Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Ранняя диагностика и лечение остеопороза у больных хронической обструктивной болезнью легких

На правах рукописи

Волкорезов Игорь Алексеевич

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

ЛЕГКИХ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

¡1 2 ДЕК 2010

Воронеж -2010

004618487

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития (ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Прозорова Галина Гаральдовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Никитин Анатолий Владимирович кандидат медицинских наук Символоков Сергей Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития

Защита состоится 1 декабря 2010 г. в 1300 на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан 30 октября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

A.B. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) определяется как заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока, которое носит, как правило, неуклонно прогрессирующий характер и связано с воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными агентами и газами (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2007).

В данном определении основное внимание сосредоточено на бронхолегочных проявлениях ХОБЛ. В то же время в последние годы все шире обсуждаются экст-рапульмональные проявления ХОБЛ, наиболее известными из которых являются метаболические и мышечно-скелетные нарушения: дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, остеопороз и др. (Авдеев С.Н., 2007; Бачинский О.Н. и со-авт., 2009; Andreassen Н., Vestbo J., 2003). Медиатором некоторых из этих системных эффектов может быть повышение концентраций воспалительных медиаторов, в том числе фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкина-6, С-реактивного белка (СРБ) и свободных кислородных радикалов (Кочеткова Е.А. и соавт., 2004; Yang Y.M. et al, 2006).

В последние годы в развитии темы о ХОБЛ и системных проявлениях при этой болезни внимание было обращено на исследование природы остеопороза, роли эндокринной системы и метаболического синдрома у данной категории больных. Бесспорен фаю- значительного влияния терапии глюкокортикостероидами (ГКС) на метаболизм костной ткани; установлена расовая и генетическая предрасположенность к остеопоретическим эффектам ГКС (Дворецкий Л.И, Чистякова Е.М., 2007; Bolton С.Е. et al, 2008). Лечебные программы остеопороза, включающие назначение витамина Д, кальцитонина, препаратов, содержащих кальций, естественно, распространяются и на больных ХОБЛ, течение которой осложнилось нарушением метаболизма костной ткани.

Однако в настоящее время отсутствуют алгоритмы ранней диагностики и лечения остеопороза у больных ХОБЛ и данные о необходимости терапии остеопороза на ранних стадиях в зависимости от проводимой терапии легочной патологии, что и обусловливает актуальность проводимого исследования.

Цель диссертационной работы - на основе анализа факторов риска, клинического течения заболевания и уровня биомаркеров системного воспаления повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий и качество жизни (КЖ) больных ХОБЛ с остеопорозом.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения ХОБЛ у больных с нарушениями минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз) в зависимости от уровня биомаркеров системного воспаления (ФНО-а, СРБ) в сыворотке крови;

2. Выявить основные факторы, влияющие на показатели КЖ у больных ХОБЛ с нарушениями минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз);

3. Обосновать на основе анализа динамики маркеров системного воспаления возможность терапии на ранних стадиях остеопороза у больных ХОБЛ средне-тяжелого и тяжелого течения с использованием альфакальцидола и алендроновой кислоты.

4. Исследовать клиническую эффективность комплексной терапии остеопороза у больных ХОБЛ альфакальцидолом и алендроновой кислотой и оценить ее влияние на КЖ пациентов.

Научная новизна

1. изучены особенности клинического течения ХОБЛ в сочетании с нарушениями минеральной плотности костной ткани в зависимости от уровня биомаркеров системного воспаления (ФНО-а, СРБ) в сыворотке крови;

2. обоснована терапия остеопороза у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения с использованием альфакальцидола и алендроновой кислоты на основе анализа динамики маркеров системного воспаления;

3. исследовано влияние терапии остеопороза альфакальцидолом и алендроновой кислотой на показатели КЖ больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения.

Практическая значимость. Изучение особенностей клинического течения ХОБЛ у больных с нарушениями минеральной плотности костной ткани в зависимости от уровня маркеров системного воспаления позволяет оптимизировать комплексные программы терапии сочетанной патологии (ХОБЛ+остеопороз) и повысить качество жизни пациентов. Показано, что одним из оптимальных вариантов комплексной терапии остеопороза у больных ХОБЛ П-Ш стадии может быть использование альфакальцидола (Альфа ДЗ ТЕВА) в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой

кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю, применение которой в течение 12 мес. позволяет снизить выраженность системного воспаления, частоту обострений ХОБЛ и частоту госпитализаций пациентов, повысить минеральную плотность костной ткани (МПК), толерантность к физическим нагрузкам и КЖ больных ХОБЛ.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Основными факторами, влияющими на КЖ больных ХОБЛ с нарушениями МПК, являются уровень биомаркера системного воспаления ФНО-а, частота обострений и госпитализаций больных ХОБЛ, толерантность к физическим нагрузкам, концентрация острофазового белка - СРБ, значения Т-критерия и ОФВ].

2. Терапия остеопороза у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения альфакальцидолом и алендроновой кислотой способствует снижению частоты обострений ХОБЛ и госпитализаций пациентов, увеличению Т-критерия и толерантности к физическим нагрузкам больных ХОБЛ, повышению КЖ пациентов.

3. Исследование уровня ФНО-а у больных ХОБЛ с остеопорозом в динамике позволяет мониторировать эффективность поддерживающей терапии сочетанной патологии, прогнозировать количество обострений и госпитализаций пациентов.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования апробированы в пульмонологических отделениях Центральной городской клинической больницы г. Липецка, Воронежской областной клинической больницы № 1, МУЗ ГО г. Воронеж ГКБСМП № 1, в учебной и клинической практике на кафедре общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития.

Внедрение результатов позволяет получить медицинский и социально-экономический эффект за счет повышения эффективности терапии остеопороза на ранних стадиях и качества жизни больных ХОБЛ с нарушениями минеральной плотности костной ткани.

Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на XVI Российском национальном конгрессе "Человек и Лекарство" (Москва, 2009), XXII межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской профилактики и формирования здорового образа жизни» (Липецк, 2009), научно-методических семинарах кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО (2008-2010), Воронежского областного общества терапевтов (2009-2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, содержит список литературы из 221 источника, изложена на 145 страницах машинописного текста, в котором приведены 45 таблиц и 58 рисунков.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Клиническая часть диссертационной работы выполнена на базе пульмонологического и ревматологического отделений МУЗ «Центральная клиническая больница г. Липецка» в 2008-2009 годах.

Всего обследовано 130 больных ХОБЛ в возрасте от 52 до 84 лет, средний возраст - 61,75±0,71 лет (92 мужчины (средний возраст - 61,49±0,85 года) и 38 женщин (средний возраст- 62,37±1,32 года).

Диагноз хронической обструктивной болезни легких устанавливали на основании жалоб (на кашель, продукцию мокроты, одышку), анамнестических данных о воздействии факторов риска, инструментальных данных (измерения ограничения скорости воздушного потока (спирометрия) - отношение ОФВ]/ЖЕЛ<70%; по-стбронходилатационное значение ОФВ1 менее 80% от должного) (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2007).

Исследование функции внешнего дыхания с бронхолитической пробой проводили с использованием спироанализатора Schiller (Швейцария). Записывалась ЭКГ, проводились оценка клинических симптомов ХОБЛ с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), определение содержания в сыворотке крови ФНО-а реактивами фирмы Biosource Europe S.A. и С-реактивного белка реактивами фирмы Хоффман Ля-Рош. Анализировалась суточная потребность в бронхолитиках короткого действия. Толерантность к физической нагрузке оценивали с использованием теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Для оценки КЖ применяли опросник SF-36.

Состояние минеральной плотности костной ткани оценивали методом двухэнерге-тической рентгеновской денситомтерии (DEXA) с использованием аппарата DTX-200 (США) в соответствии с рекомендациями Интернационального Общества по Остеопорозу.

Комплексное клинико-инструментальное обследование 130 больных позволило диагностировать II стадию ХОБЛ у 79 человек (60,77%), III стадию - у 51 человека (39,23%) (рис. 1).

□ ХОБЛ П ■ ХОБЛ Ш Рис. 1. Распределение больных по тяжести течения ХОБЛ

Исследование состояло из 3 этапов.

1 этап - клинико-инструментальное обследование больных ХОБЛ на предмет выявления остеопении и остеопороза.

2 этап - анализ выраженности активности системного воспаления и клинического течения остеопороза в зависимости от тяжести заболевания.

3 этап - изучение возможности терапии остеопороза у больных ХОБЛ с использованием альфакальцидола (Альфа ДЗ ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

Среднее значение длительности заболевания (с момента регистрации в официальной медицинской документации хронического заболевания нижних дыхательных путей) у больных с ХОБЛ III ст. составило - 9,49±0,49 года, у больных ХОБЛ II ст. - 7,42±0,39 года (F=10,08, р=0,0013).

Анализ эффективности комплексной терапии больных ХОБЛ II-III стадии и остеопорозом проводили в 2 группах больных.

1 группу составили 17 пациентов (11 мужчин и 6 женщин в возрасте от 43 до 83 лет, средний возраст - 58,72±1,99 года) с ХОБЛ II и III стадии, которым помимо коррекции комплексной терапии ХОБЛ, была назначена терапия остеопороза с ис-

пользованием альфакальцидола (Альфа ДЗ ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

2 группу, которую составили 23 больных ХОБЛII и III стадии (19 мужчин и 4 женщины в возрасте от 42 до 80 лет, средний возраст - 61,43±1,96 года), рассматривали в качестве группы сравнения. Пациенты данной группы получали только терапию ХОБЛ в соответствии с рекомендациями Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (2007).

У больных ХОБЛ и остеопорозом в группах сравнения проводили комплексное клинико-инструментальное обследование (исследование ФВД, клинической симптоматики ХОБЛ с применением визуальной аналоговой шкалы, определение толерантности к физической нагрузке, рентгеновскую денситометрию), оценивали уровень биомаркеров системного воспаления (ФНО-а, СРБ), проводили оценку качества жизни с применением опросника SF-36. Указанные исследования проводили до начала терапии и через 12 мес. наблюдения. II стадия ХОБЛ была диагностирована в первой группе сравнения у 11 человек (27,50%), III стадия - у 13 человек (32,50%), во второй группе - 6 (15,00%) и 10 (25,00%) пациентов соответственно.

Статистическая обработка цифровых данных проводилась с помощью IBM PC Celeron 2100 с применением пакета программ STATGRAPHICS 5.1 for WINDOWS. При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости <0,05. Проверка гипотез о различиях между группами проводилась с использованием критерия %2 для категориальных переменных и Краскелла-Уоллиса для количественных и порядковых, с последующим применением точного критерия Фишера. Проверка гипотез о различиях в динамике проверялась с использованием точного критерия Фишера для категориальных переменных и Вилкоксона - для количественных и порядковых. Использовали корреляционный анализ (по Пирсону, Спирмену, Кендаллу) и однофакторный дисперсионный анализ.

Анализ состояния минеральной плотности костной ткани у больных ХОБЛ На рис. 2 представлена частотная диаграмма распределения больных ХОБЛ в зависимости от МПК. Значение Т-критерия у пациентов с ХОБЛ колебалось от -3,7 SD до 3,0 SD, среднее значение составило -1,40±0,09 SD.

На основании денситометрии диагноз остеопороза (ОП) установлен у 40 больных ХОБЛ (30,77%), остеопения -у 11 (59,23%), нарушений МПК не выявлено у 13 пациентов (10,0%) (рис. 3).

60 50 40 30 20 10 о

-4,2 -2,2 -0,2 1,8 3,8 5,8

Рис. 2. Частотная диаграмма больных ХОБЛ в зависимости от Т-критерия

10

□ норма н остеопения ¡8 остеопороз

Рис. 3. Распределение больных ХОБЛ в зависимости от выраженности

нарушений МПК

При этом достоверных различий между больными ХОБЛ со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания не выявлено (%2=0,81, р=0,6656). Среди пациентов со II стадией ХОБЛ ОП диагностирован у 24 человек (18,46%), остеопения - у 45 (34,62%), с III стадией - у 16 (12,31%) и 32 (24,62%). Анализ влияния степени тяжести ХОБЛ на МПК не выявил достоверных различий между больными со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания - среднее значение Т-критерия у пациентов со II стадией заболевания составило -1,40±0,12 БО, с III стадией--1,39±0,15 ЭБ (Б=0,01, р=0,9211).

Оценка зависимости МПК от пола, проведенная с использованием дисперсионного анализа, не выявила достоверных различий между мужчинами и женщинами - среднее значение Т-критерия у мужчин составило -1,79±0,17 йБ, у женщин --1,55±0,11 8Б (7=1,32, р=0,2530).

Переломы как показатель тяжелого течения ОП были выявлены в анамнезе у 27 пациентов (20,77%), в том числе у 17 больных ХОБЛ средней тяжести (13,08%) и 10 - с тяжелым течением заболевания (7,69%). Достоверных различий по тяжести ОП у больных ХОБЛ II и III стадии заболевания не выявлено (%2=0,07, р=0,7931). Наличие переломов в анамнезе было ассоциировано с достоверно более низкими значениями Т-критерия, которое составило -2,20±0,19 вЭ, в то время как отсутствие переломов соответствовало достоверно более высоким значением Т-критерия -1,19±0,09 вБ (Р=23,74, р=0,0000).

Пациенты с диагнозом ОП проходили достоверно меньшую дистанцию, чем больные с нормальной МПК и остеопенией. Среднее значение ТШХ у лиц с ОП составило 340,25±9,94 м, с остеопенией - 379,74±5,07 м, с нормальной МПК -382,73±7,74 м (Б=7,04, р=0,0013).

32 30 28 26 24 22 20

Рис. 4. Средние значения ИМТ и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ в зависимости от нарушений МПК (0- нормальная МПК, 1 - ос-теопения, 2 - остеопороз)

Связь индекса массы тела с наличием остеопоротических изменений у больных ХОБЛ иллюстрирует рис. 4. Как видно из рис. 4, у больных с ОП среднее значение ИМТ составило 21,55±0,76 кг/м2, с остеопенией - 24,60±0,51 кг/м2, у лиц без нарушений МПК - 30,21±0,62 кг/м2 (Б=38,97; р=0,0000).

Корреляционный анализ взаимосвязей между нарушениями МПК, тяжестью ОП, наличием амиотрофий и социально-демографическими показателями выявил следующие закономерности. Обнаружена достоверная прямая средней силы корреляционную связь между возрастом пациентов и нарушениями МПК (ОП, остеопе-

_I___

I

О 1 2~

ния), слабая прямая связь между возрастом и тяжесть ОП, прямые средней силы корреляционные связи между возрастом и Т-критерием, возрастом и наличием амиотрофий.

Далее в табл. 1 представлены коэффициенты корреляции между уровнем системных биомаркеров в сыворотке крови и показателями, характеризующими состояние костно-мышечной системы у больных ХОБЛ.

Таблица 1

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК и _социально-демографическими показателями больных ХОБЛ_

Показатели Нарушения МПК Тяжесть ОП Т-критерий Амиотрофии

Ях Р Я, Р Ях Р Их Р

ФНО-а 0,4742 0,0000 0,1339 0,1381 -0,5230 0,0000 0,0503 0,5769

СРВ -0,0278 0,7581 -0,0790 0,3808 0,0054 0,9525 0,0425 0,6376

-3,7.......................-—: I

О 10 20 30 40 50

ФНО-а

Рис. 5. Зависимость Т-критерия от уровня ФНО-а

Как следует из данных табл. 1, выявлены достоверная прямая средней силы связь между нарушениями МПК (ОП, остеопения) и уровнем ФНО-а и обратная средней силы связь между Т-критерием и уровнем ФНО-а.

Как следует из данных табл. 2, нарушения МПК имели достоверную средней силы прямую корреляционную связь с длительностью ХОБЛ, толерантностью к физическим нагрузкам, курением, количеством госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ; слабую прямую корреляционную связь с самоооценкой больными одышки и курением, сильную прямую корреляционную связь с длительностью ХОБЛ. Тяжесть ОП (переломы в анамнезе) достоверно была связана (корреляция средней силы) с длительностью ХОБЛ, обратная слабая корреляционная связь по-

лучена с данными ТШХ, прямая слабая связь - с количеством госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ.

Значения Т-критерия имели прямую слабую корреляционную связь с данными ТШХ, количеством обострений ХОБЛ и средней силы - с длительностью ХОБЛ. Наличие амиотрофий было связано корреляционной зависимостью средней силы с ТШХ и длительностью ХОБЛ, слабой корреляционной зависимостью - с балльной оценкой одышки.

Таблица 2

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК, клиническими и поведенческими показателями больных ХОБЛ

Показатели Нарушения МПК Тяжесть ОП Т-критерий Амиотрофии

И. Р Р к* Р Р

Стадия ХОБЛ 0,0525 0,5533 -0,0230 0,3950 0,0088 0,9211 0,0680 0,4823

Кашель 0,0854 0,2765 0,0321 0,7621 -0,0076 0,9281 0,0065 0,9143

Мокрота 0,0844 0,4320 0,0652 0,5432 0,0912 0,2115 -0,07654 0,2449

Одышка 0,1885 0,0054 0,1007 0,1652 -0,1943 0,0072 0,2151 0,0006

ТШХ 0,3922 0,0000 -0,1818 0,0384 -0,1762 0,0011 0,3421 0,0000

Количество обострений ХОБЛ 0,1642 0,1007 0,1054 0,1219 -0,0954 0,2105 0,2876 0,0054

Общее количество госпитализаций за последний год -0,0202 0,8130 -0,0039 0,9746 0,0177 0,7832 -0,0665 0,6511

Количество госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ 0,3218 0,0000 0,2761 0,0216 0,1651 0,0932 0,1292 0,1120

Длительность заболевания 0,6119 0,0000 0,3647 0,0000 -0,4122 0,0000 0,3724 0,0000

Курение 0,1954 0,0076 0,0605 0,4939 -0,2177 0,0003 -0,0773 0,3821

Таблица 3

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК и _ сопутствующей патологией больных ХОБЛ _

Показатели Нарушения МПК Тяжесть ОП Т-критерий Амиотрофии

йх Р Р я, Р Ях Р

ИБС, ССН 0,4897 0,0000 0,3302 0,0001 -0,3586 0,0000 0,3488 0,0000

ИМ 0,5321 0,0000 0,1498 0,1271 -0,3177 0,0000 0,4117 0,0000

СД 0,0908 0,2630 0,0144 0,8712 -0,0530 0,5430 0,0376 0,6761

ИМТ -0,3211 0,0000 -0,5433 0,0000 0,3992 0,000 -0,6112 0,0000

Как следует из данных табл. 3, нарушения МПК имели достоверную средней силы прямую корреляционную связь с наличием в качестве сопутствующей патологии - ИБС, стабильной стенокардии напряжения (ССН), перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, сахарным диабетом (СД) 2 типа и обратную средней силы взаимосвязь с индексом массы тела (ИМТ).

Тяжесть ОП (переломы в анамнезе) имела достоверную средней силы прямую корреляционную связь с наличием в качестве сопутствующей патологии - ИБС,

ССН и обратную средней силы взаимосвязь с ИМТ. Значения Т-критерия имели достоверную средней силы обратную корреляционную связь с наличием в качестве сопутствующей патологии - ИБС, ССН, перенесенного ИМ в анамнезе и прямую средней силы взаимосвязь с ИМТ. Наличие амиотрофий было связано прямой корреляционной зависимостью средней силы с наличием в качестве сопутствующей патологии — ИБС, ССН, ИМ в анамнезе и обратную средней силы взаимосвязь с ИМТ. Уровень ФНО-а отрицательно коррелировал со стадией заболевания и данными ТШХ, положительные корреляции были выявлены с частотой обострений ХОБЛ, общим количеством госпитализаций и количеством госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ, длительностью заболевания, наличием в качестве сопутствующей патологии ИБС, ССН, ИМ в анамнезе, ИМТ. Все корреляции, за исключением общего количества госпитализаций и наличия ИБС, ССН были средней силы.

Таблица 4

Результаты корреляционного анализа взагшосвязей между нарушениями МПК и _показателями спирометрии у больных ХОБЛ_

Показатели Нарушения МПК Тяжесть остеопороза Т-критерий Амиотрофии

Р Ях Р Ях Р Ях Р

ЖЕЛ -0,1151 0,1872 -0,3187 0,0011 0,0872 0,4143 -0,4321 0,0000

ФЖЕЛ -0,2321 0,1007 -0,1321 0,1992 -0,0177 0,5423 -0,4117 0,0000

ОФВ, -0,1908 0,0630 -0,2144 0,0531 0,0923 0,5875 -0,3266 0,0000

ОФВ,/ФЖЕЛ -0,3752 0,0000 -0,5433 0,0000 -0,3992 0,000 -0,6112 0,0000

пос,„я -0,0972 0,3498 -0,0665 0,4221 -0,0652 0,4875 -0,1851 0,1165

МОС25 -0,1088 0,2865 -0,0822 0,3359 -0,0154 0,5872 -0,1872 0,1407

МОС50 -0,0762 0,4766 -0,0388 0,6772 -0,1123 0,1671 -0,1708 0,0930

МОС75 -0,0522 0,6112 -0,0963 0,2664 0,0092 0,8842 -0,3251 0,0000

В табл. 4 представлены основные результаты корреляционного анализа данных исследования функции внешнего дыхания (ФВД) и нарушениями МПК. Как следует из табл. 4, были выявлены достоверные корреляционные связи между показателями ФВД: индексом Тиффно и нарушениями МПК, тяжестью остеопороза, значениями Т-критерия и наличием амиотрофий (обратная связь средней силы), ФЖЕЛ, ОФВь ЖЕЛ и наличием амиотрофий (обратная связь средней силы), индексом Тиффно и наличием амиотрофий (сильная обратная корреляционная связь). Взаимосвязь между ОФВ1 и показателями, характеризующими состояние костной ткани у больных ХОБЛ, была близка к статистически значимой и слабой по силе.

Таким образом, использование корреляционного анализа позволило выявить основные взаимосвязи между уровнем сывороточных биомаркеров системного вое-

паления (ФНО-а и СРБ), клиническими, инструментальными и лабораторными показателями, что необходимо учитывать при оценке эффективности терапии ХОБЛ с нарушениями МПК.

Клиническое течение ХОБЛ у больных с нарушениями МПК и уровень системных биомаркеров в сыворотке крови

Среднее значение уровня ФНО-а в общей группе больных ХОБЛ составило 24,48±0,63 пг/мл, минимальное значение 8,0 пг/мл, максимальное - 46 пг/мл, СРБ -4,26±0,17 мг/л; минимальное - 0,5, максимальное - 9,1 мг/л. Средние значения концентрации в сыворотке крови цитокина ФНО-а и СРБ у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания представлены в табл. 5. Как следует из табл. 5, больные ХОБЛ II и III стадии заболевания достоверно не отличались друг от друга по средним значениям СРБ и ФНО-а (р>0,05).

Таблица 5

Концентрация системных биомаркеров в сыворотке у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания

Показатель Группы больных Р р

ХОБЛ II ст. ХОБЛ III ст.

ФНО- а, пг/мл 24,91±0,83 23,89±0,97 0,63 0,4281

СРБ, мг/л 4,31 ±0,22 4,19±0,26 0,13 0,7235

29 26 23 20 17 14

Рис. 6. Средние значения уровня ФИО- а и их 95%-доверительные интервалы у больных ХОБЛ в зависимости от нарушений МПК (0 - без нарушений МПК, 1 -остеопения, 2 — остеопороз) Рис. 6 иллюстрирует средние значения ФНО-а в зависимости от нарушений

МПК. Как видно из рис. 6, у больных с остеопорозом среднее значение ФНО-а было статистически значимо выше, чем у лиц с остеопенией и без нарушений МПК и составило соответственно 26,80±1,06; 24,45±0,78 и 17,56±1,57 пг/мл (Р=9,20; р=0,0002).

Достоверных отличий по уровню СРБ между пациентами с остеопорозом, ос-теопений и без нарушений МПК не выявлено (Р=0,23, р=0,7976). .Уровень СРБ у

I

О 1 2

больных ХОБЛ с остеопорозом составил 4,01±0,31, с остеопенией - 4,30±0,22 и без нарушений МПК - 4,46±0,54 мг/л.

Качество жизни больных ХОБЛ с нарушениями минеральной плотности костной ткани

КЖ больных ХОБЛ 11-Ш стадии, включенных нами в исследование, характеризовалось как достаточно низкое, особенно по следующим шкалам: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), общее здоровье (03).

Рис. 7. КЖ больных ХОБЛП-Ш стадии с остеопорозом (1), остеопенией (2) и без нарушений МПК (3) (* - р<0,05 - различия достоверны между больными без нарушений МПК и остеопорозом; ** - р<0,05 - различия достоверны между больными с остеопорозом и остеопенией) КЖ больных ХОБЛ с остеопорозом и остеопенией было статистически значимо ниже по всем шкалам опросника 8Б-36 по сравнению с КЖ пациентов без нарушений МПК. Между больными с ХОБЛ с остеопорозом и остеопенией выявлены достоверные различия по следующим шкалам: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), боли (Б), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), общее здоровье (03), жизнеспособности (ЖС) (рис. 7). Далее мы провели дисперсионный анализ влияния основных клинических, инструментальных, лабораторных и социально-демографических факторов на показатели КЖ больных ХОБЛ в зависимости от степени выраженности нарушений МПК.

-2,4 -2,6 -2,8 -3 -3,2

Рис. 8. Зависимость показателя роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ) больных ХОБЛ от значений Т-критерия (по оси абсцисс - Т-критерий, по оси ординат - индекс РФ) КЖ больных ХОБЛ статистически значимо зависело по большинству шкал

опросника ЭБ-Зб от числа обострений и госпитализаций заболевания. В большей степени данные изменения были характерны для следующих шкал: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), общее здоровье (03), психическое здоровье (ПЗ), социальная активность (СА).

Таблица 6

Дисперсионный анализ влияния показателей ТШХ больных ХОБЛ на показатели

КЖ

I

33 34 35 36 37

Анализируемые параметры

Шкалы КЖ Б-отношение Уровень зна-

чимости

ФА 12,94 0,0000

РФ 12,11 0,0000

ТШХ Б 4,67 0,0473

03 8,31 0,0011

РЭ 1,56 0,2355

ЖС 4,01 0,0577

ПЗ 3,96 0,1271

СА 4,76 0,0498

Значение Т-критерия были достоверно связаны с показателями КЖ по шкалам ФА, РФ, Б, 03, РЭ, ЖС, ПЗ и СА, что свидетельствует о влиянии МПК на восприятие больными ХОБЛ основных ограничений КЖ. Рис. 8 иллюстрирует взаимосвязь средних значений Т-критерия, отражающего состояние МПК и значений шкалы «роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ)». Как видно из рис. 8, КЖ больных ХОБЛ по шкале РФ достоверно было связано с со средними значениями Т-критерия.

Уровень ФНО-а достоверно влиял на значения шкал ФА, РФ, Б, 03, ЖС, концентрация С-реактивного белка - на средние значения шкал ФЗ, 03 и ПЗ. Данные

анализа взаимосвязи толерантности к физическим нагрузкам (по результатам ТШХ) и КЖ больных ХОБЛ представлены в табл. 6, из которой следует, что показатель ТШХ достоверно влиял на значения следующих шкал методики SF-36: ФА, РФ, Б, 03 и СА.

Показатель спирометрии ОФВ] (% от должного) достоверно влиял на показатели шкал методики SF-36: ФА, РФ, Б, 03, ЖС, ПЗ и СА. Таким образом, как показал анализ показателей КЖ больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения, основными факторами, определяющими КЖ, были частота обострений и госпитализаций ХОБЛ, толерантность к физическим нагрузкам, уровень биомаркера системного воспаления ФНО-а , концентрация острофазового белка - СРБ, значения Т-критерия и ОФВ).

Анализ эффективности комплексной терапии хронической обструтивной болезни легких тяжелого течения в сочетании с остеопорозом

Анализ эффективности комплексной терапии больных ХОБЛ II-III стадии и остеопорозом проводили в 2 группах больных.

1 группу составили 17 пациентов (11 мужчин и 6 женщин в возрасте от 43 до 83 лет, средний возраст - 58,72±1,99 года) с ХОБЛ II и III стадии, которым помимо коррекции комплексной терапии ХОБЛ, была назначена терапия остеопороза с использованием альфакальцидола (Альфа ДЗ ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

2 группу, которую составили 23 больных ХОБЛ II и III стадии (19 мужчин и 4 женщины в возрасте от 42 до 80 лет, средний возраст - 61,43±1,96 года), рассматривали в качестве группы сравнения. Пациенты данной группы получали только терапию ХОБЛ в соответствии с рекомендациями GOLD 2007.

Таблица 7

Клинические симптомы у больных ХОБЛ первой и второй групп сравнения до и по-

сле терапии (баллы, М±т)

Клинические симптомы ХОБЛ по данным ВАШ, мм До терапии После 12 мес. наблюдения

Первая группа, п=17 Вторая группа, п=23 Первая группа, п=17 Вторая группа, п=23

1. кашель 5,11±0,22 5,24±0,18 4,32±0,18" 4,19±0,18*

2. одышка 6,14±0,18 6,33±0,16 4,88±0,19' 5,41±0,17'"

3. мокрота 4,49±0,19 4,27±0,18 3,22±0,12' 3,57±0,18'

4. хрипы 5,12±0,21 5,24±0,17 4,26±0,18* 4,41±0,15*

5. общая слабость, быстрая утомляемость 6,08±0,24 5,94±0,20 4,04±0,20* 5,01±0,17*'"*

Табл. 7 иллюстрирует выраженность клинической симптоматики у больных первой и второй групп сравнения до лечения и через 12 мес. наблюдения. Как следует из данных табл. 7, у больных первой и второй групп сравнения отмечалась сопоставимая достоверная положительная динамика симптомов самооценки симптомов кашля, одышки, мокроты, хрипов в легких и общей слабости. Однако средние значения самооценки пациентами одышки и общей слабости в первой группе были достоверно ниже, чем во второй группе.

У пациентов, страдающих ХОБЛ в сочетании с остеопорозом в первой и второй группах сравнения, наблюдалась недостоверная положительная динамика показателей ФВД через 12 мес. наблюдения.

Рис. 9. Средние значения частоты обострений и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ и остеопорозом первой (А) и второй группы (Б) до (0) и после 12 мес. (1) терапии

Динамика частоты обострений в первой и второй группах сравнения представлена на рис. 9. В первой группе количество обострений достоверно снизилось с 2,56±0,21 до 1,81±0,20 в год (Р=6,63; р=0,0152), количество госпитализаций - с 1,94±0,19 до 1,06±0,20 (Т=11,14, р=0,0023), во второй группе достоверной динамики анализируемых показателей не выявлено.

Через 12 мес. терапии достоверно снизилась концентрация ФНО-а с 29,48±2,35 пг/мл до 19,58±2,16 пг/мл (Р=9,57; р=0,0041). Достоверной динамики уровня СРБ выявлено не было, до терапии этот показатель составил 3,92±0,42 мг/л, через 12 мес. терапии - 3,54±0,38 мг/л (Р=0,42; р=0,5193). Во второй группе через 12 мес. снижение концентрации ФНО-а с 26,85±1,85 пг/мл до 23,66±1,68 пг/мл было не достоверным (Р=1,62; р=0,2091).

Также не было обнаружено и достоверной динамики уровня СРБ, до терапии этот показатель составил 4,20±0,30 мг/л, через 12 мес. терапии - 3,90±0,29 мг/л (Р=0,39; р=0,5346).

Далее мы провели анализ динамики толерантности к физической нагрузке больных первой группы, получавших на фоне скорригированной базисной терапии ХОБЛ альфакальцидол (Альфа ДЗ ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновую кислоту (Те-ванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

Рис. 10. Средние значения ТШХ(м) и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ и остеопорозом первой (А) и второй (Б) группы до (0) и через 12

мес. терапии (1)

Анализируя данные ТШХ до и после терапии, выявили достоверную положительную динамику толерантности к физическим нагрузкам в первой группе сравнения (рис. 10). Пациенты, страдающие ХОБЛ и остеопорозом, проходили до лечения 350,0±7,61 м, после 12 мес. терапии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю - 372,9±6,44 м (Р=5,29, р=0,0281). Во второй группе данные ТШХ до терапии составили 361,5±8,3 м, после 12 мес. наблюдения - 348,3±б,8 м (Р=1,59, р=0,2133).

Таблица 8

Динамика Т-критерия у больных ХОБЛ и остеопорозом до терапии и через 12 мес.

наблюдения

Показатели Т-критерий до терапии Т-критерий через 12 мес. терапии Б Р

Первая группа -2,86±0,05 -2,68±0,04 5,64 0,0237

Вторая группа -2,72±0,06 -2,82±0,06 1,44 0,2362

Оценка МПК у больных ХОБЛ и остеопорозом в динамике позволила выявить следующие закономерности (табл. 8). Пациенты, страдающие ХОБЛ и остеопорозом, имели среднее значение Т-критерия до лечения -2,86±0,05 ЭБ, после 12 мес. терапии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю - -2,68±0,04 вБ (Р=5,64, р=0,0237). Во второй группе среднее значение Т-критерия до терапии составило -2,72±0,0б ЭО, после 12 мес. наблюдения --2,82±0,06 ^=1,44, р=0,2362).

Мы проанализировали динамику КЖ у больных ХОБЛ с остеопорозом. Основными ограничениями, снижающими КЖ пациентов до терапии, были ограничения, описываемые следующими шкалами опросника БР-Зб: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), общее здоровье (03) и роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ). В первой группе после 12 мес. терапии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю произошло достоверное увеличение средних значений показателей КЖ по шкалам ФА, РФ, Б и 03, в второй группе динамика показателей была статистически не значима (рис. 11).

Рис. 11. Показатели КЖ больных ХОБЛ и остеопорозом первой и второй групп сравнения (1 - КЖ больных первой группы до лечения, 2 - КЖ больных второй группы до лечения, 3 - КЖ больных первой группы после 12 мес. терапии, 4 - КЖ больных второй группы после 12 мес, терапии); * - р<0,05 - различия достоверны до и после терапии в первой группе

Таким образом, одним из оптимальных вариантов комплексной терапии ос-теопороза у больных ХОБЛ в реальной клинической практике может бьггь использование комбинации альфакапьцидола (Альфа ДЗ ТЕВА) в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю, применение которой в течение 12 мес. позволяет снизить выраженность системного воспаления, частоту обострений ХОБЛ и частоту госпитализаций пациентов, улучшить МПК, повысить толерантность к физическим нагрузкам и КЖ больных.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены основные взаимосвязи между уровнем сывороточных биомаркеров системного воспаления (ФНО-а и СРБ), клиническими, инструментальными и лабораторными показателями, что необходимо учитывать при оценке эффективности терапии ХОБЛ стабильного течения с у больных с нарушениями МПК.

2. КЖ больных ХОБЛ с остеопорозом достоверно ниже, чем у пациентов с ос-теопенией и без нарушений МПК. Основными факторами, определяющими КЖ у лиц с нарушениями МПК были частота обострений и госпитализаций ХОБЛ, толерантность к физическим нагрузкам, уровень биомаркера системного воспаления ФНО-а, концентрация острофазового белка - СРБ, значения Т-кригерия и ОФВ1.

3. Терапия остеопороза у больных ХОБЛ II-III стадии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю в течение 12 мес. позволяет снизить выраженность системного воспаления, что проявляется достоверным снижением уровня ФНО-а.

4. Оптимальным вариантом лечения остеопороза у больных ХОБЛ среднетяже-лого и тяжелого течения является использование альфакальцидола и алендроновой кислоты, способствующих снижению частоты обострений ХОБЛ и госпитализаций пациентов, увеличению Т-критерия и толерантности к физическим нагрузкам, повышению КЖ больных ХОБЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Одним из вариантов терапии остеопороза на ранних стадиях у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения может быть использование альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

2. У больных ХОБЛ с остеопорозом целесообразно проводить исследование уровня ФНО-а, позволяющего мониторировать эффективность поддерживающей терапии сочетанной патологии, прогнозировать количество обострений и госпитализаций пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности терапии хронической обструкгивной болезни легких: акцент на безопасность / Г.Г. Прозорова , A.B. Будневский, О.В. Пашкова, И.А. Волкорезов // Сборник материалов 16 Российского национального конгресса «Человек и лекарство»,-М., 2009. - С. 228.

2. Системные эффекты и коморбидность у больных хронической обструктивной болезнью легких / Г.Г. Прозорова, О.В. Пашкова, И.А.Волкорезов, A.C. Ногавици-на, Т.И. Бунина, Н.Ф. Плотникова // Актуальные вопросы охраны здоровья металлургов : сборник научно-практических работ. - Магнитогорск, 2009. - С. 136-137.

3. Новые возможности прогнозирования течения ХОБЛ / Г.Г.Прозорова, О.В. Пашкова, И.А. Волкорезов, C.B. Симонайтес, A.C. Ногавицина // Журнал теоретической и практической медицины. - 2009. - №. 2. - С. 65-67.

4. Прозорова Г.Г. Системные проявления хронической обструктивной болезни легких / Г.Г. Прозорова, О.В. Пашкова, И.А. Волкорезов // Сборник материалов 16 Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 2009. - С. 61.

5. Пашкова О.В. Особенности клинического течения ХОБЛ: роль системного воспаления / О.В. Пашкова, И.А. Волкорезов // Прикладные информационные аспекты медицины 2009. - Т. 12, № 1. - С. 81-85.

6. Системный подход к оценке особенностей клинического течения хронической обструктивной болезни легких у больных остеопорозом / Г.Г. Прозорова, A.B. Буд-невский, И.А. Волкорезов, О.В. Пашкова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 321-326.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВАШ - визуальная аналоговая шкала ГКС - глюкокортикостероиды ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела ИМ - инфаркт миокарда КЖ - качество жизни

МПК - минеральная плотность костной ткани ОП - остеопороз ОПН - остеопения

ОФВ, - объем форсированного выдоха за 1 сек

ПОС - пиковая объемная скорость выдоха

СРБ - С-реакгивный белок

ССН - стабильная стенокардия напряжения

ТШХ - тест с 6-минутной ходьбой

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ФВД - функция внешнего дыхания

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

Подписано в печать 20.10.2010 г. Формат 60 х 84/16. Бумага офсетная. Усл. печ. Л 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № 2406

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГУ «РЭА» Минэнерго России 394730, г. Воронеж, пр. Революции, 30