Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Ранние проявления и особенности течения болезни Гоше у детей

РГБ ОД

2 3 -ЛИ 15ПЗ

На правах рукописи

Басистопа Анна Александровна

РАННИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ГОШЕ У ДЕТЕЙ.

14.00.09 Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1999

Работа выполнена в НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН.

Научный консультант:

академик РАМН, профессор М.Я. Студеникин.

Официальные оппоненты:

член корр. РАМН, профессор Н С. Кисляк доктор мед.наук., профессор Л.Г. Ковалева доктор мед.наук., профессор В.И. Курмашов

Ведущая оргашшцшк

НИИ детской гематологии и онкологии МЗ РФ.

Защита диссертации состоится 29 июня 1999 г. в 13 часов

на заседании диссертационного совета Д 001.24.01. в Научном центре здоровья

детей РАМН но адресу: 117963, Москва, Ломоносовский проспект дом 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан " г " с-^су ЯЛ 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

канд. мед. наук О.П. Фомина

Введение.

Актуальность проблемы.

Болезнь Гоше — наиболее часто встречающаяся из лизосомальных болезней. Заболевание относится к группе болезней "накопления" и н основе его лежит дефицит фермента глгакоцереброзидазы. В результате дефицита данного фермента - естественный гликоидный субстрат этого энзима изначально аккумулируется во всех клетках РЭС. Клинически это вызывает полисистемное заболевание, включающее прогрессирующее увеличение паренхиматозных органов, постепенную инфилырацию костного мозга макрофагами, нагруженными липидами. У небольшой части больных затрагивается нервная система, что проявляется различной степенью выраженности неврологической симптоматики. Заболевание передаётся по аутосомно-рецессивному признаку, и число носителей специфического гена у евреев ашкенази 1:450.

В отечественной литературе имеются единичные публикации по данному вопросу с описанием 1-3 случаев и попытками полиатавного лечения болезни.

В России и странах СНГ полностью отсутствует регистр этой тяжёлой болезни. Никогда не изучалась распространётюсть заболевания, а так же национальная щлшадлежность этой наследственной патологии.

Актуальным представляется вопрос о том, где и у каких детей развивалась болезнь, какие клинические особенности имеет в нашей стране. Подобное исследование было проведено в Швеции, где был выявлен особый тип заболевания с выраженной неврологической симптоматикой и своим генотипом.

Другим вопросом для изучения является сравнение основных клинических и лабораторных признаков заболевания на протяжении ряда лет, что позволило бы решить ряд вопросов о терапии данного заболевания.

До настоящего времени у нас применялась только поллиативная терапия заболевания, поэтому одной из задач был анализ состояния больных после таких методов лечения, как спленэкгомия, применение цитостатических

препаратов. В 1990 году разработан и применяется в ряде стран метод патогенетического лечения, основывающийся на введении очищенного ферментного препарата алы лицеразы (В- глюкозидазы), фирменное название которого цередаза. На сегодняшний день уже накоплен опыт применения этого препарата, но необходима сравнительная оценка влияния различных видов терапии, несмотря на то, что эффективность заместительной терапии сомнений не вызывает.

Полученные результаты способствовали бы наиболее полному пониманию данной патологии, определению рекомендаций по эффективной терапии при различных типах болезни Гоше.

Целыо настоящей работы изучить клинические и параклинические особенности болезни Гоше в детском возрасте и обосновать пути возможной терапии этого заболевания. Задачи исследования:

1. Провести анализ распространённости болезни Гоше в России и странах СНГ, определить влияние национальной принадлежности заболевания на развитие заболевания.

2. Выявить клинические и параклинические признаки болезни Гоше и их динамику.

3. Определить преимущественные диагностические критерии при болезни Гоше у детей.

4. Оценить применявшиеся до настоящего времени в России методы лечения болезни Гоше.

5. Обосновать возможность применения и оценить эффективность ряда паллиативных методов лечения с применением:

а) феталытых тканей;

б) лазеротерапии;

в) малых доз облучения;

г) показать эффективность заместительной терапии.

Научная новизна.

1. Впервые в нашей стране проанализирована динамика клинических и параклинических синдромов при болезни Гоше. Показано отсутствие постоянной национальной принадлежности заболевания.

2. Выявлена необходимость проведения морфологической, биохимической и молекулярно-генетической диагностики при болезни Гоше. Идентификация основных мутаций дает возможность прогнозирован! течение болезни.

3. Дан перечень основных параклинических методов обследования, позволяющий оценить состояние больного и эффективность применяемой терапии. Эти параметры включают в себя: оценку размеров паренхиматозных органов, гематологические показатели, биохимические изменения крови, костные изменения, физическое развитие ребенка, неврологический статус больного.

4. Проанализировано отрицательное влияние сштенэктомии на течение болезни и отсутствие позитивного влияния химиотерапии.

5. Апробирован метод лечения болезни Гоше с применением эмбриональных тканей, не выявивший отрицательного влияния на пациентов.

6. Впервые применён метод лазеротерапии. Отмечено положительное влияние лазера на микроциркуляцию в тканях.

7. Апробирован метод применения малых доз ДТГ (Дистанционной Гамма Терапии) при остеопенических кризах, выявивший стабилизирующее влияние на костную ткань с купированием болевого синдрома, восстановление надкостничного слоя у больных с болезнью Гоше.

Практическая значимость.

Проведенная оценка состояния детей в динамике позволила выявить группы больных, нуждающихся в активной патогенетической терапии, а также

сделать вывод, что в ряде случаев течение болезни фатально и применение терапии не рационально.

Материалы исследования больных, у которых была проведена спленэктомия, могут служить иллюстрацией к тому, что удаление селезёнки приводит к очень кратковременному эффекту и показанием к ней могут быть только выраженные симптомы гиперспленизма, влияющие на качество жизтш больного.

Для применения в практической медицине может быть использован метод лазеротерапии, как наименее болезненный и доступный для больных, не вызывающий никаких побочных явлений.

Применение малых доз ДГТ даёт выраженный клинический и рентгенологический эффект. Доза может быть не более 8 ГРЕЙ.

Особенностью течения болезни Гоше в нашей стране является превалирование 1-го неневрологического типа заболевания; крайняя редкость 2-й тип, что, возможно, связало с несвоевременной диагностикой заболевания.

Проведённый анализ позволил выявить плохое знание этого наследственного заболевания, как врачами-педиатрами, врачами смежных специальностей, так и рядом гематологов, что часто приводит к поздней диагностике и негативной тактике ведения больных с болезнью Гоше.

Внедрение в практику.

Разработанные методы лечения внедрены в практику гематологического отделения НЦЗД РАМН, где концентрируются больные с этим, достаточно редким наследственным заболеванием и рекомендуются для использования в специализированных гематологических стационарах и центрах.

Материалы диссертации включены в учебный курс но детской гематологии для врачей Российской федерации и стран СНГ, которые проводятся на базе НЦЗД РАМН, а также в пртрамме подготовки клинических ординаторов и аспирантов ШДЗД РАМН.

Основные положения диссертации доложены на Конференции но диагностике и лечению болезни Гоше, Варшава, Польша, 1997 год; на Международной конференции "Болезнь Гоше у детей", г. Москва, май 1998 года; на Всероссийской конференции «Экологозависимые состояния», г. Чита, 1998 год; на Конференции но »рожденной патологии у детей, Вена, Австрия, январь 1999 год.

Структура диссертации.

Работа изложена на страницах. Состоит из введения, обзора

литературы, пята глав собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает в себя 13 отечественных работ и 207 зарубежных работ. Диссертация содержит 27 таблиц, иллюстрирована 15 рисунками и 24 фотографиями.

Содержание работы.

Объем и методы исследования с характеристикой больных, не получавших лечение.

Проведено обследовашю и лечение в гематологическом отделении 1ЩЗД РАМН 53 больных с болезнью Гоше, 50 с I и Ш таном заболевания. Трое больных с II младенческим типом были проконсультированы и обследованы в других стационарах г. Москвы за период с 1994 по 1998 год.

Наблюдались больные в возрасте от 1 месяца до 18 лет. Из них 29 девочек и 24 мальчика. В таблице 1, представлено распределение больных в период установления диагноза.

Таблица 1.

возраст 1-тип И-тип III - тип общее кол-во больных

1-3 года 10 3 3 13

3-6 лет 11 - 2 13

7- 10 лег 18 - - 18

14 лет 6 - - 6

Оценка клинического состояния проводилась по следующим параметрам:

1. размеры селезенки

2. размеры печени

3. гематологические показатели (Нв, тромбоциты, лейкоциты, СОЭ)

4. биохимический анализ крови (с исследованием щелочной фосфатазы)

5. костные изменения

6. наличие и частота интеркуррентных заболеваний

7. физическое развитие ребенка

8. неврологаческий статус больного

Все больные были обследованы на наличие неврологической патологии. Явная неврологическая симптоматика выявлена у 8 из наших больных с II и III типами.

Мы анализировали состояние детей в динамике заболевания. Большинство детей (81%) наблюдались в течение 4-х лет. Были больные, длительность наблюдения за которыми составляла до 8 - 10 лет (катамнестические данные). Полученные данные позволяют в данном случае разделить наших пациентов на 3 группы:

1 группа -12 больных, не получавших лечение

2 группа - только 1 ребенок получал специфическую заместительную фермснтотсрапию

3 группа детей, получавших различные виды паллиативного лечения.

Результаты собственных исследований.

Специфическая диагностика болезни Гоше складывается из 3-х методов. Наиболее старый, но применяющийся до настоящего времени, особенно в отдален пых регионах России - морфологическая диагностика болезни. Основанием для морфологической диагностики служит обнаружение специфических клеток Гоше. Это клетки с высоким содержанием липидных включений, с эксцентрично расположенным ядром и цитоплазмой голубого

цвета в виде «мятой папиросной бумаги» известны, как "клетки Гоше", составляющие патологическтга субстрат болезни.

В таблице № 2 представлены виды диагностики, используемые в настоящее время в количество больных, обследованных различными методами:

1. Морфологическим.

2. Биохимическим.

3. Молекулярно - генетическим.

Таблица 2.

Диагностика морфология биохимия генетика

ц = 53 п-53 п = 26 п- 16

Морфологическая диагностика обнаруживает в пунктатах тканей ретикулоэндотелиалыюй системы «специфические» клетки Готе. К сожалению, далеко не всегда обнаружение этих клеток позволяет поставить диагноз у детей раннего возраста. Существует ряд лизосомальных болезней, при которых в костном мозге выявляются эти клетки, поэтому полагаться в диагностике только на морфологию не представляется возможным.

Второй метод, который проводился в лаборатории Медико-гснетического центра, возглавляемой проф. Краснопольской К.Д. - это биохимическая диагностика, исследующая два субстрата - лимфоциты периферической крови и фибробласты кожи. Методика связана с обнаружением дефицита специфического фермента. Но и этот метод не всегда может дать ответ в диагностике, а лишь в 93-98% случаев.

Четкая диагностика может быть получена с помощью молекулярно-генетического анализа, определяющего наиболее часто встречающуюся генетическую поломку при болезни Гоше. Таких аномалий в цепи ДНК довольно много, но основными являются четыре. По этому анализу можно не только поставить диагноз болезнь Гоше, но и прогнозировать течение болезни.

ВЕДУЩАЯ СИМПТОМАТИКА

в момент установления диагноза

О Спленомегалия Р(1

I I Гепатомегалия П! Костные изменения

ЕЗ нь

ЕЕ Костные кризы

В наших материалах мы представили 53 человека. Из них у 3-х диагноз был установлен до 1 года. На графике 1, представлена ведущая симптоматика в момент установления диагноза. Проводилась морфологическая диагностика, подтвержденная после аутопсии. Мы отнесли их ко II типу болезнь Гоше из-за выраженной неврологической патологии, которая включала в себя судорожный синдром, периодические апноэ, что было связано с поражением продолговатого мозга.

До 10 - 20 дней развития дети развивались нормально. Однако, учитывая выраженную гепатоенленомегалгао, нарастающую по времени, были сделаны исследования костного мозга, выявившие наличие клеток «накопления». Результаты исследования расценивались по-разному, были предположения о врожденном лейкозе, болезни Нимана-Пика. Дети наблюдались от 3 до 8 месяцев (к сожалению, биохимическая диагностика болезни не проводилась). Двое детей погибло на фоне кровотечений при присоединении судорог, 1 ребенок умер на фоне кахексии при отсутствии глотательного рефлекса. У всех детей отмечалось нарастание размеров селезенки (+3+7 см), печени (+2+4 см). В анализах крови - изменения, соответствующие синдрому гиперсплагазма. Средняя продолжительность жизни этих детей составила 8,5 мес.

Наибольшая часть наших больных - это больные с I типом болезни Гоше (45 больных).

На первый план выходит увеличение размеров селезенки, которое превалирует у 95% дстей. Увеличение печени отмечено только у 6,5% больных.

Проявление синдрома гипсрспленизма у больных с болезнью Гоше, как правило, не соответствует размерам селезенки.. Так, у 3 больных с размерами селезенки до 195 х 90 мм (т.е., орган, пальпирующийся в малом тазу) гематологические показатели оставались в размерах: тромбоциты - 45 - 80x10° тыс, лейкоциты - 2,5 - 5,0х109, Ив - 83 -101 г/л.

Всего в двух случаях был выраженный гинерспленизм, обозначивший себя такими проявлениями, как носовые кровотечения, у 1 ребенка однократно было кишечное кровотечение. Количество тромбоцитов в этих случаях было от

единицы до 30 хЮ9, лейкоцитов - до 2,3х109 без признаков нейтропенического состояния, то есть количество интеркуррентных инфекций не увеличивалось, стоматитов не было.

Костные повреждения - главное осложнение I и Ш типов заболевания, основная причина инвалидизации. Изменения в костях - один из патогномоничных признаков заболевания. Как правило, в процесс вовлечены длинные кости, и у детей тазобедренные. Наиболее характерные изменения -это образование, так называемой, колбы Эрндгеймлера, лучше всего наблюдаемое рентгенологически. Достаточно часто появляются, так называемые, костные кризы, сопровождающиеся острыми болями и связанные с инфарктом в костях. Накопление патологических клеток в костной субстанции вызывает появление токсических фокусов, некрозов, что приводит к образованию отеков, увеличению внутрикостного давления и болевому синдрому.

Таким образом, заболевание делится на три основных типа.

1 тип, при котором нервная система не вовлекается в процесс накопления метаболитов, то есть чисто " гематологический " тип болезни, где на первый план выступает увеличение паренхиматозных органов с преимущественным увеличением селезенки, изменениями со стороны костей. Достаточно часто этот тип болезни прогрессирует уже во взрослом периоде.

2 тип - острый неврологический, по нраву относящийся к младенческому типу, диагностируемый в возрасте до 6-ти месяцев. В данном случае нервная система очень рано вовлекается в патологический процесс и неврологические симптомы развиваются в характерной манере с прогрессирующим повреждением ствола головного мозга, являющимся основной причиной смерти младенцев.

3 тип нодострый неврологический, относимый к ювенильной форме. При этой форме наряду с увеличением паренхиматозных

органов появляется разнообразная неврологическая симптоматика от минимальных симптомов в виде сходящегося косоглазия, мышечной дистопии, которая зачастую превратно истолковывается как проявление или остаточное проявление перинатальной энцефалопатии, до изолированной симптоматической эпилепсии, грубой органической патологии в виде синдрома детского церебрального паралича. Зачастую у детей с 3-м типом болез1ш Гоше наблюдается задержка психического развития до грубой умственной отсталости. 3-й тип болезни довольно часто вызывает целый ряд диагностических проблем и ошибок, особенно при минимальной неврологической симптоматике.

Как правило, биохимические показатели крови у детей до 10 лет пс изменены. В дальнейшем, показатели меняются п сторону увеличения, что по-видимому, связано с более глубокой инфильтрацией паренхиматозных органов клетками Гоше.

III тип обнаруживает системные гематологические признаки, подобные тем, что мы наблюдали при I тине. Клинические проявления вовлеченное™ нервной системы более гетерогенны, чем при типе II. Наиболее характерны миоклонические судороги кортикальной природы. Легкие непроизвольные движения становятся более навязчивыми. Веем 5 детям неоднократно сделано ЭЭГ, выявившее участки генерализованных кортикальных возбуждений с многофокусными пиковыми разрядами. По мерс прогрессирования неврологической симптоматики появляются генерализованные тонические судороги.

Отдельно необходимо выделить клинические проявления у больных со спленэктомией. Двадцати больным из 53 была сделана сплепэктомия. Из них 4 детям с III типом болезни Гоше и 16 - с I типом болезни. К сожалению, у большинства больных удаление селезенки было сделано без четких показаний,

а основным показанием к спленэктомии являлся выраженный гиперспленизм, угрожающий жизни больного.

На таблице 3 показаны осложнения после спленэктомии, выраженноегь которых значительно превалирует над больными с сохраненным органом.

Таблица 3

Осложнения после спленэктомии.

Количество больных Костные изменения Поражения легких Интеркуррентные заболевания

20 16 1 18

При описании клинических проявлений болезни Гоше уже обращалось внимание на то, что изменения в костях - патогномоничный признак заболевания, но после удаления селезенки мы видели резчайшее прогрессирование процесса в костях. Значительно чаще беспокоят остеопенические кризы, сопровождающиеся болями, связанными с инфарктом в пораженных структурах. Пять из наблюдаемых больных перенесли остеомиелит с присоединением банальной флоры, что повлекло за собой длительное консервативное и оперативное лечение.

Все вышесказанное позволяет еще раз призвать к большей осторожности при решении вопроса об удалении селезенки.

Нами изучалось распространенность болезни Гоше в России и странах СИГ, выявлено 94 случая болезни. На карге показала распространённость заболевания в России и странах СНГ.

География распространенности болезни Гоше в базе данных: из всего материала большая часть представлена больными из г.г. Москвы, Санкт-Петербурга, Челябинской области, Ставропольского края, Белгородской области, Рязанской области, Архангельской области, в каждом перечисленном населенном пункте имеется более 3-х больных.

Number of patients in Gaucher Disease Data Base (DB )

В остальных регионах представлено по одному больному: г. Тула, Ижевск, Владимир, Нижегородская область, Астраханская область и т.д.

Анализ данных компьютерного банка показал, что в практической работе с больными болезнью Гоше одной из серьезных проблем является выявление контингента больных и осуществление точной диагностики наследственной патологии, что необходимо для выбора адекватных методов лечения и для корректного медико-генетического консультирования.

Созданная база данных уже используется для осуществления комплексной медико-генетической и клинической помощи семьям, отягощенных болезнью Гоше.

Среди наших больных мы не заметили четкой национальной принадлежности, хотя 7 человек из наших больных были с четко установлешюй еврейской национальностью, еще 4 человека имели в роду родственников евреев. Среда наших больных были цыгане, башкиры, азербайджанцы. Сложилось впечатление, что наиболее тяжело болезнь протекает в т.н. «изолятах», т.е. среди людей, где не приняты сметанные браки - у цыган, башкиров, азербайджанцев.

Таблица 4

Фенотипы болезни Гоше.

Тип 1 Тип 2 Тип 3

Пациенты взрослые, дети младенцы дети, подростки

Возраст начала заболевания различный, юношеский 4-5 месяцев различный, чаще дошкольный

Поражаемые органы селезенка, печень, скелет мозг, селезенка, печень мозг, селезенка, печень, скелет

Неврологические симптомы отсутствуют тяжелые множественные припадки, гипертонус, выраженная задержка умственного развития, апноэ миоклонус, припадки, деменция, окуломоторная апраксия

Характер прогрессирования весьма различное быстрое, стереотипное умеренно различное

Этическая предрасположенность в 100 раз чаще среди евреев-ашкинази отсутствует отсутствует

Применение методов паллиативной терапии при болезни Гоше.

1. Трансплантация фетальных тканей.

Динамика течения болезни Гоше на фоне ТФТЧ (трансплантация фетальных тканей человека). Болезнь Гоше в детском возрасте имеег постоянную тенденцию к нарастанию клинических проявлений. В основном это касается III типа болезни, однако, та же тенденция имеет место и при I типе. Это побуждает врачей искать способы воздействия на процесс.

За период с апреля 1994 года по март 1997 года методом ТФТЧ было пролечено 12 больных с различными формами болезни Гоше. Из них - 7 девочек и 5 мальчиков. У 7 больных была удалена селезенка в разные возрастные периоды, что неблагоприятно отразилось на течении заболевания. 2 больных страдали III типом болезни Гоше. Так у 1-й больной па 2-м году после удаления селезенки резко прогрессировали изменения в трубчатых костях, девочка перенесла остеомиелит правого коленного сустава 7 лет назад. У 1-го больного после спленэктомии состояние резко ухудшилось в связи с прогрессирующей гепатомегалией на фоне хронического гепатита, заболевание осложнилось тяжелейшим остеомиелитом с присоединением банальной флоры. Лечение по поводу остеомиелита ребенок поучал в течение 1,5 лет. В дальнейшем появились признаки генерализации процесса в печени, отмечалась специфическая инфильтрация в легких. Ребенок погиб при нарастающих явлениях дыхательной недостаточности.

Девочка 2-хлетнего возраста страдала TII типом заболевания, у ребенка наблюдались гииеркштезы, ограничение полей зретгая, саккады, в

дальнейшем клонико-тонические судороги, на фоне которых, девочка погибла в возрасте 5 лет.

Остальные дети отличались типичным для 1 типа болезни увеличением паренхиматозных органов, изменениями в костях, небольшим отставанием в физическом развитии, пигментацией на поверхности кожи, часто страдали интеркуррентными заболеваниями.

Во время первой трансплантации вводилось 3 ткани (плацента, печет,, селезенка). Введение тканей проводилось глубоко под кожу живота с интервалом от 1,5 до 3-4-х месяцев. В дальнейшем при Ш типе болезни вводились еще и нервные ткани (мозжечок, передние доли головного мозга). Ведущим препаратом для данного вида лечения была плацента.

Динамика со стороны периферической крови показана на таблице № 5.

Таблица №5.

Динамика изменений со стороны периферической крови на фоне трансплантации фетальных тканей.

Показатель п Длительность наблюдений

1 год р 2 года р 3 года р

Нв г/л 12 122 ± 9,8 0,01 125 ±13,5 0,01 121 ±9,3 0,05

эритр, 1012/л 12 3,4 ± 0,7 0,05 3,1 ±0,7 0,005 3,2 ± 4,5 0,005

тромбоциты 10 7л 12 101 ± 13 0,01 153 ± 8 0,05 152 ±9 0,05

лейкоциты 10*/л 12 10,5 + 0,3 0,1 12,1 ±0,7 0,1 9,3 ±4,3 0,01

СОЭ мл/час 12 12 + 0,3 0,1 21 + 5,7 0,1 18 ±3,1 0,1

Использование данного метода позволило выявить снижение размеров паренхиматозных органов, уменьшение частоты интеркуррентных заболеваний.

В таблице № 6 показана динамика биохимических проб на фоне трапсшга1ггации фетальных тканей.

Таблица № 6

Динамика биохимических показателей на фоне трансплантации фетальиых тканей.

Показатели Порма до 1 ТФТЧ 1 год 2 года 3 года

биллирубин 17,3 ± 2,4 N N N

ACT 5-40 216,1 + 21,4 164,1+9,8 204,2+23,0 157,3+10,1

AJIT 5-35 310,2110,8 234,5Ц1,2 137,3+21,3 304,4124,0

тимолово-верои-аловая проба 19-21 31

IgG 1099+3,0 2172+4,8 1999+1,2 1244+4,0 1220 ± 1,4

IgM 57+2,0 10,7+2,4 132,0+10,1 130,0+2,0 107,2+10,8

IgA 93,0+3,0 93,2+9,8 100,0+1,0 40,014,0 53,7+9,3

ЦИК 30-60 51,0+3,0 50,0+4,0 48,0+12,0 62,0+0,1

щелочная фосфатаза 418 217

п 12

Данная таблица показывает отсутствие изменения в печеночных пробах со снятием элементов иммунного воспаления.

Использование данного метода позволяет стабилизировать состояние больных при болезни Гоше при отсутствии патогенет ического лечения.

2. Метод инфузий эмбриональной печени.

Переливания клеток эмбриональной печени могут быть как частичная заместительная терапия при наличии достаточного количества фетальных клеток с нормальной функциональной потенцией. В связи с этим, в лаборатории гематологии НИИ педиатрии РАМН был проведен ряд работ, позволивший установить, что клетки фстальной печеночной ткани могут в течение некоторого времени пролиферировать в организме больного и

поддерживать популяцию здоровых лимфоцитов. Для этого была дана характеристика клеток - предшественников ткани плода и получен результат, выявивший высокую активность этих клеток, а в случае приживления 1ранулоцитарно - макрофагальные клетки могут поддерживать в организме больного кратковременно пул моноцитов, макрофагов с нормальным содержанием р - глюкоцереброзидазы.

Известно, что печень является основным кроветворным органом эмбриона и плода с 5 по 22 неделю гестации. Все женщины были здоровыми. Причины для прерывания беременности были социальными. Печень выделяли в стерильных условиях, гомогенизировали с помощью культурально! о сита с последующим пропусканием через иглы уменьшающегося диаметра. Жизнеспособность определяли с использованием 0,2% раствора трииаиового синего. В среднем число клеток равнялось 53 X 109

В нашей работе представлено 8 больных, получивших инфузии эмбриональной печени от 5 до 27 раз. На фоне инфузий эмбриональной печени отмечалось четкое повышение количества гемоглобина и тромбоцитов на фоне инфузий эмбриональной печени.

График №2. Динамика размеров печени на фоне инфузии эмбриональной печени у семи больных.

График № 3. Динамика размеров селезёнки на фоне инфузии эмбриональной печени у больных с болезнью Гоше.

На графиках 1 и 2 выявлена четкая тенденция к снижению размеров паренхиматозных органов.

Использование данного метода позволило выявить снижение размеров паренхиматозных органов, уменьшение частоты интеркуррентных заболеваний, нормализацию показателей периферической крови, отсутствие "костных кризов" за период лечения. Инфузии эмбриональной печеночной ткани могут служить препаратом заместительной терапии с кратковременным эффектом.

3. Применение лазеротерапии при лечении болезни Гоше.

Мы проводили лечение низкоэнергетическим лазером по нескольким причинам. Одним из поводов назначения лазеротерапии (Л'Г) было увеличение селезенки. Больным было проведено от 3 до 5 сеансов по 4 мин. Данный способ лечения применялся у 7 больных. Оценка состояния проводилась но размерам органа, подвергшегося ЛТ и косвенным показателям (количеству эритроцитов, тромбоцитов и гемоглобина).

Средние размеры колебались по мере проведения лазеротерапии.

Таблица 7.

Сеансы 1 2 3 4 5

селезенка 10,8 11,8 10,0 9,0 9,3

Через 2-3 мее. после сеанса лазеротерапии размеры органа могут нарастать, однако, явления гиперспленизма, как правило, не усиливаются.

В таблице 7 представлены усредненные данные, но, например, у одного ребенка размеры селезенки составляли 189 х 102 мм, то есть орган выступал из-под края реберной дуги на 16 см.

Учитывая в большинстве случаев отрицательную динамику в состоянии больных после удаления селезенки, даже при огромных размерах органа лазеротерапия снижает возможность развития гиперспленизма, угрожающего жизни больного.

Глубина проникновения лазерного излучения зависит от электромагнитной волны с длиной 0,85, основным поглощающим компонентом, по - видимому, является кровь. Поэтому при любом объекте лазеротерапии мы видели только положительную динамику со стороны периферической крови.

Лечение низкоэнсргетическим лазером мы проводили и больным с большими размерами печени, повышением печеночных проб в 3 - 4 раза. Пяти больным из этих детей была удалена селезенка. Проводилось от 4 до 8 сеансов с экспозицией по 2 - 3 минуты. В этом случае также оценивались размеры органа, анализы периферической крови, биохимические анализы крови.

В таблице № 8 приведены, показатели у детей с не удаленной селезенкой. Им проводилось 4 сеанса JIT. Динамика выглядела следующим образом:

Таблица № 8

сеансы 1 2 3 4

печень 4 6 3 4

селезенка 7 10 8 8

НВ ( г/л ) 101 98 111 100

тромбоциты 48 60 68 91

Наиболее тяжелым и серьезным осложнением болезни Гоше является специфическое поражение костей, сопровождающееся так называемыми остеопеническими кризами, связанными с инфарктами в пораженных областях костной ткани. Чаще поражаются трубчатые кости, кости таза, бедренные, болынеберцовые и локтевые кости. Поражение костей сопровождается выраженным болевым синдромом, в ряде случаев приходится применять наркотические препараты, что не может быть физиологичным, особенно в детском возрасте.

В нашей работе мы представляем 6 детей, которым было проведено несколько сеансов низкочастотной ЛТ на измененные участки костей. Показанием к ЛТ служили интенсивные костные боли. Лечение проводилось под контролем рентгенографии.

Использование дашгого исследовательского метода позволило в значительной степени улучшить состояние больных, ликвидировать болевой синдром, стабилизировать изменения в костной ткани, снять очаги специфического воспаления, усилить рост надкостничного слоя кости. Использование данного метода возможно и при другой костной патологии.

4. Рентгенотерапия у детей с костными поражениями при болезни Гоше.

Костные дефекты при болезни Гоше, иногда нераспознаваемые изначально, и полагавшие себя, как болезнь Пертеса, инфектартрит у больных старшего возраста и др. лечились с помощью рентгенотерапии. В практике, применяющейся у взрослых больных, применялся метод облучения измененных очагов.

Мы столкнулись, по-видимому, впервые с патологией в костной ткани у детей. Изменения при болезни Гоше в костях описаны неоднократно в иностранной литературе. Эти изменения, включают в себя инфаркты в костях с минимальной деструкцией костной ткани, видимой рентгенологически, а также

большую патологию с полной реконструкцией костной ткани, изменениями, подобными началу остеомиелита, патологическими переломами костей.

При болезни Гоше чаще всего поражаются трубчатые кости, типичные изменения в виде колб Эрнгеймлсра, неоднократно описанных. Эти изменения могут существовать всю жизнь и не проявлять себя. Как правило, это касается взрослых больных. В детском возрасте эти изменения совпадают с развитием ребенка, что создает дополнительные проблемы в тактике медицинского подхода. До настоящего времени в терапии применялось множество средств, включающих обезболивающие и наркотические.

Проводилась дистанционная гамма-терапия (ДГТ) на очаги деструкции у 6 больных. Дозы варьировали от 2,5 до 4,8 Грей. У 5 больных удалось остановить процесс деструкции в костях, только у одного этот процесс прогрессировал, после травмы констатировано присоединение банального остеомиелита.

Находкой в случае лечения болезни Гоше явилось довольно значительное стабилизирующее влияние на костную ткань. Далее при крайне тяжелом течении болезни в 2-х случаях мы смогли предотвратить развитие остеомиелита. В других случаях снятие болевого синдрома имело очень большое значение, а оценка последующих рентгенограмм показала редукцию процесса, а главное, восстановление надкостничного слоя. Таким образом, ДГТ применялась только в отдельных случаях, когда другая терапия не давала эффекта. Анализ больных, получавших, ДГТ в течение 4-х лет показал полное отсутствие патологического влияния. Анализы крови в динамике не выявили отрицательной динамики. Доза ДГТ до 6 Грей оказывала только положительное влияние, как на самочувствие ребенка, так и на ростковые зоны в костях. Мы не можем рекомендовать ДГТ как альтернативный метод лечения, но в ряде случаев применение ДГТ оправдано.

5. Лечение болезни Гоше с применением заместительной терапии.

В данное время в мире более 2500 больных получают патогенетическое лечение. Этот вариант терапии у всех дает положительный результат. Во всех случаях заместительная терапия приостанавливает течение заболевания. В нашем случае только одна больная получата заместительную терапию, эффект был положительным.

До настоящего времени в России существовали только паллиативные методы лечения больных. После определения диагноза проводилось в ряде случаев удаление селезенки и в дальнейшем - назначение таких цигостатических препаратов, как циююфосфан и винкристин на фоне гормональной терапии. Анализ этой группы больных показал полное отсутствие динамики в течении заболевания, исключая первые 1,5-2 хода после спленэктомии. Мало того, дальнейшее наблюдешге за этими больными показывает отрицательное влияние на костномозговое кроветворение цитостатических препаратов.

Нельзя забывать, что болезнь Гоше, в общем, остеопеническое состояние и назначение цитостат!иеских препаратов нецелесообразно, тем более, что контроль за костномозговым кроветворением не всегда проводится по показаниям.

Таким образом, в нашей работе мы пришли к мнению, что патогенетическая терапия необходима при различных течениях болезни, но при этом, нельзя отрицать и ряд паллиативных вмешательств, позволяющих дать возможность этим больным адекватно пережить свое состояние и найти место в жизни.

Выводы.

1. Анализ распространённости болезни показал, что болезнью Гоше заболевают люди различных национальностей. В наших исследованиях только 10% составили больные еврейской национальности, рода ашкенази.

2. В семьях с болсзпыо Гоше в 5% случаев выявляются сибсы с такой же патологией. Носительство фенотипа болезни Гоше выявлено у 27% родителей больных, что обуславливает необходимость проведения исследований особенностей фенотипа у всех членов семьи.

3. Оценка распространенности носительства гена болезни Гоше в р¿пличных регионах возможна при создании банка данных. При этом необходимо использование всех основных методов диагностики, включающих: морфологическое выявление в костном мозге специфических клеток Гоше, биохимическое определение недостатка фермента гшокоцереброзидазы и проведение ДНК-анализа пациентов.

4. Клинические признаки болезни Гоше у детей, проявляются тремя основными типами заболевания. Наиболее частым типом болезни Гоше в России является 1-й тип заболевания.

5. При 1 типе болезни Гоше нервная система пс вовлекается в процесс накопления метаболитов, то есть, 1 тип является чисто "гематологическим" тапом болезни с преобладанием увеличения паренхиматозных органов, особешю, селезёнки.

П тип - острый неврологический, по праву относящийся к младенческому типу, диагностируемый в возрасте до 6 месяцев, с ранними проявлениями неврологических симптомов и прогрессирующим новреждением ствола головного мозга, являющимся основной причиной смерти младенцев. Ш тип -подострый неврологический, ювенильный. При этой форме болезни,

наряду с увеличением паренхиматозных органов появляется разнообразная неврологическая симтггоматика от минимальных симптомов в виде сходящегося косоглазия, мышечной дистопии, напоминающих проявления или последствия перинатальной энцефалопатии, до изолированной симптоматической эпилепсии, грубой органической патологии в виде синдрома детского церебрального паралича.

6. Тяжесть течения болезни Гоше не зависит от количественного содержания глюкоцереброзидазы и количества клею к Гоше в костном мозге и определяется, главным образом, в виде изменениями в структуре ДНК. Для 1 типа наиболее характерны структурные изменения, в цени 1226, при неврологических топах более характерны изменения 1448, что соответствует кодону444.

7. Морфологическую основу болезни Гоше составляет постепенное накопление в костном мозге макрофагов, нагруженных продуктами клеточного метаболизма с образованием специфических клеток Гоше, без функциональной активности и последующим снижением функции костного мозга, что исключает целесообразность назначения цитостатической терапии.

8. Снижение содержания глюкоцереброзидазы в лимфоцитах периферической крови и фибробластах кожи, сопровождающее болезнь Гоше и также определяющее характер течения болезни, обуславливает показания к заместительной терапии с использованием глюкоцереброзидазы (цередазы, церезима).

9. Наличие болезни Гоше не является показанием к удалению селезёнки. Спленэктомия может быть показана только при выраженном гиперспленизме, со снижением тромбоцитов ниже 30x109, лейкоцитов ниже 2х109 и гемоглобина ниже 70 г/л.

10.Впервые использованное нами применение эмбриональных тканей при болезни Гоше выявило неодинаковую их терапевтическую

эффективность. Подкожное введение эмбриональных клеток приводит к стабилизации клинических и биохимических проявлений заболевашм и улучшает самочувствие больных. Инфузии эмбриональной печёночной ткани могут служить препаратом заместительной терапии с кратковременным эффектом.

11 .Использование низкоэнергетической лазеротерапии дает перманентный эффект в виде уменьшения размеров паренхиматозных органов, положительной реакции на костную ткань. Лазеротерапия может использоваться при клиническом обострении заболевания, не вызывая отрицательных побочных явлений.

12.Применение малых доз дистанционной гамма-терапии, возможно при тяжелых остеопенических кризах, специфическом остеомиелите, остсопорозе и др. При этом методе лечения получено прямое положительное влияние па костную структуру тканей без изменения ростковых зон у детей.

13.При раннем выявлении болезни Гоше и адекватной терапии можно добиться стойкой ремиссии течения заболевания, а в дальнейшем, полной функциональной и социальной реабилитации этой группы больных.

Практические рекомендации

1. При подозрении па болезнь Гоше пациентов необходимо направлять в специализированные центры для проведения дифференциальной диагностики, включающей биохимическую и молекулярно-генстическую и, в дальнейшем, для проведения адекватного лечения.

2. После определения диагноза и типа болезни необходимо решить вопрос о назначении заместительной терапии, а также, подобрать адекватную паллиативную терапию.

3. Определение диагноза болезни Гоше не является показанием к спленэктомии и, тем более, к назначению цитостатических

препаратов. Основным показанием к удалению селезенки могут был, только выраженные симптомы гинерспленизма, а именно, снижение количества тромбоцитов ниже 30x109, угрожающее жизни кровотечение, снижение лейкоцитов ниже 2x10 9 и анемия со снижением гемоглобина ниже 70 г/л.

4. Паллиативные методы лечения, такие как низкоэнергетическая лазеротерапия, дистанционная гамма-терапия и, в некоторых случаях, применение эмбриональных тканей могут сочетаться друг с другом, не давая побочных эффектов.

5. Низкоэнергетическая лазеротерапия может применягься как при поражении костной ткани, так и при выраженном увеличении паренхиматозных органов, снимая проявления болевого синдрома и уменьшая пролиферативпый синдром.

6. Дистанционная гамма-терапия показана в дозах пе более 7-8 грэй. Эти дозы не дают побочных эффектов в виде склерозирования костной ткани и не вызывают изменения ростковых зон у детей.

7. Наиболее рациональной терапией болезни Гоше является заместительная терапия, основанная на применении недостающего фермепта глюкоцереброзидазы (цередазы, церезима). Лечение рассчитано на пожизненное применение препарата с последующим нивелированием доз.

8. Для составления рекомендаций по социальной адаптации больных необходимо учитывать тип заболевания, проявления гинерспленизма, наличие костных кризов, частоту интеркуррентных заболеваний. При нормаш.ной адаптации трудовая и учебная деятельность возможна и необходима.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Болезнь Гоше у детей. Проблемы и перспективы. // Проблемы гематологии и переливания крови,- 1996.- N2,- С. 18-24. (соавт. H.A. Торубарова, И.В. Кошель, И.В. Дубровина, Е.П. Клыкова).

2. Применение эмбриональных тканей при болезни Гоше. // Тез. докл. междупар. симпозиум.-Москва,- 1995-. с. 38-41.

3. Электронейромиографические исследования при ювенильном типе болезни Гоше у детей.// Тез. докл. Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клинической педиатрии», Москва,- 1996.-е. 50-51. (соавт. Е.Б. Ильяшенко, С.А. Мальмбсрг).

4. Компьютерная база данных о российских семьях с наследственными нервно-мышечными заболеваниями и болезнью Гоше. «Экологозависимые состояния»,- г. Чита,- Тез. докл. Всероссийской конференции.- 1998,- с. 117118. (соавт. И.Н. Лунга, Н.И. Шаховской и др).

5. Болезнь Гоше/ Хронические заболевания у детей. Глава в книге,- Москва 1998,- с. 312-319.

6. Клинические аспекты болезни Гоше. //Gaucher Clinical Perspectives // April, 1996.- V.4.- № 2.- с. 8-15.

7. Диагностические критерии при болезни Гоше // Тез. докл. Минск.- 1998,- с. 38-40.

8. Распространенность болезни Гоше в России // Матер, симп.- Москва.- 1998.-с. 8-110 (соавт. И.Н. Лунга, Г.В. Смирнова).

9. Случаи применения энзимотерапии при болезни Гоше. //Педиатрия,- 1999,-№ 2,- с. 32-35.

10.Болезнь Гоше у детей //Педиатрия,- 1999,- N4.- с. 38-44. (соавт. И.Н. Лунга, Г.В. Смирнова)

11.Клинические аспекты лизосомальных болезней,- Тез. докл. Конф. по врожденной патологии у детей.- Вена. Австрия, январь1999,- с. 8-10. (соавт. Е.Б. Ильяшенко).

^.Распространенность болезни Гоше в России. Особенности клинических проявлений заболевания // Детский доктор.- 1999.- № 4,- с. (соавт. И.Н. Лупга).

13.Применение ТФЧТ при лечении болезни Гоше,- Международный биологический каталог,-Москва.- 1999-с. (соавт. Г.Т. Сухих).

14.Инфузии клеток эмбриональной печени, как аналог применения патогенетической терапии при болезни Гоше. Международный биологический каталог.- Москва.- 1999,- с. (оавт. Г.Т. Сухих, Е.П. Клыкова, И.В. Дубровина, Е.Л. Панченко).

15. Возможные варианты лечения болезни Гоше при помощи низкочастотной лазеротерапии // Педиатрия.- 1999,- с. (соавт. А.С. Потапов, А.Н. Партенадзе).

16.Применение низкочастотной лазеротерапии при костных поражениях, сопровождающих болезнь Гоше.- Применение лазеротерапии в клинической медицине.- Тез. докл. симп.- Екатеринбург,- 1999.- с. 8-9 (соавт. Л.С. Потапов).