой категории больных.

Одна из современных теорий образования полипов связана с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты и развитием альтернативного пути с высвобождением лейкотриенов (Gosepath J. et al., 1999). В связи с этим у многих больных с ХРПР отмечается непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов, особенно аспирина. Поэтому в современных условиях актуальным является разработка методов терапии, снижающих повышенную чувствительность организма к аспирину за счет формирования толерантности больных к нестероидным противовоспалительным препаратам. Одним из таких способов лечения является десентизация аспирином, относящимся к этиопатогенетическим методам терапии у больных с ХРПР, имеющих непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов.

Всё вышесказанное определяет актуальность данной работы.

Цель исследования: Оценить клинико-иммунологическую эффективность десентизации аспирином у больных хроническим лолипозным риносинуситом с непереносимостью данного препарата.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинического течения хронического полипозного риносинусита у больных с непереносимостью аспирина и без нее.

2. Изучить уровни общего IgE, эозинофильного катионного белка в сыворотке крови, назальном секрете и в тканях полипа у больных с хроническим полипозным риносинуситом.

3. Оценить содержание лейкотриенов В4, С4, 15-гидрокси-эйкозатетраеновой кислоты (LTB4, LTC4, HETE-15) в плазме крови и назальном секрете у больных с хроническим полипозным риносинуситом в основной и контрольной группах.

4. Оценить эффективность и безопасность применения метода десентизации аспирином у больных с хроническим полипозным риносинуситом и непереносимостью данного препарата.

5. Оценить динамику иммунологических показателей и лейкотриенов на фоне применения десентизации аспирином у больных с хроническим полипозным риносинуситом.

Научная новизна исследования

1. Проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование больных с хроническим полипозным риносинуситом с непереносимостью аспирина и без нее.

2. Установлено более тяжелое течение хронического полипозного риносинусита у больных с непереносимостью аспирина по сравнению с пациентами, не имеющими чувствительности к препарату.

3. Показано, что у больных с хроническим полипозным риносинуситом наблюдаются высокие уровни общего IgE, эозинофильного катионного

белка в крови, назальном секрете и ткани полипа, что свидетельствует об аллергическом воспалительном процессе в шоковом органе.

4. Установлено, что у больных с хроническим полипозным риносинуситом отмечаются повышенные концентрации лейкотриенов в крови, назальном секрете, что указывает на вовлечение в патологический процесс метаболитов арахидоновой кислоты.

5. Впервые у больных с ХРПР и непереносимостью аспирина предложена комплексная программа лечения с применением антибактериальных средств, топических кортикостероидов и десентизации аспирином.

6. Показано влияние данной программы лечения на клинические симптомы и показатели ^Е, ЕСР, 1ЛВ4, ЬТС4.

Практическая значимость работы

Внесены новые положения в диагностику хронического полипозного риносинусита, которые позволили повысить эффективность дифференциальной диагностики данного заболевания.

Внедрение современных методов исследования иммунологического статуса при ХРПР позволило улучшить результаты лечения, что привело к сокращению числа оперативных вмешательств по поводу данного заболевания.

Разработаны показания для десентизации аспирином больных с ХРПР и непереносимостью аспирина, схема ее применения, доказана ее клиническая эффективность и проведено внедрение в клиническую практику.

Внедрение современных методов лечения ХРПР позволило улучшить иммунологические и клинические показатели пациентов.

Внедрение результатов исследования в практику и учебный процесс

Метод диагностики и лечения пациентов с ХРПР и непереносимостью аспирина внедрён в практику ЛОР-отделений КБ №86 ФМБА России,

ГКБ №67 г. Москвы, в поликлиническом отделении ФГБУ НКЦ оториноларингологии ФМБА России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на российских и международных конференциях:

-XXVIII Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology, Warszawa, Poland, 6-10 June 2009;

- Всероссийская научно-практическая конференция «Прикладная и фундаментальная наука - российской оториноларингологии». К юбилею Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи. Санкт-Петербург, 2010;

- Научно-практическая конференция ФГБУ НКЦ оториноларингологии ФМБА России. Москва, май 2011.

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции ФГБУ НКЦ оториноларингологии ФМБА России 29.12.2011 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 9 печатных работ, из них 4 — в центральной печати.

Личный вклад автора

Обследование больных, заполнение медицинской документации, ведение индивидуальных карт обследованных пациентов проведены лично автором. Диагностические исследования также проведены автором. Автором освоены иммунологические методы исследования, и она принимала активное участие в их проведении. Автором проведены анализ полученных данных, статистическая обработка результатов, оформление публикаций и диссертации.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 153 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы.

Работа иллюстрирована 39 рисунками и 31таблицей. Список литературы включает 208 источников, из них 34 отечественных и 174 иностранных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Оптимальный диагностический алгоритм у пациентов с ХРПР+НА.

2. Иммунологические нарушения у пациентов с ХРПР+НА.

3. Эффективность десентизации ацетилсалициловой кислотой у пациентов с ХРПР+НА.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России». За период с 2008 по 2011 гг. методом случайной выборки нами были сформированы группы исследования и сравнения из 50 пациентов в возрасте от 16 до 64 лет с хроническим полипозным риносинуситом (раздел J32.8 по МКБ-Х).

Выделено 2 группы:

- основную группу составили 18 больных с непереносимостью аспирина (НА). Из них 17 больных получили оперативное, а 1 -консервативное лечение.

- во вторую группу (сравнения) вошли 32 пациента с ХРПР без непереносимости аспирина. Из них 24 прооперировано, 8 - получили консервативное лечение.

У всех пациентов проводились сбор анамнеза, в т.ч. аллергологического, оценка соматического статуса и тяжести симптомов хронического полипозного риносинусита, общеклинические и инструментальные обследования.

При изучении анамнеза обращали внимание на состояние преморбвдного фона, наличие полипотомий в анамнезе, число и характер перенесенных заболеваний, длительность заболевания, наследственную

предрасположенность, наличие бронхиальной астмы, симптомов астматической триады, аллергического ринита, рецидивов ХРПР и их частоту. Учитывалось также проводимое ранее лечение и его эффективность применения системных и местных кортикостероидов, антигистаминных средств.

Лабораторно-инстру ментальные методы исследования включали в себя общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, время свёртывания крови, данные ЭКГ, лучевые, а также эндоскопические методы исследования полости носа и околоносовых пазух. Для субъективной оценки динамики состояния пациентов с диагнозом ХРПР мы использовали международную шкалу Sino-nasal outeome test (SNOT-20).

Из функциональных методов исследований носа использовали риноманометрию при помощи риноманометра SRE 2000 INTERACUSTIC (Дания), ольфактометрию по В.И. Воячеку (1925), исследование транспортной функции носа (Солдатов И.Б., 1997)., эндоскопическое исследование при помощи видеоэндоскопической стойки «KARL STORZ» (Германия) эндоскопами диаметром 2,7 и 4,0 мм в 0° и 30° и лучевую диагностику.

Все исследования проводились в соответствии со стандартами, принятыми в нашей стране.

Операционный материал направлялся на патоморфологическое исследование, обрабатывался, фиксировался, заливался в парафин, резался в соответствии со стандартными методиками, принятыми в работе патологоанатомических лабораторий.

Иммунологические методы исследования включали: определение концентраций ЕСР, общего IgE в назальном секрете, сыворотке крови и ткани полипа (иммунохемилюминесцентный анализ)

иммунофлюоресцентным методом ImmunoCaplOO (Phadia АВ, Швеция); для определения общего IgE (иммуноферментный анализ) применяли тест-набор

PolyCheck (Milenia Biotec, Германия); определение лейкотриенов B4 применяли тест-набор фирмы RnDSystems (Англия) и С4 применяли тест-набор фирмы Neogen Corporation (США), для определения 15-гидрокси-эйкозатетраеновой кислоты (LTB4, LTC4, НЕТЕ-15) в плазме крови и назальном секрете применяли тест-набор фирмы EIA КГГ (США). В этих тестах используются три варианта реакции, основанные на твердофазном гетерогенном иммунном анализе - ELISA (enzyme linked immunosorbent assay); определение теста Фадиотоп (in vitro-тест) методом ImmunoCaplOO Phadiatop.

Исследования проводились в иммунологической лаборатории ФГБУ НКЦ оториноларингологии ФМБА России (зав. лабораторией - проф. Мокроносова М.А.)

Статистические методы исследования

Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft, Inc., США) в соответствии с рекомендациями Ребровой О.Ю. Описательная статистика количественных признаков представлена медианами и квартилями в формате Me (Qj; Q3). Для сравнения несвязанных групп по количественным и порядковым признакам применялся непараметрический тест Манна-Уитни. Выявление корреляционной зависимости между показателями проводили с использованием ранговой корреляции Спирмена.

Исследование транспортной функции носа

Методы исследования активности мерцательного эпителия основаны на определении времени перемещения отделяемого из передних отделов носа в носоглотку (Солдатов И.Б., 1997). Исследование мукоцилиарного клиренса производили посредством сахаринового теста с использованием 5% раствора глюкозы. Методика заключается в следующем: перед исследованием обследуемого предупреждали, чтобы он заранее высморкался, во время исследования не задерживал дыхание, и не втягивал отделяемое из носа в

носоглотку. На передний конец нижней носовой раковины и на слизистую оболочку противостоящей части ПН аппликационно наносили 5% раствор глюкозы. Время транспорта раствора мерцательным эпителием определяли по моменту вкусового ощущения сахара. За норму принимали время появления сладкого привкуса во рту равное 13,(Н-0,9 мин (Малосолов В.А., 1971). Далее фиксировали время в момент появления сладкого вкуса во рту.

Другую сторону обследовали спустя 1 час после окончания обследования первой стороны, при этом пациент предварительно тщательно прополаскивал горло и промывал полость носа кипячёной водой комнатной температуры. Исследование проводили в начале и по окончании курса лечения.

Результаты исследования и их обсуждение

Под наблюдением находилось 50 больных с хроническим полипозным риносинуситом в возрасте от 16 до 64 лет (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по возрасту и полу

Группы Число Пол Средний

больных больных м/ж возраст

п/% (М±в)

ХРПР + НА 18/36 8/10 44,7± 9,5

ХРПР-НА 32/64 15/17 41,6±13,1

Всего 50/100 23/27

Из таблицы видно, что средний возраст больных этой группы с НА составил 44,7±9,5 лет, а средний возраст больных с ХРПР без НА - 41,6±13,1 лет. У большинства больных (44,4% с НА и 31,2 % без НА) болезнь развилась после 30 лет.

была разделена на легкую, среднюю и тяжелую. В группе ХПРП+НА преобладали тяжелая и средняя степени тяжести течения, в то время как в группе ХПРП-НА - легкая и средняя степени.

Преобладающими сопутствующими заболеваниями были бронхиальная астма, непереносимость аспирина и лекарственная аллергия.

Распределение обследованных больных в зависимости от фенотипической формы ХРПР представлено в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика больных в зависимости от фенотипической формы ХРПР

Группы Наличие Отсутствие Наличие БА

больных атопии (п/%) атопии (п/%) (п/%)

ХРПР+НА 4 (22%) 14(77%) 16 (88%)

ХРПР-НА 6(18%) 26 (81%) 9 (28%)

Достоверность 0.733 0.733 <0.001

различий (р)

Как ввдно из представленных данных, наиболее часто (в 88% случаев) у больных с ХРПР+НА наблюдалась бронхиальная астма (БА), в то время как у больных с диагнозом ХРПР-НА она имела место лишь в 28% случаев.

Клиническая картина в двух исследуемых группах больных с ХРПР различалась (табл. 3).

Клиническая картина в исследуемых группах больных

Больные Группа 1 (п=18) ХРПР+НА Группа 2 (п=32) ХРПР-НА

Возраст, средний (лет) 47,2 (29-66) 40,3 (13-68)

Пол, М/Ж (п) 5/7 8/7

Возраст дебюта полипоза носа 35 37

Связь дебюта заболевания с ОРВИ 11/92% 12/80%

Тяжесть заболевания: легкая средняя тяжелая 2/17% 10/83% 5 /33% 7/47% 3/20%

Наличие реакций атопического генеза в анамнезе 3/25% 0

Число полипэктомий 8,5(1-16) 3,2 (1-6)

Бронхиальная астма 12 /100% 7/46%

Аносмия 12/100% 9/60%

Наиболее тяжелым торпидным течением отличались больные первой группы (ХПРС+НА), у которых наблюдали непереносимость аспирина. Степень тяжести ХРПР оценивали как тяжелую у 83% больных, а легкого течения не было ни у одного больного. Количество полипотомий было самым частым в этой группе (в среднем 8,5). Наиболее типичным ранним признаком развития ХРПР являлась аносмия, чаще всего полная, которую больные ощущали еще до первой полипэктомии. Начало заболевания больные, как правило, связывали с длительно протекавшей ОРВИ. Резкое усугубление состояния носового дыхания все пациенты этой группы отмечали после случайного приема препаратов НПВП.

У больных второй группы (ХРПР-НА) заболевание протекало легче, у 33% степень тяжести расценивали как легкую, в 47% - как среднюю, у остальных как тяжелую. Дебют заболевания в этой группе приходился на

более ранний возраст, в среднем на 27 лет, и 80% отмечали явную связь заболевания с травмой носа, ОРВИ, впервые осложненной острым синуситом. Для 60% больных была характерна аносмия. Больные этой группы получали хирургическую помощь по поводу полипоза носа в два раза реже, чем в первой группе, в среднем, 3,2 операции. Полипотомию проводили не чаще одного раза в два года. Сопутствующую бронхиальную астму диагностировали у 46% неатопических больных второй группы, то есть в два раза реже, чем у больных с непереносимостью аспирина. У всех больных второй группы тест РЬасІіаІор был отрицательный.

Распределение обследованных больных в зависимости от фенотипической формы ХРПР представлено в таблице 4.

Таблица 4

Характеристика больных в зависимости от фенотипической формы ХРПР

Группы Наличие Отсутствие Наличие БА

больных атопии (п/%) атопии (п/%) (п/%)

ХРПР+НА 4 (22%) 14 (77%) 16(88%)

ХРПР-НА 6 (18%) 26 (81%) 9 (28%)

Достоверность 0.733 0.733 <0.001

различий (р)

Таким образом, наиболее часто (в 88% случаев) у больных с ХРПР+НА наблюдалась бронхиальная астма (БА), в то время как у больных с диагнозом ХРПР-НА она имела место в 28% случаев.

В таблице 5 представлены основные жалобы обследованных больных.

Основные жалобы обследованных больных с ХРПР

Симптомы Число больных %

Заложенность носа 50 100

Насморк 50 100

Чихание 40 80

Нарушение обоняния 44 88

Лицевая боль/ощущение напряжения 45 90

Кашель 32 64

Слезотечение 23 46

Стекание слизи по задней стенке глотки 50 100

Слизистые выделения из носа 50 100

Заложенность уха 8 16 .

Головокружение 6 12

Боль в ухе 2 4

В таблице 6 представлено распределение больных основной группы (ХРПР+НА) в зависимости от тяжести течения заболевания.

Таблица 6

Распределение обследованных больных основной группы в зависимости от тяжести течения ХРПР

Больные (п) Степень тяжести течения (п/%) Сопутствующая БА

легкая (1-30 баллов средняя (31-60 баллов тяжелая (61-100 баллов)

ХРПР+НА (18) 2/11 7/39 9/50 16(88%)

ХРПР-НА (32) 13/41 13/41 6/19 9 (28%)

Достоверность различий (р) 0.031 0.891 0.023 <0.001

Из представленных данных видно, что в группе ХПРП+НА преобладали тяжелая и средняя степени тяжести течения, в то время как в группе ХПРП-НА - легкая и средняя степени.

В таблице 7 представлены частота оперативных вмешательств и стаж заболевания.

Частота оперативных вмешательств и стаж заболевания

Группы больных Длительность течения Кол-во полипотомий

<2 2-5 5-10 10-20 >20

ХРПР+НА 2/11% 6/33% 4/22% 4/22% 2/11% 2,6

ХРПР—НА 3/9% 11/34% 8/25% 7/22% 3/9% 3,4

Достоверность различий (р) 0.820 0.943 0.812 0.981 0.820 0,610

Из представленных данных видно, что существенных различий по длительности заболевания в обеих группах больных не выявлено.

При оценке выраженности клинических проявлений, было установлено, что у больных в обеих группах преобладали жалобы на заложенность носа, нарушение обоняния, ринорею, чихание, головные боли, бессонницу (таблица 8).

Таблица 8

Частота встречаемости основных клинических симптомов в

обследованных группах больных ХРПР

Клинические симптомы Частота встречаемости

ХРПС+НА п/% ХРПС-НА в/%

Заложенность носа 18/100 32/100

Нарушение назальной вентиляции 18/100 32/100

Нарушение обоняния 18/100 32/100

Ринорея 18/100 32/100

Зуд в носу 7/39 15/47

Чихание 18/100 23/72

Головные боли, бессонница 16/89 29/90

Чувство першения, сухость в глотке 13/72 17/53

Частота бронхиальной астмы 16/89 9/28

Наличие аллергического ринита и дру аллергических заболеваний 11/61 7/22

Рецидивы носовых полипов 15/83 26/81

Известна связь частоты рецидивировання ХРПР от длительности заболевания. В таблице 9 представлена частота рецидивов болезни в зависимости от длительности заболевания.

Таблица 9

Частота рецидивов полипозного риносинусита в зависимости от длительности заболевания

Длительность заболевания ХПРС+НА ХПРС-НА

Число больных % больных с рецидивами Число больных % больных с рецидивами

До 1 года 2 0 2 0

1-5 лет 6 3/50 12 5/41

Более 5 лет 4 4/100 8 8/100

Из таблицы 9 видно, что частота рецидивов учащается с увеличением длительности заболевания, достигая 100% случаев при сроке болезни от 5 лет и выше.

В таблице 10 представлены результаты микробиологического исследования больных обеих групп.

Таблица 10

Результаты бактериологического исследования у больных ХПРП

Наименование возбудителя Число больных

ХПРП+НА ХПРП—НА

Staphylococcus aureus 7 13

Staphylococcus epiderimdis 5 10

Streptococcus pneumoniae 3 3

Haemophilus influenzae 1 3

Mycoplasma 1 2

Chlamydia 1 1

Всего: 18 32

Из представленных данных видно, что в обеих группах больных преобладали золотистый и эпидермальный стрептококки.

В таблице II представлено распределение больных обеих групп в зависимости от степени тяжести течения.

Таблица 11

Распределение обследованных больных в зависимости от степени тяжести по шкале 81ЧОТ-2<)

Группы больных (п) Степень тяжести (п/%)

Легкая (1-30 баллов) Средняя (31-60 баллов) Тяжелая (61-100 баллов)

ХРПР+НА (18) 2/11 7/39 9/50

ХРПР-НА (32) 13/41 13/41 6/19

Достоверность различий (р) 0,031 0,891 0,023

Как видно из таблицы, тяжелая степень течения преобладала у больных с ХРПР+НА (50%, р=0,023), в то время как у больных с ХРПР-НА преобладала легкая степень тяжести - 41% (р=0,031).

В таблице 12 представлено распределение больных обеих групп по нарушению обоняния.

Таблица 12

Распределение обследованных больных по нарушению обоняния

Группы больных Нарушение обоняния

Норма п/% Гипосмия п/% Аносмия п/%

ХРПР+НА (18) 0/0 7/38,8% 11/61,1%

ХРПР-НА (32) 9/28,1% 19/59,3% 4/12,5%

Достоверность различий (р) 0.017 0.181 0.001

Как видно из таблицы, такая жалоба как аносмия преобладала у больных с ХРПР+НА (61,1%), достоверность различий р=0.001, в то время как у больных с ХРПР-НА преобладала гипосмия 59,3%.

В таблице 13 представлено распределение больных по нарушению транспортной функции носа.

Таблица 13

Нарушение мукоцилиарпого транспорта у обследованных больных

Группы больных Нарушение мукоцилиарного транспорта

Норма 13,0+0,9 мин. п/% 14-25 мин. п/% 25-35 мин. п/% 35-45 мин. п/%

ХРПР+НА(18) 0/0 6/32,33% 7/38,88% 5/27,77%

ХРПР-НА (32) 0/0 18/56,25% 11/34,37% 3/9,37%

Достоверность различий (р) 0.109 0.725 0.121

Как видно из таблицы, у обеих групп больных всегда страдает транспортная функция.

Исследование иммунологических показателей

Содержание эозинофильного катионного белка, эозинофилов, общего IgE, лейкотринов В4,С4, 15-гидрокси-эйкозатетраеновой кислоты в сыворотке крови, назальном секрете, супернатапте полипа оценивалось у всех наблюдаемых больных (табл. 14)

Лабораторные показатели у больных обеих групп (Median (Lower; Upper Quartile))

Показатели Кровь Назальный секрет Ткань полипа

ХРПР+ НА ХРПР-НА ХРПР+ НА ХРПР-НА ХРПР+ НА ХРГІР-НА

Общий У§Е 105 (54,6; 64,45) 76 (50,3; 165) I

Достоверность различий (р) 0,85 — ■

Эозинофилы 8 (5:11) 4 (2; 8) 24,5 (И; 42)_, 5,5 (0; 14,5) —

Достоверность различий (р) 0,002 0,003 —

ЕСР 14,9 (6,5; 23,8) 8,66 (3,4; 18,1) 848,865 (533; 1184) 260,51 (81,7; 680,75) 1540 (1354; 1733) 1297,670 (1145,67; 1725,860)

Достоверность различий (р) 0,213 0,03 0,27

Лейкотриен В4 839 (245; 1444) 454 (189;1266) 1541 (551,5; 2533) 661 (184; 667) 2231 (2201; 2462) 3054 (2511; 3302)

Достоверность различий (р) 0,88 0,50 0,68

Лейкотриен С4 78,95 (64,0, 87,65) 51,95 (26,7; 77,2) 67,35 (57,5; 83,85) 43,7 (34,5; 64,2) 73,70 (46,8; 96,85) 99,5 (76,5; 119)

Достоверность различий (р) 0,53 0,08 0,41

НЕТЕ-15 25,7 (24,95; 26,05) 27 (26,4; 27,6) 26,9 (20,5; 27,8) 27,2 (26,8; 27,8) 25,9 (22,35; 27,35) 24,5 (20,4; 24,6)

Достоверность различий (р) 0,07 0,75 0,74

Из представленной таблицы видно, что все вышеперечисленные показатели были выше у больных с ХРПР, имеющих непереносимость аспирина.

У всех обследованных больных ХРПР было выявлено наличие локального тканевого воспаления, с характерной активацией эозинофилов и тучных клеток. Наши данные показали, что воспалительный эозинофильный процесс начинается и, чаще всего, ограничивается полостью носа.

В соответствии с задачами исследования комплексная программа лечения больных с хроническим полипозным риносинуситом с учетом непереносимости аспирина перед лечением все больные проходили клинико-лабораторные и инструментальные обследования: осмотр и оценка тяжести симптомов, эндоскопия полости носа, компьютерная томография околоносовых пазух, исследование крови и назального секрета, а также микробиологическое исследование отделяемого из полости носа.

Дизайн исследования представлен на рисунке I.

зайн исследования

Сбор ака\ше.*а. Осмотр. Эндоскопия полости носа. Компьютерная томографии окодояосооых пязух; Клиипко-функцпональяые исследования коса. Забор сыворв!ки крова, назального

Йммрюлотичсскке

исследования. ^1лкробиолоп*ч€ское

исследование. На чввчеиие Кдаший Ж. 500 я лазь 500 мг2 раза б сутки: I иад«л»

1 неделя

Эндоскопическая полипотомвя носа. Гистологическое . Исследование, Продолжение приема Клацнда SR 500 в дозе 500 Ар-2 раза в сутктг I нсделло

Ингаляционные стероиды 2 раза 8 сутки (назонекс), Десененбилшаци яаспириногл ; (Тромбе Асс):

1 неделя -12,5 мг

2 неделя - 25 мг и т.д.доЗ г

Забор сыворотки

Кр08{?И

назального секрета

12.

Осмотр ЭНДОСКОПИЯ полости носа Компьютерная томография околоносовых пазух (по показаниям) Забор сыворотки крови и назального секрета

Рис. 1. Дизайн исследования.

Программа лечеиия включала:

1. Назначение препарата Клацид ЭК по 500 мг 2 р. в сутки 14 дней (до и после операции)

2. Эндоскопическую полипотомию.

3. Назначение топических кортикостероидов - мометазона фуроат по 2 впрыскивания в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 1 месяца, далее снижение дозы до 1 впрыскивания в каждый носовой ход 2 раза в день до 3 месяцев.

4. Больные с непереносимостью НПВС получали аспирин ( Громбо Асс) по схеме 1 неделя - 12,5 мг; далее прибавлять каждый день по 12,5 мг - 24 недели - 300 мг. Далее снижение дозы аспирина на 12,5 мг каждый день. Поддерживающая доза - 50 мг в день.

Оценка эффективности проводимой терапии в основной группе и группе сравнения

На фоне лечения отмечена положительная динамика со стороны

клинической картины, показателей риноманометрии, транспортной и обонятельной функций.

Ме(1|ап; Эох: 25%-75%; \AhisltBr: Мт-Мах

НА- НА+

Рис. 2. Динамика 8ШТ-20 у больных обеих групп.

Рис. 3. Динамика 8КОТ-2() у больных с НА (по каждому больному) при лечении в течение 18 месяцев.

МесКап; 8ох; 25%-75%; \Wiistef. Мш-Мах

Рис. 4. Динамика показателей передней активной риноманометрии у больных обеих групп.

Ме<4(ал; Вох: 25%-75%; Ш-'Мг Мт-Мах

Рис. 5. Динамика показателей транспортной функции у больных обеих групп до и после лечения.

Рис. 6. Динамика показателей обонятельной функции у больных обеих групп до и после лечения.

Сводные данные по динамике иммунологических показателей у больных с ХРПР+НА

Показатели Кровь Назальный секрет

До лечении После лечения Р До лечения После лечения Р

ЕСР 14,9 (6,50;23,8) 10,1 (6,42,14,9) 0,04 849 (533;1!84) 320 (11,1,51,0) 0,004

Лейкотриен В4 839 (245,1444) 310 (124,497) 0,028 1541 (551;2533) 101 0,063

Лейкотриен С4 78,95 (64,87,65) 75,60 (73,6;77,6) 0,04 67,35 (57,5;83,85) 44,75 (32,9;56,60) 0,09

НЕТЕ-15 25,7 (24,95;26,05) 25,7 (25,4;25,9) 0,4 26,9 (20,5;27,8) 22,8 (19,5;26) 1,0

Таким образом, достоверное снижение уровня ЕСР в сыворотке крови больных с НА наблюдалось через 3 мес. проводимой терапии от 14,9 до 10,1 (р=0,04). Достоверное снижение уровня ЕСР в назальном секрете наблюдали уже к 6 мес. проводимой терапии от 849 до 320 (р=0,004). Достоверное снижение уровня лейкотриена В4 в плазме крови наблюдалось на 3 месяце -от 839 до 310 (р=0,028). Достоверное снижение уровня лейкотриена С4 в плазме крови наблюдалось на 6 месяце лечения - от 78,95 до 75,60 (р=0,04).

3500 3000 2500

5 2000

Ь

5

О 1500

ш

1000 500 0

НЕТ ЕСТЬ

непереносимость аспирина !_С_!ЕСР сыв. крови ¡ЩЕСРн.с. Ц§|ёСР оупернатантэ ткани полипа

Рис. 7. Уровень ЕСР в сыворотке крови, назальном секрете и ткани полипа у больных обеих групп.

МесАап; Вок: 25%-75%; ИЫзкег: М1п-Мах

Таким образом, уровень ЕСР в сыворотке крови в группе больных с ХРПР+НА был достоверно выше, чем в группе с ХРПР-НА.

ЕСР сыа. крови

50

40

20

I

g

10

«

I 125%-75% ~Т" Mln-Max

о Median

0

до лечения

3 мес.

12 мес-

1 мес.

6 мес.

18 мес.

Рис. 8. Динамика уровня ЕСР в сыворотке крови больных с НА.

Уровень ЕСР в назальном секрете в группе больных с ХРПР+НА достоверно не отличался от группы с ХРПР без НА.

Последующее снижение содержания ЕСР в сыворотке крови и назальном секрете больных с ХРПР на фоне десентизации аспирином позволяет сделать вывод о том, что этот метод терапии уменьшает выраженность эозинофильного воспаления, т.е. оказывает влияние на ключевое звено патогенеза ХРПР.

■ т о —Р

□ □ I - I

до лечения Змее. 12мес. ~Т~ Мт-Мах

1 меа. 6 мсс. 18 мес.

Рис. 9. Динамика уровня ЕСР в назальном секрете больных с НА.

Таким образом, локальная активация эозинофилов и тучных клеток типична для подавляющего большинства всех фенотипов ХРПР. Обнаружение этих маркеров на раннем этапе заболевания в назальном секрете или ткани удаленного полипа позволят назначить своевременную адекватную терапию и являются хорошим объективным тестом в мониторинге заболевания.

Выводы

1. Группы пациентов с ХРПР с непереносимостью аспирина и без нее отличались как по клиническому течению, так и по данным клинико-лабораторного обследования. В группе больных с непереносимостью аспирина отмечалось более тяжелое и торпидное течение ХРПР.

2. У всех обследованных больных с ХРПР было выявлено наличие локального тканевого воспаления, с характерной активацией эозинофилов и тучных клеток. На фоне проведенного лечения отмечено уменьшение тяжести течения заболевания (по данным SNOT-20), а также снижение системной и локальной продукции ЕСР.

3. Уровень лейкотриенов В4, С4 в плазме крови, назальном секрете и ткани полипа у больных с ХРПР и НА был достоверно выше, чем у больных без НА. В то же время уровень HETE-15 был выше у больных без НА, таким образом, клиническая значимость концентрации НЕТЕ-15 не подтверждена доказательными исследованиями.

4. Изменения содержания ЕСР в назальном секрете полностью коррелировали с динамикой клинических данных, результатами опросника SNOT-20 и распространенностью полипозного процесса по данным КТ. Это свидетельствует о том, что десенгизация аспирином является патогенетически обоснованным и эффективным методом терапевтического воздействия при ХРПР.

5. На фоне десептизации аспирином у больных ХРПР+НА наблюдается снижение тяжести течения заболевания (по данным SNOT-20), в также системной и локальной продукции ЕСР, LTC4 и LTB4.

Практические рекомендации

1. С целью купирования гнойно-воспалительного процесса в начале лечения хронического полипозного риносинусита с учетом данных микробиологического исследования показано проведение стартового курса лечения препаратом Клацид ЭК 500 в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель.

2. В комплекс диагностического обследования больных с ХРПР+НА помимо общеклинических и лабораторных методов необходимо включать специальные иммунологические: исследование эозинофильного катионного протеина в назальном секрете, сыворотке крови и ткани полипа, лейкотриенов в назальном секрете, супернатанте гомогената и сыворотке крови.

3. У больных с ХРПР+НА с учетом данных иммунологических показателей в комплекс базовой терапии рекомендовано включать курс десенсибилизации аспирином (Тромбо Асс), начиная с '/< т. (12,5 мг) с постепенным увеличением дозировки на 12,5 мг еженедельно, до 300 мг, общая продолжительность курса лечения — до 24 недель.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Киуап /., Kazanova G., Mokronosava M. Mediators of inflammation in the serum, nasal secretions and nasal polyps tissue in patients with nasal polyps and aspirin intolerance // European journal of allergy and clinical immunology: XXVIII Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology: Abstract Book (Warszawa, Poland, 6-10 June 2009). - 2009. - Suppl. 90. - V. 64. -P. 395-396.

2.Дайхес Н.Л., Мокроносова M.A., Протасов П.Г. Смольникова Е.В., Мустафаева Д.М., Куяп Ю.С Влияние стафилоккоковых и грибковых аллергенов на локальное воспаление слизистой оболочки полости носа у больных хроническим полипозным риносинуситом //Российская оториноларингология. - 2009. - №6(43). - С. 33-^0.

3 .Куян Ю.С., Сергеев А.В., Протасов П.Г., Хамидова ДМ, Мокроносова МЛ Эозинофильный катионный протеин как маркер воспаления слизистой оболочки полости носа // Материалы конференции «Прикладная и фундаментальная наука - российской оториноларингологии». К юбилею Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи. - Российская оториноларингология. - 2010. - Приложение №2. - С. 346-351.

4. Мокроносова МЛ., Куян Ю.С, Мустафаева Д.М., Смольникова Е.В., Протасов П.Г. Клинико-иммунологические фенотипы хронического полипозного риносинусита // Российский аллергологический журнал. -2010. - №9. - С. 3-9.

5. Киуап Y., Mokronosova M. Eosinophilic cation protein in sera and nasal secret as a diagnostic test for monitoring chronic rhinosinusitis with nasal polyps // European journal of allergy and clinical immunology: 29 Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology: Abstract Book (London, 5-9 June

2010).-AbstractN1718.- P.206.

6. Мокроносова МЛ., Куян Ю.С Макролиды и хронический рино-синусит // Вестник оториноларингологии. - 2010. - №6. - С. 85-88.

7. Мокроносова МЛ., Куян Ю.С. Долгосрочная терапия кларитромицином больных с хроническим полипозным риносинуситом. - Вестник оториноларингологии. - 2011. - №4. - С. 61-65.

8.Дайхес Н.А., Куян Ю.С., Смольникова Е.В., Мокроносова М.А. Сравнительная характеристика клинико-иммунологических параметров у пациентов с различными фенотипами хронического полипозного риносинусита // Материалы XVIII съезда оториноларингологов России. Санкт-Петербург, 2011. - Российская оториноларингология. - Том 3. -С. 110-115.

9. Киуап К, Smolnikova Е„ Mokronosova M. The severity of the disease and markers of eosinophilic inflammation in patients with chronic rhinosinusitis and aspirin intolerance // European journal of allergy and clinical immunology: 30 Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology: Abstract Book (Istanbul, Turkey, 11-15 June,

2011). - Abstract №605. - P. 128.

Отпечатано ООО «АРГУМЕНТ-ПОЛИГРАФ» Тел. (495) 490-18-80 25 апреля 2012г. Тираж 100 шт.