Ранняя диагностика диабетического поражения почек у детей

Ушакова, Юлия Васильевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Ранняя диагностика диабетического поражения почек у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ушакова, Юлия Васильевна Оренбург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Ранняя диагностика диабетического поражения почек у детей

На правах рукописи

УШАКОВА ЮЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА ДИАБЕТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 8 ФЕВ 2010

Оренбург-2010

003492299

Диссертация выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор Альбина Александровна Вялкова

Нина Викторовна Болотова Лилия Ильинична Мазур

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « » марта 2010г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д.208.066.01 при ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию » по адресу: 460014, г. Оренбург, ул. Советская, 6, факс (3532) 77-24-59, т. 40-35-62.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и на сайте http: // www.orgma.ru

Автореферат разослан « -3 » Февраля 20 Юг

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук, профессор

Г.Н. Соловых

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Диабетическая нефропатия (ДН) является одной из актуальных проблем современной педиатрии, что связано с ростом частоты сахарного диабета (СД), развитием осложненных форм патологии, ранней инвалидизацией и значительным снижением качества жизии больных детей (И. И. Дедов, 2002).

Несмотря на современные достижения диабетолоши, выявление ранней стадии ренального поражения у детей с СД 1 типа по-прежнему представляет трудности. Определение общепринятого маркера ДН -микроальбуминурии (МАУ) не является ранним признаком ренального поражения, так как ей предшествуют гиперфильтрация, гиперперфузия с повышением виутриклубочкового давления. Доказано, что появление МАУ соответствует Ш стадии ДН (С.Е. ^к^еш>еп, 1983). Кроме того, микроальбуминурия не является специфическим критерием ДН и может сопровождать различные состояния, такие как тубулоинтерстициальныс поражения почек при рефлюкс-нефропатии, инфекции мочевой системы (пиелонефрит), нефролитиазе, острых фебрильных заболеваниях, усиленной физической нагрузке, выраженной гипергликемии, неконтролируемой гипертензии и сердечной недостаточности (Мо§спяеп СЕ и соавт., 1995).

Выявление механизмов, вызывающих метаболические нарушения с развитием диабетической нефронагии позволит не только диагностировать доклиническую стадию заболевания, по и своевременно назначить превентивную терапию. Поэтому поиск критериев ранней диагностики ДН остается актуальным на современном этапе.

Особый интерес вызывает изучение клинического значения лептииа и иисулиноподобного фактора роста-1. Доказана взаимосвязь уровня лептииа с нарушением углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа (Рапу М. и соавт., 2004). Установлено, что гинерлентинемия может вызывать развитие гломерулосклероза у больных ожирением, стимулирует пролиферацию гломерулярных эндотелиальиых клеток, индуцирует

экспрессию гена рецептора трансформирующего фактора роста -0 и секрецию этого медиатора в клеточной культуре (Ш Ва11егтапп, 1999).

По современным данным, хроническая гипергликемия способствует повышению уровня сывороточного лептина и снижению инсулиноподобного фактора роста-1, ответственного за метаболизм глюкозы с развитием эндотелиальной дисфункции, ангиопатаи и морфологических изменений почек при сахарном диабете. Накапливается всё больше данных о том, что усиленные экспрессия и синтез ИФР-1 играет важную роль в гиперплазии мезангия (Соуэрс Д.Р., Лестер М.А., 2005). Доказан митогенный эффект ИФР-1 на мезангиальные и гладкомышечные клетки сосудов (ВегйеШ А.К с! а!., 2006).

Следует признать, что в литературе недостаточно освещены вопросы о клинической роли лептина и ИФР-1 в развитии ДН у детей. Комплексная оценка состояния и взаимосвязь клинико-параклинических, структурно-функциональных показателей с уровнем сывороточного лептина и ИФР-1 позволит не только определить клиническое значение этих гормонов у больных ДН, но и разработать критерии ранней диагностики данного осложнения.

Цель исследования: усовершенствовать раннюю диагностику диабетического поражения почек у детей.

Задачи исследования:

1. Определить клинико-параклинические особенности и структурно-функциональное состояние почек у детей больных СД I типа, осложненным ДН в Оренбургском регионе.

2. Оценить уровень сывороточного лептина и инсулиноподобного фактора роста-1 у детей, больных сахарным диабетом 1 типа и у пациентов с СД 1 типа, осложненным ДН.

3. Изучить взаимосвязь показателей сывороточного лептина и ИФР-1 с клинико-лабораторными и структурно-функциональными параметрами почек у детей, больных сахарным диабетом 1 типа без ДНи с ДН.

4. Определит), клиническое значение показателей сывороточного лснтина и инсулиноподобного фактора роста-1 у больных СД 1 тина с ДН в качестве маркеров ранней диагностики поражения почек при сахарном диабете у детей и определить дополнительные критерии ранней диагностики ДН у детей.

Научная новизна. Впервые дана клиническая оценка уровня сывороточного лептина и инсулиноподобного фактора роста-1 у детей, больных сахарным диабетом 1 типа у детей Оренбургского региона. Установлена взаимосвязь гиперлептинемии с нарушением углеводного, лилидного обмена, количеством микрососудистг.тх осложнений и частотой развитая ДН у детей. Доказано, что повышение уровня сывороточного лептина у детей с СД 1 типа - это клинический предиктор ДН.

Установлено, что изменение концентрации сывороточного ИФР-1 у больных с ДН взаимосвязано с показателями рснального поражения и может использоваться в качестве раннего маркера доклинической стадии ДН-

Впервые проведено комплексное клинико-параклиническое исследование с определением структурно-функционального состояния почек и внутрипочечной гемодинамики у пациентов с СД 1 типа в Оренбургской области, выявлеш.1 региональные особенности ДН у детей.

Научно-практическая значимость. Установлены дополнительные клинико-параклинические критерии ранней диагностики ДН. Результаты исследования позволили обосновать комплексный подход к диагностике ДН у детей с оценкой уровня лептина, ИФР-1 и клинико-параклинических показателей. Разработаны дополнительные критерии равней диагностики диабетической нефропатии у детей с сахарным диабетом 1 типа.

Впервые показано, что при СД 1 типа у детей оценка уровня сывороточного лептина и ИФР-1 может быть использована для формирования группы риска по развитию ДН.

По результатам факторного анализа определены ведущие факторы, способствующие формированию ДН, определены значимые клинико-

параклинические показатели с оценкой уровня сывороточного лептина и ИФР-1 для ранней диагностики ДН.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с СД 1 типа показатели сывороточного дентина отличаются от уровня лептина у здоровых детей и зависят от тяжести заболевания. У больных СД 1 типа с ДН установлена прямая взаимосвязь между повышением уровня лептина в сыворотке крови и показателями внутрипочечной гемодинамики.

2. Факторами риска развития ДН среди больных СД 1 типа являются: увеличение индекса массы тела более 18,48 кг/мг; снижение содержания ХС ЛПВП в сыворотке крови 1,21-0,94 ммоль/л; повышение коэффициента атерогенности сыворо тки крови 2,21-8,49; повышение уровня сывороточного лептина 20,27-27,5 нг/мл и изменение концентрации ИФР-1 - 252,9 - 434,7 пг/мл; повышение суточной дозы инсулина 0,74-0,99 ЕД/кг, замедление скорости кровотока в междолевых почечных артериях 0,16-0,14 м/с.

3. Выявленные изменения показателей у больных СД I типа: гаперлеггшнемия, повышение индекса массы тела и коэффициента атерогенности сыворотки крови при снижении содержания липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови, увеличение суточной дозы инсулина являются предикторами развития ДН у детей. Повышение уровня сывороточного лептина и ИФР-1 являются маркерами ранней диагностики ренального поражения у больных СД 1 типа.

Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты исследования рекомендованы к использованию при диспансеризации больных СД. Методика комплексного клинико-параклинического мониторирования и определения уровня сывороточного лептина и ИФР-1 внедрены в работу эндокринологических отделений ГУЗ «Оренбургская областная детская клиническая больница» и ММУЗ «Муниципальная детская городская клиническая больница г. Оренбурга)).

Основные положения диссертации и практические рекомендации включены в лекционный курс и практических занятий для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов на кафедре факультетской педиатрии с курсом пропедевтики детских болезней и здорового ребенка ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация диссертации. Основные положения диссертации опубликованы в материалах V Российского Конгресса по детской нефрологии (Воронеж, 2006); V Российского Конгресса эндокринологов «Высокие технологии в эндокринологии» (Москва, 2006); IV Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы здоровья детей» (Оренбург, 2007). Материалы исследования доложены и обсуждены на заседании региональной Ассоциации нефроурологов Урала (2009), расширенном заседании проблемной комиссии по педиатрии ГОУ ВПО «Оренбургская Государственная медицинская академия Росздрава» (2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 в научных журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация представлена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 221 источник, из них 92 публикации отечественной и 129 зарубежной литературы. Диссертация иллюстрирована 38 таблицами и 18 рисунками.

Связь работы с научными программами. Диссертационное исследование выполнено в ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ректор - доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ В.М. Боев) в соответствии с открытым планом научно-исследовательской работы (регистрационный номер 0120.0 500 901).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В основу работы были положены результаты комплексного клинико-параклинического обследования 136 больных СД 1 типа в возрасте от 1 до 17 лет. Основную группу составили 24 больных СД 1 типа, осложненным ДН. Группу сравнения составили 112 пациентов с СД 1 типа без ДН. Средний возраст детей в основной группе составил 14,79 лет [ДИ 95%: 13,53-16,04], из них 7 (29,2%) мальчиков и 17 (70,8%) девочек; в группе сравнения - 11,96 лет [ДИ 95%: 11.33-12.6]: мальчиков - 46 (40,6%), девочек - 66 (59,4%). Длительность заболевания составила в среднем 6,7 лет [ДИ 95%: 4.84-8.58] и 3,5 лет [ДИ 95%: 2.95-4.04] соответственно. Контрольную группу составили 30 соматически здоровых детей в возрасте от 1 до 17 лет, средний возраст - 11,49 лет [ДИ 95%: 11,49-12,26].

Работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии с курсом пропедевтики детских болезней и здорового ребёнка ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава» (заведующий кафедрой - доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач РФ А.А. Вялкова) на базе ГУЗ «Областная детская клиническая больница».

На первом этапе исследования проведено определение региональных особенностей СД 1 типа с ДИ в Оренбургском регионе в зависимости от тяжести СД (стажа заболевания, степени компенсации углеводного обмена, наличия микрососудистых осложнений). На втором этапе проведено изучение уровня сывороточного лептина и концентрации ИФР-1 в сыворотке крови в группах больных СД с ДН и больных СД без ДН, определено их клиническое значение у больных с СД и ДН. Определена взаимосвязь между уровнем сывороточного лентина, ИФР-1 и тяжестью сахарного диабета, выявлены предикторы развития ДН и разработана методика для формирования групп риска по развитию ДН на основе методов многомерной статистики.

Диагноз диабетической нефропатии ставился в соответствии с классификацией, разработанной С.Е. Mogensen (1983).

Всем больным выполнялось общепринятое клиническое, анамнестическое и лабораторно-инструменталыюе обследование, включающее общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы, общего белка, белковых фракций, уровня мочевины, креатинина в сыворотке крови.

Оценку компенсации углеводного обмена проводили по уровню гликированного гемоглобина (IIb AI).

Всем пациентам определяли показатели физического развития с использованием региональных таблиц процеитильного распределения массы и длины тела с последующим сопоставлением соматометрических и функциональных показателей физического развития по нормативам, разработанным для детей с учётом их морфотипа, возраста и пола (Г.Б. Кацова, 1991). Для оценки массы тела был использован индекс массы тела, который рассчитывали по формуле:

Индекс массы тепа - масса тела в кг /(длина тела в м)1 с последующим использованием стандартных центильных шкал, разработанных National Center for Health Statistics in collaboration with the National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (2000). Оценку полового развития проводили по комплексу критериев, разработанных J.M. Tanner (Tanner J.M, 1968).

Всем больным оценивали показатели артериального давления центильпым методом, в соответствии с нормами в зависимости от возраста, пола и перцентиля роста (From "Task Force on Blood Pressure Control in Children", 1996; А.Г. Автандилов и соавт., 2003).

Все дети консультированы диабетологом, нефрологом, окулистом, неврологом, стоматологом.

Липидный спектр сыворотки крови определяли на кафедре биологической химии ГОУ ВПО «ОрГМА Росздрава» (зав. кафедрой -доктор медицинских наук, профессор A.A. Никоноров). Содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов (ГГ) и холестерина

липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) определяли ферментативным колориметрическим методом на фотометре КФК-3 (Россия) в плазме венозной крови, взятой после 12-часового голодания. Уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) (мг/дл) и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) (мг/дл) рассчитывали по формуле [Friedewald W.T. et al., 1972]:

ХС ЛПЯП-ХС~ (ХС ЛПВП+ХС тот), где ХС ЛПОПП=ТГ/5.

Холестериновый коэффициент атерогенности (КА), отражающий баланс между уровнем атерогенных и антиатерогенных липопротеидов, определяли по формуле (Климов А.Н., 1977):

КА=(ХСХС ЛПВЩ/ХС ЛПВП

Определение уровня ионизированного кальция, калия, натрия, фосфора, хлоридов в сыворотке крови проводили с помощью ионоселективиого автоматического анализатора «Stat Fax]904» (USA).

Уровень гликозилированного гемоглобина (HbAl) определяли ионообменным методом с помощью полуавтоматического анализатора «Stat Fax1904 PLUS» (USA).

Функциональное состояние почек и его мониторинг оценивали путем определения показателей пробы Реберга, уровня мочевииы, креатинина, калия, натрия в сыворотке крови, микроальбуминурии, а также показателей канальцевого аппарата почек на основании исследования титруемых кислот, аммиака мочи, концентрационной способности ночек (по пробе Зимницкого) и скрининг метода на наличие фосфатурии, гипераминоацидурии.

Определение уровня сывороточного лентина. Уровень лептина в плазме венозной крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов «Leptin ELISA» (ORG Diagnostics, USA).

Определение концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови. Концентрацию ИФР-1 в сыворотке крови определяли иммунофермептным методом анализа с использованием набора реактивов «1GF-1 ELISA» (ORG Diagnostics, USA). В норме концентрация ИФР-1 у детей препубертатного возраста (3-8 лет) - 20 - 250 нг/мл и у лиц

пубертатного возраста (11-16 лет) - 130-600 иг/мл (Нормы, определенные производителем тест-систем DRG Diagnostics, USA).

Ультразвуковое исследование почек проводилось на аппарате «Aloka 4000» (Япония) с использованием конвексных абдоминальных датчиков в 3,5 и 5 МГц в имульсно-воляовом допплеровском режиме (ДГ) и режиме цветного допплеровского картирования (ЦДК).

Для оценки внутрипочечной гемодинамики проведено допплерографическое исследование и цветное допплерофафическое картирование с анализом следующих параметров: скорость почечного кровотока, индекс резисгаггпости, индекс пульсации.

Всем детям с гиперлептинсмией, независимо от уровня микроальбуминурии и состояния почечной гемодинамики, проведена динамическая ангионефросцинтиграфия с тубулотроплым фармпрепаратом, меченным 99тТс-пентатех, на сцинтилляционной у-камере «МВ-9200» («Гамма», Венфия) с обработкой данных по программе «SC1NTIPRO-2», регистрирующей аигиографические, ренофафические и сцинтифафические показатели функции почек на базе персонального компьютера IBM PC.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью определения средней арифметической : величины (М), стандартной ошибки среднего (т), рассчитывали доверительный интервал с вероятностью 95% и коэффициент достоверности Стыодента (Мерков A.M., Поляков Л.Е., 1974; Закс Л., 1976; Лакин Г.Ф., 1990; Медведев В.В., 1997). Для выявления возможной связи между количественными признаками определяли коэффициент Пирсона, при этом сильные линейные связи имели место при значениях модуля коэффициента парной корреляции больше 0,75, средние линейные связи - при значениях модуля коэффициента парной корреляции в диапазоне от 0,5 до 0,75, слабые линейные связи - при значениях модуля коэффициента парной корреляции меньше 0,5. Нами были использованы методы многомерной статистики: дескриптивная (описательная) статистика; корреляционный анализ; факторный анализ; множественный регрессионный анализ. Все расчеты

производились с использованием универсального пакета статистических программ "Statistica 6,0" (Statsoft Inc., США) (Чепасов В.И., Харченко Д.А, 2004).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На основе обобщения результатов комплексного клинического, лабораторного, инструментального и функционального обследования больных СД с ДН и без ДН были выявлены клинико-параклинические особенности СД, осложненного ДН у детей Оренбургского решена.

При анализе распространенности ДН в зависимости от степени компенсации углеводного обмена обнаружено, что при повышении в крови концентрации HbAl более 8% частота встречаемости диабетической нефропатии значительно возрастает (r=0.914; R2=0.836, рис. I).

Рис.1. Частота развития ДН в зависимости от степени компенсации углеводного обмена Диабетическая нефропатия развивалась чаще и в более короткие сроки у детей, у которых манифестация диабета произошла в пубертатный период (г=-0.742; р<0,05) (рис. 2)

ьо

J.O

Ста** СД (лет)

пациент»! с дебютом СД » возрасте Ю л«т и старше

паш*ент»> с дебютом СД до 10 лет

Рис. 2. Частота развития ДН в зависимости от возраста манифестации сахарного диабета

Все пациенты с ДН находились либо в стадии декомпенсации (61,5%), либо субкомпенсации (38,5%) углеводного обмена и имели уровень гликированного гемоглобина более 8%.

У 38,5% детей с ДН выявлена диабетическая ретинопатия. У 69,2% больных с ДН диагностирована диабетическая нейропатия (р<0,01).

Нами выявлены различия липидного спектра сыворотки крови у детей в группах наблюдения (табл. 1).

Таблица 1.

Сраииитслъпая характеристика показателей липидного спектра у больных

в сравниваемых группах

Параметры Группа больных с СД с ДН (п=24) ] 'рупла больных с СДбез ДН (п=112)

ХСЛПВП (ммоль/л) М 1,08" 1,26"

95% ДИ 0,94-1,21 1,07-1,45

ХСЛПНП (ммоль/л) М 5,05{ г,т

95% ДИ 3,65-6,45 2,50-3,08

ОХ (ммоль/л) М 5,90# 4,26#

95% ДИ 4,80-6,99 4,01-4,49

Коэффициент атерогенности М 5,35" 2,99"

95% ДИ 2,21-8,49 2,51-3,49

Примечаиис: -выделены статистически значимые различия (р<0,05).

Так, у больных с ДН отмечается гиперхолестеринемия и дислипидемия, за счет снижения ХС ЛГ1ВП и повышения ХС ЛГПШ (р<0,05), а также достоверное повышение коэффициента атерогенности сыворотки крови у лиц с ДН (р<0,01).

Установлено, что при одинаковой длительности сахарного диабета (более 5 лет) у детей с ДН суточная доза пролош-ированного инсулина (0,42 [0.39-0.45]) и общая суточная доза инсулина на килограмм массы тела (0,93 [0.85-1.1]) выше, чем у больных СД 1типа без ДН (0,33 [0.300.36], р<0,05 и 0.73 [0.69-0.77], р<0,01, соответственно).

Нами выявлены достоверные различия гемодинамических, функциональных параметров почек у детей с ДН и без ДН. Так, оценка

показателей внутрипочечной гемодинамики с использованием допнлерографического исследования сосудов почек показала достоверное снижение индекса резистентности ствола почечной артерии и уменьшение скорости кровотока в мевдолевых почечных артериях у больных с ДН по сравнению с пациентами без ДН (0.58 [0.58-0.60] и 0.62 [0.60-0.64], р<0,05; 0,13 м/с [ДИ: 0,12-0,16] и 0.21м/с [0.19-0.24], р<0,001, соответственно).

наступления оба^ее твой почкойправой максимумшахолление почкой

правой почкой

□ группа больных СД с ДН с группа больных СД без ДН \

Примечание: * - р<0,05 - различия достоверны по сравнению с больными без ДН

Рис.3. Частота выявления нарушений функции ночек по результатам исследования динамической нефроспннтиграфин у больных СД с ДН и без ДН.

По данным динамической нефросцинтиграфии (рис 3.) выявлены выраженные изменения тубулярной функции почек у больных с ДН. Установлено, что увеличение времени максимального накопления РФП отмечалось у 100% больных с ДН и у 60% больных СД без ДН (р<0,05). Показатель вклада в общее накопление был снижен у 100 % больных с ДН и у 57% детей без ДН (р<0,05).

Таким образом, проведенные исследования показали, что у больных СД 1 типа с ДН, проживающих в Оренбургском регионе, выявлена высокая частота развития данного осложнения при длительности заболевания более 5 лет, сочетание ДН с нейропатией и (или) ретинопатией.

Учитывая полученные данные о взаимосвязи между \нарастанием МАУ, клиническими показателями нами определены предикторы развития

ДН у детей Оренбургского региона. К ним относятся: пубертатный возраст, высокий уровень гликозилированного гемоглобина, гиперР-липопротеидемия, повышение коэффициента атсрогенности сыворотки крови и суточной дозы инсулина.

При оценке клинического значения лептина у больных СД установлено, что средний уровень сывороточного лептина у больных СД с ДН был достоверно выше, чем у пациентов без ДН (23,89 нг/мл [ДИ: 20,2727,5 нг/мл] против 10,43 нг/мл [ДИ: 8,23-12,58 иг/мл], р<0,05) и у здоровых детей (9,59 нг/мл [6.45-12.73], р<0,05).

Нами установлена корреляция между уровнем сывороточного лептина и частотой развития ДН у больных с СД (рис. 4.)

уровень лептина /нг/мл) • девочки В ' '¿алачики

-Линейн.т (ДСЙОЧИИ} '-Лпн.-ч1М^И )

Рис. 4. Частота развития ДН в зависимости от уровня сывороточного лентнна )

больных СД

По мере увеличения показателя лептина в сыворотке крови возрастает частота встречаемости данного осложнения (ДН) у больных СД 1 типа(г=0.81;КМ).78).

В группе с СД без ДН и контрольной группе в период препубертага показатель лептина выше, чем в пубертате (р<0,01). У девочек обследуемых групп уровень сывороточного лептина в препубертате низкий и отмечается его нарастание в пубертатном периоде полового развития (р<0,01).

Обнаружена отчетливая взаимосвязь между уровнем сывороточного лептипа и индексом массы тела у лиц мужского пола и женского пола в группе детей с СД без ДН и контрольной группе (г=0.92 и г=0.95).

Установлено, что в фуппе больных СД уровень лептипа в сыворотке крови был выше у детей с диабетическими осложнениями, по сравнению с пациентами без осложнений (14,02±2,51 нг/мл и 6,0±0,9 иг/мл, р<0,05). У мальчиков основной группы корреляционная связь между уровнем лептина и количеством осложнений в 2 раза сильнее, чем в группе сравнения (г=0.778 и г=0.336 соответственно); у девочек I группы обнаруженная связь в 1,5 раза сильнее, чем в группе сравнения (г=0.665 и г=0.445).

Выявлено, что уровень сывороточного лептина у пациентов мужского и женского пола с ДН достоверно выше при показателе гликированного гемоглобина более 10% (р<0,001 и р<0,05, соответственно), в отличие от группы без ДН. Отмечаются достоверные отличия корреляционных связей между уровнем лептина и показателями липидного спектра у больных с ДН и без ДН (табл. 4).

Таблица 4.

Корреляцпоппая зависимость уровня сывороточпого лептипа и показателей

липидного обмена у больных СД

Показатели Коэффициенты корреляции Пирсона (р<0,05)

Больные СД с ДН Больные СД без ДН

Мальчики Девочки В группе Мальчики Девочки В группе

ХС ЛПВП, ммоль/л - -0,510 -0,337 - - -

ТГ, ммоль/л 0,355 - - - - -

Так, у мальчиков с ДН повышение уровня лепгина прямо коррелирует с повышением уровня триглицеридов в сыворотке крови (г=0.355), у девочек показатель лептипа повышается при снижении содержания а-липопротеидов (ХС ЛПВП) в сыворотке крови (г=-0.51). В целом по группе с ДН выявлена слабая корреляционная связь между уровнем лептина и содержанием липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови (г=-0.34).

Показано, что уровень лептина у девочек с ?ДН обратно пропорционален суточной дозе инсулина пролонгированного действия на килограмм массы тела (г=-0.742) и прямо пропорционален относительной дозе инсулина короткого действия (процент инсулина короткого действия от общей суточной дозы) (г=0.505).

Для оценки вклада изучаемых параметров в определение уровня сывороточного лептина были построены регрессионные модели, с помощью которых установлено, что уровень лептина в х исследуемых группах обусловлен влиянием различных параметров. Показано, что у пациентов с ДН на показатель сывороточного лептина в большей степени оказывает влияние уровень триглицеридов (0,86; ЯМ).95). У больных СД без ДН уровень сывороточного лептина более всего взаимосвязан с индексом массы тела (0,26), половой принадлежностью (0,07).

Результаты проведенного регрессионного анализа позволили определить вклады сывороточного лептина в регрессионные модели некоторых клинико-лабораторных признаков. Согласно полученным данным, у детей, страдающих СД с ДН, показатель сывороточного лептина оказывает значимое влияние на уровень ХС ЛПВП в сыворотке крови (0,993), на отклонение от нормы уровня ХС ЛПНП (1,00), тогда как у больных в группе сравнения показатель лептина влияет только на индекс массы тела (0,944).

Достоверных различий концентрации сывороточного ИФР-1 у больных СД с ДН, групп больных без ДН (р>0,05) и здоровых детей (р>0,05) не установлено (табл. 5.).

Таблица 5.

Средние показатели сывороточного ИФР-1 у детей исследуемых групп

Статистические параметры Концентрации ИФР-1 в сыворотке крови (нг/мл)

Группа сДН (п=24) Группа без ДН(п=112) Контрольная группа ^п=30)

Среднее, М 343,82 261,90 320,27

ДИ95%для М 252,98-434,66 232,56-291,25 244,53-396,01

Р р>0,05

Показано, что наименьшие уровни ИФР-1 в сыворотке крови отмечались у больных СД без ДН в возрасте от 2 до 9 лет и значительно повышались в возрасте от 15 до 17 лет (р<0,05). Данный факт, вероятно, связан с физиологическим взрослением детей и вступлением их в период пубертата. Доказано, что в группе пациентов без ДН средние концентрации ИФР-1 в пубертатпом периоде полового развития были достоверно выше, чем у пациентов в препубертате (р<0,05). Проведенный корреляционный анализ выявил прямую взаимосвязь между концентрацией ИФР-1 и стадией полового развития у больных в группе с ДН (г=0.401). Установлено, что концентрация ИФР-1 в сыворотке крови не различаются у мальчиков и девочек ни в одной из исследуемых групп (р>0,05). При этом сравнение изучаемого показателя у лиц одного пола в группах наблюдения позволило установить, что у мальчиков с ДН концентрация сывороточного ИФР-1 достоверно выше, чем у мальчиков больных СД без ДН (р < 0,05). Концентрация сывороточного ИФР-1 у больных с ДН и без ДН прямо коррелирует с ИМТ - чем больше ИМТ, тем выше показатели ИФР-1 в сыворотке крови (в группе с ДН р=0.001 и в группе без ДН р=0.001).

Результаты сравнительною анализа средних концентраций ИФР-1 в группе детей с СД без ДН в зависимости от наличия микрососудистых осложнений свидетельствует о том, что у лиц женского пола с осложнениями уровень ИФР-1 в сыворотке крови достоверно ниже, чем у пациенток без осложнений (р<0,05). Установлено, что у девочек с ДН и без ДН, имеющих более двух осложнений, концентрация сывороточного ИФР-1 была достоверно ниже по сравнению с пациентками, имеющими меньше двух осложнений (р<0,05).

Как показали результаты сравнительного анализа, концентрация сывороточного ИФР-1 у девочек и мальчиков, больных СД с ДН достоверно выше при уровне НвА1 менее 10% (р<0,05). По результатам корреляционного анализа установлены достоверные отличия взаимосвязей между концентрацией ИФР-1 и уровнем гликированного гемоглобина у больных с ДН по сравнению с группой детей с СД без ДН. Доказано, что у мальчиков и девочек с ДН показатель сывороточного ИФР-1 снижается по

мере ухудшения компенсации углеводного обмена (мальчики - г=-0.627; девочки =- 0.476).

Результаты проведенного регрессионного анализа показали, что па уровень ИФР-1 в сыворотке крови у детей с ДН в большей степени оказывает влияние индекс массы тела (0,47), стадия полового развития (0,68), наличие микрососудистых осложнений, таких как нейропатия (0,63) и ретинопатия (0,51). У больных СД без ДН уровень сывороточного ИФР-1 в большей степени определяется возрастом пациентов (0,93).

Для определения влияния уровня сывороточного лептипа и ИФР-1 на функцию почек у больных СД с ДН и без ДН были построены регрессиошше модели, с помощью которых определено влияние этих показателей на состояние функции почек.

Установлено, что гиперлептипемия у больных с ДН ассоциируется с нарушением внутрипочечной гемодинамики. Повышение уровня сывороточного лептипа взаимосвязано с увеличением скорости кровотока ствола почечной артерии (0,89), сегментарных (0,95) и междолевых (0,85) артерий, а также с повышением гемодинамических индексов - индекс резистентности сегментарных (0,99) и междолевых почечных артерий (0,98).

В группе больных СД без ДН не выявлено влияние лептина на показатели функции почек. Отмечалось его прямое влияние на показатель резистентности ствола почечной артерии (0,79; ^=0.61). Таким образом, установлено, что у больных СД гиперлептипемия наблюдается у детей с ДН и ассоциирует с нарушением почечной гемодинамики, характеризующейся повышением скоростных показателей сегментарных почечных артерий и нарушением индексов сопротивления сосудов среднего и мелкого калибра.

Установлено, что у детей с ДН снижение концентрации ИФР-1 в сыворотке крови коррелирует с увеличением уровня микроальбуминурии (г=0.-317; Я2=0.75).

Доказано, что у детей с ДН снижение концентрации сывороточного ИФР-1 ассоциирует с показателями поражения почек. При этом отмечались

высокие вклады показателя ИФР-1 в регрессионные модели, определяющие такие гемодииамические и функциональные параметры ночек, как время максимального накопления РФП (0,71), уменьшение скорости выведения РФП через сосудистое русло (0,65), вклад в суммарную скорость и в общее накопление (0,65 и 0,76). У больных без ДИ снижение уровня ИФР-1 взаимосвязано с нарушением канальцевого аппарата почек, проявляющееся гипераминоацидурией (0,97; г=-0.421).

Исходя из представленных данных, можно заключить, что ИФР-1 ассоциирует с нарушением функционального состояния почек у больных с ДИ. Доказано, что снижение концентрации ИФР-1 влияет на формирование ранних нарушений функционального состояния почек, развитие ренапьного поражения и характеризуется нарастанием микроальбуминурии, что не исключает его роль в прогрессировании ДН.

Нами доказано наличие достоверной положительной взаимосвязи между уровнем сывороточного лептина и концентрацией ИФР-1 в сыворотке крови у детей больных СД с ДН. По данным регрессионного анализа доля влияния лептина на концентрацию сывороточного ИФР-1 у детей с ДН составила - 56% (ЯМ).56). В тоже время вклад концентрации сывороточного ИФР-1 в модель, характеризующую уровень лептина в сыворотке крови у больных с ДН был равен 65% (КМ).65). Повышение уровня сывороточного лептина коррелирует с увеличением концентрации ИФР-1 в сыворотке крови.

Для оценки влияния факторов и выявления объединений наиболее значимых признаков, повышающих вероятность развития диабетической нефропатии, нами был проведен факторный анализ.

Результаты факторного анализа представлены в таблице 7.

Установлено, что все изучаемые клинико-параклинические показатели объединились в 13 факторов, с помощью которых, с одной стороны можно охарактеризовать группу больных с ДН, с другой -выделить ведущие факторы, участвующие в развитии данного осложнения у больных СД. Согласно полученным данным, наибольшее влияние на

развитие данного осложнения оказывает фактор I, 2, 3 и 5 (табл. 7), суммарный вклад их в развитие ДН составляет 57,4%.

Таблица 7.

Расчетные нап>узки факторов

Степень влияния фактора (сумма квадратов иадрузок) Показатели, объединившиеся в факторе Фактор 1 Фактор 2 Фактор 3 Фактор 5 Фактор 12 3.717

19,41 14,89 13,44 9,97

Индекс массы тела -0,485

Уровень креатинина 0,536

Концентрация ИФР-1 в сыворотке крови (нг/мл) -0,551

Наличие фосфатурии 0,575

Канальцевая реабсорбция менее 98% 0,459

Вклад в общее накопление менее 40% 0,746

Ревоиндекс менее 40% 0,909

Михроапьбумипурия выше 30 мг/дп -0,919

Уровень ЛПВП в сыворотке крови (ммоль/л) 0,870

Уровень Л1ЮНП в сыворотке крови (ммоль/л) 0,853

Уровень триглицеридов (ммоль/л) 0,916

Коэффициент агероген кости 0,870

Уровень натрия в пределах нормы 0,916

Врем;» полувыведения РФП более 18 мин 0,810

Время иолувыведения РФП 0,729

Размеры левой и правой почек в пределах нормы -0,921

Скорость кровотока междолевых почечных артерий -0,639

Время максимального накопления РФП 0,788

Средняя скорость прохождения РФП через сосудистое русло -0,824

Вклад в суммарную скорость менее 40 % -0,824

Микроальбуминурия -0,726

Уровень ХС ЛПНП (ммоль/л) -0,931

Общий холестерин (ммоль/лО -0,645

Суточная доза инсулина (ВД/кг) -0,683

Продолжительность лечения неаналоговыми типами инсулина -0,705

Уровень сывороточного лепшна (иг/мл) 0,712

Доза инсулина пролонгированного действия (Еа/кг*сут) -0,602

Первый фактор (Р1) является совокупным признаком, характеризующим тубулярную функцию почек и связанный с ней уровень

сывороточного ИФР-1 и индекс массы тела. При этом снижение содержания в сыворотке крови ИФР-1 ассоциирует с нарушением тубулярной функции почек.

Второй фактор (Р2) отражает нарушения липидного обмена и связанного с ним нарушение функции почек в виде микроальбуминурии выше 30 мг/дл и канальцевой функции почек в виде увеличения времени полувыведепия РФП.

Третий фактор (РЗ) объединяет структурно-функциональные показатели почек: размеры левой и правой почек с изменением гемодинамических показателей в виде снижения скорости кровотока в междолевых почечных сосудах и увеличение времени максимального накопления РФП и скорости прохождения РФП через сосудистое русло (по данным нефросциптиграфии).

В следующем факторе, характеризующим группу больных СД с ДН, показатель сывороточного лептина объединился с суточной дозой инсулина пролонгированного действия.

Результаты факторного анализа показали, что изменение концентрации сывороточного ИФР-1 сопряжено с развитием ранних нарушений функционального состояния ночек. Выделены отдельные факторы, оказывающие влияние на развитие ДН. К ним относятся: увеличение индекса массы тела, нарушение липидного обмена, изменение гемодинамических показателей и гиперлептииемия.

Таблица 8.

Сравнительна« характеристика клинических и параклнпичсских

Признаки Группа больных СДсДН Группа больных СД без ДН

Индекс массы тела 18,48-22,25* 17,46-18,74

Концентрация ИФР-1 в сыворотке крови 252,98-434,66 201,31-322,49

Уровень ЛПВП в сыворотке крови 0,94-1,21* 1,08-1,45

Коэффициент атерогенности сыворотки 2,21-8,49* 2,51-3,49

Уровень сывороточного лептина (нг/мл) 20,27-27,5* 7,01-13,85

Суточная доза инсулина (Нд/кг) 0,74-0,99* 0,67-0,75

Скорость кровотока в МДПА (м/с) 0,14-0,16* 0,19-0,23

Сравнительный анализ средних значений показателей, вошедших в факторы, позволил выделить наиболее значимые клинико-параклинические признаки и определить критерии ранней диагностики ДН (табл. 8).

Результаты исследования позволили определит), клинико-параклинические критерии для формирования групп риска по развитию ДН. Наиболее ранними признаками развития ДН являются: повышение индекса массы тела 18,48-22,25 кг/мг, снижение уровня ЛПВГТ в сыворотке крови менее 1,21-0,94 ммоль/л, повышение коэффициента атерогенности сыворотки крови выше 5,35, нарастание уровня сывороточного лептина 20,3 - 27,5 нг/м, повышение суточной дозы инсулина 0,74-0,99 БД/кг замедление скорости кровотока в междолевых почечных артериях 0,16-0,14 м/с.

ВЫВОДЫ

1. Клинико-параклинические особенности ДН у детей Оренбургского региона характеризуются: высокой частотой развития (62,5%) данного осложнения при стаже СД более 5 лет, преимущественно (63,6%) у детей в пубертатном возрасте, сочетанием с другими микроангиопатиями (нейропатия - 69,2% и ретинопатия - 38,5%) на фоне выраженных нарушений углеводного и липидного обмена. У детей с ДН величина микроальбуминурии прямо коррелирует с увеличением уровня гликированного гемоглобина, гиперр-липопротеидемии, коэффициентом атерогенности и повышением суточной дозы инсулина

2. Для больных с ДН характерным является повышение уровня сывороточного лептина (20,3-27,5 нг/мл), коррелирующееся с количеством микрососудистых осложнений, нарушениями липидного обмена и внуфипочечной гемодииамики.

3. Снижение или повышение концентрации ИФР-1 в сыворотке крови отражает тяжесть сахарного диабета и является ранним маркером формирования диабетической нефропатии. Повышение уровня сывороточного ИФР-1 у мальчиков ассоциирует со снижением показателей гликированного гемоглобина, уровня ХС ЛПВП и повышением ХС ЛПНП в сыворотке крови. У девочек - при увеличении количества микрососудистых осложнений, показателя

гликозилированного гемоглобина, холестерина, общей суточной дозы инсулина концентрация ИФР-1 в сыворотке крови снижается. Снижение концентрации ИФР-1 находится в прямой корреляции с развитием ренального поражения, характеризуется нарастанием микроальбуминурии. Выявлена зависимость повышения концентрации ИФР-1 с нарушением почечной гемодинамики, характеризующееся повышением скоростных показателей сегментарных почечных артерий и нарушением индексов сопротивления сосудов среднего и мелкого калибра. Критериями отбора детей с СД 1 типа в группу риска по формированию ДН являются: увеличение индекса массы тела; снижение содержания ХС ЛПВП в сыворотке крови; повышение коэффициента агерогенности сыворотки крови; повышение уровня сывороточного лептина и изменение концентрации ИФР-1; повышение суточной дозы инсулина, замедление скорости кровотока в междолевых почечных артериях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработаны дополнительные критерии ранней диагностики ДН у пациентов с СД 1 типа. При достижении пубертатного возраста в программу диагностического обследования детей с СД 1 помимо общего анализа мочи, микроальбуминурии, биохимического анализа крови (с обязательным определением скорости клубочковой фильтрации, уровней креатинина и мочевины, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и ТГ) рекомендовано включить проведение ультразвукового исследования почек с оценкой внутрипочечной гемодинамики (допплсрографии), исследование уровня сывороточного лептина и инсулиноподобного фактора роста-1. Предикторами развития ДН являются: повышение уровня сывороточного лептипа, изменение концентрации ИФР-1 в сыворотке крови.

Для оценки степени риска и ранней диагностики ДН рекомендован контроль комплекса показателей: определение индекса массы тела,

уровня сывороточных ХС ЛПВГ1, 'IT и коэффициента атерогенности сыворотки крови, содержания лептина и ИФР-1 в сыворотке крови. В группу риска по формированию ДН должны быть включены дети и подростки, имеющие следующие признаки:

• увеличение индекса массы тела более 18,48-22,25 кг/м2;

• снижение содержшшя ХС ЛПВП в сыворотке крови 1,21-0,94 ммоль/л;

• повышение коэффициента атерогенности сыворотки крови 2,21 -8,49;

• повышение уровня сывороточного лептина 20,27-27,5 нг/мл;

• изменение концентрации ИФР-1 - 252,9 - 434,7 нг/м;

• повышение суточной дозы инсулина 0,74-0,99 Ед/кг;

• замедление скорости кровотока в междолевых почечных артериях 0,16-0,14.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Саломатина И.И. Клинико-диагностические аспекты диабетической пефропатни у детей в Оренбургском регионе / И. И. Саломатина, A.A. Волкова, Е.Л. Фатеева, Е.А. Бархаискова, Ю.В. Ушакова, Е.П. Кулагина, М.В. Добролюбова// «Вопросы современной педиатрии». 2006. -Т.5. - №1. - С.510.

2. Николаева С.Н. Патология почек и ожирение у детей и подростков / С.Н. Николаева, A.A. Вялкова, E.H. Лебедева, Е.П. Кулагина, Ю.В. Ушакова// Материалы V Российского Конгресса по детской нефрологии 19-21 сентября 2006г. - Воронеж, 2006. С. 165-166.

3. Ушакова Ю. В. Распространенность диабетической нефропатии у детей с сахарным диабетом 1 типа в Оренбургской области / Ю.В. Ушакова, Е.П.Кулагина // Материалы V Российского Конгресса эндокринологов «Высокие технологии в эндокринологии» ЗОоктября-2 ноября 2006г. - Москва, 2006. С.231.

4. Кулагина Е.П. Особенности распространенности осложнений СД 1 типа среди детей Оренбургской области в районах с различной

антропогенной нагрузкой / Е.П. Кулагина, Ю.В. Ушакова, И.И. Саломатина, Н.П. Салыгина, С.А. Соболева //Материалы V Российского Конгресса эндокринологов «Высокие технологии в эндокринологии» 30октября-2 ноября 2006г. - Москва, 2006. С.161.

5. Кулагина Е.П. Эпидемиологическая характеристика СД 1 типа и его осложнений у детей в Оренбургской области / Е.П. Кулагина, Ю.В. Ушакова // Материалы V Российского Конгресса эндокринологов «Высокие технологии в эндокринологии» 30 октября-2 ноября 2006г. - Москва, 2006. С. 162.

6. Кулагина Е. П. Характеристика показателей уровня сывороточного лептина у детей с сахарным диабетом / Е. П. Кулагина, Ю.В. Ушакова, A.A. Вялкова // Материалы IV Межрегиональной иаучно-практической конференции «Актуальные вопросы здоровья детей»,-Оренбург, 2007г. - С. 238-241.

7. Ушакова Ю.В. Характеристика функционального состояния почек у детей с диабетической нефропатией / Ю.В. Ушакова, И.И. Саломатина, Е.П. Кулагина // «Нефрология и диализ».- 2007.-Т.9.- №3.- С. 362.

8. Ушакова Ю.В. Ранняя диагностика диабетической нефропатии у детей / Ю.В. Ушакова, A.A. Вялкова // «Вопросы современной педиатрии». 2008. -Т.З. - №1. - С.344-345.

9. Кулагина Е.П. Разработка методики определения уровня сывороточного ИФР-1 и лептана у больных с СД без ДН на основе методов многомерной статистики / Ушакова Ю.В., Чепасов В.И.//Вестник Оренбургского государственного университета. -2009.- №5.-С. 151 -154.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДИ 95%- доверительный интервал для среднего с вероятностью 95%

ДН - диабетическая нефропатия

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста-1

МАУ - микроальбуминурия

МДПА - междолевые почечные артерии

ОХ - общий холестерин

РФП - радиофармпрепарат

СД1 - сахарный диабет 1 типа

ТГ - триглицериды

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЦДК - цветное допплеровское картирование

Ушакова Юлия Васильевна Ранняя диагностика диабетического поражения почек у детей

14.01.08-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оригинал-макет сверстан в программе УеШка

Лицензия ИД №_. Подписано в печать 01.02.2010г.

Формат 60x84/16, гарнитура «Тайме».

Усл. печ. листов 1,4. Заказ №_. Тираж 110 экз.

Отпечатано в ООО МП «Электа»

Оглавление диссертации Ушакова, Юлия Васильевна :: 2010 :: Оренбург

Введение.

Глава 1 НЕФРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАБЕТОЛОГИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА (обзор литературы).

1.1. Современные патогенетические аспекты диабетической нефропатии у детей.

1.2. Роль лептина и инсулиноподобного фактора роста-1 при диабетическом поражении почек.

1.3. Современные подходы к ранней диагностике диабетической нефропатии у детей.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Объём и методы исследования

2.3. Статистические методы исследования.

Глава 3 ХАРАКТЕРИСТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА И

ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙ.

3.1. Региональные особенности сахарного диабета у детей.

3.2. Клинико-параклиническая характеристика диабетической нефропатии у детей.

Глава 4 КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОГО ЛЕПТИНА И ИНСУЛИНОПОДОБНОГО ФАКТОРА РОСТА-1 ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙ.

4.1. Характеристика сывороточного лептина у детей с сахарным диабетом.

4.2. Содержание инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови у больных сахарным диабетом.

4.3. Взаимосвязь показателей сывороточного лептина и ИФР-1 с лабораторными, структурно-функциональными и гемодинамическими показателями почек у больных СД 1 типа

Глава 5 НОВЫЕ ПОДХОДЫ К РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ

ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙ.

5.1. Взаимосвязь сывороточного лептина, ИФР-1 и факторов риска развития ДН у детей.

5.2. Клиническое значение показателей сывороточного лептина и инсулиноподобного фактора роста -1 у больных СД и идентификация группы детей с ДН на основе применения методов многомерного анализа.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Ушакова, Юлия Васильевна, автореферат

Актуальность темы. Диабетическая нефропатия (ДН) является одной из актуальных проблем современной педиатрии, что связано с ростом частоты сахарного диабета (СД), развитием осложненных форм патологии, ранней инвалидизацией и значительным снижением качества жизни больных детей (И. И. Дедов, 2002).

Несмотря на современные достижения диабетологии, выявление ранней стадии ренального поражения у детей с СД 1 типа по-прежнему представляет трудности. Определение общепринятого маркера ДН — микроальбуминурии (МАУ), не является ранним признаком ренального поражения, так как ей предшествуют гиперфильтрация, гиперперфузия с повышением внутриклубочкового давления. Доказано, что появление МАУ соответствует III стадии ДН (С.Е. Mogensen, 1984). Кроме того, микроальбуминурия не является специфическим критерием ДН и может сопровождать различные состояния, такие как тубулоинтерстициальные поражения почек при рефлюкс-нефропатии, инфекции мочевой системы (пиелонефрит), нефролитиазе, острых фебрильных заболеваниях, усиленной физической нагрузке, выраженной гипергликемии, неконтролируемой гипертензии и сердечной недостаточности (Mogensen СЕ и соавт., 1995).

Выявление механизмов, вызывающих метаболические нарушения с развитием диабетической нефропатии позволит не только диагностировать доклиническую стадию заболеванию, но и своевременно назначить превентивную терапию. Поэтому поиск критериев ранней диагностики ДН остается актуальным на современном этапе.

Особый интерес вызывает изучение клинического значения лептина и инсулиноподобного фактора роста-1. Доказана взаимосвязь уровня лептина с нарушением углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа. Установлено, что гиперлептинемия может вызывать развитие гломерулосклероза у больных ожирением, стимулирует пролиферацию гломерулярных эндотелиальных клеток, индуцирует экспрессию гена рецептора трансформирующего фактора роста-|3 и секрецию этого медиатора в клеточной культуре (ВJ Ballermann, 1999).

По современным данным, хроническая гипергликемия способствует повышению уровня сывороточного лептина и снижению инсулиноподобного фактора роста-1, ответственного за метаболизм глюкозы с развитием эндотелиальной дисфункции, ангиопатии и морфологических изменений почек при сахарном диабете. Накапливается всё больше данных о том, что усиленные экспрессия и синтез ИФР-1 играет важную роль в гиперплазии мезангия (Chiarelli F и соавт., 2005). Доказан митогенный эффект ИФР-1 на мезангиальные и гладкомышечные клетки сосудов (Briley L.P. et al., 2006).

Следует признать, что в литературе недостаточно освещены вопросы о роли лептина и ИФР-1 в развитии ДН у детей. Таким образом, комплексная оценка состояния и взаимосвязи клинико-параклинических, структурно-функциональных показателей с уровнем сывороточного лептина и ИФР-1 позволит не только определить клиническое значение этих гормонов у больных ДН, но и разработать критерии ранней диагностики данного осложнения.

Цель исследования: усовершенствовать раннюю диагностику диабетического поражения почек у детей.

Задачи исследования: 1. Определить клинико-параклинические особенности и структурно-функциональное состояние почек у детей больных СД 1 типа, осложненным ДН в Оренбургском регионе.

4. Определить клиническое значение показателей сывороточного лептина и инсулиноподобного фактора роста-1 у больных СД 1 типа с ДН в качестве маркеров ранней диагностики поражения почек при сахарном диабете у детей и определить дополнительные критерии для ранней диагностики ДН у детей.

Научная новизна. Впервые дана клиническая оценка уровня сывороточного лептина и инсулиноподобного фактора роста-1 у больных сахарным диабетом 1 типа у детей Оренбургского региона. Установлена взаимосвязь гиперлептинемии с нарушением углеводного, липидного обмена, количеством микрососудистых осложнений и частотой развития ДН у детей. Доказано, что повышение уровня сывороточного лептина у детей с СД 1 типа - это клинический предиктор ДН.

Установлено, что изменение концентрации сывороточного ИФР-1 у больных с ДН взаимосвязано с показателями ренального поражения и может использоваться в качестве раннего маркера доклинической стадии ДН.

Впервые проведено комплексное клинико-параклиническое исследование с определением структурно-функционального состояния почек и внутрипочечной гемодинамики у пациентов с СД 1 типа в Оренбургской области, выявлены региональные особенности ДН у детей.

Научно-практическая значимость. Установлены дополнительные клинико-параклинические критерии ранней диагностики ДН. Результаты исследования позволили обосновать комплексный подход к диагностике ДН у детей с оценкой уровня лептина, ИФР-1 и клинико-параклинических показателей. Разработаны дополнительные критерии ранней диагностики ДН у детей с СД 1 типа.

По результатам факторного анализа определены ведущие факторы, способствующие формированию ДН, определены значимые клинико-параклинические показатели с оценкой уровня сывороточного лептина и ИФР-1 для ранней диагностики ДН.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с СД 1 типа показатели сывороточного лептина отличаются от уровня здоровых детей и зависят от тяжести заболевания. У больных СД 1 типа с ДН установлена прямая взаимосвязь между повышением уровня лептина в сыворотке крови и показателями внутрипочечной гемодинамики.

2. Факторами риска развития ДН среди больных СД 1 типа являются: увеличение индекса массы тела более 18,48 кг/м2; снижение содержания ХС ЛПВП в сыворотке крови 1,21-0,94 ммоль/л; повышение коэффициента атерогенности сыворотки крови 2,218,49; повышение уровня сывороточного лептина 20,27-27,5 нг/мл и изменение концентрации ИФР-1 — 252,9-434,7 нг/мл; повышение суточной дозы инсулина 0,74-0,99 ЕД/кг; замедление скорости кровотока в медолевых почечных артериях 0,16-0,14 м/с.

3. Выявленные изменения показателей у больных СД 1 типа: гиперлептинемия, повышение индекса массы тела и коэффициента атерогенности сыворотки крови при снижении содержания холестерина липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови, увеличение суточной дозы инсулина являются предикторами развития ДН у детей. Повышение уровня сывороточного лептина и ИФР-1 являются маркерами ранней диагностики ренального поражения у больных СД 1 типа.

Основные положения диссертации и практические рекомендации включены в лекционный курс и практических занятий для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов на кафедре факультетской педиатрии с курсом пропедевтики детских болезней и здорового ребёнка ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Объем и структура диссертации. Диссертация представлена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертационного исследования на тему "Ранняя диагностика диабетического поражения почек у детей"

ВЫВОДЫ

1. Клинико-параклинические особенности ДН у детей Оренбургского региона характеризуются: высокой частотой развития (62,5%) данного осложнения при стаже СД более 5 лет, преимущественно (63,6%) у детей в пубертатном возрасте, сочетанием с другими микроангиопатиями (нейропатия — 69,2% и ретинопатия — 38,5%) на фоне выраженных нарушений углеводного и липидного обмена. У детей с ДН величина микроальбуминурии прямо коррелирует с увеличением уровня гликированного гемоглобина, гипер(3-липопротеидемии, коэффициентом атерогенности и повышением суточной дозы инсулина.

3. Снижение или повышение концентрации ИФР-1 в сыворотке крови отражает тяжесть сахарного диабета и является ранним маркером формирования диабетической нефропатии. Повышение уровня сывороточного ИФР-1 у мальчиков ассоциирует со снижением показателей гликированного гемоглобина, уровня ХС ЛПВП и повышением ХС ЛПНП в сыворотке крови. У девочек — при увеличении количества микрососудистых осложнений, показателя гликозилированного гемоглобина, холестерина, общей суточной дозы инсулина концентрация ИФР-1 в сыворотке крови снижается:

4. Снижение концентрации ИФР-1 находится в прямой корреляции с развитием ренального поражения, характеризуется нарастанием микроальбуминурии. Выявлена зависимость повышения концентрации ИФР-1 с нарушением почечной гемодинамики, характеризующееся повышением скоростных показателей сегментарных почечных артерий и нарушением индексов сопротивления сосудов среднего и мелкого калибра.

5. Критериями отбора детей с СД 1 типа в группу риска по формированию ДН являются: увеличение индекса массы тела; снижение содержания ХС ЛПВП в сыворотке крови; повышение коэффициента атерогенности сыворотки крови; повышение уровня сывороточного лептина и изменение концентрации ИФР-1; повышение суточной дозы инсулина, замедление скорости кровотока в междолевых почечных артериях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработаны дополнительные критерии ранней диагностики ДН у пациентов с СД 1 типа. При достижении пубертатного возраста в программу диагностического обследования детей с СД 1 помимо общего анализа мочи, микроальбуминурии, биохимического анализа крови (с обязательным определением скорости клубочковой фильтрации, уровней креатинина и мочевины, ХС ЛПВП, ХС JJLL1H11 и ТГ) рекомендовано включить проведение ультразвукового исследования почек с оценкой внутрипочечной гемодинамики (допплерографии), исследование уровня сывороточного лептина и инсулиноподобного фактора роста-1. Предикторами развития ДН являются: повышение уровня сывороточного лептина, изменение концентрации ИФР-1 в сыворотке крови.

Для оценки степени риска и ранней диагностики ДН рекомендован контроль комплекса показателей: определение индекса массы тела, уровня сывороточных ХС ЛПВП, ТГ и коэффициента атерогенности сыворотки крови, содержания лептина и ИФР-1 в сыворотке крови. В группу риска по формированию ДН должны быть включены дети и подростки, имеющие следующие признаки: увеличение индекса массы тела более 18,48-22,25 кг/м2; снижение содержания ХС ЛПВП в сыворотке крови 1,21-0,94 ммоль/л; повышение коэффициента атерогенности сыворотки крови 2,21-8,49; повышение уровня сывороточного лептина 20,27-27,5 нг/мл; изменение концентрации ИФР-1 - 252,9 - 434,7 нг/м; повышение суточной дозы инсулина 0,74-0,99 Ед/кг; замедление скорости кровотока в междолевых почечных артериях 0,160,14.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Ушакова, Юлия Васильевна

1. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной //Успехи физиол.наук. 1996 (а).- Т.27.-№1.-С.З-20.

2. Акмаев И.Г. Паравентрикулярный путь регуляции углеводного гомеостаза — преспективаная биологическая модель в исследовании нейроиммуноэндокринных взаимодействий // Бюлл.экспер.биол.и мед. 1999.- Т. 127.- №2.- С. 124-128.

3. Акмаев И.Г. Эндокринология: вчера и сегодня (пленарная лекция) //Сб. работ III Всероссийской научно-практической конференции. «Актулаьные проблемы нейроэндокринологии». М., 6-7-октября 2003.- С. 11-26.

4. Акмаев И.Г., Сергеев В.Г. Нейроиммуноэндокринология жировой ткани //Успехи физиол. наук. 2002.-ТЗЗ. - №2.- С.3-16.

5. Архипов В.В. Концепция хронической болезни почек в педиатрии — следом за взрослыми, или посмотрим, что нам предлагается / В.В. Архипов // Нефрология .- 2006.- Т. 10, №3.- С120-122.

6. Афифи Ф. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ: пер. с англ. /Ф. Афифи, С. Эйзен.- М.: Мир, 1982.- 488с.

7. Балаболкин М.И. Сахарный диабет.- М. «Медицина».- 1994.- 384с.

8. Берк К. Анализ данных с помощью Microsoft Excel /К. Берк, П. Кэйри.-М.: Издательский дом «Вильяме», 2005.- 560с.

9. Боев В.М. Экология человека на урбанизированных и сельских территориях / В.М. Боев, Н.Н. Верещагин, М.А. Скачкова, В.В. Быстрых, М.В. Скачков // Оренбург.- 2003.- 391с.

10. Ю.Бреннер Б.М. Механизмы прогрессирования болезней почек. /Б.М. Бреннер// Нефрология.- 1999.- Т.З, №4.- С.23-26.

11. П.Бугрова О.В. Особенности функционального состояния почек у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией: дис.: докт.мед.наук / О.В. Бугрова; Оренб.мед.ин-т. Оренбург, 2001.- с.350.

12. Вельтищев Ю.Е. Профилактическая и превентивная нефрология: Лекция для врачей / Ю.Е. Вельтищев, М.С. Игнатова// М., 1996.- с.61.

13. И.Волеводз Н.Н. СТГ и ИФР-1 при сахарном диабете: роль в патогенезе микрососудистых осложнений / Н.Н. Волеводз, А.К. Тощевикова //Сахарный диабет, 2001. -№1., С.45-50.

14. Воронцов И.М. Закономерности физического развития детей и методы его оценки / И.М. Воронцов// Учебно-методическое пособие. — JI., 1986.-с.56.

15. Вялкова А.А. Роль факторов предрасположения в формировании и хронизации тубулоинтерстициального нефрита у детей: дис.: докт.мед.наук/ А.А. Вялкова; Оренб.мед.ин-т. — Оренбург, 1989. — с.364.

16. Вялкова А.А. Ранняя диагностика и прогнозирование бактериального тубулоинтерстициального нефрита у детей / А.А. Вялкова, О.В. Бухарин // Педиатрия.- 1993.-С.109-110.

17. Габуния Р.И., Зубовский Г.А. Клиническая рентгенорадиология (руководство в пяти томах) Т.4: Радионуклидная диагностика. Компьютерная томография / под ред. Г.А. Зегденидзе.- АМН СССР.- М.: Медицина, 1985.- С.137-172.

18. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение //Русский медицинский журнал.- 2002.- №27.- С. 12661270.

19. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. /Е.Е. Гогин.- М.: Медицина, 1997.-С. 18-26.

20. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц: Пер. с англ. — М.: Практика, 1998.

21. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях.- Л., Медицина, 1973.-141с.

22. Дворяковский И.В. Ультразвуковая диагностика в педиатрии / И.В. Дворяковский, В.И. Чурсин, В.В. Сафронов. — М.: медицина, 1987.- С. 160.

23. Дворяковский И.В. Эхография внутренних органов у детей / И.В. Дворяковский. — М.: Российская ассоциация врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии, 1994.- С.251-263.

24. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: пролемы и пути решения// Сахарный диабет.- 1998.- №1.- С.7-18.

25. Дедов И.И., Демидова И.Ю. Основные принципы терапии сахарного диабета 2 типа / http://www.diabet.ru/Sdiabet/1999-01 /art5.htm.

26. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Фадеев В.В. Эндокринология (учебник). М.: Медицина.- 2000.- 632с.

27. Дедов И.И., Мухин Н.А., Пальцев М.А. и соавт. Фрментурия как маркер доклинической стадии диабетической нефропатии // Тер. архив.- 1989.-Т12.- С73-76.

28. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия /И.И. Дедов, М.В. Шестакова // М.-2000.- С.239.

29. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия (патогенез, лечение, профилактика) /И.И. Дедов, М.В. Шестакова//Врач.- 1996.-№5.- С.16-18.

30. Дедов И.И. Соматотропная недостаточность / И.И. Дедов, А.Н. Тюльпаков, В.А. Петеркова//М.: Индекс принт.-1998.- 302с.

31. Диабетическая нефропатия и почечная недостаточность фатальная ли неизбежность? / Н.Мухин, И.Кутырина, Е.Шилов, В.Фомин, А.Кузнецова // «Врач».- 2006.- №11.- С. 19-22.

32. Дун Ренц Б. Гемодинамические основы прогрессирования почечных болезней //Б .дун Ренц, Ш. Андерсон, Б. Бреннер// Современная нефрология. II Международный нефрологический семинар.- М.- 1997.-С.162-173.

33. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии //М.- 1989.- 160 с.

34. Ефимов О.Н. Стандартизированные методики радиоизотопной диагностики (методические рекомндации) /О.Н. Ефимов, Г.А. Давыдов,

35. B.Ф. смрнов, Н.П. Герасимова // Обнинск, 1987.- С.229-236.

36. Жактаева К.Б. О механизмах погрессирования почечной недостаточности при гидронефрозе у детей и ее диагностика / К.Б. Жактаева, А.Б. Марденов, М.Б. Бабенко //Сб. трудов IX нефрологического семинара.-СПб.- 2001.- С.154-156.

37. Жук В.А. Роль гиперфильтрации и функционального почечного резерва в диагностике ранних стадий диабетической нефропатии. // Нефрология.-1998.- Т.2.- №3. С.67-70.

38. Захарова И.Н. Значение динамической нефросцинтиграфии в диагностике тубулоинтерстициальных нефропатий у детей: Автореф.канд.мед.наук.-М., 24с.

39. Изменения почечного кровотока у детей с различными морфологическими вариантами гломерулонефрита / М.В. Добрынина, А.И. Клембовский, В.В. длин, М.И. Пыков // Нефрология и диализ.- 2005.- Т.7, №1.- С37-41.

40. Кравец Е. Б., Юрченко Е. В., Фрейдин М. Б., Самойлова Ю. Г., Солодилова Е. А. Взаимосвязь I/D-полиморфизма гена АСЕ и Т174М-полиморфизма гена AGT с диабетическими микроангиопатиями у детей и подростков // Проблемы эндокринологии.- 2006.- №1.- С.З.

41. Кунцевич Г.И. Возможности дуплексного сканирования с цветным допплеровским картированием в диагностике микроангиопатий у больных сахарным диабетом /Г.И. кунцевич, А.В. Барабашкина, O.JI. Аносов // Визуализиция в клинике.- 1995.- №7.- С. 17-21.

42. Кутырина И.М. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек /И.М. Кутырина, И.Е. Тареева, М.В.Шестакова и соавт.//Тер.архив- 1994.- №6.- С.19-22.

43. Кучер А.Г. Нейробиология ожирения / Обзоры клинической кардиологии.- №4.- 2006.- С.3-7.

44. Ледяев М.Я. Суточной мониторирование артериального давления в педиатрии (методологические рекомендации) / Под ред. В.И. Петрова .Волгоград, 1998.- 20с.

45. Литвин А.Ю. микроальбуминурия: методы определения и клиническое значение / А.Ю. Литвин // Consilium-medicum.- 2001.- Т.З, №13.- С.14-16.

46. Марков Х.М. Окись азота и окисб углерода — новый класс сигнальных молекул // Успехи физиологических наук, 1996.Т27.№4.С.30-41.

47. Мартынова М.И. Методы коррекции диабетических осложнений у детей больных сахарным диабетом 1 типа (методическое пособие) / М.И. Мартынова, Л.Ф. Марченко, В.В. Смирнов, Л.В. Сапелкина, Т.И. Туркина,

48. Миронов С.П., Касаткин Ю.Н. Детская радиология. М.:1993.- С.107-132.

49. Мухин Н.А. Функциональные почечные резервы у больных сахарным диабетом / Н.А. Мухин, И.И. Дедов, М.В. Шестакова// Терапевт. Архив -1990.-№3.- С. 107-110.

50. Мухин Н.А., Сура В.В. Диабетичекая нефропатия// Нефрология. Руководство для врачей / Под ред. И.Е. тареевой .- М. Медицина.- 1995.-Том.1.- Гл.2.- С.35-77.

51. Наточин Ю.В. Основы физиологии почки / Ю.В. Наточин.- Л: Медицина.-1982.- 207с.

52. Наточин Ю.В. Реабсорбция и секреция ионов в почечных канальцах (глава 14) //Физиология водносолевого обмена и почки (руководство), Под ред. Ю.В. Наточина. С-пб.: Наука, 1993. С.219-241.

53. Нефрология: руководство для врачей. В 2-х томах / под ред. И.Е. Тареевой //РАМН.- М.: Медицина.- 1995.- Т.1.- С.496.

54. Ольхова Е.Б. Эхографическая оценка ренальной гемодинамики у детей разного возраста / Е.Б. Ольхова, С.А. Зарубина, В.А. Быковский /Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии.1999.-№3. С. 212-218.

55. Панков Ю.А. Лептин в регуляции нейроэндокринной системы (пленарная лекция) // Сб. работ III всероссийской научно-пратической конференции. «Актуальные проблемы нейроэндокринологии». М., 6-7 октября 2003. С. 27-38.

56. Паунова С.С. Патогенетические основы формирования рефлюкс-нефропатии у детей // Автореф.дисс. .доктора мед.наук, М, 2004.- 25с.

57. Паунова роль биорегуляторов функции почек в формировании рефлюкс-нефропатии у детей с хроническим обстуктивным пиелонефритом / С.С. паунова, А.Г. кучеренко, Х.М. Марков, Н.Л. Гольцова, Л.А. Ревенкова // Педиатрия.- 1995.- №5.- С.21-24.

58. Пермитина М.В. Возможности ультразвукового метода исследования в выявлении диабетического поражения почек у детей и подростков /М.В. Памитина, Ю.В. Белоусов, В.А. Воробьёва // 2003.- С.28-36.

59. Пыков М.И. Клиническое руководство по ультразвуковойдиагностике в педиатрии /Под ред. М.И. пыкова, К.В. Ватолина // М.: Видар, 1998.-С.410-429.

60. Рябов С.И. Функциоанльная нефрология / С.И. Рябов, Ю.В. Наточин// СПб, Лань.- 1997.- С.304.

61. Пыков М.И. Допплерографический контроль почечного кровотока при нефропатиях у детей / М.И. Пыков, Н.А. Коровина, Ю.М. Скоков // Ультразвуковая диагностика. 1999.- №2.- С.63-69.

62. Современные подходы к замедлению прогресированияхронической болезни почек / А.В. Смирнов A.M. Есаян, И.Г. Каюклв, А.Г. Кучер, В.А. Добронравов, Ф.А. Тугушева // Нефрология.- 2004.- №3.- С.89-99.

63. Смирнов А.В. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений текст. /А.В. Смирнов, A.M. Есаян, И.Г. Каюков.-Нефрология,- 2002.- Т.6, №4.- С. 11-17.

64. Специфические хронические осложнения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков (пособие для врачей) /Дедов И.И., Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Щербачёва Л.Н. и др. // М., 2004.- 72 С.

65. Тареева И.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита //Тер. архив.- 1991.-№6.- С. 50-55.

66. Терешенко И.В. Лептин и его роль в организме /Проблемы эндокринологии.-2001.- Т.47.- №4.- С.40-46.

67. Томилина Н.А. Механизмы прогрессирования почечной недостаточности //Сб. материалов медунар. нефрологического симпозиума. — М., 1998.-С.7-13.

68. Туровец Г.Л., Орлова Е.В., Воронова Б.З. и др. Дифференциальная оценка факторов окружающей стреды и здоровье школьников // Вестн. РАМН. — 1993.- №6.- С.46-50.

69. Ческис А. Л. Проблемы детской нефрологии / А. Л. Ческис, В.И. Виноградов, А.И. Тульцев, В.Г. Найчук // М., 1986.- С.35.

70. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: итоги XX века, перспективы XXI века//Сахарный диабет.- 2000.- №1,- С.14-16.

71. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: фатальное или предотвратимое осложнение? //Российский медицинский журнал.- 2001.-Т.9.- №24.- С. 1095-1097.

72. Шестакова М.В., Дедов И.И., Неверов Н.И. и соавт. Гиперлипидемия как фактор прогрссирования диабетической нефропатии // Пробл. эндокриологии.- 1993.- №5.- С.7-11.

73. Шестакова М.В., Неверов Н.И., Дедов И.И. Роль внктриклубочковой гипертензии и липидов в развитии диабетической нефропатии //Тер.архив.- 1993.-№6.- С.61-64.

74. Шестакова М.В., Кутырина И.М., Рагозин А.К. Роль сосудистого эндотелия в регуляции почечной гемодинамики //Тер. архив.- 1994.- №2.-С.83-86.

75. Шестакова М.В., Северина И.С., Дедов И.И. и соавт. Эндотелиальный фактор релаксации в развитии диабетической нефропатии //Вестн. Акад. Мед. Наук 1995.- №5.- С.18-22.

76. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. и др. Диабетическая нефропатия: факторы риска быстрого прогрессирования почечной недостаточности //Тер.архив.- 1999.- №6.- С.45-49.

77. Шестакова М.В., Чугунова JI.A., Шамхалова М.Ш., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия: достижения в диагностике, профилактике и лечении // Сахарный диабет.- 2005.- №3.- С.22-25.

78. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек / М.В. Шестакова, И.И. Дедов.- М.:000 «Медицинское информационное агентство», 2009.- 482с.

79. Федорова Е.Ю. Механизмы прогрессирования поражения почек при ожирении / Е.Ю. Федорова, И.М. Кутырина // Нефрология и диализ.- Т.8, №2.- 2006.- С. 102-111.

80. Фролов Б.А. Физиология и патология нейроэндокринной регуляции /Б.А. Фролов.- М: Медицина.- 2006.- 319с.

81. Электронный учебник по статистике / Statsoft, Inc. Москва, 1999. http://www.statsoft.ru/home/textboolc/default.htm.

82. Abboud Н. Growth factor and diabetic nephropathy: an owerview //Kidney. Int.- 1997.- Vol.52(suppl.63).- P S3-S6.

83. Abrass CK, Raugi GJ, Gabourel LS , Lovett DH Insulin and insulin-like growth factor I binding to cultured rat glomerular mesangial cells / Endocrinology.-1988.- 123:2432-2439

84. Adler SG, Kang SW, Feld S et al. Glomerular mRNAs in human type 1 diabetes: biochemical evidence for microalbuminuria as a manifestation of diabetic nephropathy / Kidney Int.- 2001.- Vol.60.- P.2330-2336.

85. American Diabetes Association (2002). Diabetic nephropathy / Diabetes Care.-25 (Suppl 1).- P.85-89.

86. American Diabetes Association: Nephropathy in diabetes (Position Statement) / Diabetes Care.- 2004.- 27 (Suppl. 1):S79-S83.

87. Anderson S. Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease //Kidney Int. 1997,- Vol,52.(suppl.63).- PS 107-110.

88. Anne K. Berfield, Alan Chait, John F. Oram, Richard A. Zager, Ali C. Johnson, and Christine K. Abrass IGF-1 induces rat glomerular mesangial cells to accumulate triglyceride // Am J Physiol Renal Physiol .- 2006.- 290: F138-F147

89. Bakris, G. L., Weir, M. R., Shanifar, S., Zhang, Z., Douglas, J., van Dijk, D. J., Brenner, В. M. Effects of Blood Pressure Level on Progression of Diabetic Nephropathy: Results From the RENAAL Study. //Arch Intern Med .- 2003.163: 1555-1565.

90. Ballerman В J. A role for leptin in glomerulosclerosis? / Kidney Int.- 1999.56:1154-1155

91. Bangstad H-J, Osterby R, Dahl-Jergensen K, Berg KJ, Hartmann A, Nyberg G, Bjorn S F, Hanssen KF Early glomerulopathy is present in young type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with microalbuminuria // Diabetologia.-1993.- 36:523-529.

92. Bangstad HJ, Osterby R, Hartmann A, Berg TJ, Hanssen KF Severity of glomerulopathy predicts long-term urinary albumin excretion rate in patients with type 1 diabetes and microalbuminuria // Diabetes Care.- 1999.- 22:314— 319.

93. Berg B, Torbjornsdotter T, Jaremko G, Thalme B. Kidney morphological changes in relation to long-term renal function and metabolic control in adolescents with IDDM // Diabetologia.- 1998.- 41: 1047-1056.

94. Bideci A, Cinaz P, Ezgii FS. Leptin levels in children with insulin dependent diabetes mellitus / Turk J Pediatr. -2002.- Jul-Sep;44(3).- P.211-214.

95. Bojestig M, Arnqvist HJ, Hermansson G, Karlberg BE, Ludvigsson J. Declining incidence of nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus published erratum appears in N Engl J Med 1994; 330: 584. // N Engl J Med.-1994.- 330: 15-18.

96. Brenner B.M. Hemodynamically mediated glomerular injury and progressive nature of kidney disease // Kidney Int.- 1983.- Vol.3.- P.647-655.

97. Briley L.P. , Szczech L.A. Leptin and Renal Disease / Seminars in Dialysis.-2006.-Vol 19, No 1.- P. 54-59.

98. Brownlee M., Cerami A., Vlassara H. Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications / N.Engl.J.Med.-1988.-Vol.318.- P.1315-1321.

99. Burton C, Harris KPG. The role of proteinuria in the progression of chronic renal failure // Am J Kidney Dis.- 1999.- Vol.27.- P.765-775.

100. Caramori ML, Fioretto P, Mauer M The need for early predictors of diabetic nephropathy risk: is albumin excretion rate sufficient? / Diabetes.- 2000.-49(9):1399-1408.

101. Caramori ML, Youngki Kim, Chunmei Huang, Alfred J. Fish, Stephen S. Rich, Michael E. Miller, Greg Russell, and Michael Mauer Cellular Basis of Diabetic Nephropathy // Diabetes.-2002.- Vol. 51.- P.506-513.

102. Ceddia R В, William W N Jr2 and R Curi Comparing effects of leptin and insulin on glucose metabolism in skeletal muscle: evidence for an effect of leptin on glucose uptake and decarboxylation/ January 1999.- Volume 23.-Number 1.- Pages 75-82.

103. Chankramath S. Arun, MRCP, James Stoddart, MBBS, Paul Mackin, PHD, Jean M. MacLeod, FRCP, John P. New, MRCP and Sally M. Marshall, MD Significance of Microalbuminuria in Long-Duration Type 1 Diabetes / Diabetes Care.- 2003.- 26.- P.2144-2149.

104. Chaturvedi N, Bandinelli S, Mangili R, Penno G, Rottiers RE, Fuller JH. Microalbuminuria in type 1 diabetes: rates, risk factors and glycemic threshold / Kidney Int.- 2001.- V.60.- P.219-227.

105. Cheng HF, Burns KD, Harris RC Reduced proximal tubule angiotensin II receptor expression in streptozotocin-induced diabetes mellitus / Kidney Int1994.- 46: 1603-1610.

106. Chiarelli F, Santilli F, Mohn A Growth factors, cytokines, and renal fibrosis during the course of diabetic nephropathy / Diabetes Metab.- 2000,- 26 (Suppl 4).-P. 16-24.

107. Chiarelli F, Santilli F, Mohn A Role of growth factors in the development of diabetic complications / Horm Res.- 2000.- 53(2):53-67.

108. Chiarelli F, Verrotti A, Morgese G Glomerular hyperfiltration increases the risk of developing microalbuminuria in diabetic children / Pediatr Nephrol.1995.-Vol.9: 154-158.

109. Chiarelli F., Dahl-Jinrgensen K., Kiess W. Diabetes in Childhood and Adolescence / Pediatr Adolesc Med. Basel., Karger.- 2005.- Vol 10.- P.225-258.

110. Comper WD, Osicka TM, Clark M, Maclsaac RJ, Jerums G Earlier detection of microalbuminuria in diabetic patients using a new urinary albumin assay / Kidney Int.- 2004.- Vol.65(5).- P. 1850-1855.

111. Conti FG, Striker LJ, Lesniak MA, MacKay K, Roth J, Striker GE. Studies on binding and mitogenic effect of insulin and insulin-like growth factor I in glomerular mesangial cells / Endocrinology. 1988 Jun.- 122(6):2788-95.

112. Cooper ME. Pathogenesis, prevention, and treatment of diabetic nephropathy /Lancet.- 1997.-V.35.-P.213-219.

113. Craven PA, Studer RK, Negrete H, DeRubertis FR. Protein kinase С in diabetic nephropathy / J Diabetes Complications.- 1995.- 9(4).- P.241-245.

114. Cumin, F, Baum, HP and Levens, N. Leptin is cleared from the circulation primarily by the kidney / Int J Obes Relat Metab Disord.- 1996.- 20: 1120-6.

115. Cummings EA, Sochett EB, Dekker MG, Lawson ML, Daneman D. Contribution of growth hormone and IGF-I to early diabetic nephropathy in type 1 diabetes / Diabetes.- 1998.-47(8).-P. 1341-1346.

116. Deckert T, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnsen K, Jensen T & Kofoed-Enevoldsen A. Albuminuria reflects widespread vascular damage. The Steno hypothesis / Diabetologia.- 1989.- Vol. 32,- P.219-226.

117. Deckert T, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnsen K, Jensen T, Kofoed-Enevoldsen A, Mathiesen ER (1991) Natural history of diabetic complications: early detection and progression / Diabet Med.- 1991.- 8 Spec No: S33-S37.

118. Doria A., Warram J.H., Krolewski A.S. Genetic susceptibility to nephropathy in IDDM: from epidemiology to molecular genetics / Diabetes.- 1995.-11(4).-P. 287-314.

119. Duneman D., Gorman D., Sochett E. Natural history of Microalbuminuria in adolescents with IDDM / Hormone Research.- 1998.- 50(S1).- P.93.

120. Lupia E, SJ Elliot, О Lenz, F Zheng, M Hattori, GE Striker and LJ Striker IGF-1 decreases collagen degradation in diabetic NOD mesangial cells: implications for diabetic nephropathy / Diabetes,-1999.- Vol 48,- Issue 8.- P. 1638-1644

121. Egido J. Vasoactive hormones and renal sclerosis / Kidney Int.- 1996.-Vol.49.- P.578-597.

122. Ellis D., Lloyd C., Becker D.J. et al. The changing course of diabetic nephropathy: Low-density lipoprotein cholesterol and blood pressure correlate with regression of proteinuria / Am.J.Kid.Dis.- 1996.- Vol.27.-P.809-818.

123. Feld SM , Hirschberg R, Artishevsky A, Nast C, Adler SG: Insulin-like growth factor I induces mesangial proliferation and increases mRNA and secretion of collagen / Kidney Int.- 1995.- Vol.48.- P.45-51

124. Fioretto P, Steffes MW, Mauer M Glomerular structure in nonproteinuric IDDM patients with various levels of albuminuria / Diabetes.- 1994.43:1358-1364.

125. Fioretto P, Steffes MW, Mauer M. Glomerular structure in non-proteinuric IDDM patients with various levels of albuminuria / Diabetes.- 1994.- Vol.43.-P.1358-1364.

126. Forbes JM, Thallas V, Thomas MC, Founds HW, Burns WC, Jerums G, Cooper ME. The breakdown of preexisting advanced glycation end productsis associated with reduced renal fibrosis in experimental diabetes / FASEB.-2003.- J 17.-P.l762-1764.

127. Frueh-Schultes B, Kern W, Beyer J, Forst T, Pfutzner A, Peters A. Elevated serum leptin concentrations in type 2 diabetic patients with microalbuminuria and macroalbuminuria./Metabolism.- 1999.- 48:1290-1293.

128. Gilbert RE, Akdeniz A, Weitz S et al. Urinary connective tissue growth factor excretion in patients with type 1 diabetes and nephropathy / Diabetes Care 2003; 26: 2632-2636

129. Gnudi L, Thomas SM, Viberti G. Mechanical forces in diabetic kidney disease: a trigger for impaired glucose metabolism // J Am Soc Nephrol 2007.- 18(8):2226-32.

130. Gnudi L, Viberti G, Raij L, Rodriguez V, Burt D, Cortes P, Hartley B, Thomas S, Maestrini S, Gruden G. GLUT-1 overexpression: Link between hemodynamic and metabolic factors in glomerular injury?// Hypertension.-2003.- 42.-P. 19-24.

131. Goldschmeding R, Aten J, Ito Y et al. Connective tissue growth factor: just another factor in renal fibrosis? // Nephrol Dial Transplant.- 2000.- Vol. 15.-P.296—299.

132. Grone HJ, Walli AK, Grone EF. The role of oxidatively modified lipoproteins in lipid nephropathy / Contrib Nephrol.- 1997.- V.120.- P. 160-175.

133. Gruden G, Thomas S, Burt D, Lane S, Chusney G, Sacks S, Vibert GC. Mechanical stretch induces vascular permeability factor in human mesangial cells: Mechanisms of signal transduction / Proc Natl Acad Sci U S A.- 1997.-94.-P.12112-12116.

134. Gunter Wolf and Fuad NZiyadeh Molecular mechanisms of diabetic renal hypertrophy / Kidney International.- 1999.- Vol. 56.- P.393-405.

135. Hamman RF. Epidemiology of microvascular complications / In: International Textbook of Diabetes Mellitus. Ed. by K.G.M.M. Alberti, P. Zimmet, R.A.DeFronzo. John Willey&Sons Ltd.-1997.-Vol.2.-P. 12931313.

136. HanedaM, Araki S, TogawaM, Sugimoto T, Isono M, KikkawaR. Activation of mitogen-activated protein kinase cascade in diabetic glomeruli and mesangial cells cultured under high glucose conditions / Kidney Int.-1997.- Vol.52(Suppl 60).- P. S66-S69.

137. Hao CM, Breyer MD. Roles of lipid mediators in kidney injury / Semin Nephrol. 2007 May;27(3):33 8-51.

138. Houseknecht KL, Portocarrero CP Leptin and its receptors: regulators of whole body energy homeostasis / Domest Anim Endocrinol.- 1998.- Vol. 15.1. P.457^75.

139. Howard JK, Lord GM, Clutterbuck EJ, Ghatei MA, Pusey CD, Bloom SR Plasma immunoreactive leptin concentration in end-stage renal disease / Clin.Sci (Colch).-1997.~ 93:119-126.

140. Ibrahim S, Rashed L. Estimation of transforming growth factor-beta 1 as a marker of renal injury in type II diabetes mellitus / Saudi Med J, Vol. 28, No. 4. (April 2007), pp. 519-523.

141. Inoki К, Haneda M, Maeda S, Koya D, Kikkawa R TGF-1 stimulates glucose uptake by enhancing GLUT1 expression in mesangial cells // Kidney Int.- 1999.- V.55.- P.1704—1712.

142. Ito Y, Aten J, Bende RJ et al. Expression of connective tissue growth factor in human renal fibrosis / Kidney Int 1998; 53: 853-861.

143. Jacob R., Hickey G., Judith F. et al. Acute effects of insulin-like growth factor 1 on glucose and amino acid metabolicsm in the awake fasted rat / J.Clin Invest, 1989, 83:1717-1723.

144. Janssen JA, Lamberts SW. Circulating IGF-I and its protective role in the pathogenesis of diabetic angiopathy / Clin Endocrinol (Oxf).- 2000.- 52(1).-P.ll-12.

145. Jin Soo H., Yoshinori S., Kunio D. Rupid induction of glomerular lipidosis in АРА hamsters by streptozotocin / Int.J.Exp.pathol.- 1992.- Vol.73.- P.75-84.

146. Jones CA, Leese GP, Kerr S, Bestwick K, Isherwood DI, Vora JP, Hughes DA, Smith C. Development and progression of microalbuminuria in a clinic sample of patients with insulin dependent diabetes mellitus / Arch Dis Child.-1998.- Jun; 78(6).- P.518-523.

147. Jorge L. Gross, MD, Mirela J. de Azevedo, MD, Sandra P. Silveiro, MD, Luis Henrique Canani, MD, Maria Luiza Caramori, MD and Themis Zelmanovitz, MD / Diabetic Nephropathy: Diagnosis, Prevention, and Treatment // Diabetes Care 28:164-176, 2005.

148. Klag MJ, Whelton PK, Randell BL, Neaton JD, Brancati FL, Ford CE, Shulman NB, Stamler J. Blood pressure and end-stage renal disease in men. // N Engl J Med.- 1996.- 334:13-18.

149. Koya D, King GL. Protein kinase С activation and the development of diabetic complications// Diabetes.- 1998.- 47.- P.859-866.

150. Krolewski A.S., Quinn M., Angelico M.C., Warram J.H. Familial factors determine the development of diabetic nephropathy in patient with IDDM / Diabetologia.- 1996.- 39(8).-P. 940-945.

151. Krolewski A.S., Warram J.H., Christlieb A.R. Hypercholesterolemia — a determinant of renal function loss and deths in IDDM patients with nephropathy / Kidney Int.- 1994.- Vol.48(suppl.45).- P.sl25-131.

152. Lamson G, Giudice LC, Rosenfeld RG. Insulin-like growth factor binding proteins: Structural and molecular relationships. Growth Factors, 1991, 5:1928.

153. Lane PH, Steffes MW, Mauer SM Glomerular structure in IDDM women with low glomerular filtration rate and normal urinary albumin excretion // Diabetes.- 1992,- 41:581-586.

154. Locatelli F, Marcelli D, Comelli M, Alberti D, Graziani G, Buccianti G, Redaelli B, Giangrande A. Proteinuria and blood pressure as causal components of progression to end-stage renal failure / Nephrol Dial Transplant.- 1996.- Vol. 11.-P.461^167.

155. Mantzoros Ch.S. The role of leptin in human obesity disease: A revew of current evidence / Ann.Intern.Med.1999.- Vol.130. -P.671-680.

156. Massy ZA, Guijarro C, O'Donnell MP, Kasiske BL, Keane WF. Lipids, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors, and progression of renal failure / Adv Nephrol Necker Hosp.~ 1997.- 27:39-56.

157. Meinhardt U, Ammann RA, Fltick C, Diem P, Mullis PE Microalbuminuria in diabetes mellitus: efficacy of a new screening method in comparison with timed overnight urine collection //J Diabetes Complications. — 2003.-Vol.l7(5).- P.254-257.

158. Microalbuminuria in diabetes mellitus: efficacy of a new screening method in comparison with timed overnight urine collection / U.Meinhardt, R.A. Ammann, С/ Fluck, P.Diem / J. Diabetes Complications.- 2003.- V.17, №5.-P.254-257.

159. Moayeri H., Dalili H. Prevalence of microalbuminuria in children and adolescents with diabetes mellitus type 1 / Acta Medica Iranica.- 2006.- Vol. 44.- N. 2.- P.105-110.

160. Mogensen C.E. Микроальбуминурия и рост смертности пациентов вне зависимости от наличия сахарного диабета. Выявление новых доказательств имеющейся связи / Eur.Cardiol. — 2001.

161. Mogensen СЕ, Christensen СК (1984) Predicting diabetic nephropathy in insulindependent patients / N Engl J Med.- 1984.- 311: 89-93.

162. Mogensen CE, Christensen CK Predicting diabetic nephropathy in insulin dependent patients / N Engl J Med.- 1984.- 311: 89-93.

163. Mogensen CE. Early glomerular hyperfiltration in insulin-dependent diabetics and late nephropathy / Scand J Clin Lab Invest.- 1986; 46: 201-206.

164. Mohammadi-Karakani A, Asgharzadeh-Haghighi S, Ghazi-Khansari M, Hosseini R. Determination of urinary enzymes as a marker of early renal damage in diabetic patients / J Clin Lab Anal. 2007;21(6):413-7.

165. Moore T.H.M., Shield J.P.H. Prevalence of abnormal urinary albumin excretion in adolescents and children with insulin dependent diabetes: the MIDAC study / Arch Dis Child.- 2000.- Vol. 83.- P.239-243.

166. Moorhead J.F., Lipids and the pathogenesis of kidney disease // Am.J.Kid.Dis.- 1991.- Vol.27(suppl.l).-P.65-70.

167. Moorhead IF, El Nahas M, Chan MK, Varghese Z. Lipid nephrotoxicity in chronic progressive glomerular and tubulo-interstitial disease // Lancet. -1982.- 2:1309-1312.

168. Morales A, Wasserfall CI, Brusko T, Carter С et al. Adiponectin and Leptin Concentrations May Aid in Discriminating Disease Forms in Children and Adolescents With Type 1 and Type 2 Diabetes / Diabetes Care.- 2004.27:2010-2014.

169. Niimi К, Krieg RJ JR, Char JCM, SA.wros F, Hanna JD, Wellons MD. Glucocorticoid-induced changes in the quantity and secretory capacity of individual rat somatotropes // JASN.- 1993.- 3.- P.1428—1433

170. O'bryan GT, HostetterTH. The renal hemodynamic basis of diabetic nephropathy // Semin Nephrol.- 1997.- Vol.17.- P. 93-100.

171. Osterby R, Hartmann A, Nyengaard JR, Bangstad HJ. Development of renal structural lesions in type-1 diabetic patients with microalbuminuria. Observations by light microscopy in 8-year follow-up biopsies //Virchows Arch.- 2002.- Jan;440(l).- P.94-101.

172. Quinn M, Angelico MC, Warram JH, Krolewski AS. Familial factors determine the development of diabetic nephropathy in patients with IDDM // Diabetologia.- 1996.- 39.- P.940-945.

173. Lehmann Rainer and Erwin D. Schleicher Molecular mechanism of diabetic nephropathy // Clinica Chimica Acta.- 2000.- Vol.297.- Issues 1-2.- P. 135144.

174. Roestenberg P, van Nieuwenhoven FA, Wieten L et al. Connective tissue growth factor is increased in plasma of type 1 diabetic patients with nephropathy / Diabetes Care 2004; 27: 1164-1170

175. Roper NA, Bilous RW, Kelly WF, Unwin NC, Connolly VM. Cause-specific mortality in a population with diabetes: South Tees Diabetes Mortality Study//Diabetes Care. -2002.- Vol.1.- P.43-48.

176. Rossert J, Terraz-Durasnel C, Brideau G. Growth factors, cytokines, and renal fibrosis during the course of diabetic nephropathy //Diabetes Metab.- 2000.-26(Suppl 4).-P. 16-24.

177. Rossing P., Hommel E., Smidt U. M., Parving H. H. Reduction in albuminuria predicts diminished progression in diabetic nephropathy //Kidney Int.- 1996.- 45(Suppl. 45).- P S145-149.

178. Rudberg S, Dahlquist G. Determinants of progression of microalbuminuria in IDDM adolescents // Diabetes Care.- 1996.- 19: 369-371.

179. Rudberg S, 0sterby R, Dahlquist G, Nyberg G, Persson B. Predictors of renal morphological changes in the early stage of micro a lbuminuria in adolescents with IDDM. //Diabetes Care.- 1997.- 20.- P.265-271.

180. Rudberg S, Persson В & Dahlquist G. Increased glomerular filtration rate as a predictor of diabetic nephropathy~an 8-year prospective study // Kidney Int .- 1992.- V.41.- P.822-828.

181. Rudberg S, Ullman E, Dahlquist G. Relationship between early metabolic control and the development of microalbuminuria~a longitudinal study in children with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus //Diabetologia.-1993,- Dec. 36(12).-P. 1309-1314.

182. Rudberg S., Persson В., Dahlquist S. Increased glomerular filtration rate as a predictir of diabetic nephropathy. An 8 year prospective study// Kidney Int.-1992.-Vol.41.-P. 822-828.

183. Saito T, Matsunaga A, Oikawa S Impact of lipoprotein glomerulopathy on the relationship between lipids and renal diseases./ Am J Kidney Dis. 2006 Feb;47(2): 199-211.

184. Sasser JM, Sullivan JC, Hobbs JL, Yamamoto T, Pollock DM, Carmines PK, Pollock JS Endothelin A receptor blockade reduces diabetic renal injury via an anti-inflammatory mechanism // J Am Soc Nephrol.- 2007.- 18(1): 143-54.

185. Schena FP, Gesualdo L. Pathogenetic mechanisms of diabetic nephropathy // J Am Soc Nephrol.- 2005.- Mar; 16.- Suppl 1.- P.30-33.

186. Schlondorff D. Cellular mechanisms of lipid injury in the glomerulus // Am J Kidney Dis. -1993.- Jul;22(l).- P.72-82.

187. Seaquist E.R., Coetz F.C., Rich S., Barbosa J. Familial clustering of diabetic kidney disease: evidence for genetic susceptibility to diabetic nephropathy // N Engl J Med.- 1989.- Vol.320.- P.l 161-1165.

188. SimmA, Munch G, SeifF, SchenkO, HeidlandA, RichterH, Vamvakas S, Schinzel R. Advanced glycation endproducts stimulate the MAP-kinase pathway in tubulus cell line LLC-PKi // FEBS Lett.- 1997.- 410.-P.481-484.

189. Takagi C, King GL, Takagi H, Lin YW, Clermont AC, Bursell SE. Endothelin-1 action via endothelin receptors is a primary mechanism modulating retinal circulatory response to hyperoxia // Invest Ophthalmol Vis Sci.- 1996.- 37.- P.2099-2109.

190. Tanaka N, Babazono T Assessing genetic susceptibility to diabetic nephropathy / Nephrology (Carlton). 2005.- 10 (Suppl):S 17-21.

191. The Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group: Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial //. Kidney Int.- 1995.- 47.- P. : 1703-1720.

192. The Diabetes Control and Complications Trial Research: Clustering of long-term complications in families with diabetes in the diabetes control and complications trial. Group // Diabetes.- 1997.- 46.- P.l829-1839.

193. The Family Investigation of Nephropathy and Diabetes Research Group Genetic determinants of diabetic nephropathy: The family investigation of nephropathy and diabetes (FIND) // J Am Soc Nephrol. 2003.- 14(Suppl 2):S202-204.

194. Tomura S., Kawada K., Saito K., Yu-Lin Lin, Endou K., Hirano C., Yanagi H., Tsuchiya S., Shiba K. Prevalence of Microalbuminuria and Relationship to the Risk of Cardiovascular Disease in the Japanese Population // Am J Nephrol.- 1999.- V.19.- P.13-20.

195. Toto RD, Mitchell HC, Smith RD, Lee HC, Mclntire D, Pettinger WA. 4 Strict1 blood pressure control and progression of renal disease in hypertensive nephrosclerosis // Kidney Int.- 1995.- Vol. 48.- P.851-9.

196. Twigg SM, Cooper ME. The time has come to target connective tissue growth factor in diabetic complications // Diabetologia.- 2004.- Vol.47.- P.965-968.

197. Viberti GC, Hill RD, Jarrett RJ, Argyropoulos A, Mahmud U, Keen H Microalbuminuria as a predictor of clinical nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus//Lancet.- 1982.- Jun 26;1(8287).-P.1430-1432.

198. Vlassara H, Bucala R, Striker L. Pathogenic effects of advanced glycosylation: biochemical, biologic, and clinical implications for diabetes and aging // Lab Invest.- 1994.- 70.-P.l38-151.

199. Vlassara H. Recent progress in advanced glycation end products and diabetic complications //Diabetes.- 1997.- 46.- Suppl 2.- P. 19-25.

200. Wang MY, Zhou YT, Newgard CB, Unger RH. A novel leptin receptor isoform in rats / FEBS Lett .- 1996.- 392:87-90.

201. Wang SN, LaPage J, Hirschberg R. Role of glomerular ultrafiltration of growth factors in progressive interstitial fibrosis in diabetic nephropathy/ : Kidney Int. 2000 Mar;57(3):1002-14.

202. Wang S, Denichilo M, Brubaker C, Hirschberg R. Connective tissue growth factor in tubulointerstitial injury of diabetic nephropathy /Kidney Int. 2001 Jul;60(l):96-105.

203. Wang YX Do measures of vascular compliance con-elate with endothelial function? / Curr Diab Rep.- 2007 .- 7(4).- P.265-268.

204. Welt C, Chan JL, Bullen J, Murphy R, Smith P, DePaoli AM, Karalis A, Mantzoros CS: Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. /N Engl J Med.- 2004.- 351: 987-997.

205. Wiecek A., Kokot f., Chudek J., Adamaczak M. The adipose tissue — a novel endocrine organ of interest to the nephrologist / Nephrol Dial transplant.-2002.- 17.-P. 191-195.

206. Williams P. S., Fass G., Bone J. M. Renal pathology and proteinuria determine progression in untreated mild/moderate chronic renal failure// Q. J. Med.- 1988.- Vol. 67.- P. 343-354.

207. Williamson JR, Tilton RG, Chang K. Basement membrane abnormalities in diabetes mellitus: relationship to clinical microangiopathy //Diabetes Metabolism reviews.- 1998.- 4:339-370.

208. Wolf G. Growth factors and the development of diabetic nephropathy // Curr Diab Rep. 2003.- 3(6).- P.485-90.

209. Wilson C., Nelson R., Nicolson M., Pratley R. Plasma leptin concentrations: no difference between diabetic Pima Indians with and without nephropathy / Diabetologia.- 1998.- 41. P. 1-2.

210. Xu ZG, Yuan H, Lanting L, Li SL, Wang M, Shanmugam N, Kato M, Adler SG, Reddy MA, Natarajan R. Products of 12/15-Lipoxygenase Upregulate the Angiotensin II Receptor // J Am Soc Nephrol. 2008.

211. Yang CW, Hsueh S, Wu MS, Lai PC, Huang JY Glomerular transforming growth factor-(31 mRNA as a marker of glomerulosclerosis-application in renal biopsies /Nephron.- 1997, vol. 77, n°3, pp. 290-297

212. Zimmet P. The burden of type 2 diabetes: are we doing enough? / Diabete Metab.-2003.- №29.- P.9-18.

213. Ziyadeh FN. The extracellular matrix in diabetic nephropathy // Am J Kidney Dis.- 1993.- Vol.22.-P.736-744.

214. Zoja C, Benigni A, Remuzzi G. Cellular responses to protein overload: key event in renal disease progression //Curr Opin Nephrol Hypertens.- 2004.-13(1).- P.31-37.

215. Zurowski D, Koprowska B, Thor PJ The role of leptin in metabolic regulation /FoliaMed Cracov.- 2001.- 42(1-2).- P. 83-93.