Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:"Особенности гемодинамики у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа при формировании диабетической нефропатии"

На правах рукописи

Аникеева Татьяна Петровна

ОСОБЕННОСТИ ГЕМОДИНАМИКИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА ПРИ ФОРМИРОВАНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

14.01.08. - педиатрия

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ИЮН 2011

ВОЛГОГРАД, 2011

4849358

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Волчанский Евгений Игнатьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Гавриков Леонид Константинович доктор медицинских наук, профессор Джумагазиев Аивар Абдрашитович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится «¿23» . 2011 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.008.05. при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ по адресу: 400131 г. Волгоград, площадь Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ

Автореферат разослан » 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

М.С.Селихова

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Сахарный диабет является важной медико-социальной проблемой. Драматизм и актуальность проблемы определяются его высокой распространенностью, хроническими осложнениями, которые снижают качество жизни пациентов, вызывают рост инвалидизации и преждевременной смертности [Балаболкин М.И. 2000г., Дедов И.И. 2002г., Северина A.C. 2004г., Балаболкин М.И.2005г., Сунцов Ю.И. 2008г., Дианов O.A. 2010г.].

В настоящее время в России сахарным диабетом страдают 2,7 млн. человек. Из них более 18 тысяч детей и более 10 тысяч подростков [Дедов И.И., 2009г.]. Заболеваемость СД среди детей 0-14 лет (зарегистрированных больными с диагнозом, установленным впервые в жизни) в 2008 году в Российской федерации составила 13,2 на 100 000 населения соответствующего, возраста. В Волгоградской области заболеваемость СД среди детей 0-14 лет в 2010 году составила 13,7 на 100 000 населения.

Частоту заболеваемости СД невозможно объяснить без учета генетических факторов. Среди генетических маркеров, определяющих предрасположенность или устойчивость к тем или иным заболеваниям, особое место принадлежит генам, входящим в так называемый главный комплекс тканевой совместимости человека (HLA - от human leukocyte ап%еп)[Балаболкин М.И. 2000г., Алексеев Л.П. 2007г.].

«Сахарный диабет - это группа обменных (метаболических) заболеваний, характеризующихся развитием стойкой гипергликемии вследствие дефекта секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов» [ВОЗ, 1999].

Гипергликемия, длительно воздействующая на сосудистую сеть и нервную ткань организма, приводит к специфическим структурно-функциональным изменениям различных органов - мишеней, что проявляется развитием, так называемых поздних осложнений сахарного диабета [Cerielo А. 2000, Aimhanna К.2002, Афонин A.A. 2009]. Основными факторами риска развития, которых являются общая длительность заболевания, период полового созревания и хроническая гипергликемия вследствие декомпенсации заболевания [Касаткина Э.П., 1998г, Сивоус Г.И., 2003].

Актуальность и значимость данной проблемы привели к активному изучению учеными различных патогенетических аспектов поражения микрососудистого русла и созданию новых диагностических методик для раннего выявления ДН, а также оптимизации профилактики и терапии данных осложнений СД [ Волеводз Н.Н.2000, Валеева Ф.В.2001, Мишина И.И.2002, Реброва О.Ю. 2002, Porta M. 1996 , Tarnow L.1995],

Высокая эффективность лечения наблюдается при проведении патогенетической терапии ингибиторами АПФ. Исследования последних лет привнесли много нового в понимание процессов, происходящих в стенках микрососудов у больных СД и ведущих к развитию у них диабетических микроангиопатий [Дедов, И.И. 2001, Северина A.C. 2001, Furie M.B. 1992, Lampeter E.F.1992], В настоящее время разрабатывается новая, более детальная концепция формирования микрососудистых осложнений, которая, несомненно, приведет к созданию оптимального перечня исследований, позволяющих осуществлять раннюю диагностику, а в ряде случаев и профилактику заболевания. Таким образом, продолжение изучения патогенеза ДН остается весьма актуальной проблемой современной эндокринологии во всем мире.

Ранняя диагностика диабетической нефропатии (ДН) и патогенетическая медикаментозная терапия на начальных стадиях

заболевания позволяют приостановить, а в ряде случаев подвергнуть обратному развитию начавшиеся изменения в гломерулярном аппарате почек [Сивоус Г.И. 2003].

Таким образом, нарушение показателей артериального и венозного сосудистого звена кровообращения, степень этих нарушений и нарушение эндотелиальной функции являются наиболее ранними и прогностически более значимыми критериями в диагностике дисциркуляторных расстройств при формировании микроангиопатий.

Цель исследования:

Оптимизировать раннюю диагностику диабетической нефропатии и дать сравнительную оценку клинико-диагностической и прогностической значимости эндотелийзависимой вазодилятации и эндотелийзависимой вазоконстрикции у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа с различной длительностью заболевания на ранних стадиях формирования диабетической нефропатии.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1 .Выявить основные изменения гемодинамических показателей и микроальбуминурии у детей и подростков, страдающих СД 1 типа, с различной давностью заболевания.

2. Определить состояние эндотелиальной функции у детей и подростков при сахарном диабете 1 типа с различной давностью заболевания.

3. Изучить корреляцию нарушений эндотелиальной функции с уровнем гликемии, гликированным гемоглобином, уровнем микроальбуминурии и другими клинико-лабораторными показателями.

4. Выявить эффективность лечения диабетической нефропатии препаратами группы иАПФ по показателям МАУ и нарушения

эндотелиальной функции - эндотелийзависимой вазодилятации и эндотелийзависимой вазоконстрикции.

5. Провести сравнительную оценку диагностической и прогностической значимости нарушений эндотелиальной функции и МАУ у больных сахарным диабетом 1 типа.

6. Обосновать раннюю диагностику диабетической нефропатии по данным состояния эндотелиальной функции - эндотелийзависимой вазодилятации и эндотелийзависимой вазоконстрикции.

Научная новизна.

Впервые изучено нарушение вазомоторной эндотелиальной функции у детей сахарным диабетом 1 типа с вычислением эндотелийзависимой вазоконстрикции и эндотелийзависимой вазодилятации в сравнении с величинами МАУ.

Показано прогрессирование нарушений эндотелиальной функции и МАУ у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа в катамнезе.

Впервые показано увеличение степени нарушений эндотелиальной функции у больных СД 1 типа в зависимости от давности заболевания и степени компенсации.

Впервые показано существенное диагностическое значение определения показателей ЭД на раннем этапе развития диабетической нефропатии у детей и подростков с СД 1 типа.

Впервые научно обоснованы рекомендации по проведению нефропротекции на ранних стадиях формирования диабетической нефропатии.

Установлена диагностическая, высокодостоверная значимость эндотелиальной дисфункции в ранней диагностике диабетической нефропатии.

Доказана прогностическая значимость нарушений АТ, ЭЗВД, ЭЗВК при прогрессировании диабетических осложнений.

Впервые дана оценка влияния терапевтического эффекта иАПФ на показатели нарушенной эндотелиальной функции - АТ, ЭЗВД и ЭЗВК.

Показано отсутствие терапевтического эффекта иАПФ при нерегулярном применении их у детей и подростков с диабетической нефропатией.

Научно-практическая ценность работы и внедрение ее результатов.

1. Выявлены характерные изменения показателей центральной гемодинамики, сосудистого тонуса, эндотелиальной функции у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, которые могут быть использованы как ранние критерии диагностики микрососудистых осложнений.

2. Методика определения функции эндотелия, центральной и периферической гемодинамики с 2005 года широко используются для диагностики микроангиопатий при сахарном диабете 1 типа у детей и у подростков в отделениях ГУЗ "Волгоградская областная детская клиническая больница", МУЗ "Детская поликлиника № 31".

3. Материалы работы включены в лекционный материал кафедр детских болезней с курсом эндокринологии и поликлинической педиатрии, а также факультета постдипломного образования ГОУ ВПО «Волгоградского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития РФ».

4. Внедрение результатов работы в клиническую практику дает возможности раннего выявления поражения микрососудистого русла у больных СД типа 1, что служит основанием для

своевременного начала их лечения. Раннее лечение микроангиопатий, в свою очередь, приведет к эффективной профилактике и лечению ДН, снижению ранней инвалидизации у данных больных, позволит повысить качество жизни больных СД, снизить затраты на лечение поздних осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Внедрение в клиническую практику новых неинвазивных диагностических методов поздних диабетических осложнений -диабетической нефропатии на ранней стадии формирования.

2. Выявлена достоверная диагностическая значимость определения показателей эндотелиальной функции и ее нарушений - АТ, ЭЗВК, ЭЗВД в диагностике микроангиопатии.

3. Определение показателей ЭЗВК и ЭЗВД улучшает диагностические возможности выявления диабетической нефропатии по сравнению с определением МАУ.

4. Изучение эндотелиальной дисфункции у детей и подростков с СД 1 типа методом импедансной реовазографии, выполняемое на серийных аппаратах, является доступным, дешевым и информативным способом выявления изменений гемодинамики и ЭФ на ранних стадиях формирования сосудистых осложнений.

5. Определение ЭЗВК и ЭЗВД дает возможность проведения оценки эффективности применяемой нефропротекции при лечении диабетической нефропатии у детей и подростков с СД 1 типа.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано - 8 статей, отражающих основное содержание работы, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК РФ для опубликования основных материалов диссертационных работ.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии», посвященной 75-летию Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград, 2009год); на клинической конференции ГУЗ «Волгоградская областная детская клиническая больница» (Волгограда, 2010г.); Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрической науки и практики», посвященной 75-летию Курского государственного медицинского университета и 10-летию создания педиатрического факультета (г. Курск, 2010 год).

Объем и структура работы: '

Диссертация изложена на 104 страницах машинописи и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 120 отечественных и 67 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 19 таблицами и 5 рисунками.

Основное содержание работы Материалы и методы исследования.

Для выполнении данного, диссертационного исследования были обследованы дети и подростки сахарным диабетом 1 типа, находившиеся на лечении в эндокринологическом отделении ГУЗ «Волгоградская областная детская клиническая больница» Волгограда в период с 2007 по 2010 г.г. Обследовано 174 больных сахарным диабетом 1 типа (76 девочек и 98 мальчиков) постоянно проживающих в г. Волгограде и Волгоградской области, в возрасте от 9 до 17 лет. Средний возраст

больных в исследовании составил 13,81 ±1,96 лет. Длительность заболевания от 1 года до 14 лет.

Критериями включения были больные СД 1 типа с различной давностью заболевания и различной степенью компенсации, находящиеся на интенсифицированной схеме введения инсулина. Критериями исключения были коматозные состояния у детей, возникающие при декомпенсации углеводного обмена с кетоацидозом, вторичные гипертензии, врожденные и приобретенные (острые и хронические) заболевания почек, соматические заболевания в острой стадии в сочетании с СД 1типа.

Для диагностики СД 1 типа использовались совокупность жалоб больного, анамнез заболевания, характер клинического течения болезни, результаты объективного и лабораторно-инструментального обследований в соответствии с диагностическими критериями, утвержденными ВОЗ в 1999г.

Степень тяжести сахарного диабета определяли с помощью критериев разработанных Федеральным государственным учреждением «Эндокринологический научный центр» Росмедтехнологий и Министерством здравоохранения и социального развития РФ в 2009 году и изложенных в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», издание четвертое дополненное, 2009 года. Стадии диабетической нефропатии определялась по классификации, утверждённой Минздравсоцразвитием РФ в 2001 году. При формировании и постановке клинического диагноза использовалась МКБХ.

В ходе исследования на каждого пациента заполнялась специальная карта обследования, включающая паспортные данные, анамнез и результаты клинико - лабораторно - инструментального обследований.

Перед включением в исследование всеми пациентами и их родителями подписывалось информированное согласие.

Пациенты были разделены на 3 группы по давности заболевания: В группу 1 (п = 32) были включены дети и подростки с давностью заболевания 0 - 1 год (начальный этап). В группу 2 (п = 56) были отнесены пациенты с давностью заболевания 1-5 лет. Пациенты группы 3 (п = 86) имели давность заболевания 5-10 лет (и более). В первой ipynne обследуемых пациентов МАУ отсутствовала. Из второй и третьей групп было выделено 49 детей и подростков с диагностированной диабетической нефропатией в стадии микроальбуминурии.

В качестве контрольной группы были отобраны 22 практически здоровых ребенка: 10 мальчиков (45,5%) и 12 девочек (54,5%) в возрасте от 10 до 16 лет.

Характеристики центральной гемодинамики . исследовали эхокардиографическим методом на аппарате «Vivid 7 Demension» (США) с определением ударного объема (УО), минутного объема кровообращения (МОК), сердечного индекса (СИ), общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).

Анализ функции эндотелия проводился на основании методики определения артериолярного тонуса (АТ) (Волчанский Е.И., авторское свидетельства № 1163842, 1984г.), расчета эндотелийзависимой вазоконстрикции (ЭЗВК) артериол на основании методики с применением окклюзии кровотока в течение 4 минут (Волчанский Е.И., 2008г.). Определение эндотелийзависимой вазодилятации (ЭЗВД) артериол производилось на основании пробы с реактивной гиперемией (Кательницкая Л.И., 2006г.). За нормативные величины приняты значения ЭЗВД артериол - 40±3% и ЭЗВК артериол 24±3%. Показатели ЭЗВД артериол ниже 39% и ЭЗВК артериол более 27% считались патологическими (Волчанский Е.И., 2008г.)

Обработку результатов исследования проводили с использованием пакетов статистических программ "Microsoft Excel 2007", "STATISTICA" реализованных на PC IBM Pentium III, Достоверность полученных данных оценивали парным методом по t-критерию Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05. Для графического анализа результатов использовали приложение "Microsoft Excel 2007". Для проверки корреляционной связи использовались методы ранговой корреляции Спирмена. При проведении корреляционного анализа показателей гемодинамики, эндотелиальной функции и ряда лабораторных факторов рассчитывался коэффициент корреляции. При оценке корреляции (г) констатировали сравнение со стандартом диагностики ДН - МАУ и оценкой результативности вмешательства. Считалось, что связь выражена слабо, если г < 0,3; средней силы - при 0,3< г < 0,7 и сильно выражена - при г > 0,7. Под прямой, или положительной связью рассматривали одновременное нарастание значений рассматриваемых показателей (г положительный), под обратной, или отрицательной, - нарастание значения одного из показателей при снижении другого (г отрицательный).

Результаты исследования и их обсуждение.

Комплексное исследование гемодинамики и эндотелиальной функции в 1 группе у 32 пациентов с СД 1 типа на начальном этапе формирования заболевания представлены в таблице 1.

У всех детей и подростков на 1 году заболевания отмечено достоверное снижение САД и ДАД. Показатели минутного объема кровообращения (МОК) и ударного объема (УО) выброса сердца имели статистически достоверное увеличение, что свидетельствовало о развитии гиперкинетического типа кровообращения и как следствие усиления работы и мобилизации аппарата кровообращения. Изменения общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и удельного

периферического сопротивления (УПС), взаимосвязанные с МОК, САД и ДАД, были снижены, но статистически не были достоверными. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1

Гемодинамические и лабораторные параметры у 32 детей в группе

со стажем заболевания 0 - 1 год (п-32, М±т)

Параметры Долженствующие значения Фактические значения Критерий Стыодента (t)

САД, мм.рт.ст. 114,24±1,32 94,93±2,08 7,84***

ДАД, мм.рт.ст. 66,24±1,45 59,24±1,51 3,33***

УО, мл 42,92±2,96 82,58±7,90 4,70***

МОК, л/мин 3,26±0,17 5,65±0,50 4

СИ, мл/мин/м2 287б,1±14б,4 3420,4±245,2 2,21*

ОПСС, дин/см/сек"5 2353,08±330,56 163 7,65±515,72 1,17

УПС 38,50±4,08 31,23±11,55 0,59

АТ.ед 1237,41±33,18 1026,24±74,17 2,60**

ЭЗВК,% 26 21,94±5,87 1,33

ЭЗВД, % 42 48,16±4,45 1,26

НвА1с, % 6,1-7,5 8,20±0,48 2,90*

МАУ, мг/сутки До 30,0 отрицательно -

Препрондиальная гликемия, ммоль/л 5,0-6,0 7,61±0,49 1,76

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 7,5-8,0 9,4±0,77 1,29

Триглицериды, ммоль/л До 1,72 0,83±0,19 2,79*

Холестерин, ммоль/л 3,62-5,16 3,66±0,14 0,46

Мочевина, ммоль/л 2,8-8,2 4,89±0,35 0,56

Креатенин крови, мкмоль/л 53-115 (жен.) 53-132 (муж.) 80,371±2,22 0,62

Коэффициент соотношения (ЭЗВК/ЭЗВД) 0,55-0,65 0,46

* - достоверность р<0,05; ** - достоверность р<0,01;

*** - достоверность р<0,001

Отмечено, что изменение тонической регуляции артериальных сосудов конечного периферического звена, артериол, величины артериолярного тонуса (АТ) в целом по 1 группе пациентов были достоверно снижены.

При проведении функциональных проб для диагностики состояния эндотелиальных клеток сосудов в целом по группе выявлено увеличение ЭЗВД. ЭЗВК не превышала должные величины. При исследовании мочи на альбуминурию у всех пациентов 1 группы был получен отрицательный результат. Выявлялось достоверное повышение уровня НВА1с, что свидетельствовало о декомпенсации углеводного обмена. Следует отметить, что у данной группы пациентов выявлено увеличение ЭЗВД, коррелирующей с величинами САД (г = + 0,41) и ДАД (г = + 0,43). Эти факты свидетельствуют о развитии эндотелиальной дисфункции уже на 1 году заболевания СД 1 типа.

Изменение гемодинамики, лабораторных показателей и ЭД у 56 пациентов с давностью заболевания 1-5 лет представлены в таблице 2,

В этой группе пациентов выявлено достоверное снижение САД, ДАД, увеличение УО, МОК с развитием гиперкинетического типа кровообращения, снижение ОПС, УПС. В целом по группе отмечено недостоверное повышение АТ, но у 36,2 % больных АТ был достоверно повышен. ЭЗВК достоверно была увеличена у 47,3% пациентов. Общая тенденция к снижению (истощению) ЭЗВД сопровождалась достоверным ее уменьшением у 36,2% больных. Все эти изменения происходили при увеличивающейся декомпенсации углеводного обмена, а у 9 (19,5%) детей и подростков констатирована МАУ (от 31,0 мг/сутки до 560 мг/сутки) при стаже заболевания 2-4 года. Важно отметить, что у 16 подростков достоверное увеличение АТ, ЭЗВК, истощение ЭЗВД происходили при отсутствии МАУ. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица; 2

Гемодинамические и лабораторные параметры у 56 детей в группе со стажем заболевания 1 - 5 лет(п-56, М±ш)

Параметры Долженствующие значения Фактические значения Критерий Стьюдента (t)

САД, мм.рт.ст. 118,07±1,03 104,04±1,75 6,88***

ДДЦ, мм.рт.ст! 70,80±1,17 63,43±1,34 4 J4***

УО,мл 47,94±2,14 72,65±7,43 3,19***

МОК, л/мин 3,52±0,10 5,32±0,52 3,42***

СИ, мл/мин/м'* 2723,5±155,1 3550,8±211,4 2,04*

ОПСС, дин/см/сек"5 1902,94±50,98 1582,71±148,77 2,04*

УПС 34,61 ±0,84 26,03±2,07 3,84***

АТ,ед 1281,66±20,42 1381,97±81,39 1,20

ЭЗВК, % 26 44,19±4,20 4 29***

ЭЗВД, % 42 37,80±3,66 1,01

НвА1с, % 6,1-7,5 9,01±0,32 3,47***

МАУ, мг/сутки До 30,0 28,20±12,79 0,65

Препрондиальная гликемия, ммоль/л 5,0-6,0 10,02±0,61 3,62***

Постпраидиальная гликемия, ммоль/л 7,5-8,0 10,12±0,65 2,38*

Триглицериды, ммоль/л До 1,72 1,11±0,12 1,37

Мочевина, ммоль/л 2,8-8,2 5,18±0,20 0,63

Креатенин крови, мкмоль/л 53-115 (жен.) 53 - 132 (муж.) 82,71±2,19 0,69

Коэффициент соотношения (ЭЗВК/ЭЗВД)' 0,55-0,65 1,17

* - достоверность р<0,05; * * - достоверность р<0,01; * * * - достоверность р<0,001

Результаты исследования. 86 пациентов 3 группы с давностью заболевания 5-10 лет и более представлены в таблице 3.

В этой группе также, как в 1 и 2 группах, выявлено достоверное снижение САД, ДАД, ОПС, УПС и увеличение УО, МОК, СИ (гиперкинетический тип кровообращения), но при этом у 8 подростков отмечено повышение САД в пределах 1 степени гипертензии, с выраженной ЭД и МАУ. Достоверно усиливалась декомпенсация углеводного обмена (НвА1с до 8,7%). У 32,5% обследованных существенно и достоверно повышался AT, более чем у половины - 56,7% резко возросла ЭЗВК, а у 47,3% пациентов отмечено достоверное истощение ЭЗВД (от 30,4 до 5,6%). МАУ выявлена у 25 больных (32,5%) с колебаниями 35,4-200 мг/сутки.

Таблица-3

Гемодинамические и лабораторные параметры у 86 детей вгруппе со стажем заболевания 5-10 лет(п-86, М±ш)

Параметры Долженствующие значения Фактические значения Критерий Стьюдента (t)

САД, мм.рт.ст. 119,76±0,86 104,62±1,18 10,36***

ДАД, мм.рт.ст. 73,33±1,01 65,59±0,97 5,54***

УО, мл 45,11±3,07 70,26±9,03 2,64**

МОК, л/мин 3,42±0,10 4,89±0,31 4,50***

СИ, мл/мин/м'2 261 б,1±131,4 3550,8±237,8 , 1,99*

ОПСС, дин/см/сек"5 1970,24±48,17 1546,71±98,91 3,85***

УПС 35,26±0,67 27,34±2,0 3,75***

АТ.ед 1272,35±14,94 1428,25±70,07 2,18*

ЭЗВК, % 26 59,50±5,03 6,55***

ЭЗВД, % 42 37,14±2,74 1,43

НвА1с, % 6,1-7,5 8,71±0,21 2,35*

МАУ, мг/сутки До 30,0 38,25±6,48 1,47

Препрондиальная гликемия, ммоль/л 5,0-6,0 8,41±0,49 1,91

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 7,5-8,0 10,39±0,5 1,39

Триглицериды, ммоль/л до 1,72 1,13±0,10 1,77

Креатенин, мкмоль/л 53-115 (жен.) 53 - 132 (муж.) 85,94±2,58 0,76

Мочевина, ммоль/л 2,8-8,2 4,79±0,16 0,58

Коэффициент соотношения (ЭЗВК/ЭЗВД) 0,55-0,65 1,60

* - достоверность р<0,05; * * - достоверность р<0,01; * * * - достоверность

р<0,001 10,39±0,57

Изменения эндотелиальной функции и артериолярного тонуса совпали с наличием различного уровня МАУ у 20 из 24 детей и подростков с давностью заболевания от 5 до 14 лет. У 18 обследуемых пациентов характерные нарушения эндотелиальной функции и артериолярного тонуса выявлены при отсутствии МАУ, что маркирует наличие микроангиопатии.

Проведен корреляционный анализ взаимосвязи показателей системного артериального давления, функции эндотелия, показателей компенсации углеводного обмена и микроальбуминурии у 49 детей и подростков с диабетической нефропатией.

Отмечена достоверная средней плотности корреляция AT с МАУ, САД, средней плотности корреляция ЭЗВК и ЭЗВД с МАУ. Выявлено достоверное снижение значений AT и ЭЗВК и снижение значений ЭЗВД (до нормальных или ниже уровня нормальных значений). Следовательно, показатели ЭД также являются диагностическими критериями микроангиопатии сосудов почек у пациентов с СД 1 типа. Следует отметить, что ЭД проявляется значительно раньше появления МАУ и манифестирует раннюю стадию развития осложнений при СД 1 типа у детей и подростков.

В работе проведено катамнезтическое наблюдение и обследование 71 пациента с СД 1 типа. Все пациенты, прошедшие обследование в динамике распределились на 3 подгруппы: 1 группа - 35

пациентов без МАУ; 2 группа - 21 пациентов с диагностированной ДН, получающие лечение иАПФ регулярно/или курсами на протяжении 6 -24 месяцев; 3 группа - 15 пациентов с диагностированной ДН, получающие лечение иАПФ не регулярно (по различным причинам, а также из-за плохого контроля со стороны родителей).

В первой группе пациентам проводилось полное обследование в соответствии с целями работы в катамнезе с интервалом от 1 до 4 лет. Показатели гемодинамики, эндотелиальной функции и лабораторные данные у пациентов данной группы отражены в таблице 5.

Таблица 5

Гемодинамические и лабораторные показатели у 35 детей и

подростков с СД 1 типа в группе катамнеза от 1 до 4 лет(п-35, М±т)

Параметры Начальное обследование Повторное обследование в катамнезе Критерий Стьюдента (t)

САД, мм.рт.ст. 97,69±2,11 108,97±2,35 3,56***

ДАД, мм.рт.ст. ' 61,48±1,42 65,94±1,31 2,29**

АТ, ед 1226,1б±95,28 1677,29±117,65 3,57***.

ЭЗВК, % 43,86±6,64 71,78±5,68 3,19***

ЭЗВД, % 40,32±3,75 32,57±3,04 1,61*

НвА1с, % 8,60±0,37 9,15±0,26 1,19

МАУ, мг/сутки 2,73±1,04 11,27±2,43 3,22***

Креатенин крови мкмоль/л 82,04±2,22 84,77±2,29 0,85

Триглицериды, ммоль/л 0,83±0,08 1,07±0,08 2,13**

Коэффициент соотношения (ЭЗВК/ЭЗВД) 3,32±1,73 3,7±0,77

* - достоверность р<0,05; * * - достоверность р<0,01; * * * - достоверность

р<0,001

При детальном анализе данной группы больных, обследованных в катамнезе выявлено, что у 11 пациентов (31,4%) прогрессирования нарушений гемодинамики и сосудистого тонуса не было. У 7 пациентов

выявлена МАУ, у 5 из них от 2,5 до 8 мг/сутки, а 2 подростка имели уровень МАУ 49,5 и 60 мг/сутки. У остальных 24 пациентов (68,6%) отмечалась выраженная динамика нарушения показателей ЭФ (в виде повышения ЭЗВК) и системного АД без проявлений микроальбуминурии при стаже заболевания от 2 до 3,5 лет от начала заболевания.

Корреляционные взаимосвязи, выявленные при катамнестическом обследовании у 35 пациентов свидетельствуют о достоверной высокой плотности корреляции САД и ДАД с АТ и ЭЗВК, достоверной средней плотности корреляции ЭЗВК с уровнем НВА1с.

Таким образом, катамнестические изменения свидетельствуют об увеличении САД, ДАД, АТ, ЭЗВК, снижении (истощении) ЭЗВД и увеличении МАУ с усилением корреляционно связи между этими показателями свидетельствующие о прогрессировании степени диабетической микроангиопатии.

Достаточно плотная связь с АТ, ЭЗВК, ЭЗВД, выявленная при повторном обследовании пациентов подтверждает, что показатели ЭД являются диагностическими критериями микроангиопатии у детей и подростков с СД 1 типа, в том числе и сосудов почек. Диагностические и прогностические преимущества показателей ЭФ в сравнении с МАУ представлены в таблице 6.

Таблица 6

Сравнение показателей информативности теста МАУ и эндотелиальной дисфункции (ЭД) в диагностики диабетической

нефропатии у детей и подростков с СД 1 типа

Показатель(%) МАУ ЭД

Чувствительность метода 29,2% 67,0%

Специфичность метода 54,3% 57,9%

Прогностическая ценность положительного результата теста 55,9% 79,7%

Прогностическая ценность отрицательного результата теста 27,9% 41,5%

Индекс точности 37,6% 64,3%

В группе 2 у 21 пациента с СД 1 типа и диагностированной ДН, проводилось лечение препаратами из группы иАПФ [Дедов И.И., Шестакова М.В. «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», издание четвертое дополненное, 2009 г.]. Всем пациентам с диагностированной диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии назначалось нефропротективное лечение препаратами данной группы - каптоприл, энап, диротон в субпрессорных дозах, на 3 месяца 3 курса в год под контролем уровня микроальбуминурии и эндотелиальной дисфункции. Показатели гемодинамики, эндотелиальной функции и лабораторные данные у пациентов данной группы отражены в таблице 7.

Таблица 7

Показатели эндотелиальной функции, гемодинамические, лабораторные

параметры у 21 пациента с ДН, на терапии иАПФ(п-35, М±т)

Параметры До лечения иАПФ После лечения иАПФ Критерий Стьюдента (t)

САД, мм.рт.ст. 103,11±2,86 108,69±1,90 1,62*

ДАД, мм.рт.ст. 65,44±0,33 66,38±1,60 0,33

АТ, ед 1417,09±124,72 1108,79±66,84 2,19** .

ЭЗВК, % 67,59±6,35 17,40±4,41 б 49***

ЭЗВД, % 41,75±6,98 42,62±6,72 0,09

НвА1с, % 9,16±0,44 8,38±0,36 1,38*

МАУ, мг/сутки 61,00±16,45 22,49±5,27 . 59,70***

Креатенин крови мкмоль/л 90,37±7,70 79,99±2,44 1,28*

Триглицериды, ммоль/л 0,87±0,11 0,95±0,09 . 0,08

Холестерин, ммоль/л 4,71±0,24 4,68±0,22 0,54

Коэффициент соотношения б,19±2,73 1,62±0,92

(ЭЗВК/ЭЗВД)

* - достоверность р<0,05; * * - достоверность р<0,01; * * * - достоверность р<0,001

Во 2 группе детей, получавших регулярное лечение иАПФ АД оставалось на прежних цифрах. Достоверно снизились показатели AT, ЭЗВК, при недостоверно изменяющейся ЭЗВД. Существенно и достоверно снизилась экскреция МАУ до нормальных цифр и величина HBAlc. Уровень основных лабораторных показателей достоверно не изменился.

Отмечено, что сроки появление МАУ у пациентов 2 группы распределились следующим образом: у 4 пациентов (19%) повышенный уровень микроальбуминурии выявлен через 2 года от начала заболевания СД, 1 пациент (4,8%) - через 4 года, 3 пациента (14,3%) - через 5 лет, остальные 13 пациентов (61,9%) имели повышенный уровень МАУ через 6-13 лет заболевания СД 1 типа.

Корреляционные взаимосвязи, выявленные при обследовании у 21 пациента с ДН до лечения иАПФ, свидетельствуют о достоверной высокой плотности корреляции САД с AT и ЭЗВК, достоверной средней плотности отрицательной связи AT с МАУ, достоверной средней плотности корреляции МАУ с HBAlc, уровнем креатенина, холестерина и триглицеридов.

Таким образом, под влиянием лечения восстановились нормальные корреляционные взаимосвязи между АД, AT, ЭЗВК, ЭЗВД и МАУ, свидетельствующие о существенном нефропротективном эффекте иАПФ, восстановлении функции эндотелиальных клеток и снижении степени микроангиопатии при СД 1 типа у детей и подростков.

В 3 группе у 15 детей и подростков, имеющих ДН и получавших нерегулярное лечение иАПФ проведено катамнестическое исследование, результаты которого представлены в таблице 8.

Таблица 8

Показатели эндотелиальной функции, гемодинамических, лабораторных параметров у 15 детей, принимающих иАПФ нерегулярно (п-15, М±ш)

Параметры До лечения иАПФ После лечения иАПФ Критерий Стьюдента (t)

САД, мм.рт.ст. 103,11±2,86 119,13±3,42 3,60***

ДАД, мм.рт.ст. 65,44±0,33 68,40±2,55 0,82

AT, ед 1417,09± 124,72 1966,89±155,39 2,76**

ЭЗВК, % 67,59±6,35 95,39±15,92 1,61*

ЭЗВД, % 41,75±б,98 18,54±3,44 2,98**

НвА1с, % 9,16±0,44 9,81±0,63 0,84

МАУ, мг/сутки 61,00±16,45 44,34±13,50 0,78

Креатенин крови мкмоль/л 90,37±7,70 77,81±4,50 1,4

Триглицериды, ммоль/л 0,87±0,11 1,08±0,21 0,87

Коэффициент соотношения (ЭЗВК/ЭЗВД) 6;19±2,73 9,82±3,14

* - достоверность р<0,05; ** - достоверность р<0,01; *** - достоверность

р<0,001

В 3 группе отмечено достоверное повышение САД, АТ, ЭЗВК, снижено ЭЗВД, снижение МАУ недостоверно. Полученные данные свидетельствуют о прогрессировании диабетической нефропатии, истощении ЭЗВД, усугублению ЭД, прогрессированию нарушений в микроциркуляторном русле.

При неадекватно проводимой терапии отмечено недостоверное изменение МАУ и сопутствующее достоверное ухудшение показателей ЭФ, что свидетельствует о высокой чувствительности ЭФ, как критерия микроангиопатии и становления ДН,

Таким образом, отмечено усиление взаимосвязи между МАУ и показателями ЭД (ЭЗВД и ЭЗВК, АТ) у детей и подростков в зависимости от давности заболевания СД 1 типа и прогрессировании ДН. Полученные данные свидетельствуют о прогрессирующих изменения в микроциркуляторном русле, у детей и подростков с СД 1 типа начиная со 2 года, а не с 4- 5 года заболевания.

Диагностика нарушений ЭФ у пациентов с СД 1 типа имеет существенные преимущества перед методом определения МАУ, а также при динамическом наблюдении этих больных, проведении инсулинотерапии и нефропротекции, как критерий адекватности лечения.

В диагностике микроанпиопатий на фоне проводимого лечения иАПФ выявляемые нарушения ЭФ также имеют преимущества. Результаты расчета повышения вероятности развития благоприятного исхода терапии убедительно свидетельствуют об информативности ЭФ:

- относительный риск - 0,75;

- снижение абсолютного риска -0,18;

- снижение относительного риска - 0,34;

- число больных, которых необходимо лечить (для получения эффекта) -5,6;

Отношение шансов для определенного исхода - 0,46. Таким образом, на основе проведенных исследований метод диагностики поздних осложнений СД 1 типа у детей и подростков - диабетической нефропатии и других микроангиопатий с использованием показателей эндотелиальной функции является высокоинформативным, неинвазивным, легковыполнимым функциональным тестом и может быть рекомендован в широкую медицинскую практику. Выводы:

1. На 1 году заболевания у детей и подростков с СД 1 типа отмечено достоверное снижение САД и ДАД, ОПСС, УПС, увеличение СИ, УО с развитием гиперкинетического типа кровообращения.У 96% детей данной группы показатель МАУ был отрицательный. При длительности заболевания 1-5 лет показатели САД и ДАД были понижены, отмечался гиперкинетический тип кровообращения. Выявлено достоверное повышение АТ у 36,2 % больных, повышенные значения МАУ констатированы у 19,5% детей при давности заболевания 2-4 года. При давности заболевания 5-10 лет у пациентов сохранялся гиперкинетический тип кровообращения, у 10% подростков отмечено повышение САД в пределах 1 степени гипертензии, повышенные значения МАУ были выявлены у 32,5% больных.

2. При давности заболевания 1-5 лет отмечено повышение АТ у 36,2 % больных, ЭЗВК достоверно была увеличена у 47,3% пациентов при общей тенденции к снижению (истощению) ЭЗВД сопровождающейся достоверным ее уменьшением у 36,2% больных. При давности заболевания от 5 до 10 лет у 32,5% обследованных существенно и достоверно повышен АТ, у 56,7% резко возросла ЭЗВК, а у 47,3% пациентов отмечено достоверное снижение (истощение) ЭЗВД.

3. У всех пациентов выявлено наличие достоверной (р<0,05) статистически значимой средней силы корреляционной связи между показателями АТ, ЭЗВК и . ЭЗВД и стажем СД, средней силы корреляционная связь между НВА1с и АТ, ЭЗВД, отрицательная корреляционная связь между МАУ и ЭЗВД, увеличение плотности связи МАУ с АТ и ЭЗВК.

4. У детей и подростков с ДН, получавших регулярное лечение иАПФ курсами по 3 месяца 3 раза в год в субпрессорных дозах существенно и достоверно снизилась у 87,5% больных экскреция МАУ до нормальных цифр, достоверно снизились у 76,2% больных показатели

АТ, ЭЗВК, без существенного восстановления ЭЗВД у 47,6% детей в исследуемой группе.

5. Эндотелиальная дисфункция с преобладанием вазоконстрикции выявлена у 52,4% больных до появления диагностически значимой микроальбуминурии, что свидетельствует о развитии диабетической нефропатии и других микроангиопатий у пациентов с СД 1 типа. АТ и ЭЗВК достаточно высоко и достоверно, коррелируя уже с низкими показателями МАУ, существенно возрастает при давности заболевания от 5 до 10 лег, маркируя развитие диабетической нефропатии.

6. Анализ критерия оценки диагностического значения метода по показателям эндотелиальной дисфункции (АТ, ЭЗВД, ЭЗВК) выявил достоверное и более информативное его значение в ранней диагностике диабетической нефропатии в сравнении с определением уровня МАУ, что подтверждено критериями оценки диагностического значения методов: чувствительность метода на 67%, специфичность метода на 57,9%, прогностическая ценность положительного результата теста на 79,6%, прогностическая ценность отрицательного результата теста на 41,5%, индекс точности на 64,3%.

Практические рекомендации:

1. У детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа для комплексной оценки состояния аппарата кровообращения рекомендуется комплексное исследование гемодинамики, сосудистого тонуса, эндотелиальной функции, которые могут быть использованы как критерий ранней диагностике ДН и других микроангиопатий при СД 1 типа.

2. Определение функции эндотелия должно включать исследование эндотелийзависимой вазоделятации и эндотелийзависимой

вазоконстрикции для получения наиболее достоверных значений гипертонуса сосудов микроциркуляторного русла.

3. Выявленные изменения показателей гемодинамики и эндотелиальной функции у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа маркируют развитие микроангиопатий, что свидетельствует о необходимости динамического наблюдения за их состоянием и проведения профилактических и терапевтических мероприятий на ранних этапах развития ДН. Раннее лечение микроангиопатий, оказывая нефропротективном действие, приведет к оптимизации профилактики поздних осложнений СД 1 типа - ДН, снижению ранней инвалидизации, к увеличению продолжительности активной жизни и позволит повысить качество жизни больных СД, снизить затраты на лечение поздних осложнений.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Аникеева Т.П. Диагностика начальных этапов формирования диабетической нефропатии у детей и подростков/ Аникеева Т.П., Волчанский Е.И. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета.-2011.-Ж(37).- С. 49-53.

2. Аникеева Т.П. Изменения гемодинамики у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа при формировании диабетической нефропатии./ Аникеева Т.П., Волчанский Е.И., Бутко Т.С.//Сборник научных работ «Региональные особенности развития и охраны здоровья детей и подростков», Уфа. - 2005г. -с.23-25.

3. Аникеева Т.П. Диабетическая нефропатия у подростков./ Аникеева Т.П., Харламов С.А., А.С.Стамболцян, Бутко Т. С.// Сборник материалов Диабетологического Конгресса «Актуальные проблемы эндокринологии» Москва,- 2005.-С.27.

4. Аникеева Т.П. Показатели гемодинамики в диагностике диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа./ Аникеева Т.П., Волчанский Е.И., Бутко Т.С., Емельянова С.А.// Сборник материалов X Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Москва.- 2006.-С.27.

5. Аникеева Т.П. Возможности импедансометрии в оценке эндотелиальной дисфункции при диабетической нефропатии у детей с сахарным диабетом 1 типа./ Аникеева Т.П., Волчанский Е.И.// Проблемы и достижения в оказании медицинской помощи детям в ГУЗ «Волгоградская областная детская клиническая больница. -Волгоград.-2010,- С.8-10.

6. Аникеева Т.П. Диабетическая нефропатия у больных с сахарным диабетом 1 типа./ Никифорова Е.М., Коновалова Н.В., Аникеева Т.П.// Проблемы и достижения в оказании медицинской помощи детям в ГУЗ «Волгоградская областная детская клиническая больница,-Волгоград.-2010,- С. 14-17.

7. Аникеева Т.П. Состояние эндотелиальной функции у детей и подростков при формировании диабетической нефропатии/ Аникеева Т.П., Волчанский Е.И., Емельянова С.А..//Материалы всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрической науки и практики», посвященной 75-летию Курского государственного медицинского университета. Курск -2010- С.23-25;

8. Аникеева Т.П. исследование функции эндотелия у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа при формирующейся нефропатии./ Аникеева Т.П., Волчанский Е.И.// Сборник материалов IX Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии». Уфа.- 2010- С. 12-15

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АТ - тонус крупных сосудов

Ат - артериолярный тонус

АГ - артериальная гипертензия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДН - диабетическая нефропатия

КИГ- кардиоинтервалография

МОК - минутный объем кровотока

НВА1с - гликозилированный гемоглобин

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СИ - сердечный индекс

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

УО - ударный объем

УПС - удельное периферическое сопротивление

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ХПН - хроническая почечная недостаточность

Подписано в печать /<¥. ¿&С.2011 г. Заказ № 3&(?. Тираж 100 экз. Печ. л. 1,0 Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Типография ИУНЛ Волгоградского государственного технического университета. 400131, г. Волгоград, просп. им. В.И. Ленина, 28, корп. №7.

С

Актуальность темы

Сахарный диабет (СД) является острой медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения практически всех стран мира, защищенным нормативными актами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Драматизм и актуальность проблемы определяются его высокой распространенностью, хроническими осложнениями, которые снижают качество жизни пациентов, вызывают рост инвалидизации и преждевременной смертности (Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И., 2002; Северина A.C., 2004; Балаболкин М.И., 2005; Сунцов Ю.И., 2008; Дианов O.A. 2010).

В настоящее время в России сахарным диабетом страдают 2,7 млн. человек (Дедов И.И., 2009). Из них более 18 тысяч детей (6%) и более 10 тысяч подростков (около 4%), страдающих диабетом типа 1, что в совокупности составляет 10% . По данным В.А.Петерковой (2000), каждый год в РФ регистрируется около 1000 вновь заболевших СД детей и на сегодня 61 ребенок из 100 000 имеет это заболевание. В Волгоградской области в 2010 году распространенность сахарным диабетом среди детей 0-14 лет составила 81,7 на 100 тыс. населения соответствующего возраста. Заболеваемость среди детей 0-14 лет в 2008 году в Российской федерации составила 13,2 на 100 тыс. детей соответствующего возраста. В Волгоградской области заболеваемость СД 1 типа среди детей 0-14 лет в 2010 году составила 13,7 на 100 тыс. жителей.

Можно предположить, что будут расти и поздние осложнения, возникающие в результате метаболических нарушений, вызванных гипергликемией, известно, что длительность и качество жизни больных СД определяются развитием и прогрессированием осложнений диабета.

Распространенность СД, по данным Всемирной организации здравоохранения и Международной федерации диабета, занимает третье место после сердечно - сосудистых и онкологических заболеваний. В настоящее время общее число пациентов с этим диагнозом в мире составляет около 200 млн. человек. Учитывая темпы роста этого заболевания, эксперты ВОЗ прогнозируют, что количество больных СД к 2030 г. увеличится в 1,5 раза и достигнет 380 млн. человек. В промышленно развитых странах количество больных СД составляет 5 - 6% от всего населения, а в развивающихся достигает 10 - 15%. (Балаболкин М.И., 2001; Дедов И.И., 2004; Дедов И.И., 2004; Аметов A.C., 2005, Азова Е.А., 2007).

Основной причиной смерти больных СД до применения инсулина были коматозные состояния (47,7%), а затем только следовали сосудистые поражения (22,6%). На первое место, как причина смерти, вышли поздние осложнения диабета — в основном микро — и макроангиопатии (Балаболкин М.И., 2002; Witek Р., 2001). При современных методах лечения смертность детей при СД 1 типа составляет от 0,3 до 0,4 на 100 тысяч населения (Дедов И.И., 2004; Шестакова М.В., 2009).

Частоту заболеваемости СД невозможно объяснить без учета генетических факторов. Среди генетических маркеров, определяющих предрасположенность или устойчивость к тем или иным заболеваниям, особое место принадлежит генам, входящим в так называемый главный комплекс тканевой совместимости человека (HLA - от human leukocyte antigen). Это полностью относится к СД 1 типа. Более того, на сегодняшний день ассоциации с HLA наиболее изучены именно для СД 1 типа. Обнаружено более 20 локусов предрасположенности к СД 1 типа. (Балаболкин М.И., 2000; Алексеев Л.П., 2007, Ikegami Н., 2007).

В настоящее время не вызывает сомнения, что главными генами HLA-системы определяется 60-70% наследственной предрасположенности к развитию СД 1 типа (Кураева Т.Л., 2010).

Основными факторами риска развития поздних сосудистых осложнений являются общая длительность заболевания, период полового созревания и хроническая гипергликемия вследствие декомпенсации 7 заболевания (Касаткина Э.П., 2003; Сивоус Г.И., 2003). Гипергликемия, длительно воздействующая на сосудистую сеть и нервную ткань организма, приводит к специфическим структурно-функциональным изменениям различных органов - мишеней, что проявляется развитием, так называемых поздних осложнений сахарного диабета (Афонин A.A., 2009; Cerielo А., 2000; Almhanna К., 2002).

К поздним осложнениям СД относят микроангиопатии (диабетическая ретинопатия и диабетическая нефропатия), макроангиопатии (ишемическая болезнь сердца, ишемическая болезнь мозга, атеросклероз сосудов нижних конечностей), нейропатии (периферическая и автономная формы).

Поражение почек представляет на сегодняшний день самую серьезную угрозу для жизни больного с инсулинозависимым СД. По данным разных авторов, от 30 до 50% пациентов, заболевших в детском возрасте, умирают от почечной недостаточности. В связи с этим для данной категории больных важнейшей задачей является профилактика хронической почечной недостаточности.

Актуальность и значимость данной проблемы привели к активному изучению учеными различных патогенетических аспектов поражения микрососудистого русла с целью создания новых диагностических методик для раннего выявления диабетической нефропатии (ДН), а также оптимизации профилактики и терапии данных осложнений СД (Мухин H.A., 1995; Волеводз H.H., 2000; Валеева Ф.В., 2001; Мишина И.И., 2002; Реброва О.Ю., 2002; Кретова Е.Ю., 2008; ЗакляковИ.К., 2009; Tarnow L., Am. J. Ridney Dis., 2002). С целью единого подхода к решению вопросов диагностики и терапии ДН в настоящее время в России, как и в большинстве стран мира, решено придерживаться единой классификации данных осложнений СД.

Современная классификация ДН разработана датским исследователем С.Е. Mogensen в 1983 году и включает пять стадий патологического процесса в почках. В России во избежание ошибок, связанных с нумерацией стадий ДН, Минздравом РФ в 2001 году утверждена новая формулировка диагноза ДН, словесно описывающая стадии поражения почек: -ДН I (стадия микроальбуминурии);

-ДН II1 (стадия протеинурии), с сохранной азотовыделительной функцией почек;

-ДН III (стадия хронической почечной недостаточности) (— Демидов A.A., 2001; Балаболкин М.И., 2002; Дедов И.И., 2003; Сеид-Гуссейнов A.A., 2006).

Безусловно, принятие единой классификации оптимизировало работу клиницистов в плане установления диагноза и определения тактики ведения пациентов, однако, не решило всех проблем, связанных с терапией данных осложнений. Как известно, высокая эффективность лечения наблюдается лишь при проведении патогенетической терапии. Исследования последних лет привнесли много нового в понимание процессов, происходящих в стенках микрососудов у больных СД и ведущих к развитию у них диабетических микроангиопатий (Дедов И.И., 2001; Северина A.C., 2001; Lampeter E.F., 2000; ., 2001; Furie М.В., 2002). В настоящее время разрабатывается новая, более детальная концепция формирования микрососудистых осложнений, которая, несомненно, приведет к созданию оптимального перечня исследований, позволяющих осуществлять, раннюю диагностику, а в ряде случаев и профилактику заболевания. Таким образом, продолжение изучения патогенеза ДН остается весьма актуальной проблемой современной эндокринологии во всем мире.

Доклиническая диагностика диабетической нефропатии (ДН) и патогенетическая медикаментозная терапия на ранних стадиях заболевания позволяют приостановить, а в ряде случаев подвергнуть обратному развитию начавшиеся изменения в гломерулярном аппарате почек (Сивоус Г.И„ Труфанова A.B., М.И., 2003). Главной проблемой является диагностика ДН на доклинической стадии - гиперфильтрации и стадии структурных, начальных изменений.

Таким образом, нарушение показателей артериального и венозного сосудистого звена кровообращения, эндотелиальной функции и степень этих нарушений являются наиболее ранними и прогностически более значимыми критериями в диагностике дисциркуляторных расстройств при формировании микроангиопатий.

Цель исследования

Оптимизация ранней диагностики диабетической нефропатии и сравнительная оценка клинико-диагностической и прогностической значимости эндотелийзависимой вазодилятации и эндотелийзависимой вазоконстрикции у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа с различной длительностью заболевания на ранних стадиях формирования диабетической нефропатии.

Задачи исследования

1. Выявить основные изменения гемодинамических показателей и микроальбуминурии у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа, в зависимости от давности заболевания.

2. Определить состояние эндотелиальной функции при сахарном диабете 1 типа с различной длительностью заболевания.

3. Изучить корреляцию нарушений эндотелиальной функции с уровнем гликемии, гликированным гемоглобином, микроальбуминурии (МАУ) и другими клинико-лабораторными показателями.

4. Выявить эффективность лечения диабетической нефропатии препаратами группы иАПФ по показателям МАУ и нарушения эндотелиальной функции (эндртелийзависимой вазодилятации и эндотелийзависимой вазоконстрикции).

5. Провести сравнительную оценку диагностической и прогностической значимости нарушений эндотелиальной функции и микроальбуминурии у больных сахарным диабетом 1 типа.

6. Обосновать раннюю диагностику диабетической нефропатии по данным состояния эндотелиальной функции — эндотелийзависимой вазодилятации и эндотелийзависимой вазоконстрикции.

Научная новизна

Впервые дана оценка нарушений вазомоторной эндотелиальной дисфункции у детей с сахарным диабетом 1 типа, эндотелийзависимой вазоконстрикции и эндотелийзависимой вазодилятации в сравнении с величинами МАУ.

Установлено прогрессирование нарушений эндотелиальной функции и микроальбуминурии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа при наблюдении в течение 2-4 лет.

Впервые показано увеличение степени нарушений эндотелиальной функции у больных СД 1 типа в зависимости от давности заболевания и степени компенсации СД.

Впервые установлено существенное диагностическое значение определения показателей эндотелиальной дисфункции на раннем этапе развития диабетической нефропатии у детей и подростков с СД 1 типа.

Установлена диагностическая, высокодостоверная значимость эндотелиальной дисфункции в ранней диагностике диабетической нефропатии.

Доказана прогностическая значимость нарушений АТ, ЭЗВД, ЭЗВК при прогрессировании диабетических осложнений.

Впервые дана оценка влияния терапевтического эффекта иАПФ на показатели нарушенной вазомоторной эндотелиальной функции — АТ, ЭЗВК, ЭЗВД.

Показано отсутствие терапевтического эффекта иАПФ при нерегулярном применении их у детей и подростков с диабетической нефропатией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У детей и подростков с СД 1 типа выявлены снижение АД, увеличение минутного объема кровотока, сердечного индекса с развитием гиперкинетического типа кровообращения, снижение удельного периферического сопротивления, начиная с первого года заболевания.

2. Выявлена достоверная диагностическая значимость определения показателей эндотелиальной функции и ее нарушений - АТ, ЭЗВК, ЭЗВД у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

3. Определение показателей ЭЗВК и ЭЗВД достоверно повышает диагностические возможности выявления диабетической нефропатии по сравнению с определением МАУ.

4. Изучение эндотелиальной вазомоторной дисфункции у детей и подростков с СД 1 типа методом импедансной реовазографии, является доступным, информативным способом выявления изменений гемодинамики и ЭФ на ранних стадиях формирования сосудистых осложнений.

5. Определение ЭЗВК и ЭЗВД дает возможность проведения оценки эффективности применяемой нефропротекции при лечении диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Практическая ценность исследования

Полученные данные о частоте встречаемости микрососудистых осложнений СД 1 типа в сроки до пяти лет от начала заболевания диктуют необходимость применения высокочувствительных методов диагностики диабетических микроангиопатий, особенно их ранних, доклинических стадий.

Полученные результаты исследования существенно расширяют возможности клинициста в диагностике и прогнозировании течения микрососудистых осложнений у больных СД 1 типа даже при отсутствии признаков диабетических микроангиопатий по результатам стандартного обследования.

Проведенная работа показала большую практическую значимость выявления нарушений эндотелиальной функции с определением ЭЗВК и ЭЗВД на самом важном - доклиническом этапе развития микроангиопатий.

Нарастание уровня ЭЗВК и снижение ЭЗВД свидетельствует о прогрессировании микрососудистых осложнений сахарного диабета 1 типа.

Выраженные нарушения ЭФ коррелируют с уровнем МАУ и свидетельствуют о выраженных проявлениях микроангиопатии в почках.

Оценка ЭФ при проведении нефропротекции дает возможность контроля эффективности лечения иАПФ.

Внедрение метода определения ЭФ является легко выполнимым в стационарных и амбулаторно-поликлинических условиях на серийных аппаратах отечественного производства.

Внедрение результатов работы в клиническую практику будет способствовать раннему выявлению поражения микрососудистого русла у больных СД 1 типа, что послужит основанием для своевременного начала их лечения. Раннее лечение микроангиопатий, в свою очередь, приведет к увеличению продолжительности активной жизни и снижению ранней инвалидизации у данных больных, позволит повысить качество жизни больных СД, снизить затраты на лечение поздних осложнений.

Научно-практическая ценность работы и внедрение ее результатов

1. Выявлены характерные изменения показателей центральной гемодинамики, сосудистого тонуса, эндотелиальной функции у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, как ранние критерии диагностики микрососудистых осложнений.

2. Полученные результаты позволили рекомендовать и использовать методику определения функции эндотелия, центральной и периферической гемодинамики для диагностики микроангиопатий при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков в отделениях ГУЗ "Волгоградская областная детская клиническая больница", МУЗ "Детская поликлиника № 31".

3. Материалы работы включены в лекционный материал кафедр детских болезней с курсом эндокринологии и поликлинической педиатрии, а также факультета постдипломного образования ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет».

4. Внедрение результатов работы в клиническую практику будет способствовать раннему выявлению поражения микрососудистого русла у больных СД 1 типа, что послужит основанием для своевременного начала их лечения. Раннее лечение микроангиопатий, в свою очередь, приведет к увеличению продолжительности активной жизни и снижению ранней инвалидизации у данных больных, позволит повысить качество жизни больных СД, снизить затраты на лечение поздних осложнений.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации были представлены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии», посвященной 75-летию Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград, 2009 год); клинической конференции ГУЗ «Волгоградская областная детская клиническая больница» (Волгограда, 201 Ого д); Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрической науки и практики», посвященной 75-летию

Курского государственного медицинского университета и 10-летию создания педиатрического факультета (Курск, 2010 год).

По теме диссертации опубликовано 8 статей, отражающих основное содержание работы, в том числе 1 в журнале, рецензируемым ВАК РФ для опубликования основных материалов диссертационных работ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 102 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных данных, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 120 отечественных и 67 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 19 таблицами и 5 рисунками.

выводы

1. У 96% детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа при давности заболевания, до 5 лет и повышенных значениях МАУ у 19,5%, отмечено достоверное снижение САД и ДАД, ОПСС, УПС, увеличение сердечного индекса, ударного объема с развитием гиперкинетического типа кровообращения. При давности заболевания 5-10 лет у пациентов сохранялся гиперкинетический тип кровообращения, у 10% подростков отмечено повышение САД в пределах 1 степени гипертензии, повышенные значения МАУ были выявлены у 32,5% больных.

2. При давности сахарного диабета 1 типа до 5 лет отмечено повышение АТ у 36,2 % больных, ЭЗВК достоверно была увеличена у 47,3% пациентов при снижении ЭЗВД у 36,2% больных. При давности заболевания от 5 до 10 лет у 32,5% обследованных существенно и достоверно повышен АТ, у 56,7% резко возросла ЭЗВК, а у 47,3% пациентов отмечено достоверное снижение ЭЗВД.

3. У всех пациентов выявлено наличие достоверной (р<0,05) статистически значимой средней степени корреляционной связи между показателями АТ, ЭЗВК и ЭЗВД и стажем СД, средней степени корреляционная связь между НВА1с и АТ, ЭЗВД, отрицательная корреляционная связь между МАУ и ЭЗВД, увеличение степени взаимосвязи МАУ с АТ и ЭЗВК.

4. У детей и подростков с диабетической нефропатией, получавших регулярное лечение иАПФ курсами по 3 месяца 3 раза в год в субпрессорных дозах существенно и достоверно снизилась экскреция МАУ у 87,5% больных, достоверно снизился АТ, эндотелийзависимая вазоконстрикция у 76,2% больных, при сниженной эндотелийзависимой вазодилятации у 47,6% детей и подростков.

5. Эндотелиальная дисфункция с преобладанием вазоконстрикции выявлена у 52,4% больных до появления диагностически значимой

82 микроальбуминурии, что свидетельствует о развитии диабетической нефропатии у пациентов с СД 1 типа, т.к. АТ и ЭЗВК достоверно коррелируют с показателями МАУ и существенно возрастают при давности заболевания от 5 до 10 лет.

6. Оценка диагностического значения метода выявления диабетической нефропатии по показателям эндотелиальной дисфункции показала достоверное и более информативное его значение в ранней диагностике диабетической нефропатии в сравнении с определением уровня МАУ: чувствительность метода 67%, специфичность метода 57,9%, прогностическая ценность положительного результата теста 79,6%, прогностическая ценность отрицательного результата теста 41,5%, индекс точности 64,3%.

Практические рекомендации

1. У детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа для комплексной оценки состояния аппарата кровообращения рекомендуется комплексное исследование гемодинамики, эндотелиальной функции, которые могут быть использованы как критерий ранней диагностики диабетической нефропатии и других микроангиопатий.

2. Определение функции эндотелия должно включать исследование эндотелийзависимой вазоделятации и эндотелийзависимой вазоконстрикции для получения наиболее достоверных значений эндотелиальной дисфункции и состояния сосудов микроциркуляторного русла.

3. Выявленные изменения показателей гемодинамики и эндотелиальной функции у детей и подростков с сахарным диабетом

1 типа маркируют развитие диабетической нефропатии и других микроангиопатий, что дает возможность динамического наблюдения за их состоянием, проведением профилактических и терапевтических мероприятий на ранних этапах развития диабетической нефропатии.

83